CN102083415A - 用于治疗疱疹病毒感染的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗,杀死和/或抑制人类受试者中疱疹病毒生长的方法,所述方法包括将纳米乳剂组合物局部施用于有需要的人类受试者,所述纳米乳剂具有抗病毒性质。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年4月18日提交的美国临时专利申请第61/046,262号的优先权。该美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗,杀死和/或抑制人类受试者中疱疹病毒的生长的方法,所述方法包括将具有抗病毒性质的纳米乳剂组合物局部施用于有需要的人类受试者。本发明还涉及用于治疗和/或预防人类和动物受试者中与疱疹病毒感染相关的病变的方法,所述方法包括将具有抗病毒性质的纳米乳剂组合物局部施用于有需要的人类或动物受试者。
背景技术
A.疱疹病毒感染
疱疹病毒是人类病毒性疾病的重要原因,仅次于流感及感冒病毒。其能够导致显性疾病或能够保持沉默多年而仅待再活化,例如带状疱疹。疱疹的名字来自拉丁文疱疹(herpes),这个拉丁文来自希腊语herpein,其意为蔓延。这反映了多种疱疹病毒引起的皮肤病变的蔓延或者扩散的本质。
疱疹病毒科中有至少25种病毒(目前划分为三个亚科;α、β以及γ)。已知八种或更多的疱疹病毒感染人类,如表1所示。
一旦患者已被疱疹病毒感染,那么该感染持续一生。开始感染之后,疱疹病毒可潜伏并随后再活化。疱疹病毒感染多数人口,而超过中年的人通常具有针对大多数上述疱疹病毒的抗体,而HHV-8例外。疱疹病毒按照其在潜伏状态中的位置来分类(表2)。
表2-疱疹病毒的性质
疱疹病毒结构:疱疹病毒为包膜病毒。病毒的膜相当脆弱,并且具有损坏的包膜的病毒是无感染性的。这意味着病毒易于裂解,这样,所述病毒只可通过与受感染的人的粘膜表面或分泌物直接接触来获得。下面图示了疱疹病毒结构:
1.单纯疱疹病毒1及2
单纯疱疹病毒1及2是具有非常相似的特征的非常大的病毒。几乎任何人类细胞类型都能被HSV感染。在许多细胞中,例如内皮细胞及成纤维细胞中,感染是裂解感染,然而神经细胞通常支持潜伏感染。疱疹感染的标志是感染上皮粘膜细胞或淋巴细胞的能力。变红的区域产生斑疹,其结痂形成丘疹。该水痘中的流体充满病毒。只要病毒保持湿润,它就可保持感染性。
单纯疱疹1及2可感染人类及其他动物,但是仅有人类显示出疾病症状。HSV-1及HSV-2首先感染粘膜上皮细胞(mucoepithelia)或者通过伤口进入。其随后频繁地在神经细胞中建立潜在感染。开始感染的位点取决于患者获得病毒的方式。一旦上皮细胞被感染,病毒围绕病变进行复制,并进入支配神经元。该病毒沿着神经元移动到神经节。在口腔粘膜疱疹感染的情况下,所 述病毒到达三叉神经节,然而生殖器粘膜的感染导致病毒进入骶骨神经节。病毒也可以相反的方向移动,到达开始感染的粘膜。含有感染性病毒的水泡在粘膜上形成,并且病毒传播。水泡愈合,通常不引起结疤。
潜伏期:病毒颗粒可感染神经元,由于仅产生立即早期蛋白,没有细胞病理效应(尽管病毒的存在可通过诸如免疫荧光显微之类的技术,使用抗立即早期蛋白的抗体来检测)。潜在期破坏可在这些细胞中发生,并且病毒沿着神经元轴突移回。病变现在发生于皮节处,这是皮肤通过单个的脊神经后部(包括但不限于三叉神经)受神经支配的区域。这意味着感染的复发(及其症状)在开始感染的相同位置发生。有几种试剂看起来引发复发,大多数复发与压力相关。也显示出暴露于强阳光以及可能的发热可导致复发。这些因素可导致一些免疫抑制度,所述免疫抑制度导致恢复了神经细胞中的病毒增殖。复发的感染通常不如首次感染显著,并更快地消退。
HSV-1及2感染是终生的,尽管潜伏期立刻产生,但是受感染的患者可由于复发而感染其他人。该病毒在皮肤的病变中发现,但是也可存在于多种体液中,所述体液包括唾液和阴道分泌物。两种类型的HSV均基于接触的区域可感染口腔或生殖器粘膜。然而,HIV-1通常口对口传播,或通过将感染性病毒转移到手,然后病毒可通过任何伤口或通过眼睛进入身体来传播。大比例的人群根据抗体判断有HSV-1感染的迹象。由于不发达国家卫生条件差,超过90%的儿童中发现了HSV-1抗体。HSV-1抗体也可通过性传播来转移。
HSV-2通常是经性传播的,并在肛门、直肠和上食道中以及生殖器区域发现。此外,婴儿可由生殖器感染的母亲在出生时被感染。如果母亲的感染传播,所述婴儿也可在子宫内被感染。
由单纯性疱疹病毒引起的疾病:单纯性疱疹1和2可能引起严重的疾病。在每个案例中,开始的病变看起来是相同的。含有感染性病毒的透明的水泡以及水泡基部具有红色(红斑)病变的底座。从这个含脓的(脓疱性)病变可产生结壳的病变和溃疡。与HSV-1及HSV-2感染相关的疾病的实例包括口腔疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性瘭疽、外伤性疱疹、争球疱疹(Herpes Rugbeiorum)、疱疹性湿疹、生殖器疱疹、HSV直肠炎、HSV脑炎、HSV脑膜炎,以及新生儿的HSV感染。
