CN101961337A - 一种以阿昔洛韦钠为活性成分的药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以阿昔洛韦钠为活性成分的药用组合物。其包含如下结构所示的阿昔洛韦钠或它们的水合物；化学名称为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤钠；它是以阿昔洛韦钠与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的药用组合物。

Description

一种以阿昔洛韦钠为活性成分的药用组合物

技术领域

本发明涉及一种药用组合物。它是以阿昔洛韦钠或其水合物与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的药用组合物。本发明阿昔洛韦钠药用组合物质量稳定、可控、安全有效，属于医药技术领域。

背景技术

阿昔洛韦(AZV)对I、II型单纯疱疹病毒(HSV)有效，其次对水痘-带状疱疹病毒(AZV)也有效，而对EB(Epstein-Barr)病毒及巨细胞病毒作用较弱。阿昔洛韦对I、II型单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒是由于AZV能被病毒编码的胸苷激酶(TK)磷酸化为单磷酸无环鸟苷，后者再通过细胞酶的催化形成二磷酸、三磷酸无环鸟苷。三磷酸无环鸟苷是单纯疱疹病毒DNA聚合酶的强抑制剂，它作为病毒DNA聚合酶的底物与酶结合并掺入病毒DNA中去，因而终止病毒DNA的合成。约有5％～25％的病人引起暂时性肾功能不良，表现为血清肌酐升高。其他毒性反应少见，有时可致中枢神经症状，如昏睡、昏迷、精神错乱、幻觉、激动、震颤以及癫痫样症状。

体外对单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒等具抑制作用。本品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二种方式抑制病毒复制：①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制；②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。本品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验未见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变的依据。本品的致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少，药物能通过胎盘，动物实验证实对胚胎无影响。

阿昔洛韦口服吸收差，约15％～30％由胃肠道吸收。进食对血药浓度影响不明显。能广泛分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。每4小时口服200mg和400mg，5天后的血药峰浓度(Cmax)分别为0.6mg/L和1.2mg/L。本品蛋白结合率低(9％～33％)。在肝内代谢，主要代谢物占给药量的9％～14％，经尿排泄。血消除半衰期(tl/2β)约为2.5小时。肌酐清除率50～80ml/分钟和15～50ml/分钟时，血消除半衰期(tl/2β)分别为3.0小时和3.5小时。无尿者的血消除半衰期(tl/2β)长达19.5小时，血液透析时降为5.7小时。本品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄，约14％的药物以原形由尿排泄，经粪便排泄率低于2％，呼出气中含微量药物。血液透析6小时约清除血中60％的药物。腹膜透析清除量很少。

阿昔洛韦由于其溶解性原因，口服时吸收较差，而做成注射液时只能做成冻干或大输液，水针则溶解性不佳。当使用阿昔洛韦钠，由于其是可溶性盐，吸收较好，同样也可以做成小水针。

发明内容

在现已上市的阿昔洛韦制剂中，由于其本身的溶解性，所以口服吸收效果不佳。为解决吸收较差的原因，现在将阿昔洛韦合成为钠盐，在溶解性方面有了较大的改善，其中在水中最大的溶解度为100mg/ml。

本发明为一种组合物，该组合物以阿昔洛韦钠或其水合物为活性成分；其中，水合物优选为二水合物。以单剂量阿昔洛韦钠与药学上可接受的辅料可通过制剂技术而制成的口服普通片、薄膜衣片、硬胶囊、颗粒剂、泡腾片、口服溶液、糖浆、注射剂、凝胶及膏剂。

阿昔洛韦钠的含量为每剂量优选为100-1500mg；

具体实施方式：

以下实施案例用于解释本发明，但并不局限于此。

实施例1普通片剂

以如下重量配比的原料制成1000粒阿昔洛韦钠片。

制备工艺：

1.阿昔洛韦钠原料与辅料分别过80目筛，备用。

2.取阿昔洛韦钠与预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀，用纯化水制软材，18目筛制粒，干燥，整粒。

