JP6280636B2 - カリウムの低減と慢性腎臓病及び/または慢性心臓病の治療のための微多孔性ケイ酸ジルコニウム及び利尿剤 - Google Patents
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Description
本願は、2013年4月5日に提出された米国特許仮出願第61/808,897号、2013年12月10日に提出された米国特許仮出願第61/914,362号、及び2014年1月22日に提出された米国特許仮出願第61/930,331号の優先権を主張するものであり、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、微多孔性ケイ酸ジルコニウムと利尿性化合物を用いて過剰量の陽イオンに関連した病気及び/または障害を治療するための併用療法と連携療法に関する。本発明は高カリウム血症等の過剰量のカリウムに関連した様々な障害の治療に用いることができるが、これに限定されない。本発明はまた、慢性腎臓病及び慢性心臓病の治療にも用いることができる。本発明は、利尿剤を含む治療を用いることでカリウム濃度が上昇する傾向にあるかその危険にさらされている患者のカリウム濃度を低下させる安全な方法を提供する。本発明は、高カリウム血症の危険にさらされることなく、このような治療の漸進的悪影響を軽減する。本発明はまた、単独で、あるいは高カリウム血症、慢性腎臓病、及び/または慢性心臓病と関連して発症する可能性がある高リン血症を含む、その他の症状の治療に関する。
・Kayexalate(登録商標):腸にカリウムを結合させて、カリウムの便中排出を増加させることによりS−K濃度を低下させる樹脂。しかしながら、Kayexalate(登録商標)は腸閉塞や場合によっては腸の破断を引き起こすことが示されている。さらに、同時に治療によって下痢を誘発する必要がある。これらの要因は、Kayexalate(登録商標)による治療の利点を減じるものである。
・インスリンIV(+低血糖を防止するためのグルコース):カリウムを血液から細胞内に移動させる。
・カルシウム補給。カルシウムはS−Kを低下させないが、心筋興奮性を低下させて心筋を安定させ、これによって心不整脈のリスクを低減する。
・重炭酸塩。重炭酸塩イオンは、K+のNa+への交換を刺激して、ナトリウム−カリウムATPアーゼを刺激する。
・透析(重篤な場合)。
ApMxZr1−xSinGeyOm
式中、Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、及びこれらの混合物から選択された交換可能な陽イオンであり、Mはハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+)、及びテルビウム(4+)からなる群から選択された少なくとも1種の骨格金属であり、「p」は約1から約20の値を有し、「x」は0から1未満の値を有し、「n」は約0から約12の値を有し、「y」は0から約12の値を有し、「m」は約3から約36の値を有し、1≦n+y≦12である。このゲルマニウムは、ケイ素、ジルコニウム、またはこれらの組み合わせに置換することができる。この組成物は本質的には(pHが中性または塩基性の)体液には不溶性であるため、胃腸系の毒素を除去するために経口摂取することができる。
ApMxZr1−xSinGeyOm (I)
式中、Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、または混合物から選択される交換可能な陽イオンであり、Mはハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+)、及びテルビウム(4+)からなる群より選択される少なくとも1種の骨格金属であり、「p」は約1から約20の値を有し、「x」は0から1未満の値を有し、「n」は約0から約12の値を有し、「y」は0から約12の値を有し、「m」は約3から約36の値を有し、1≦n+y≦12である。このゲルマニウムは、ケイ素、ジルコニウム、またはこれらの組み合わせに置換することができる。x及びyはゼロであるか、どちらもゼロに近いことが好ましい。というのは、ゲルマニウムや他の金属がわずかに存在することが多いからである。これら組成物は本質的に体液(pHが中性または塩基性)に不溶性であるため、胃腸系の毒素を取り除くために経口摂取することができる。本発明者らは、ZS−8は他の形態のZS(すなわちZS−1からZS−7とZSi−9からZS−11)に比べて高い溶解性を有することに気づいた。ZS−8を含むZSの可溶性形態の存在は望ましくない。なぜなら、ZSの可溶性形態は尿中のジルコニウム及び/またはケイ酸塩濃度の上昇に関与する場合があるからである。ZSの非晶質形態もまた、実質的に可溶性である場合がある。従って、実用的な程度まで非晶質材料の割合を低下させることが望ましい。
