CN112587474B

CN112587474B - 博瑞西多福韦乳膏剂

Info

Publication number: CN112587474B
Application number: CN202011464864.0A
Authority: CN
Inventors: 孙力; 王雪; 王俊
Original assignee: Beijing Epx Pharmaceutical Technology Development Co ltd
Current assignee: Beijing Epx Pharmaceutical Technology Development Co ltd
Priority date: 2020-12-12
Filing date: 2020-12-12
Publication date: 2022-12-23
Anticipated expiration: 2040-12-12
Also published as: CN112587474A

Abstract

本发明提供了一种用于局部和/或经皮给药的博瑞西多福韦制剂，该制剂包括：(a)治疗上有效剂量的博瑞西多福韦和(b)药学上适用的所述博瑞西多福韦的载体，按重量百分比计，所述载体包括制剂中含量为3‑45％的异硬脂酸，至少含1％剂量的渗透剂，该渗透剂在24小时内提供的渗透作用。本发明解决药物动态向皮下渗透，不断吸收，从而持续释放乳膏中的药物，达到持续吸收渗透，选择和适合博瑞西多福韦特点处方特点载体，制备出安全、有效、稳定、可控的博瑞西多福韦乳膏剂，用于局部、皮肤、粘膜及系统病毒感染的治疗。

Description

博瑞西多福韦乳膏剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地涉及博瑞西多福韦的乳膏剂组成和制备方法及其在临床中的应用。

背景技术

博瑞西多福韦(Brincidofovir，CMX001)具有抗双链DNA(dsDNA)病毒活性的广谱抗病毒药物，口服有效，为西多福韦磷酯化的前药。西多福韦(CDV)临床上发现在高达50％的患者中导致显著的剂量限制性肾毒性以及骨髓毒性。针对CDV的毒性，Chimerix公司对CDV进行了优化，通过将磷酸基团酯化得到前药Brincidofovir(BCV)，BCV改变了体内药物分布，减少药物在肾脏的集聚，从而减少药物对肾脏的毒性。该药物可以在细胞内降解释放有效活性成分CDV。CDV在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性抗病毒剂CDV-二磷酸(CDV-PP)。CDV-PP抑制DNA聚合酶，竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷-5′-三磷酸酯整合人病毒的DNA，并掺入病毒的DNA，使病毒DNA失去稳定性，从而抑制病毒复制。与CDV相比，BCV对病毒具有更强的体内外活性，并且在DNA毒感染的动物模型中能够显著减少病毒复制和显著降低病毒相关的死亡率。

目前，该药物正在进行DNA病毒(包括巨细胞病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒、天花或猴痘病毒)感染重症疾病和条件感染患者治疗及无症状腺病毒血症造血干细胞移植患者预防性治疗的II/III期临床试验，并已被FDA批准通过紧急研究新药机制用于双链DNA病毒感染严重患者的治疗。较为常见的不良事件为胃肠道症状、血清转氨酶和胆红素升高以及急性移植物抗宿主病。没有发现药物相关的肾毒性或骨髓抑制事件。已完成Ⅲ期临床试验。

发明内容

为有效治疗由病毒感染所致的局部/皮肤或粘膜疾病，避免口服给药的系统毒性，本发明探索针对皮肤或粘膜病毒感染(如HPV、HSV等病毒感染)的治疗选用局部释药系统，进行了乳膏剂的研究。

本发明目的在于对博瑞西多福韦的乳膏剂进行研究，研究局部释药系统，进行处方筛选及制备工艺优化制备出安全、有效、稳定、可控的博瑞西多福韦乳膏剂。

本发明提供一种用于局部和/皮肤或或粘膜给药的博瑞西多福韦制剂，该制剂包括：

(a)治疗上有效剂量的博瑞西多福韦和

(b)药学上适用的所述博瑞西多福韦的载体，按重量百分比计，所述载体包括制剂中含量为3-45％的异硬脂酸，至少含1％剂量的渗透剂，该渗透剂在24小时内提供的渗透作用。在本发明的一个实施方案中，按重量百分比计，所述博瑞西多福韦的制剂含量约为0.2-9％。在本发明的一个实施方案中，所述的制剂，为乳膏剂，该乳膏剂包括油相与水相混合制成，按重量比分比计，所述油相包括：