口腔疱疹通常由HSV-1引起,然而罕见口腔疱疹可由HSV-2引起。在原发 性疱疹性龈口炎中,首先产生典型的透明病变,随后产生具有白色外观的溃疡。该感染通常在嘴唇上开始,并可传播到嘴和咽的所有部分。已知的感冒疮可通过三叉神经节再生而引起。疱疹性咽炎通常与其他上呼吸道病毒性感染有关。该疾病在诸如AIDS患者之类的免疫抑制人群中更严重。
唇疱疹(HSV-1)也称作感冒疮,其特征在于高复发率,大多数复发通常在开始感染的部位(复发唇疱疹)。成人中HSV-1的全球血清阳性率目前为70%至80%,这导致每年400百万或更多的感冒疮患者。在美国40%至50%的青少年人群及80%至90%的成年人群已经暴露于HSV-1。约40%受感染人群曾经患有感冒疮,并且多数曾患有感冒疮的人会有复发。美国超过5千万的成年人每年发作感冒疮两次或两次以上。发作通常在7天至10天内消退,并经过12天至14天完全治愈,尽管可留有平坦的疤或红斑(3)。尽管周期性的唇疱疹是温和的疾病,其自然消退,但是水疱和流出物中的高病毒滴度是高传染性的。唇疱疹导致身体疼痛,并且尤其在频繁复发的患者中还可以是毁容的。
目前用于唇疱疹的治疗可以划分为三个主要种类:1)姑息疗法,2)局部抗病毒药物治疗,3)全身抗病毒药物治疗。使用麻醉剂(利多卡因、丁卡因、苯唑卡因、苯甲醇、樟脑和苯酚)及润肤剂(矿脂及尿囊素)的姑息疗法尽管缓解唇疱疹复发的一些不适,但是其对复发的时间长度或频率没有作用。有几种声称缩短唇疱疹发作的时间过程的局部和全身抗病毒药物。 (10%二十二醇霜剂),已被FDA批准作为非处方(OTC)销售的局部霜剂,其无直接的抗病毒活性;关于 所提出的机理是防止病毒进入细胞。 已经显示将治愈的平均时间缩短了约半天。为了得到显著的响应,必须在前驱症状阶段施用二十二醇。用于HSV-1感染的处方抗病毒药物为无环鸟苷的所有类似物: (阿昔洛韦)、 (伐昔洛韦)、 (喷昔洛韦)及 (泛西洛维)。由于可能产生抗病毒性,FDA尚未批准这些药物用于OTC销售。由于低生物利用度, 具有效力但效力微小,并且在前驱症状阶段之后施用具有非常小的效力或几乎没有效力。在前驱症状期间开始使用浓度1%的喷昔洛韦( 1%)的治疗一定程度上在缩短病变的治愈时间、缓解疼痛以及病毒扩散方面比 更有效。然而,在前驱症状阶段后施用具有效力但效力微小,在治愈症状和治愈时间方面的效力降低了20%至30%。 (泛西洛维)在体内转化为 喷西洛维。泛西洛维与阿昔洛韦对同样的病毒有活性,但是阿昔洛韦具有更长的起效持续时间。 是阿昔洛韦的缬氨酸酯,它是另一种前药,其在体内转化为阿昔洛韦。口服 (伐昔洛韦)被批准用于有免疫活性的成人作为一天的治疗。使用这些阿昔洛韦前药的口服治疗将唇疱疹发作的持续时间缩短了约1天。没有治愈适于HSV-1感染,因为疱疹病变是复发性的并且是终生的。
疱疹性角膜炎是眼睛的感染,并主要由HSV-1引起。疱疹性角膜炎可为复发性的并可导致失明。在美国疱疹性角膜炎是角膜失明的主要原因。
疱疹性瘭疽是与受疱疹感染的身体分泌物身体接触的人患有的疾病,并可由任一种HSV引起,并通过手或腰上的小伤口进入身体。疱疹性瘭疽也可由HSV-2从生殖器到手的转移引起。
外伤性疱疹由摔跤选手感染。其显然地通过与一个摔跤选手的皮肤病变直接接触来传播给他/她的对手,并通常出现于头及颈区域(其为拳击抱握中频繁接触的位置)。外伤性疱疹也见于其他接触运动中,如橄榄球,在此其称作争球疱疹(Herpes Rugbeiorum)。
疱疹性湿疹发现于具有活动性湿疹,预成的遗传性过敏性皮炎的儿童中,并在湿疹病变处的皮肤上传播。病毒可传播到诸如肺和肾上腺之类的其他器官。
生殖器疱疹通常由HSV-2引起,而约10%的病例由HSV-1引起。然而近期的研究表明约一半的生殖器疱疹的新病例由HSV-1引起。最初的感染通常无症状,但是许多疼痛病变可在男性阴茎的龟头或茎部上产生,以及在女性的阴户、阴道、子宫颈、肛门周围区域产生。在男性和女性中,都可涉及尿道。在女性中所述感染可能伴有阴道分泌物。包括短暂的病毒血症的生殖器疱疹感染可伴有多种症状,包括发烧、肌痛以及腹股沟区域的腺体炎症。由骶神经节中的病毒的再活化引发的生殖器疱疹的继发性发作相对于首次发作通常较不严重(并持续较短的时间)。复发的发作看起来通常由首次HSV-2感染引起。即将经历复发的患者通常首先经历前驱症状,其中在即将出疹的区域有灼烧感。一些患者仅有不频繁的复发,而其他患者经历每14天至21天频繁的复发。无论是否有明显的活动性疾病,受感染的患者仍然具有感染性而没有明显的的症状,因此不知不觉地将病毒传递给性伴侣。
HSV直肠炎是直肠及肛门的炎症。