aA2O:bMOq/2:1−bZrO2:cSiO2:dGeO2:eH2O
式中、「a」は約0.25から約40の値を有し、「b」は約0から約1の値を有し、「q」は価数Mであり、「c」は約0.5から約30の値を有し、「d」は約0から約30の値を有し、「e」は10から約3000の値を有する。反応混合物は、ジルコニウム、ケイ素、必要に応じてゲルマニウム、アルカリ金属、及び必要に応じてM金属の所望する源を任意の順序で混合し、所望の混合物を得る。また、この混合物は塩基性pH、好ましくはpHが少なくとも8であることが必要である。この混合物を塩基性に調整するには、過剰のアルカリ水酸化及び/またはこの混合物の他の構成要素のうちの塩基性化合物を添加する。反応混合物を形成した後、密閉反応容器の自己圧力下で約100℃〜約250℃の温度で約1日から約30日の間、反応させる。所定の時間後、混合物を濾過して、固体生成物を分離する。これを脱イオン水、酸、または希釈した酸で洗浄し、乾燥させる。真空乾燥、棚乾燥、流動床乾燥を含む様々な乾燥技術を用いることができる。例えば、濾過した材料を真空下、空気中でオーブン乾燥してもよい。
2058gのコロイド状シリカ(デュポン社、Ludox(登録商標)AS−40として識別される)と2210gのKOHを7655gのH2Oに混合して溶液を調製した。数分間、激しく撹拌した後、1471gの酢酸ジルコニウム溶液(22.1重量%のZrO2)を添加した。この混合物をさらに3分間撹拌し、得られたゲルをステンレス製反応器に移して200℃で36時間水熱反応させた。反応器を室温まで冷却し、この混合物を真空濾過して固体を分離した。この固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
121.5gのコロイド状シリカ(デュポン社、Ludox(登録商標)AS−40として識別される)と83.7gのNaOHを1051gのH2Oに混合して溶液を調製した。数分間、激しく撹拌した後、66.9gの酢酸ジルコニウム溶液(22.1重量%のZrO2)を添加した。この混合物をさらに3分間撹拌し、得られたゲルをステンレス製反応器に移して200℃で72時間撹拌しながら水熱反応させた。反応器を室温まで冷却し、この混合物を真空濾過して固体を分離した。この固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
224gの脱イオンH2Oに溶解させた64.52gのKOHの溶液を撹拌しながら、コロイド状シリカ(デュポン社、Ludox(登録商標)AS−40として識別される)の溶液(60.08g)を15分間かけてゆっくり添加した。この後、45.61gの酢酸ジルコニウム(アルドリッチ社、15〜16重量%のZr、希釈酢酸溶液)を添加した。この添加が終わった後、4.75gの含水Nb2O5(LOI:30重量%)を添加し、さらに5分間撹拌した。得られたゲルを、撹拌器付きオートクレーブ反応器に移して、200℃で1日間水熱反応させた。その後、反応器を室温まで冷却し、混合物を真空濾過した。得られた固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
141.9gのNaOHペレットを774.5gの水と混合して調製した溶液に、303.8gのケイ酸ナトリウムを撹拌しながら添加した。この混合物に、179.9gの酢酸ジルコニウム(15%Zrの10%酢酸溶液)を滴加した。完全に混合した後、この混合物をハステロイ(登録商標)反応器に移して自己圧力下、72時間撹拌しながら200℃で加熱した。反応時間の終了後、混合物を室温まで冷却して、濾過した。得られた固体生成物を0.001MのNaOH溶液で洗浄し、100℃で16時間乾燥させた。X線粉末回折で分析したところ、生成物は純粋なZS−11であることがわかった。
848.5gの水に溶解させた37.6gのNaOHペレットを容器に加えた。この溶液に、322.8gのケイ酸ナトリウムを加えて混合した。この混合物に、191.2gの酢酸ジルコニウム(15%Zrの10%酢酸溶液)を滴加した。完全に混合した後、この混合物をハステロイ(登録商標)反応器に移して自己圧力条件で72時間撹拌しながら、反応器を200℃まで加熱した。冷却時に生成物を濾過し、0.001MのNaOH溶液で洗浄し、100℃で16時間乾燥させた。X線粉末回折で分析したところ、生成物はZS−9(すなわち、主にZS−9の結晶形態である組成物)であることがわかった。