(a)博瑞西多福韦；

(b)异硬脂酸；

(c)一种或多种制剂含量为5-30％的软化剂；

(d)一种或多种乳化剂，所述乳化剂为制剂含量约为2-14％的非离子表面活性剂或三价的阳离子乳化剂。

(e)一种或多种皮肤渗透剂，所述渗透剂其制剂含量为1-10％。

所述水相包括制剂含量为45-85％的水。

在本发明的一个实施方案中，所述的制剂中，按重量比分比计，异硬脂酸在制剂中的含量为5-25％。

在本发明的一个实施方案中，按重量比分比计，博瑞西多福韦的制剂含量为0.1-5％。

在本发明的一个实施方案中，渗透剂选自如，月桂酸单甘油酯、油酸乙酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯和N,N-二甲基十二烷胺-N-氧化物、聚-4油酸甘油酯、。可单一成分或两种以上成分合并使用。软化剂选自长链醇类，如十六醇、硬质醇和棕榈油；烃类如凡士林和轻质液体石蜡或酰化的羊毛脂。乳化剂选自像非离子型的表面活性剂，如，聚山梨醇酯60、司盘60、聚二十六烷基油酸酯、聚氧乙烯月桂酸酯或三价阳离子物质。乳膏中含有一种或多种乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，按重量比分比计，含有0.5-3％的博瑞西多福韦，5.0-15％的异硬脂酸，2.55-3.5％的聚山梨醇酯60，0.45-0.6％的司盘60，1-10硬脂酸丁酯，2％甘油，0.2％尼泊金甲酯、0.02％尼泊金丙酯及57-82％水。

在本发明的一个实施方案中，所述的制剂，含1％博瑞西多福韦、10％的异硬脂酸、2％苯甲醇、2.2％十六醇、3.1％的硬质醇、2.55％的聚山梨醇60、0.45％司盘60、5％的硬脂酸丁酯、2％甘油、0.2％尼泊金甲酯、0.02％尼泊金丙酯及71.48％水。

在本发明的一个实施方案中，所述的制剂，含0.5％博瑞西多福韦、8％的异硬脂酸、2％苯甲醇、6％的棕榈油、2.55％的聚山梨醇60、0.45％司盘60、5％月桂酸单甘油酯、2％甘油、0.2％尼泊金甲酯、0.02％尼泊金丙酯及73.28％水。

在本发明的一个实施方案中，所述的制剂含3％博瑞西多福韦、10％的异硬脂酸、4％棕榈油、2.55％的聚山梨醇60、0.45％司盘60、5％油酸乙酯、2％甘油、0.2％尼泊金甲酯、0.02％尼泊金丙酯及77.78％水。

在本发明的一个实施方案中，所述的制剂，约含1％博瑞西多福韦、5％的异硬脂酸、15％凡士林、12.8％轻质矿物油、8％硬脂酸铝、4％的十六醇、3％聚-4油酸甘油酯、1％乙酰化羊毛脂、0.063％尼泊金、1％硅酸镁铝K、0.12％尼泊金甲酯、49.02％的水。

本发明还提供了一种制备治疗哺乳动物或人病毒性疾病药物的用途，该用途包括：将上述的制剂，置于哺乳动物或人的皮肤或粘膜上；使所述制剂与皮肤或粘膜接触，允许有效量的博瑞西多福韦渗透皮肤以获得抗病毒效果。

本发明相对于现有技术的优势在于，本发明提供一种博瑞西多福韦用于局部和/皮肤或粘膜递药系统和其制备方法。它改变了博瑞西多福韦的目前研究的给药途径，药物通过局部释放吸收，避免系统毒性，提高了安全性。制备出安全、有效、稳定、可控的博瑞西多福韦乳膏剂提供了用于局部、皮肤、粘膜及系统病毒感染的治疗方法。

本发明通过处方局部和/皮肤或粘膜递药系统载体筛选，达到了药物能发挥药物治疗作用的载药量，这是乳膏剂处方和工艺中难于突破的技术困境，本发明所述药学上适用的用于局部和/皮肤或粘膜递药系统的博瑞西多福韦制剂的特点为博瑞西多福韦和一种脂肪酸，如异硬脂酸和/或油酸的组合物，所述组合物的制备方法可通过将博瑞西多福韦与脂肪酸混合，加热至60-70℃进行搅拌至博瑞西多福韦完全溶解后加入其他成分，解决了博瑞西多福韦难溶解的难题。

本发明解决药物载药量问题，同时，为解决药物动态向皮肤或粘膜下渗透，不断吸收，从而持续释放乳膏中的药物，达到药物持续作用的目的，选择和适合博瑞西多福韦特点处方特点载体，也解决了协同达到提高载药量的问题。

