CN103751101A - 一种阿昔洛韦乳膏的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种阿昔洛韦乳膏的制备方法，属于化学药物制剂领域。该方法包括四个步骤：准备原料、制备水相、制备油相、制备乳膏四个步骤。本方法制备的阿昔洛韦乳膏不仅质量稳定性好，并且能够迅速渗透皮肤并保留较长时间，且用药方便，患者耐受性好，无不良反应发生，值得临床推广应用。

Description

一种阿昔洛韦乳膏的制备方法

技术领域

本发明属于化学药物制剂领域，具体涉及一种阿昔洛韦乳膏的制备方法。 

背景技术    

带状疱疹是由水痘——带状疱疹病毒引起的急性皮肤病，表现为成簇水泡沿体表一侧皮肤周围神经作带状分布。常伴有神经痛及局部淋巴结肿痛，病程约2~3周。

阿昔洛韦（Aciclovir，ACV）为核苷类抗病毒药，对多种疱疹病毒有选择性抑制作用，在受病毒感染的宿主细胞中，ACV被单纯疱疹病毒（HSV）或水痘带状疱疹病毒（VZV）的胸苷激酶或巨细胞病毒（CMV）UL97基因产物磷化为单磷酸阿昔洛韦（ACV-MP），ACV-MP被鸟苷酸激酶磷酰化为二磷酸阿昔洛韦（ACV-DP），最后，被细胞酶转化为三磷酸阿昔洛韦（ACV-TP），ACV-TP是很强的病毒DNA聚合酶抑制剂，对人类5种疱疹病毒的DNA聚合酶都有抑制作用，对正常细胞无影响，其抗病毒效力比阿糖胞苷强160倍，比碘苷强10倍。ACV-TP还具有链终止剂的作用，ACV-MP掺入HSV和VZV和DNA后，能组织DNA键的延伸。但对单纯疱疹病毒的无腺苷激酶的突变种和处在复制期的病毒无效。阿昔洛韦口服吸收差，生物利用度仅为20%，目前这一数值随剂量加大而减少，而体外局部给药ACV在上皮的浓度高于口服给药的48倍。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿昔洛韦乳膏的制备方法。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

 一种阿昔洛韦乳膏的制备方法，包括如下步骤：

（1）按重量份计，准备总量100份的下述原料：阿昔洛韦2－5份、十六十八醇4－10份、单硬脂酸甘油酯2－10份、白凡士林4－10份、甘油4－10份、十二烷基硫酸钠0.5－2份、羟苯乙酯0.2－0.5份、二甲基亚砜0.5－2份、5wt%苯扎溴铵溶液0.2－1.0份，余量为纯化水；

（2）制备水相：按比例将水相物料甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、二甲基亚砜、纯化水、5wt%苯扎溴铵溶液和阿昔洛韦投入水相罐中, 于95±5℃搅拌20－30min至均匀后，备用；

（3）制备油相：按比例将油相物料十六十八醇、单硬脂酸甘油酯和白凡士林加入油相罐中，于87±5℃搅拌20－30min至均匀后，备用；

（4）制备乳膏：将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中，在乳化罐内真空度为0.03±0.02MPa的条件下搅拌20－30min，然后均质（均质时搅拌速度以2000～3500r/min为宜）15－25 min，将温度降至50±5℃，灌封即得。

    较好的，步骤（1）中，按重量份计，准备总量100份的下述原料：阿昔洛韦 3份、十六十八醇6份、单硬脂酸甘油酯5份、白凡士林6份、甘油6份、十二烷基硫酸钠1份、羟苯乙酯0.3份、二甲基亚砜1份、5wt%苯扎溴铵溶液0.5份，余量为纯化水。 

本发明方法制备的阿昔洛韦乳膏主要用于治疗单纯疱疹或带状疱疹感染。 

本发明方法制备的阿昔洛韦乳膏不仅质量稳定性好，并且能够迅速渗透皮肤并保留较长时间，且用药方便，患者耐受性好，无不良反应发生，值得临床推广应用。 

具体实施方式

以下通过几个优选实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。 

实施例1

一种阿昔洛韦乳膏的制备方法，包括如下步骤：

1）准备总量100g的下述原料：阿昔洛韦2g、十六十八醇4g、单硬脂酸甘油酯2g、白凡士林4g、甘油4g、十二烷基硫酸钠0.5g、羟苯乙酯0.2g、二甲基亚砜0.5g、5wt%苯扎溴铵溶液0.2g，余量为纯化水。