HSV脑炎通常是HSV-1感染的结果并是最常见的突发病毒性脑炎。HSV脑炎是发热性疾病并可导致病变颞叶之一。结果是在脑脊液中有血,以及患者经历诸如癫痫之类的神经学症状。该疾病可以是致命的,然而在美国每年有少于1000个病例。
HSV脑膜炎是HSV-2感染的结果。该症状看起来自然地消退。
新生儿的HSV感染由HSV-2引起,尽管该感染是罕见的,但经常是致命的。如果母亲在分娩时扩散病毒,那么尤其可能感染。所述病毒可在子宫内获得或在出生时获得,而后者更常见。由于新生儿具有未发展的免疫系统,所述病毒可迅速传播到许多外周器官中(如肺和肝)并可感染中枢神经系统。
2.水痘-带状疱疹病毒
水痘-带状疱疹病毒(也称作带状疱疹病毒及人类疱疹病毒-3)导致在许多患者中形成围绕胸部的带状的特殊皮疹。该病毒导致两种主要的疾病:通常在儿童时期的水痘(chicken-pox,Varicella),以及在以后生活中的带状疱疹。带状疱疹(Zoster)是早期的水痘感染的再活化。
水痘病毒是高度传染性的,美国超过90%的人群具有抗水痘蛋白质的抗体。在受感染的患者的家庭中,90%到目前为止未患上该疾病的接触者将会染上该疾病(除非接种)。水痘病毒通过呼吸气雾或与皮肤病变的直接接触来传播。与HSV一样,感染经由粘膜,这时候在呼吸道中产生感染。
在10天至12天的前驱症状阶段,呼吸道黏膜中的病毒感染巨噬细胞及肺细胞。在该阶段,没有症状。所述病毒从肺部向淋巴细胞以及单核细胞传播并向网状内皮系统传播。这时,约第5天时,又发生病毒血症,并且病毒移动到皮肤,口腔,结膜,呼吸道,以及实际上移动到全身的上皮组织。该病素随后离开血管并首先感染皮下位点,然后感染形成含有多核细胞的丘疹的上皮位点,所述多核细胞具有细胞内的包含物。在最初的感染后的约12天至约14天,病毒到达表面,并扩散至呼吸道的外部。当出现特殊丘疹(皮疹)时,病毒需要稍微更长(几天)的时间以到达皮肤表面。从最初的感染到出现诊断为水痘的丘疹有不同的时间段,但是平均为约2周,范围10天至23天。该疾病可通过呼吸道中的病毒(通过咳嗽)或者通过与含感染性病毒的皮肤上破 裂的丘疹接触来传播。
所述皮疹最常出现在面部、头皮及躯干上并较少出现在肢体上。该疾病在稍大的儿童及成人中更为严重。这是免疫损伤患者(AIDS,移植等)中的特殊病例。该病毒的传播可导致肺、肝的问题并且可导致脑膜炎。在此情况下死亡率可高达20%。
带状疱疹:在感染性时期后,病毒可迁移到与病毒在其中被活性复制的区域相关的神经节。然后,病毒可在压力下或在免疫抑制下被再活化。这通常在以后的生活中发生。水痘复制的复发在离散区域伴随有严重的神经根痛,那些已发生潜在感染的离散区域受神经支配。几天之后,类似水痘的病变在限定的区域(皮节)发生,所述区域受到单个神经节支配。新的病变可在邻近的皮节中出现,并且甚至出现在更远处。再活化可通过三叉神经影响眼睛(葡萄膜炎、角膜炎、结膜炎、眼肌瘫痪、虹膜炎),以及通过颅神经VII及VIII影响大脑(贝耳麻痹及拉姆齐·亨特综合征)。皮肤病变在一定程度上和水痘中的那些病变不同,水痘中的病变被限制在小范围皮肤内,通常在胸部。水痘是小的并且密集。再活化可导致慢性的灼热或发痒的疼痛,称作疱疹后神经痛,其主要见于老年人。该疼痛可持续到皮疹治愈之后(甚至数月到数年)。
3.艾伯斯坦-巴而病毒
艾伯斯坦-巴而病毒是非洲的伯基特氏淋巴瘤、东方的鼻咽瘤以及西方的感染性单核细胞增多症的病原体。艾伯斯坦-巴而病毒首先作为伯基特氏淋巴瘤的病原体被发现,并随后发现患有感染性单核细胞增多症的患者具有与伯基特氏淋巴瘤细胞反应的抗体。
所述病毒仅感染少数细胞类型,所述细胞类型表达补体C3d(CR2或CD21)的受体。这些是特定的上皮细胞(口咽或者鼻咽)以及B淋巴细胞。这解释了病毒的细胞嗜性。
感染性单核细胞增多症:原发性感染通常无症状,但是患者可扩散感染性病毒持续多年。该疾病特征在于倦怠、淋巴结病、扁桃体炎、变大的脾脏和肝脏及发烧。发烧可能持续超过一周。也可能有皮疹。疾病的严重性通常依赖于年龄(更年轻的患者疾病消退更快),并且消退通常在1周至4周内发 生。尽管感染性单细胞增多症通常是良性的,也可能有并发症。这包括神经性异常,如脑膜炎、脑炎、脊髓炎及格林-巴利综合征。
4.巨细胞病毒
在显著比例的人群中发现巨细胞病毒感染。就像格林-巴利病毒一样,血清阳性随着年龄增加。到大学年龄,约15%的美国人口受到感染,并且到35岁时上升至约50%。
巨细胞病毒在儿童中不引起症状,并且对大多数成人来说疾病是温和的。在接受了器官移植的患者或者患有免疫抑制疾病(如AIDS)的患者中,巨细胞病毒可能是主要问题。尤其重要的是眼睛中的巨细胞病毒视网膜炎,其在高达15%的所有AIDS患者中发生。
5.其他的疱疹病毒
全球发现人类疱疹病毒6,并在大多数成年人(>90%)的唾液中发现人类疱疹病毒6。人类疱疹病毒6感染几乎所有2岁儿童,并且该感染是终生的。人类疱疹病毒6在B及T淋巴细胞、巨核细胞、胶质母细胞及在口咽中复制。其可在T细胞中建立潜在感染,其可随后当细胞被刺激分裂时活化。尽管感染是终生的,并且病毒可在免疫抑制中再活化,但是,控制细胞介导的免疫是必要的。