約57g(不揮発成分を含まない重量、ロット0063−58−30)のNa−ZS−9を約25mLの水に懸濁させた。pH計でpHを監視しつつ0.1NのHClの溶液をゆっくり撹拌しながら徐々に添加した。0.1NのHClを合計約178ミリリットル、撹拌しながら添加し、この混合物を濾過した。さらに1.2リットルの0.1NのHClで洗浄した。この材料を濾過して、乾燥させ、脱イオン水で洗浄した。得られた材料のpHは7.0であった。0.1NのHClを用いて3回のバッチ式イオン交換から得られたこのH−ZS−9粉末は、12%未満のNaを有していた。
約85グラム(不揮発成分を含まない重量、ロット0063−59−26)のNa−ZS−9を、洗浄液のpHが7になるまで2リットルずつ約31リットルの脱イオン水で3日かけて洗浄した。この材料を濾過して、乾燥させ、脱イオン水で洗浄した。得られた材料のpHは7であった。バッチ式イオン交換から得られたこのH−ZS−9粉末は、12%未満のNaを有していた。
ZS−9結晶の個別のバッチを光散乱回折技術により分析した。粒径分布と、その他の測定パラメータを図2〜4に示す。d(0.1)値、d(0.5)値、d(0.9)値は、それぞれ10%粒径値、50%粒径値、90%粒径値を表す。累積粒径分布を図4〜6に示す。以下の図から明らかなように、直径3ミクロン未満の粒子の累積容積は、約0.3%から約6%の範囲である。また、ZS−9のそれぞれのバッチは異なる粒径分布を有しており、直径3ミクロン未満の粒子の量は様々である。
ZS−9の結晶を選別して、直径が小さい粒子を除去した。寸法の異なる篩を用いて選別して得られたZS−9結晶の粒径分布を分析した。以下の図に示すように、適切な網目寸法の篩を用いて直径が3ミクロン未満の粒子の分率を低下させる、あるいはそのような粒子を除去することができる。選別しない場合の、直径が3ミクロン未満の粒子は約2.5%であった。図5を参照のこと。635メッシュの篩で選別すると、直径が3ミクロン未満の粒子の分率は約2.4%に低下した。図6を参照のこと。450メッシュの篩で選別すると直径が3ミクロン未満の粒子の分率はさらに約2%まで低下した。図7を参照のこと。325メッシュの篩を用いると、直径が3ミクロン未満の粒子の分率はさらに約0.14%に低下した。図8を参照のこと。最後に230メッシュの篩を用いると、直径が3ミクロン未満の粒子の分率は0%まで低下した。図9を参照のこと。
ビーグル犬で回復性試験を伴う14日間反復投与経口毒性試験を行った。このGLPに準拠した経口毒性試験をビーグル犬に対して行い、少なくとも連続14日、1日3回、12時間に渡って6時間間隔で食事として投与した場合のZS−9の起こりうる経口毒性を評価した。本試験で、ZS−9を0(対照)mg/kg/dose、325mg/kg/dose、650mg/kg/dose、または1300mg/kg/doseの用量で3/匹/性別/投与量に投与した。さらに2匹/性別/投与量を回復性試験に割り当て、本試験動物と一緒に0mg/kg/doseまたは1300mg/kg/doseを与えて、さらに10日間治療を中断した。補正因子1.1274を用いてZS−9の水分を補正した。投与量記録を用いて投与量が正確であることを確認した。
ZS−9の結晶を調製して、「ZS−9(未選別)」として示した。実施例10の手順に従ってZS−9結晶の試料を選別し、選別した試料を「ZS−9>5μm」として示す。他のZS−9結晶の試料を上記実施例6の手順に従ってイオン交換し、実施例10の手順に従って選別する。得られたH−ZS−9結晶を「ZS−9+>5μm」として示す。
ZS−9結晶を標準的な5−Gの結晶化容器で調製した。
この例では、ZS−9結晶をプロトン化した。
以下の代表例に従って高い交換能を有するZS−9結晶を調製した。
実施例15
以下の試験規約に従ってZS(ZS−9)のKECを求めた。
内部冷却コイルを用いて反応器内にバッフル状構造物を設けることは、5ガロン程度の小型反応器でのみ実行可能である。というのは、冷却コイルを大型の反応器に取り付けるのは容易ではなく、典型的には用いられないからである。
高カリウム血症で苦しむヒトの対象者の治療におけるZS−9の用量をいくつか調査した。合計90人の対象者をこの調査に登録した。この調査は3つの段階を含み、各段階でZSの投与量を増加させた。これらの調査に用いたZS−9は、実施例12に従って調製された。3ミクロン超の結晶分布が97%以上になるよう、適切な粒径分布のZS−9結晶を空気分別によって得た。ZS結晶の中央粒径が3ミクロン超であり、直径が3ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の7%未満であるように選別する。このZS−9結晶のKECを求めたところ、約2.3meq/gであった。ZS結晶のナトリウム含有量が12重量%未満であるようにプロトン化する。調査にはプラセボとして、ZSと区別できないケイ化微結晶セルロースを3g用いた。