2）制备水相：按比例将水相物料甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、二甲基亚砜、纯化水、5wt%苯扎溴铵溶液和阿昔洛韦投入水相罐中, 于90℃搅拌20min至均匀后，备用； 

3）制备油相：按比例将油相物料十六十八醇、单硬脂酸甘油酯和白凡士林加入油相罐中，于82℃搅拌20min至均匀后，备用；

4）制备乳膏：将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中，在乳化罐内真空度为0.01Mpa的条件下搅拌20min，然后均质（均质时搅拌速度为2000r/min）15 min，将温度降至45℃，灌封即得。

实施例2

一种阿昔洛韦乳膏的制备方法，包括如下步骤：

1）准备总量100g的下述原料：阿昔洛韦3g、十六十八醇6g、单硬脂酸甘油酯5g、白凡士林6g、甘油6g、十二烷基硫酸钠1g、羟苯乙酯0.3g、二甲基亚砜1g、5wt%苯扎溴铵溶液0.5g，余量为纯化水。

2）制备水相：按比例将水相物料甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、二甲基亚砜、纯化水、5wt%苯扎溴铵溶液和阿昔洛韦投入水相罐中, 于95℃搅拌25min至均匀后，备用； 

3）制备油相：按比例将油相物料十六十八醇、单硬脂酸甘油酯和白凡士林加入油相罐中，于85℃搅拌25min至均匀后，备用；

4）制备乳膏：将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中，在乳化罐内真空度为0.03Mpa的条件下搅拌25min，然后均质（均质时搅拌速度为3000r/min）20 min，将温度降至50℃，灌封即得。

实施例3

一种阿昔洛韦乳膏的制备方法，包括如下步骤：

1）准备总量100g的下述原料：阿昔洛韦4g、十六十八醇8g、单硬脂酸甘油酯8g、白凡士林8g、甘油8g、十二烷基硫酸钠1.5g、羟苯乙酯0.4g、二甲基亚砜1.5g、5wt%苯扎溴铵溶液0.8g，余量为纯化水。

2）制备水相：按比例将水相物料甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、二甲基亚砜、纯化水、5wt%苯扎溴铵溶液和阿昔洛韦投入水相罐中, 于95℃搅拌20min至均匀后，备用； 

3）制备油相：按比例将油相物料十六十八醇、单硬脂酸甘油酯和白凡士林加入油相罐中，于87℃搅拌20min至均匀后，备用；

4）制备乳膏：将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中，在乳化罐内真空度为0.04Mpa的条件下搅拌25min，然后均质（均质时搅拌速度为3000r/min）20 min，将温度降至50℃，灌封即得。

实施例4

一种阿昔洛韦乳膏的制备方法，包括如下步骤：

1）准备总量100g的下述原料：阿昔洛韦5g、十六十八醇10g、单硬脂酸甘油酯10g、白凡士林10g、甘油10g、十二烷基硫酸钠2g、羟苯乙酯0.5g、二甲基亚砜2g、5wt%苯扎溴铵溶液1.0g，余量为纯化水。

2）制备水相：按比例将水相物料甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、二甲基亚砜、纯化水、5wt%苯扎溴铵溶液和阿昔洛韦投入水相罐中, 于100℃搅拌30min至均匀后，备用； 

3）制备油相：按比例将油相物料十六十八醇、单硬脂酸甘油酯和白凡士林加入油相罐中，于92℃搅拌30min至均匀后，备用；

4）制备乳膏：将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中，在乳化罐内真空度为0.05Mpa的条件下搅拌30min，然后均质（均质时搅拌速度为3500r/min）25min，将温度降至55℃，灌封即得。

为了验证本发明方法制备的药物质量稳定可靠，申请人对实施例1-4生产的阿昔洛韦乳膏进行了相关的试验研究，具体如下： 

1、试验目的 

本方案主要描述阿昔洛韦乳膏稳定性考察的实施计划，为产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据。

阿昔洛韦乳膏产品现行贮存条件为阴凉保存。现进行温度不超过20℃条件下36个月的长期稳定性考察，确定阿昔洛韦乳膏产品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 

2、考察条件 

进行温度不超过20℃贮存条件下的长期稳定性考察。在0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月时间点对样品进行稳定性检测。