人类疱疹病毒6有两种形式,HHV-6A及HHV-6B。后者引起幼儿急疹,除此之外称作婴儿玫瑰疹。这是年幼儿童的常见疾病(在美国大于45%的2岁儿童对HHV-6血清反应阳性),并且症状包括发烧,以及偶尔上呼吸道感染及淋巴结病。这些症状在约14天的潜伏期之后持续数天。发烧减退并在躯干及脖颈上留下斑丘疹,再持续几天。在成年人中,原发性感染与单核细胞增多症有关。该病毒从患有淋巴组织增生的患者中原始分离出来,并可同时感染受HIV-感染的、恶化HIV复制的T4淋巴细胞。患有HIV的患者具有比正常人群更高的感染比例。
人类疱疹病毒7与CD4抗体结合,在T4(CD4+)细胞中复制,并在大部分成年人群(>75%)的唾液中发现。大多数人当其是儿童时受到感染,并且这种感染在其以后的生活中仍然保留。这类似于HHV-6并且可导致幼儿急疹 的一些病例。
人类疱疹病毒8以前认为是卡波济氏肉瘤相关的疱疹病毒,并在许多AIDS患者的唾液中发现。人类疱疹病毒8感染外周血液淋巴细胞。
最终,疱疹B病毒是在诸如恒河猴之类的旧大陆猴中发现的类人猿病毒,但是其可以是接触猴子的人中的人类病原体(猴咬是传播途径)。该疾病在人类中比其在天然宿主中更加难以捉摸。实际上,约75%的人类病例导致死亡,并在许多幸存者中具有严重的神经性问题(脑炎)。也有证据显示该疾病可从受猴感染的人传染到另一个人。
B.疱疹病毒感染的常规治疗选择
有多种核酸类似物药物用于治疗诸如HSV-1、HSV-2及水痘之类的疱疹感染。用于治疗疱疹感染的核酸类似物的实例包括阿昔洛韦、泛西洛维以及伐昔洛韦。所有这些核酸类似物遭遇了耐受性疱疹变异体的出现。此外,这些药物对复制的病毒起效,因此其对潜伏病毒无效。
具体地,美国食品药物管理局已声明“出现了对已记载的每种销售的无环鸟苷类似物产生抗性的疱疹病毒(HSV)分离株”。通常认为与HSV-2相关而产生的抗性比HSV-1相关产生的抗性更为普遍,并且HSV-2抗性是更高频率的HSV抗性,总的来说,相对于那些免疫系统完整的个体,抗性发生于免疫损伤的个体中。由于常见的作用机制,通常也认为可得的无环鸟苷类似物之间的交叉抗性比例几乎完全。因此,管理局考虑到这些药物的滥用会加快HSV抗性的发展,危及用于治疗严重且危及生命的疱疹感染的整个种类的药剂的有用性。与无环鸟苷类似物相比,在这些感染的治疗中目前没有安全且有效的可用的其他种类的药剂,这一事实进一步促进了上述考虑因素。“这些考虑因素反应了长期的公共健康问题,该问题比个体患者中的安全性及耐药性具有更广泛的隐含意义。”食品及药物管理局,药品评价与研究中心,2000年3月。
阿昔洛韦( )是合成的嘌呤核苷类似物,其对1-型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2),以及水痘-带状疱疹病毒(VZV)有活性。Zovirax胶囊、片剂及悬浮液是用于口服给药的剂型。HSV及VZV对阿昔洛韦的抗性可由病毒TK和/或DNA聚合酶的定量及定性变化引起。对阿昔 洛韦的敏感性降低的HSV及VZV的临床分离株已从免疫损伤的患者中获得,尤其从患有晚期HIV感染的免疫损伤的患者中获得。与阿昔洛韦有关的副作用或者不利事件包括过敏反应,血管性水肿,发烧,头痛,疼痛,周围水肿,攻击行为,情绪激动,运动失调,昏迷,意识混乱,意识减退,精神错乱,眩晕,构音障碍,脑病,幻觉,感觉异常,精神病,癫痫,嗜睡,震颤,腹泻,肠胃窘迫,恶心,贫血,白血球破裂,血管炎,白细胞减少,淋巴结病,血小板减少症,肝炎,高胆红素血症,黄疸,肌肉痛,脱发,多形性红斑,光敏性皮疹,搔痒,皮疹,Stevens-Johnson综合征,毒性表皮坏死松解症,荨麻疹,肾功能衰竭,尿素氮升高,肌酐升高,血尿及视觉异常。
泛西洛维( )是用于治疗带状疱疹(带状疱疹;在过去曾患有水痘的人中可发生的皮疹)的口服片剂。它也用于治疗疱疹病毒感冒疮的反复发作,或者正常免疫系统的人的发热性水泡。泛西洛维用于治疗正常免疫系统的人的生殖器疱疹(导致生殖器及直肠周围不时形成疮的疱疹病毒感染)的反复发作并用于防止生殖器疱疹进一步发作。泛西洛维还用于治疗患有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的人的皮肤及粘膜(口腔,肛门)的返回性单纯疱疹感染。
泛西洛维是一类称作抗病毒剂的药物。其通过阻止疱疹病毒在体内传播而起效。泛西洛维不治愈疱疹感染,并且不能阻止疱疹病毒传播到其他人。然而,其可缓解下列症状:疼痛、灼热、发麻、触痛以及痒,并帮助丘疹痊愈。与泛西洛维有关的副作用包括头痛、恶心、呕吐、腹泻或便溏、涨气、胃痛、疲倦、皮疹、瘙痒、月经痛、疼痛、灼热、麻木或手脚发麻。
伐昔洛韦( )是口服施用的药物,其用于治疗带状疱疹及生殖器疱疹。其不治愈疱疹感染,但是缓解疼痛及发痒,帮助丘疹痊愈,并防止新的丘疹形成。伐昔洛韦的副作用包括头痛、腹痛、呕吐、腹泻或便溏、便秘、皮疹、瘙痒、意识模糊、皮肤或眼睛发黄、发烧和尿血。