実施例14に従って交換能の高いZS(ZS−9)を調製する。この材料を、実施例13で記載した技術に従ってプロトン化する。ZS結晶の中央粒径が3ミクロン超であり、直径3ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の7%未満になるようにこの材料を選別した。このZS結晶のナトリウム含有量は、12重量%未満である。毎食5g、10g、及び15gの量で患者に投与するように投薬形態を調製する。この例でのZSでは、カリウム交換能が2.8超まで高められていた。好ましい一態様では、カリウム交換能は2.8〜3.5meq/g、より好ましくは3.05及び3.35meq/g、最も好ましくは約3.2meq/gの範囲内である。目標カリウム交換能の約3.2meq/gは、異なるバッチのZS結晶間で予測される、カリウム交換能の測定値の小さな変動を含む。
ZS(ZS−2)は、上記米国特許第6,814,871号、5,891,417号、及び5,888,472号に記載された周知の技術に従って調製される。ZS−2のX線粉末回折パターンは、以下のような特徴的なd間隔範囲及び強度を有する。
プロトン化ZS結晶のいくつかのバッチを実施例16に記載した反応器を用いて調製した。
実施例20に記載したプロトン化ジルコニウム結晶のバッチを、高カリウム血症に苦しむヒトの対象者を治療する研究に用いた。これらZS組成物は、一般にZS−9とZS−7の混合物を含むとされており、ZS−9が約70%、ZS−7が約28%で存在した(以下、ZS−9/ZS−7)。測定されたすべてのZS−9/ZS−7結晶は、検出可能な量のZS−8結晶を含んでいなかった。実施例17に記載した方法に従ってZS−9/ZS−7組成物を対象者に投与した。
結果のまとめを表9に示す。
投与量100mg/kg/dose、300mg/kg/dose、及び1000mg/kg/dose(以下の表10を参照)を含む、イヌ(オス及びメス)を用いた数週間の検査で、いくつかの重要なことが観察された。この例によるケイ酸ジルコニウムは、94%のZS−9、4%のZS−7、及び2%の非晶質ケイ酸ジルコニウムを含んでいた。
2週目と4週目に採取した試料で、1000mg/kg/doseを与えられたオス、メスともに血清pHがわずかに(場合によっては統計的に大きく)増加した。この増加は、対照に対して重炭酸塩(HCO3)(1.2倍まで)がわずかに増加したことと関連していた。また、これらの治療群ではtCO2(1.2倍まで)がわずかに増加していた。同様の変化は、1000mg/kg/doseとKClを与えたオスから2週目に採取した試料と1000mg/kg/doseとKClを与えたメスの4週目に採取した試料でも見られた。これらの発見は、変化の程度が小さいことを考慮して生物学的に適切なものとはみなさなかった。さらに、すべての値は予想範囲内に留まった。
4週目までに採取した試料及び4週目の最後に採取した試料を含む、いずれの間隔でもオス、メスともに血液学終点パラメータには試験品に関連した効果は見られなかった。その程度が小さいことから試験品に関連している、あるいは毒物学的に意味があるとはみなされなかった統計的な差、散発性及び/または用量反応の欠如が見られた場合があった。すべての平均値及び個々の値は、生物学的変動及び/または手順に関連した変動の許容範囲内であるとみなした。
2週目と4週目に採取した試料で、1000mg/kg/doseを与えたオスとメスでは、対照に比べてカリウム(23%まで)及びリン(20%まで)が穏やかに減少していた。カリウム及びリンの減少は、試験品に関連したものであるとみなした。また、2週目と4週目に採取した試料で、1000mg/kg/doseを与えたオスとメスでは、対照に比べて重炭酸塩がわずかに増加(1.2倍まで)する傾向があった。重炭酸塩の変動は、血液ガスデータ及び尿pH(以下に記載)の変動と相関する傾向があった。重炭酸塩のわずかな増加は、100mg/kg/doseを与えられたオス、1日1回1000mg/kg/doseとKClを与えたメス、及び1日1回1000mg/kg/doseのSIDを与えたメスを含む、4週目の他の治療群でも散発的に見られた。1000mg/kg/doseを与えたオス、メスの血清カリウム、リン、及び重炭酸塩は、回復間隔7週目の終わりでは対照と同程度であった。