本发明所述乳膏剂经试验显示其安全有效、性质稳定，经局部和/皮肤或粘膜给药后用于治疗HPV、HSV等病毒感染具有良好的临床应用前景。

附图说明

现结合附图和实施例对本发明作进一步说明：

图1为实施例1中博瑞西多福韦乳膏剂体外经皮累积渗透曲线。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱离本发明上述技术思路基础上，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法,所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1

按表1所列处方和下述工艺方法制备博瑞西多福韦乳膏剂：

表1本发明4000g为例的瑞西多福韦乳膏剂处方：

制备方法：将表1中处方量的甘油、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和水称重后置4升烧杯中，将混合物加热搅拌至尼泊金溶解；另取博瑞西多福韦、异硬脂酸称重后置8升烧杯中，加热搅拌至博瑞西多福韦溶解(温度达69℃)，将苯甲醇、十六醇、硬质醇、聚山梨醇酯60、司盘60、硬脂酸丁酯，称重后加到异硬脂酸溶液中，继续加热搅拌至所有物料溶解(温度达到75℃)；在相同温度下(65-75℃)将水相加入到油相中使两相混合，所得混合物进行混合均匀化13分钟后，将容器放入冷水浴中混合40分钟(温度控制在25-30℃)，制成乳膏装入玻璃缸中。

实施例2-9

按表2中的处方，用实施例1描述的通用制备工艺方法进行制备博瑞西多福韦乳膏剂：

表2博瑞西多福韦乳膏剂处方

实施例10

按表3所列处方和下述工艺方法以300g为例制备博瑞西多福韦乳膏剂：

表3博瑞西多福韦乳膏剂处方

制备方法：按处方量将尼泊金甲酯和水称重后置烧杯中，将混合物加热搅拌至尼泊金溶解(温度达到60-65℃)，加入硅酸镁铝胶体，所得水溶液于75℃加热搅拌30分钟，以便得到均匀溶液；另取博瑞西多福韦、异硬脂酸称重后置烧杯中，加热搅拌至博瑞西多福韦溶解(温度达68℃)后加入白凡士林、轻质液体石蜡、硬脂酸铝、十六醇、油酸甘油酯、乙酰羊毛脂和尼泊金丙酯，所得油相混合物加热至75℃，混合均匀。所得两相在相同温度下(75℃)将水相加入到油相中使两相混合，所得混合物进行混合在80℃均匀化30分钟后，将容器放入冷水浴中混合40分钟(温度控制在25-30℃)，制成乳膏装入玻璃缸中。

实施例11-13

本发明乳膏按表4列处方制备，制备过程中将苯甲醇和异硬脂酸的混合物溶解博瑞西多福韦

表4博瑞西多福韦乳膏剂处方

制备方法：按处方量将尼泊金甲酯和水称重后置烧杯中，将混合物加热搅拌至尼泊金溶解(温度达到60-65℃)，加入甘油，所得水溶液于75℃加热搅拌30分钟，以便得到均匀溶液；按处方量另取博瑞西多福韦、异硬脂酸和苯甲醇称重后置烧杯中，加热搅拌至博瑞西多福韦溶解(温度达68℃)后将十六醇、硬质醇、聚山梨醇酯60、司盘60和硬脂酸称重后加到含有博瑞西多福韦异硬脂酸溶液中，继续加热搅拌至所有物料溶解(温度达到75℃)；在相同温度下(65-75℃)将水相加入到油相中使两相混合，所得混合物进行混合均匀化13分钟后，将容器放入冷水浴中混合40分钟(温度控制在25-30℃)，制成乳膏装入玻璃缸中。

实施例14

本发明乳膏按表5处方制备：

表5博瑞西多福韦乳膏剂100g处方量

制备方法：

取博瑞西多福韦、异硬脂酸称重后置烧杯中，加热搅拌至博瑞西多福韦溶解(温度达68℃)后加苯甲醇、十六醇、硬质醇、聚山梨醇酯60和司盘60等其他油相成分，将混合物加热至70℃，另将称重的水相成分甘油、85％乳酸加热搅拌至博瑞西多福韦和尼泊金溶解，通过在70℃将水相加到油相中进行混合两相，搅拌混合30分钟后冷却至室温。