以口服形式可得的抗病毒药物(阿昔洛韦,伐昔洛韦,泛西洛维)已经具体地发展用于治疗生殖器疱疹,尽管其可处方用于口腔疱疹。治疗疱疹病变的全身性处方产品的使用中存在的难题是药物不易及时到达患者,因为治疗应该在症状出现的1至4小时之内开始。
处方用于治疗口腔HSV症状的两种局部抗病毒药物是:阿昔洛韦软膏(商 标名 )以及喷昔洛韦乳霜(商标名 )。两者一同起效加速治愈的过程,并降低病毒活性,然而,上述两种药物仅提供缓解或者缩短发作仅约12小时。将这些局部药物直接置于病变上,但也可以在前驱症状发作时使用。
用于口腔疱疹的其他局部治疗为可获得的非处方药(OTC),但所述非处方药不像是阿昔洛韦及喷昔洛韦那样的抗病毒化合物。一些也含有使得区域麻痹并诱导发作的不适感暂时缓解的成分。不幸的是,一些OTC治疗可能实际上延迟症状的治愈时间,因为其通过反复的施用可进一步使得该区域疼痛。仅有一种OTC的FDA批准的霜剂, 其已经临床上证明帮助加速治愈过程。
不像单纯疱疹病毒,没有药物适于治疗艾伯斯坦-巴而病毒。这可反映胸苷激酶的缺失,该激酶由该病毒编码(诸如阿昔洛韦之类的针对单纯疱疹的药物由该病毒胸苷激酶激活)。
对于巨细胞病毒(CMV)的治疗而言,经常使用更昔洛韦,其尤其用于治疗视网膜炎,其抑制所有人类疱疹病毒的复制。膦甲酸也在美国得到了批准。阿昔洛韦不是有效的。
更昔洛韦是口服施用的药物,其用于治疗免疫系统不正常工作的人的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎(眼睛感染,可导致失明)。在病症已通过静脉施用更昔洛韦得以控制之后,更昔洛韦胶囊用于治疗CMV视网膜炎。更昔洛韦也用于预防患有获得性免疫缺陷综合征(ADIS)或者接受了器官移植并有CMV疾病风险的人中的巨细胞病毒(CMV)疾病。更昔洛韦可能具有严重的副作用,包括胃部不适、呕吐、腹泻、便秘,胃痛、嗳气、食欲不振、品尝食物的能力的变化、口干、口腔溃疡、不寻常的梦、精神紧张、抑郁、出汗、潮红、关节或肌肉疼痛或痉挛、看到斑点、光闪烁或盖住一切的黑暗,排尿减少,荨麻疹,皮疹,瘙痒,手、胳膊、脚、脚踝或小腿肿胀,麻木,疼痛,灼热或手脚刺痛,无法控制的手颤抖,呼吸困难或吞咽困难,胸部疼痛,情绪变化和癫痫。此外,更昔洛韦可能降低血液中所有类型的细胞,导致严重的及危及生命的问题。而且,给予更昔洛韦的实验动物产生了分娩缺陷,更低的精子计数以及癌症。不知道更昔洛韦是否在人类中导致分娩缺陷,低精子计数或生殖问题,或癌症。
用于疱疹病毒B的推荐治疗为阿昔洛韦及更昔洛韦,尽管其效果是未知的。
C.纳米乳剂
与纳米乳剂有关的在先教导在美国专利第6,015,832号中描述,其涉及灭活革兰氏阳性细菌、细菌孢子或革兰氏阴性细菌的方法。该方法包括将革兰氏阳性细菌、细菌孢子或革兰氏阴性细菌与细菌灭活(或者细菌孢子灭活)的乳剂接触。美国专利第6,506,803号涉及使用乳剂杀死或中和人体上或人体中的微生物病原体(如细菌,病毒,包子,真菌)的方法。美国专利第6,559,189号涉及净化样品(人类,动物,食物,医学设备等等)的方法,其包括将样品与纳米乳剂接触。所述纳米乳剂当与细菌、病毒、真菌或孢子接触时,将病原体杀死或使其失去能力。所述抗微生物纳米乳剂包括季铵化合物,乙醇/甘油/PEG中的一种,以及表面活性剂。美国专利第6,635,676号涉及两种不同的组合物并通过用所述组合物中的任一种处理样品来净化样品的方法。组合物1包括乳剂,该乳剂针对细菌、病毒、真菌及包子是抗微生物的。所述乳剂包括油及季铵化合物。美国专利第7,314,624号涉及诱导免疫原的免疫响应的方法,其包括用免疫原及纳米乳剂的组合经由粘膜表面来治疗受试者。所述纳米乳剂包括油、乙醇、表面活性剂、季铵化合物以及蒸馏水。US-2005-0208083-A1及US-2006-0251684-A1涉及具有优选尺寸的液滴的纳米乳剂。US-2007-0054834-A1涉及包括季铵卤化物的组合物,以及使用所述组合物治疗感染病症的方法。所述季铵化合物可作为部分乳剂提供。最后,US-2007-0036831-A1涉及包括抗炎剂的纳米乳剂。
本领域中需要改善受疱疹感染影响的患者的治疗选择。具体地,本领域中需要高效局部药剂,所述高效局部药剂可缩短与疱疹感染有关的病变所需的治愈时间。本发明满足该需求。
发明内容
本发明涉及在有需要的人类受试者中治疗疱疹病毒感染、预防疱疹病毒感染、预防疱疹病毒感染复发、预防疱疹病毒的再活化、使得疱疹病毒的再活化最小化或其组合的方法。该方法包括将纳米乳剂局部或者皮内施用于人类受试者,其中所述局部施用是施用于疱疹病变,疱疹病变周围的皮肤或其 组合。所述纳米乳剂包括具有平均直径小于约1000nm的液滴,并且所述纳米乳剂包括水,至少一种油,至少一种表面活性剂,以及至少一种有机溶剂。在进一步的实施方式中,所述纳米乳剂杀死疱疹病毒并防止该病毒传播。