长期稳定性考察时，阿昔洛韦乳膏产品包装材料和形式均与现行产品包装一致，即采用铝塑管包装。 

3、考察项目及测试计划 

按照各稳定性考察要求进行阿昔洛韦乳膏产品样品取样。取样后将样品放置在相应实验条件下。

在测试计划指定时间点时，将规定数量样品取出，对相关项目按照相应方法进行测试。测试完成后，及时完成报告。 

4、考察项目及测试方法、稳定性标准 

对包装在所描述的内包材中（铝塑管）的样品进行测试，依照每个检查点的取样计划取相应数量样品。

根据以下的分析方法和质量标准对样品的相关项目进行测定。 

样品取样后应在一周内进行测定。 

表1：测试方法及相应标准 

由于考虑到质量标准中鉴别、装量、微生物限度项指标结果较稳定，稳定性考察时，只在24个月时检查鉴别、装量、微生物限度项，其它时间不检查。

本发明阿昔洛韦乳膏按以下质量标准进行检验： 

具体地，各项目测试方法如下：

鉴别：（1）取含量测定项下供试品续滤液50mL，置蒸发皿中，置水浴上蒸干，残渣加盐酸2mL，置水浴上蒸干，再加盐酸1mL与氯酸钾约30mg，置水浴上蒸干，残渣滴加氨试液即显紫红色，再加氢氧化钠试液数滴，紫红色消失。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

检查鸟嘌呤：取含量测定项下的续滤液作为供试品溶液，另取鸟嘌呤对照品10mg，精密称定，置50mL量瓶中，加0.4wt%氢氧化钠溶液5mL使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密吸取供试品溶液和鸟嘌呤对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，含鸟嘌呤的量按外标法以峰面积计算，不得大于阿昔洛韦标示量的1.0%。 

装量：取供试品5个，除去外盖，分别清洁其外壁，待干燥后，分别精密称定其重量，除去内容物，容器洗净并干燥后，再分别精密称定空容器的重量，求出每个容器内容物的装量与平均装量，应符合规定。 

微生物限度：照微生物限度检查法（中国药典2010年版二部附录ⅪJ）检查，细菌数、霉菌和酵母菌数均不得过100cfu/g；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌均每1g不得检出。 

含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。 

测定法  取本品适量（约相当于阿昔洛韦50mg），精密称定，置烧杯中，加0.4wt%氢氧化钠溶液5mL，置热水浴中1分钟，使混匀，边搅拌边加氯化钠5g，用热水适量转移至250mL量瓶中，于热水浴振摇10分钟，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1mL中约含阿昔洛韦20μg的溶液，作为供试品溶液。精密量取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿昔洛韦对照品适量，精密称定，同法制成每1mL中含20μg的溶液，作为阿昔洛韦对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。 

5、稳定性试验数据统计 

 结果见表2。

表2：阿昔洛韦乳膏稳定性试验数据统计 

表2续：阿昔洛韦乳膏稳定性试验数据统计

Claims (2)

1. 一种阿昔洛韦乳膏的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）按重量份计，准备总量100份的下述原料：阿昔洛韦2－5份、十六十八醇4－10份、单硬脂酸甘油酯2－10份、白凡士林4－10份、甘油4－10份、十二烷基硫酸钠0.5－2份、羟苯乙酯0.2－0.5份、二甲基亚砜0.5－2份、5wt%苯扎溴铵溶液0.2－1.0份，余量为纯化水；

（2）制备水相：按比例将水相物料甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、二甲基亚砜、纯化水、5wt%苯扎溴铵溶液和阿昔洛韦投入水相罐中, 于95±5℃搅拌20－30min至均匀后，备用；

（3）制备油相：按比例将油相物料十六十八醇、单硬脂酸甘油酯和白凡士林加入油相罐中，于87±5℃搅拌20－30min至均匀后，备用；

（4）制备乳膏：将上述水相物质、油相物质转入乳化罐中，在乳化罐内真空度为0.03±0.02MPa的条件下搅拌20－30min，然后均质15－25 min，将温度降至50±5℃，灌封即得。

2. 如权利要求1所述的阿昔洛韦乳膏的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，按重量份计，准备总量100份的下述原料：阿昔洛韦 3份、十六十八醇6份、单硬脂酸甘油酯5份、白凡士林6份、甘油6份、十二烷基硫酸钠1份、羟苯乙酯0.3份、二甲基亚砜1份、5wt%苯扎溴铵溶液0.5份，余量为纯化水。