4週目に採取した試料で、1000mg/kg/doseを与えたオス、メスでは、対照に比べてアルドステロン濃度が穏やかな程度から中程度まで(67%まで)減少した。血清アルドステロンの減少は、試験品に関連した血清カリウムの減少に二次的なアルドステロン生合成の減少に起因するものであった。アルドステロンが減少すると、腎臓のカリウム及びナトリウム排出(以下に記載)が変動した。アルドステロンの低下は副腎の球状帯の微視的変化(細胞室内脂質空砲化及び嚢胞性変化)と相関していた。アルドステロンの同様の変化は、1000mg/kg/doseとKClを与えたオス、メスではいずれも見られなかった。7週目(回復期)に採取した試料で、1000mg/kg/doseを与えたオスでアルドステロンは対照と同程度であったが、1000mg/kg/doseを与えた3匹のメスのうちの1匹(動物番号736)ではアルドステロンは中程度低下したままであった。
2週目と4週目に採取した試料で、1000mg/kg/doseと与えたオス、メスと、1000mg/kg/doseとKClを与えたオス、メスでは、尿容積が穏やかな程度から中程度まで(3.3倍まで)増加し、同時に尿の比重が減少した。これらの変化は試験品に関連したものとみなした。これらの治療群では血清重炭酸塩の変動と相関して、尿のpHが穏やかに増加する傾向を示した。これらの変化は試験品に関連したものとみなした。回復間隔7週目の終わりで、1000mg/kg/doseを与えたオス、メスでは尿容積、比重、及びpHは対照と同程度であった。治療群の間で見られる物理的(見かけ)、生化学的(タンパク質、潜血等)、及び微視的(赤血球等)尿成分の小さな変動にもかかわらず、いずれの投与量でもオス、メスいずれも尿検査パラメータに他の試験品に関連した効果は見られなかった。すべての他の発見は生物学的変動及び/または手順に関連した変動の許容範囲内であるとみなした。
以下の表に示すように、対照に比べてほとんどの治療群でカリウムの排出分率(Fe:K)が低下する傾向を示した。これは、腎臓のカリウム排出の低下を示している。これらの変化は、一般に全体に極小であり、1000mg/kg/dose及び1000mg/kg/doseとKClを与えたオス、メスを例外として、血清カリウムの意味のある変化と関連づけられなかった。1000mg/kg/doseを与えたオス、メスではFE:Kの大きな低下が見られ、血清カリウム濃度の低下に対する代償性反応とみなした。逆に、1000mg/kg/doseとKClを与えたオス、メスではFE:Kの穏やかな増加が見られた。これらの治療群ではまた、対照に比べて塩素イオン排出分率(FE:Cl)が穏やかに増加(3.2倍まで)していた。FE:K及びFE:Clの増加は、KCl補充に二次的なものとみなした。
4週目または7週目(回復期)に採取した試料で便潜血の分析をしたところ、いずれの治療群でも試験品に関連すると特定されるような効果は見られなかった。試験品を与えた何匹かの個体は、4週目に採取した試料で便潜血検査を行ったところ陽性であった。これらの個体は300mg/kg/doseを与えた3匹のオスうちの1匹、1000mg/kg/doseとKClを与えた3匹のオスのうちの1匹と3匹のメスうちの1匹、1000mg/kg/doseを与えた6匹のオスのうちの2匹と6匹のメスのうちの1匹、及び1日1回1000mg/kg/doseのSIDを与えた5匹のメスのうちの1匹を含んでいた。回復間隔7週目で、0mg/kg/doseを与えた3匹のメスのうちの1匹も、便潜血検査で陽性であった。対照のメスが陽性であったことと、相関する発見がなかったことを考えると、試験品を与えた個体の陽性結果は、偽性または食事に関連したものであったと思われる。
心臓保護性及び腎臓保護性レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬(RAASi)の最適な使用は、高カリウム血症によって大きく制限される。高カリウム血症を制御するために、ソルビトールを含むか、または含まないポリスチレンスルホン酸ナトリウム(またはカルシウム)(SPS/CPS)を用いてきたが、その効力は不確かであり、ナトリウム負荷及び結腸壊死(ハレル、2013;スターン、2010)を含む、起こりうる深刻な有害事象(AE)と関連づけられるという報告があった。このように、安全で、耐容性が良好で、かつ有効な高カリウム血症治療に対する必要性がある。具体的には過剰なカリウム(K)を捕捉するために設計された吸収されない陽イオン交換体であるZS−9は、優れた耐容性により、プラセボに比べて慢性腎臓病(CKD)及び高カリウム血症を有する患者において48時間に渡り血清Kを大きく低下させた(アッシュ、2013)。本明細書で、大がかりな2部の第3相高カリウム血症臨床検査でのZS−9の安全性を報告する。