在本发明的一种实施方式中,本发明的方法包括将根据本发明的纳米乳剂施用于有需要的受试者,导致与用赋形剂治疗、无治疗或用非纳米乳剂方法治疗相比,缩短治愈时间。
在本发明的一种实施方式中,存在于纳米乳剂中的表面活性剂为阳离子型表面活性剂。在本发明的另一实施方式中,所述纳米乳剂还包括螯合剂。
所述纳米乳剂中或其自身具有抗病毒活性,并且不需与另外的活性剂联合以获得治疗有效性。
在另一实施方式中,所述纳米乳剂还包括在治疗、治愈或缓解疱疹感染中有用的一种或一种以上活性剂,所述活性剂包括但不限于加入的另一种抗病毒剂。
出人意外地发现局部施用的纳米乳剂与治疗疱疹病毒感染的常规局部治疗抗病毒剂和口服施用的抗病毒剂相比同样有效或更加有效。这是重要的,因为相对于口服施用从而产生的全身性活性,当局部施用时产生的局部的位点特异性活性是极为优选的。如背景技术部分所指出的,全身性抗病毒药物具有多种副作用,一些非常严重。
在本发明的一种实施方式中,本发明的纳米乳剂为(a)对疱疹病毒治疗有效;和/或(b)对疱疹病毒是杀病毒的或抑病毒的。
在本发明的另一实施方式中,在使用根据本发明的纳米乳剂治疗之后,观察到病变部分或完全的消除。本发明的纳米乳剂可防止病变出现或发展。与对照和/或常规的非纳米乳剂的治疗(例如 及 )相比,本发明的纳米乳剂还可缩短治愈时间。例如,当基线为前驱症状的病变阶段时,当基线为红斑病变阶段时,当基线为丘疹病变阶段时和/或当基线为水疱病变阶段时,本发明的纳米乳剂可缩短治愈时间。
待治疗的患者可遭受疱疹病毒感染,例如1型单纯疱疹病毒(HSV-1),2型单纯疱疹病毒(HSV-2),水痘带状疱疹病毒(VZV),艾伯斯坦-巴而病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、疱疹淋巴病毒,7型人类疱疹病毒(HHV-7),8型人类疱疹病毒(HHV-8)或其组合。
纳米乳剂可被施用于需要治疗的任何身体区域,包括例如口面部区域,眼睛,泌尿生殖器区域(外部或内部,皮肤或粘膜),阴道粘膜,直肠粘膜,肛门粘膜,口腔粘膜,四肢,皮肤,口咽,浅表皮肤结构及附属物,唇,唇红边缘,口颈的全部区域,会阴,大腿,手,眼角膜,眼,尿道或其任何组合。
优选地,局部或皮内施用的纳米乳剂是软膏剂,面霜,乳剂,乳液,凝胶,液体,生物黏附凝胶剂,喷雾剂,洗发水,气雾剂,膏剂,泡沫,防晒油,胶囊,微胶囊的形式或是物品或载体的形式,例如绷带,插入物、类似注射器的涂敷器,子宫托,粉末,滑石粉或其他固体,洗发水,清洁剂(留下及洗去产品)以及有利于渗透表皮、真皮及角质层的试剂。本发明的纳米乳剂可以是杀病毒剂或抑病毒剂。
上述一般性描述以及随后的附图说明和详细描述是示例性的和解释性的,并意在提供进一步解释本发明要求保护的内容。根据以下本发明的详细说明,对于本领域技术人员而言,其他目的、优点和新颖特征将是显而易见的。
附图说明
图1显示了当将纳米乳剂施用于唇疱疹引起的疱疹病变时,提出的根据本发明的纳米乳剂(“NB-001”)的作用机制。认为纳米乳剂裂解病毒,导致病毒失活、病毒死亡或其组合。
图2显示了HSV-1感染的小鼠模型,其中,根据本发明的纳米乳剂(NB-001)防止形成病变并改善了感染了致命剂量的HSV-1的小鼠的存活率。结果显示局部使用该纳米乳剂防止在小鼠中全身病毒感染,达到与全身施用阿昔洛韦类似的效果。
图3显示了使用根据本发明的纳米乳剂(NB-001)治疗唇疱疹的的临床研究结果,其中与载剂相比,NB-001改善了疱疹病变的治愈。图3A显示了当使用载剂、0.05%纳米乳剂或者0.10%纳米乳剂治疗时,在第3天被治愈的受试者的百分比,图3B显示了当使用载剂、0.05%纳米乳剂或者0.10%纳米乳剂治疗时,在第四天被治愈的受试者的百分比。
图4显示了当用载剂和根据本发明的纳米乳剂治疗(0.1%NB-001,0.3%NB-001,及0.5%NB-001)时,2B阶段的唇疱疹测试中,受试者的情况和人 口统计学特征。
图5显示了使用根据本发明的纳米乳剂(NB-001)在2B阶段的唇疱疹测试中不利事件的总结,其中在使用纳米乳剂治疗的受试者中和使用载剂治疗的受试者中所述不利事件的发生率没有差别。
图6显示了由使用根据本发明的纳米乳剂在治疗唇疱疹的2B阶段测试中的受试者以天为单位来评估的治愈时间(Kaplan-Meier生活量表分析(ITT))。初步分析显示治愈时间显著缩短,尤其对于使用0.3%纳米乳剂治疗的受试者。
图7显示了由使用根据本发明的纳米乳剂在治疗唇疱疹的2B阶段测试中的研究人员以天为单位来评估的治愈时间(Kaplan-Meier生活量表分析(ITT))。初步分析显示治愈时间显著缩短,尤其对于使用0.3%纳米乳剂治疗的受试者。
图8显示了使用根据本发明的纳米乳剂在治疗唇疱疹的2B阶段测试中所显示的治愈时间缩短(最终分析0.30%纳米乳剂)。