实施例15体外经皮渗透实验

取本发明制剂，应用到40-80天鼠龄的无毛小鼠的皮肤上(优选小鼠处死8小时内使用)，然后固定于改良Franz扩散池(试验仪RYJ-12B，上海黄海药检仪器有限公司)装置上，使得大鼠皮肤的真皮层面向接受室。在接受池中加pH8的磷酸盐缓冲液，恒温(37士0.5℃)，于预定时间取样2mL，同时补入等体积的空白介质，样品经0.45um微孔滤膜过滤后，弃去初滤液，取续滤液，选择275nm波长，按紫外分光光度法，以外标法计算博瑞西多福韦的含量，每批样品设6个平行实验，测定接收液中博瑞西多福韦的含量，通过瑞西多福韦的含量计算博瑞西多福韦的体外累积渗透量Q。配制的对照品溶液(每lml溶液中含约CMX0010.04mg)。考虑到鼠皮不同部位及个体之间的差异性，实验中每个处方重复3次。

本发明乳膏剂的体外渗透评价方法为：约100mg制剂涂抹到皮肤上侧表面，用聚酯膜覆盖，当皮肤固定在扩散池上时，仅皮肤下层接触到接收液。

按上述体外经皮渗透实验方法用上述无毛小鼠皮肤模型进行了对本发明个别实施例制剂的皮肤渗透试验，结果概括在下表6中

表6个别实施例制剂的皮肤渗透试验结果

实施例制剂	24小时平均渗透百分含量
		1	29.1±7.2
2	25.7±4.2
		6	23±3.2
10	22.7±4.1

上述本发明制剂提供了明显渗透作用。

实施例16

在动物模型中评价了个别本发明制剂的毒性反应，评价中以空白基质作为对照组，以个别本发明制剂作为毒性评价组进行药物毒性测定。

试验方法：小鼠适应性饲养1周后，以随机数表法按体重分层随机分为6组，每组6只。设赋形剂对照组(空白凝胶基质)和药物毒性组(5个实施例制剂组)。

选其中5组小鼠利用注射器(加套管)进行阴道局部给药。小鼠给药0.1ml/只/次，1次/天；赋形剂对照组小鼠阴道内注入空白凝胶基质，0.1ml/只/次，1次/天；以上试验组阴道给药10天。

药物毒性＝未被感染动物药物治疗组最大损伤数/未被感染动物赋形剂(空白凝胶基质)治疗组最大损伤数x100

其结果列于表7中

表7个别制剂对粘膜毒性反应

制剂	毒性％
		实施例1(1％)	0
实施例2(0.5％)	0
		实施例6(3％)	5
实施例10(1％)	6

实施例17

个别本发明制剂在上述的动物模型中表现出抗病毒活性：

(1)抑制病毒损伤非致死性动物模型中表现出抗病毒活性：

非致死性动物模型建立

选用5-6周雌性BALB/c小鼠进行HSV-2病毒感染模型的建立。小鼠在接种病毒前5天，皮下注射给予O.lml黄体酮注射液，使动物进入动情周期，对HSV-2易感。动物禁水12小时后，阴道内接种HSV-2病毒液50μl(1.75x10⁶ TCID₅₀),并用眼科镊将小块明胶海绵送入小鼠阴道内，以防病毒液流出。在感染后第2天有部分小鼠出现了耸毛和外阴轻度红肿的现象，第3天时所有小鼠均出现了可以被观察到的症状及表现。随后外阴红肿和耸毛等临床症状日益严重，第7天时大部分小鼠出现明显的外阴红肿和严重耸毛等症状，部分小鼠出现了阴周脱毛、破溃的局部症状，甚至出现了蜷缩、反应迟钝、消瘦等系统症状。感染症状在第9天时达到了最为严重的程度，之后开始出现转归，至感染后第14天个别小鼠可恢复正常。每天观察实验动物阴道炎症反应及其它症状表现，并根据症状表现轻重程度分级计分。计分标准如下:0无明显可见症状；1:外阴轻微红肿；2:明显的阴道炎症和(或)出现耸毛；3:出现阴周脱毛、破溃，甚或出现蜷缩、行动迟缓、反应迟钝等严重的全身反应。

实验动物分组

小鼠适应性饲养1周后，以随机数表法按体重分层随机分为5组，每组6只。分别设病毒感染对照组、赋形剂对照组(空白凝胶基质)、正常对照组、药物治疗组以及药物毒性组(给予未被病毒感染的小鼠实验组最高浓度的CMX001凝胶剂)。