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン(RAAS)系に影響を及ぼす治療は、高カリウム血症(カリウム[K+]>5mmol/L)の危険性を高める。慢性腎臓病(CKD)患者及び心不全患者ではその恩恵が証明されているにもかかわらず、RAAS治療は高カリウム血症によって中断される場合がある。Kを持続して低下させる、安全で信頼性があり、有効な薬剤の必要性は未だ満たされていない。ZS−9は、具体的には過剰なK+を捕捉するように設計された新規で、吸収されない陽イオン交換体である。本明細書では、ZS−9の第3相の臨床検査から、ベースラインのRAAS使用によって階層化された患者(すなわちRAAS対非RAAS)におけるZS−9の最高投与量(10g)とプラセボによる血清K+の変化について報告する。
Claims (48)
- 個々の医薬品用量で必要とする患者に投与される、慢性腎臓病を治療するための医薬組成物であって、式(I):
ApMxZr1−xSinGeyOm(I)
で表され、
式中、Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Mは少なくとも1種の骨格金属であって、該骨格金属はハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+)、テルビウム(4+)、またはこれらの混合物であり、
「p」は1から20の値を有し、
「x」は0から1未満の値を有し、
「n」は1から12の値を有し、
「y」は0から12の値を有し、
「m」は3から36の値を有し、及び、1≦n+y≦12である、
ケイ酸ジルコニウムを含有する、医薬組成物。 - 利尿剤との併用で患者に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 該利尿剤が、ループ系利尿剤、チアジン利尿剤、カリウム保持性利尿剤、またはこれらの組み合わせである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 該カリウム保持性利尿剤が、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、アミロリド、トリアムテレン、ベンザミル、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 該利尿剤が、慢性腎臓病または慢性心不全の治療のための進行中の治療の一部として投与される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 該進行中の治療が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬またはアンジオテンシン受容体遮断(ARB)による治療を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 該ケイ酸ジルコニウムが3ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中直径が3ミクロン未満である粒子は7%未満であり、該組成物のナトリウム含有量は12重量%未満である、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ナトリウム含有量が0.05重量%から3重量%である、請求項7に記載の医薬組成物。
- ナトリウム含有量が0.01重量%未満である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 該組成物中、直径が3ミクロン未満である粒子が4%未満である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 該組成物中、直径が3ミクロン未満である粒子が1%未満である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 該中央粒径が5ミクロンから1000ミクロンの範囲である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 該中央粒径が20ミクロンから100ミクロンの範囲である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 