图10为电子显微图,其显示了通过根据本发明的纳米乳剂(NB-001)将HSV-1裂解。图10A显示了在施用NB-001之前的HSV-1病毒;图10B显示了在施用NB-001后15分钟的HSV-1病毒;图10C显示了施用NB-001后30分钟的HSV-1病毒,显示NB-001扰乱并使HSV-1生物裂解。
图11显示了通过根据本发明的纳米乳剂(NB-001)抑制HSV-1的不同菌株。所测试的HSV-1菌株为野生型(WT)、抗核苷类似物阿昔洛韦(ACV-R)、抗焦磷酸盐类似物膦甲酸(FOS-R)或抗阿昔洛韦及膦甲酸(ACV/FOS-R)。数据显示根据本发明的纳米乳剂对抗阿昔洛韦及膦甲酸的HSV-1菌株均是活性的。
图12显示了通过根据本发明的纳米乳剂(NB-001)抑制HSV-2的不同菌株。所测试的HSV-2菌株为野生型(WT)、抗核苷类似物阿昔洛韦(ACV-R)、抗焦磷酸盐类似物膦甲酸(FOS-R)或抗阿昔洛韦及膦甲酸(ACV/FOS-R)。数据显示根据本发明的纳米乳剂对抗阿昔洛韦及膦甲酸的HSV-2菌株均是活性的。
图13显示了不同纳米乳剂剂量对在24小时递送进入猪皮的影响(0.1%, 0.3%,及0.5%纳米乳剂,对应于0.1%,0.3%,及0.5%CPC),该纳米乳剂根据本发明含有不同量的表面活性剂CPC。图13A显示了表皮递送的结果,图13B显示了真皮递送的结果。
图14显示在12小时内5次施用后24小时,更高剂量的纳米乳剂对渗透进入人类的尸体皮肤的表皮的影响(0.1%,0.3%,以及0.5%纳米乳剂,对应于0.1%,0.3%,以及0.5%CPC)。交叉偏振光显微镜也显示当以更高的浓度施用于皮肤时,CPC从纳米乳剂中结晶。
图15显示在12小时内5次施用后24小时,更高剂量的纳米乳剂对渗透进入人类的尸体皮肤的真皮的影响(0.1%,0.3%,以及0.5%纳米乳剂,对应于0.1%,0.3%,以及0.5%CPC)。
图16举例说明了使用实例7中描述的人类尸体皮肤的横向扩散研究的规格,其具有两个同心玻璃环,限定了外部给药面积为5.27cm2,中间面积为3.3cm2以及内部面积为0.5cm2。
图17举例说明了实例7中所描述的横向扩散研究的设计。
图18图示描述了利用人类尸体皮肤及根据本发明的纳米乳剂的横向扩散研究的结果,将含0.5%氯化十六烷基吡啶(CPC)的根据本发明的纳米乳剂与含0.5%氯化十六烷基吡啶(CPC)水溶液的对照组合物进行比较。描述了所述横向扩散经过24小时时间段的结果,对于CPC水溶液组合物而言,很少横向扩散到中间区域并且没有显示出横向扩散到内部区域。与此相反,清楚地测量到当施用0.5%的纳米乳剂时横向扩散到中间及内部区域。
图19图示显示了实例7中所述的横向扩散研究结果,其中,在所有三个区域中显示了根据本发明的纳米乳剂(NB-002(0.5%NB-002及0.25%NB-002))在表皮组织内的输送,所述三个区域:外部给药区域、中间区域和内部区域。
图20图示显示了实例7中所述的横向扩散研究的结果,其中,在所有三个区域中显示了0.5%NB-002及0.25%NB-002在真皮组织内的输送,所述三个区域:外部的给药区域、中间区域及内部区域。
图21图示显示了在外部给药区域中单次施用后24小时所测试的0.5%NB-002在表皮内的横向扩散,在外部、中间和内部区域检测到可测量量的纳米乳剂。
图22图示显示了在外部给药区域中单次施用后24小时NB-002在真皮内的横向扩散,在外部、中间和内部区域检测到可测量量的纳米乳剂。
图23图示显示了在外部给药区域中在0小时和8小时施用后24小时NB-002在表皮内的横向扩散,在外部、中间和内部区域中检测到的可测量量的纳米乳剂超过了由用作NB-002标记物的CPC所测定的4μg/g NB-002的最小杀真菌浓度(MFC90)。
图24图示显示了在外部给药区域中在0小时和8小时施用后24小时NB-002在真皮内的横向扩散,在外部、中间和内部区域中检测到的可测量量的纳米乳剂超过了由用作NB-002标记物的CPC所测定的4μg/g NB-002的最小杀真菌浓度(MFC90)。
图27显示了根据本发明的纳米乳剂对疱疹病毒HSV-1KOS的体外杀病毒活性。图27A显示了通过施用根据本发明的纳米乳剂(NB-001)后15分钟使HSV-1减少,以及图27B显示了通过浓度为IC50的NB-001使HSV-1减少。
图28显示了与局部施用非纳米乳剂制剂( AF喷雾溶液)中的MCZ相比较,局部施用掺入纳米乳剂(NB-002)中的MCZ后24小时猪皮肤表皮中的MCZ的含量,这说明了当将MCZ掺入纳米乳剂中时,MCZ递送进入表皮得以显著改善。
具体实施方式
本发明涉及在有需要的人类受试者中治疗疱疹病毒感染,预防疱疹病毒 感染,预防疱疹病毒感染复发,预防疱疹病毒的再活化,使疱疹病毒的再活化最小化,或其组合的方法,所述方法包括将纳米乳剂局部或皮内施用于所述人类受试者或动物受试者。所述局部施用是施用于疱疹病变,疱疹病变周围的皮肤或其组合。所述纳米乳剂包括具有平均直径小于1000nm的液滴,并且所述纳米乳剂包括水,至少一种油,至少一种表面活性剂以及至少一种有机溶剂。所述纳米乳剂可进一步包括螯合剂。在本发明的一种实施方式,所述纳米乳剂杀死疱疹病毒。待治疗的疱疹病毒感染可以是潜在的、活性的或者再活化的。