3.加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例2肠溶衣片

1.配制6％欧巴代肠溶包衣剂乙醇溶液；

2.取实施例1所得素片，倒入包衣锅中，开动包衣锅，并吹热风，将素片在30-40℃预热10min，并吹掉粘附于片芯上的药粉，均匀喷入包衣液，使药液均匀涂布于片芯上，即得阿昔洛韦钠肠溶片。

实施例3：普通片

以如下重量比的原料制成1000片阿昔洛韦钠片。

制备方法：

1.将阿昔洛韦钠原料与辅料分别粉碎，过80目筛。

2.取阿昔洛韦钠与乳糖、微晶纤维素充分混合均匀，以水制软材，18目制粒，70℃烘干，18目整粒。

3.加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例4：薄膜衣片

1.配制欧巴代普通胃溶包衣液

2.取实施例3所得素片，倒入包衣锅中，开动包衣锅，并吹热风，将素片在30-40℃预热10min，并吹掉粘附于片芯上的药粉，均匀喷入包衣液，使药液均匀涂布于片芯上，即得阿昔洛韦钠普通薄膜衣片。

实施例5：硬胶囊

以如下重量配比的原料制成1000粒阿昔洛韦钠胶囊。

制备工艺：

1.将阿昔洛韦钠原料与辅料分别粉碎，过80目筛。

2.取阿昔洛韦钠用5％淀粉浆制软材，24目制粒，干燥后整粒。

3.加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。

实施例6：

以如下重量配比的原料制成1000粒阿昔洛韦钠胶囊。

制备工艺：

1、将阿昔洛韦钠原料粉碎，过80目筛。

2、取阿昔洛韦钠，用5％PVP溶液制软材，制粒，干燥后整粒。

3、加入交联羧甲基纤维酸钠产、硬脂酸镁充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。

实施例7

以如下重量配比的原料制成1000袋阿昔洛韦钠颗粒剂，

制备工艺：

取阿昔洛韦钠及其它各辅料，分别粉碎，过80目筛，充分混匀，用纯化水制软材，14目筛制粒，干燥，整粒，分装，即得。

实施例8

以如下重量配比的原料制成1000袋阿昔洛韦钠颗粒剂，

制备工艺：

取阿昔洛韦钠及蔗糖，粉碎，过80目筛，备用。香精加入纯化水100ml溶解，以此溶液制软材，14目筛制粒，干燥，整粒，分装，即得。

实施例9

以如下重量配比的原料制成1000片阿昔洛韦钠咀嚼片

制备工艺：

取阿昔洛韦钠及其它各辅料，分别粉碎，过80目筛，主药与蔗糖、甘露醇、山梨醇充分混匀，用纯化水制软材，14目筛制粒，干燥，整粒，加入香精及硬脂酸镁，压片，即得。

实施例10

以如下重量配比的原料制成1000片阿昔洛韦钠泡腾片

制备工艺：

1.将阿昔洛韦钠原料与辅料分别粉碎，过80目筛。

2.取阿昔洛韦钠和酒石酸，以3％PVP水溶液分别制软材，干燥，控制水份在2％以下，整粒，备用。

3.碳酸氢钠以3％PVP水溶液分别制软材，干燥，控制水份在2％以下，整粒，备用。

4.将两部分颗粒、硬脂酸镁、香精及三氯蔗糖充分混合均匀，压片，即得。

实施例11

以如下重量配比的原料制成1000片阿昔洛韦钠泡腾片

制备工艺：

将各原辅料分别过60目筛，并在烘箱中烘干，水份控制在2％，将各辅料充分混合均匀，测定中间体含量，计算片重，压片。

实施例：12口服溶液

处方：

制备方法：

取纯化水3500ml，加入处方量的阿昔洛韦钠，搅拌溶解，加入处方量的阿司帕坦、香精和苯甲酸钠，使溶解，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节pH值为8-11，加纯化水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，微孔滤膜滤过，分装于口服液瓶中，封口，即可。