該ケイ酸ジルコニウムが、少なくとも、2.7オングストロームから3.5オングストロームの範囲内にあり少なくとも第一の強度値を有する第一のd間隔、5.3から6.1の範囲内にあり該第一の強度値より小さい第二の強度値を有する第二のd間隔、1.6オングストロームから2.4オングストロームの範囲内にあり第三の強度値を有する第三のd間隔、2.0オングストロームから2.8オングストロームの範囲内にあり第四の強度値を有する第四のd間隔、及び5.9オングストロームから6.7オングストロームの範囲内にあり第五の強度値を有する第五のd間隔、のd間隔値を有し、該第三の強度値、該第四の強度値、及び該第五の強度値がそれぞれ該第一の強度値及び該第二の強度値より小さい、X線粉末回折スペクトルを示す、請求項1乃至13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該用量が8gから12gの範囲内である、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該用量が10gである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 該ケイ酸ジルコニウムが2.8meq/g超の陽イオン交換能を示す、請求項1に記載の医薬組成物。
- 該陽イオン交換能が2.8meq/gから3.5meq/gである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 該ケイ酸ジルコニウムが3ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中直径が3ミクロン未満である粒子は7%未満であり、該組成物のナトリウム含有量が12重量%未満である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 該ケイ酸ジルコニウムが、少なくとも、2.7オングストロームから3.5オングストロームの範囲内にあり少なくとも第一の強度値を有する第一のd間隔、5.3から6.1の範囲内にあり該第一の強度値より小さい第二の強度値を有する第二のd間隔、1.6オングストロームから2.4オングストロームの範囲内にあり第三の強度値を有する第三のd間隔、2.0オングストロームから2.8オングストロームの範囲内にあり第四の強度値を有する第四のd間隔、及び5.9オングストロームから6.7オングストロームの範囲内にあり第五の強度値を有する第五のd間隔、のd間隔値を有し、該第三の強度値、該第四の強度値、及び該第五の強度値がそれぞれ該第一の強度値及び該第二の強度値より小さい、X線粉末回折スペクトルを示す、請求項17に記載の医薬組成物。
- 該ケイ酸ジルコニウムが2.8meq/g超のカリウム交換能を有する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 該ケイ酸ジルコニウムが2.8meq/gから3.5meq/gのカリウム交換能を有する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 該ケイ酸ジルコニウムが3.05meq/gから3.35meq/gのカリウム交換能を有する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 該ケイ酸ジルコニウムが3ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中直径が3ミクロン未満である粒子は7%未満であり、該組成物のナトリウム含有量が12重量%未満である、請求項23に記載の医薬組成物。
- ZS−9及びZS−7を含み、検出可能な量のZS−8を含まない、請求項1乃至24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該ZS−9が以下:
- 該ZS−7が以下:
- 該ZS−8が以下:
- 該組成物が、50重量%から75重量%の範囲内でZS−9を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 該組成物が、25重量%から50重量%の範囲内でZS−7を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 該ZS−9が3ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中直径が3ミクロン未満である粒子は7%未満であり、該組成物のナトリウム含有量が12重量%未満である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 該ZS−9が部分的にプロトン化されている、請求項25に記載の医薬組成物。
- 該プロトン化ZS−9が、3.1meq/g超のカリウム交換率を有する、請求項32に記載の医薬組成物。
- 該プロトン化ZS−9が、3.2meq/gから3.5meq/gの範囲内のカリウム交換率を有する、請求項32に記載の医薬組成物。
- 該プロトン化ZS−9が、3.2meq/gのカリウム交換率を有する、請求項32に記載の医薬組成物。