给药方法

选其中4组小鼠按动物模型建立方法感染HSV-2病毒，剩余1组小鼠为正常对照组，另一组为毒性对照组。在病毒接种3h后，利用注射器(加套管)进行阴道局部给药。药物毒性组小鼠给药0.1ml/只/次，1次/天；赋形剂对照组小鼠阴道内注入空白凝胶基质，0.1ml/只/次，1次/天；药物实验组小鼠阴道内注入相应浓度的CMX001凝胶制剂0.1ml/只/次，1次/天；以上试验组阴道给药10天。病毒对照组不进行给药处理，正常对照组在此过程中不做任何处理。

试验结果：其结果列于下表8中：

表8本发明制剂对病毒损伤的治疗效果

(2)博瑞西多福韦乳膏剂在小鼠阴道模型抗单纯疱疹病毒2型的致死性动物模型中具有保护效果

为研究博瑞西多福韦制剂剂对单纯疱疹病毒2型(HSV-2)所致的小鼠阴道炎的治疗作用，本试验采用单纯疱疹病毒2型病毒感染的小鼠阴道炎模型，感染后局部试验用的实例1、2、6、10、11等5个剂型给药，观察小鼠死亡数和生活日数，并测定阴道内的病毒滴度。

(1)HSV-2感染小鼠阴道毒力测定

HSV-2 333株，2倍稀释为5个稀释度(1/15—1/240)，每组6只动物，阴道感染20μl/只。观察两周，按Reed&Muench法计算半数感染量LD₅₀，测得LD₅₀＝10^-2.78。小鼠的病毒感染剂量为：1/30，相当于20LD₅₀。

(2)博瑞西多福韦制剂剂对HSV-2 333感染小鼠的治疗效果

试验用的实施例1、2、6、10、11等5个剂型与病毒对照组比较，对HSV-2感染小鼠阴道炎死亡保护率分别为100％、100％、100％、100％、100％，延长生命率分别为137.3％、137.3％、110.6％、137.3％，死亡保护率和延长生命率均有统计显著性。的五个剂量组与赋形剂对照组比较，对HSV-2感染小鼠阴道炎死亡保护率分别为100％、100％、100％、100％、100％，延长生命率分别为154.5％、154.5％、154.5％、154.5％、154.5％死亡保护率和延长生命率均有统计显著性。死亡保护率和延长生命率均有统计显著性。生存曲数据结果见表9。

表9.博瑞西多福韦乳膏剂对HSV-2 333感染小鼠的治疗效果

(3)博瑞西多福韦乳膏剂对HSV-2 333感染小鼠阴道分泌病毒的抑制作用。

HSV-2感染阴道炎小鼠局部用药3天(72小时)，取小鼠阴道分泌物，置于培养液中，10倍稀释，在Vero细胞中测定TCID₅₀。

试验与病毒对照组比较：实施例2(含量0.5％)的制剂降低小鼠阴道病毒载量大于1778.3倍，实施例(含量1％)的制剂降低小鼠阴道病毒载量大于1778.3倍，与赋形剂对照组比较：实施例2的制剂降低小鼠阴道病毒载量大于21877.6倍，1％的制剂降低小鼠阴道病毒载量大于21877.6倍，

表10.博瑞西多福韦制剂对HSV-2 333感染小鼠阴道分泌病毒的作用

实施例18本发明制剂剂稳定性研究

主要是研究本发明制剂剂在温度、湿度、光照等条件下的稳定程度。主要从制剂的影响因素、加速和长期试验来进行研究。主要考察制剂外观、含量、有关物质等。外观：通过目视考察制剂均匀性含量和有关物质：采用HPLC法测定色谱条件：以Agilent XDB C18色谱柱(4.6×150mm，5μm)+C18预柱，检测波长为225nm，流速为1ml/min，柱温为30℃，进样量为10μl。

流动相A：50mM乙酸铵+0.05mM乙二胺四乙酸二钠

流动相B：甲醇

按下列流程进行梯度洗脱

表11

供试品及对照品的配制

供试品溶液：取CMX001制剂2g，精密称定于50ml容量瓶中，加甲醇适量，涡旋振荡使得制剂空白基质被全部沉淀，超声至CMX001全部溶解后，再加甲醇定容，振摇混匀。所得混悬液经0.45μm尼龙滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液：取CMX001对照品约20mg，精密称定于50ml容量瓶中，加甲醇溶解稀释至刻度，摇匀，即得。