实施例：13糖浆

处方：

制备方法：

取纯化水2000ml，加入处方量的阿昔洛韦钠，搅拌溶解，加入处方量的羟苯甲酸及丙酯，使溶解，加入药液中，加入处方量的香精，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节pH值为8-11，加纯化水至2500ml，滤过，加入单糖浆至全量。中间体检测合格后，分装于口服液瓶中，规格为8％，封口，即可。

实施例：14软膏

制法：取羊毛脂、液体石蜡、白凡士林，混合，加热融熔，加入主药，搅拌使完全均匀分散，并逐渐冷却至室温，分装即得。

实施例：15眼膏

制法：取液体石蜡、白凡士林，混合，加热融熔，加入主药，搅拌使完全均匀分散，并灭菌，逐渐冷却至室温，分装即得。

实施例：16凝胶

制法：取处方量50％的纯化水，在不断搅拌的情况下逐渐加入卡波姆，继续搅拌20分钟，放置过夜。取处方量的阿昔洛韦钠及乙二胺四乙酸钙钠盐，加水800g搅拌使溶解，加入卡波姆溶液中，搅拌使均匀。取处方量的三乙醇胺加入400g水搅拌均匀，加入以上溶液中，边加边搅拌使均匀。取处方量的甘油，加入凝胶中，搅拌使均匀。取处方量的尼泊金甲酯、尼泊金乙酯加入乙醇中，搅拌使溶解，加入凝胶中，搅拌均匀。加纯化水至4000g，搅拌均匀中间体检测。计算装量，分装，包装，检验合格后入库。

实施例：17小容量注射液

制法：取500ml注射用水，用氢氧化钠调PH至11，加入主药，搅拌使溶解，调PH值在10.5-11.5，加注射用水至全量，用微孔滤膜滤过，分装，封口，灭菌，即得。

实施例：18大容量注射液

制法：取500ml注射用水，加入氯化钠及主药，搅拌使溶解，调PH值在6.0-8.0之间，加注射用水至全量，用微孔滤膜滤过，分装，封口，灭菌，即得。

实施例：19冻干粉针剂

制法：取900ml注射用水，用氢氧化钠调PH至11，加入主药，搅拌使溶解，调PH值在10.5-11.5，加注射用水至全量，用微孔滤膜滤过，分装，每瓶5ml，冻干，压塞，轧铝盖即得。

实施例20疗效评价实验

单纯疱疹病毒感染的豚鼠30只。随机分为3组：空白模型对照组，阿昔洛韦对照组，阿昔洛韦钠组。给药方法为：给药组200mg/次，灌胃给予，对照组给予同等体积的生理盐水，灌胃容积均为1.5mL/100g，每5小时给药1次，连续给药1周。疗效判定：采用积分法来表示疱疹不同愈合程度，1分：脓疱干枯.且有结痴；2分：50％-70％痴块脱落：3分：70％～90％痴块脱落；4分：痴块完全脱落，疱疹愈合，记录各用药组不同时间豚鼠疱疹疗效积分.

结果：各用药组疗效积分见表1，从表1中可见自治疗后第3天各用药组与阴性对照组比较有疗效，有显著性差别(P＜0.01)；阿昔洛韦和阿昔洛韦钠组比较，亦有显著性差别(P＜0.01).阿昔洛韦钠更能有效的抑制疱疹病毒的感染。

表1阿昔洛韦和阿昔洛韦钠疗效比较

t检验：与模型对照组比较，*P＜0.01

与阿昔洛韦组比较，#P＜0.01

Claims (8)

1.一种药用组合物，其特征是，是以其包含如下结构所示的阿昔洛韦钠或它们的水合物为活性成分与药学上可接受的辅料组合而成。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其水合物优选为二水合物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，可以通过制剂工艺制成口服制剂、外用制剂及注射制剂。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，口服制剂包括：颗粒剂、片剂、胶囊剂、咀嚼片、泡腾片、口服溶液、糖浆等。

5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，外用制剂包括：软膏、乳膏、凝胶等。

6.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，注射制剂包括：注射液、冻干粉针剂。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述阿昔洛韦钠的每单位制剂用量为100-1500mg。

8.根据权利要求1所述的组合物，可用于抗疱疹病毒感染。