- 該プロトン化ZS−9のナトリウム含有量が12%未満である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 該ケイ酸ジルコニウムが、50重量%から75重量%の範囲内でZS−9を含み、25重量%から50重量%の範囲内でZS−7を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 該患者がまた慢性心臓病と診断されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 個々の医薬品用量で必要とする患者に投与される、慢性心臓病を治療するための医薬組成物であって、式(I):
ApMxZr1−xSinGeyOm(I)
で表され、
式中、Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Mは少なくとも1種の骨格金属であって、該骨格金属はハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+)、テルビウム(4+)、またはこれらの混合物であり、
「p」は1から20の値を有し、
「x」は0から1未満の値を有し、
「n」は1から12の値を有し、
「y」は0から12の値を有し、
「m」は3から36の値を有し、及び、1≦n+y≦12である、
ケイ酸ジルコニウムを含有する、医薬組成物。 - 個々の医薬品用量で必要とする患者に投与される、アルドステロンを低下させるための医薬組成物であって、式(I):
ApMxZr1−xSinGeyOm(I)
で表され、
式中、Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Mは少なくとも1種の骨格金属であって、該骨格金属はハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+)、テルビウム(4+)、またはこれらの混合物であり、
「p」は1から20の値を有し、
「x」は0から1未満の値を有し、
「n」は1から12の値を有し、
「y」は0から12の値を有し、
「m」は3から36の値を有し、及び、1≦n+y≦12である、
ケイ酸ジルコニウムを含有する、医薬組成物。 - 個々の医薬品用量で必要とする患者に投与される、高リン血症を治療するための医薬組成物であって、式(I):
ApMxZr1−xSinGeyOm(I)
で表され、
式中、Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Mは少なくとも1種の骨格金属であって、該骨格金属はハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+)、テルビウム(4+)、またはこれらの混合物であり、
「p」は1から20の値を有し、
「x」は0から1未満の値を有し、
「n」は1から12の値を有し、
「y」は0から12の値を有し、
「m」は3から36の値を有し、及び、1≦n+y≦12である、
ケイ酸ジルコニウムを含有する、医薬組成物。 - アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬またはアンジオテンシン受容体阻害薬(ARB)から選択される第一の薬剤との併用で患者に投与される、請求項1または請求項39に記載の医薬組成物。
- 該第一の薬剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択されるACE阻害薬である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 該第一の薬剤が、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタン、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択されるARBである、請求項42に記載の医薬組成物。
- ACE阻害薬及びARBとの併用で患者に投与される、請求項1または請求項39に記載の医薬組成物。
- テルミサルタン及びラミプリルとの併用で患者に投与される、請求項1または請求項39に記載の医薬組成物。
- アルドステロン拮抗薬を含む第一の薬剤との併用で患者に投与される、請求項1または請求項39に記載の医薬組成物。
- 該アルドステロン拮抗薬が、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、プロレノン、メクスレノン、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項47に記載の医薬組成物。
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