测定方法：精密量取供试品溶液10ml注入色谱仪，记录色谱图；另取对照品约10mg同法测定，按外标法以峰面积计算含量，以归一化法测定有关物质。

影响因素试验：

药物制剂进行影响因素试验主要是为了考察制剂处方的合理性与工艺条件，根据药物制剂影响因素试验的相关规定对CMX001制剂进行高温、高湿、强光照射试验。由于制剂的特性，所有的样品均应置于密闭容器中进行试验。影响因素试验主要考察制剂外观、pH值、含量、有关物质等。

高温试验：供试品置于60℃条件下放置10天，分别在第5天和第10天取样，与第0天相比有无明显变化。

高湿试验：供试品在25℃、相对湿度90％±5％(饱和KNO3溶液)的条件下放置10天，分别在第5天和第10天取样，与第0天相比有无明显变化。

强光照射试验：供试品置于密闭的透明容器中，在照度为4500±500lx的光照条件下放置10天，分别在第5天和第10天取样，与第0天相比有无明显变化。

加速试验：根据凝胶剂加速实验的相关规定，样品包装于阴道给药器(聚丙烯塑料)中、在温度30±2℃、相对湿度65％±5％的条件下进行试验，在实验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，对外观、pH值、含量、有关物质、释放度等进行考察，与0天相比。

长期试验

根据凝胶剂长期试验的相关规定(中国药典2015版通则9000)，样品包装于阴道给药器(聚丙烯塑料)中、在温度25±2℃、相对湿度60％±5％的条件下进行试验，在试验期间第3个月、6个月末分别取样一次，对外观、pH值、含量、有关物质、释放度等进行考察，与0天相比。

按实施例1所述制剂进行制剂的影响因素、加速和长期试验来进行研究。

主要考察制剂外观、含量、有关物质等。外观：通过目视考察制剂均匀性含量和有关物质采用HPLC法测定。本发明制剂稳定性研究，结果见表12-1、12-2、12-3

表12-1 按实施例1制备博瑞西多福韦乳膏剂影响因素试验结果

表12-2 按实施例1制备博瑞西多福韦乳膏剂加速试验结果

表12-3 按实施例1制备博瑞西多福韦乳膏剂长期试验结果

上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims

1.一种用于粘膜和/或皮肤给药的博瑞西多福韦制剂，为乳膏剂，其中，按重量比分比计，含有0.5-3%的博瑞西多福韦，5.0-15%的异硬脂酸，2.55-3.5%的聚山梨醇酯60，0.45-0.6%的司盘60，1-10%硬脂酸丁酯，2%甘油，0.2%尼泊金甲酯、0.02%尼泊金丙酯及57-81%水。

2.一种用于粘膜和/或皮肤给药的博瑞西多福韦制剂，含1%博瑞西多福韦、10%的异硬脂酸、2%苯甲醇、2.2%十六醇、3.1%的硬质醇、2.55%的聚山梨醇酯60、0.45%司盘60、5%的硬脂酸丁酯、2%甘油、0.2%尼泊金甲酯、0.02%尼泊金丙酯及71.48%水。

3.一种用于粘膜和/或皮肤给药的博瑞西多福韦制剂，含0.5%博瑞西多福韦、8%的异硬脂酸、2%苯甲醇、6%的棕榈油、2.55%的聚山梨醇酯60、0.45%司盘60、5%月桂酸单甘油酯、2%甘油、0.2%尼泊金甲酯、0.02%尼泊金丙酯及73.28%水。

4.一种用于粘膜和/或皮肤给药的博瑞西多福韦制剂，含3%博瑞西多福韦、10%的异硬脂酸、4%棕榈油、2.55%的聚山梨醇酯60、0.45%司盘60、2%甘油、0.2%尼泊金甲酯、0.02%尼泊金丙酯及77.78%水。

5.一种用于粘膜和/或皮肤给药的博瑞西多福韦制剂，含1%博瑞西多福韦、5%的异硬脂酸、15%凡士林、12.8%轻质矿物油、8%硬脂酸铝、4%的十六醇、3%聚-4油酸甘油酯、1%乙酰化羊毛脂、0.063%尼泊金、1%硅酸镁铝K、0.12%尼泊金甲酯、49.02%的水。

6.一种制备治疗哺乳动物或人病毒性疾病药物制剂的应用，包括：粘膜和/或皮肤给与权利要求1-5所述的制剂，即置于哺乳动物或人的所需治疗的皮肤或粘膜上；使所述制剂与皮肤或粘膜接触，允许有效量的博瑞西多福韦渗透皮肤或粘膜以获得抗病毒效果。