用于治疗疱疹病毒感染引起的病变的常规药物中存在的一个难题是,局部施用的常规治疗效力很小。口服施用的药物可解决该存在于局部施用中的难题,但是口服施用的药物全身起效,因此可导致肝毒性及本发明背景技术中讨论的其他副作用。
惊讶地发现局部施用本发明的纳米乳剂与用于治疗疱疹病毒感染的口服施用的常规治疗相比在治疗由疱疹病毒感染引起的病变中同样有效或者更有效。这是重要的,因为相对于口服施用从而产生的全身性活性,当局部施用时产生的局部的位点特异性活性是极为优选的。本发明的纳米乳剂与口服施用的药物及商业上可得的局部施用的抗病毒药物相比在治疗与疱疹病毒感染相关的病变中具有等同的或更好的效果。
提出的本发明的纳米乳剂的作用机制在图1中描述。所述纳米乳剂液滴具有小于约1000nm的平均直径,可局部施用于皮肤或者注射到皮肤层之间(皮内)。所述纳米乳剂液滴通过皮肤毛孔/浅表皮肤结构迁移到达疱疹病毒感染的位置。而发明人不希望受到理论的限制,认为纳米乳剂液滴与病毒包膜中的脂质融合,导致膜瓦解以及疱疹病毒的裂解,从而在接触时“杀死”所述病毒。
使用本发明的纳米乳剂及方法可使得由疱疹病毒感染引起的病变部分或完全清除。
治愈时间
出人意料地发现按照使用Kaplan-Meier分析所进行的测量,与对照相比,本发明的纳米乳剂可缩短治愈时间。例如,在治疗之后,与对照相比,病变 的平均或者中间治愈时间可缩短至少12小时,至少1天(24小时),至少36小时(1.5天),至少2天(48小时),至少3天,至少3.5天,至少4天,至少4.5天或者至少5天。参见实例中表示“治愈时间”的数据。
例如,实施例2中提供的研究人员评估的治愈时间的Kaplan-Meier生存曲线说明与载剂组相比,在所有的活性治疗组中,有治愈时间缩短的趋势。与载剂相比,在0.3%NB-001组中,中间及平均治愈时间分别在统计上显著缩短了1天及1.3天。
“治愈时间”如何测量可显著影响最终结果。例如,几个唇疱疹的病变的研究排除了具有基线病变的受试者(Spruance等人,“Single-dose,patient-initiated Famciclovir:A randomized,double-blind,placebo-controlled trialfor episodic treatment of herpes labialis”,J.Am.Acad.Dermatol.,55:47-53(2006);Spruance等人,“High-dose,short-duration,Early Valaciclovir therapyfor episodic treatment of cold sore:results of two randomized,placebo-controlled,multicenter studies,”Antimicrob.Agents Chemother.,47(3):1072-1080(2003))然而,许多感冒疮患者在需要治疗时会有病变,这是由于他们没有前驱症状或者他们不能在病变发作之前开始治疗。这代表了至少一半感冒疮患者总人数。例如,在下面实施例5中所描述的,在唇疱疹研究中,使用根据本发明的纳米乳剂的约75%的受试者在第一次研究人员评估时已具有病变,并且已被从其他感冒疮研究中排除。这些对象的排除过度估计了在普遍的感冒疮患者人群中这些其他产品的优点。当包括这些受试者时,其他产品的治疗效果显著降低或不存在治疗效果。具体而言,Sacks所公布的二十二醇( )的研究仅让在基线处没有水疱的受试者参加。(Sacks等人,“Clinical efficacy oftopical docosanol 10% cream for herpes simplex labialis:A multicenter,randomized,placebo-controlled trial,”J.Am.Acad.Dermatol.,45:222-230(2001))。在Sacks的二十二醇的研究中,向临床报告了表现出感冒疮症状(前驱症状)发作的对象,并且仅当他们没有显示病变迹象时才让他们参与研究。与此对比,下文实施例5中描述的研究让所有受治者参与不管其基线阶段。
如下文的实施例2所描述的,与使用二十二醇( )治疗的受试者的治愈时间缩短了0.5天相比,相对于载剂使用根据本发明的纳米乳剂的治疗 使得受试者的治愈时间缩短了1.7天,所述受试者不具有基线病变,所述二十二醇目前最广泛地用于治疗复发的唇疱疹。因此,下文实施例2描述的数据说明在病变发作之前用根据本发明的纳米乳剂开始治疗(即在前驱症状或红斑阶段)导致甚至更好的治疗效果。将复发的面部病变的治愈时间缩短一天或一天以上是极为理想的性质。
因此,在本发明的一种实施方式中,在用根据本发明的纳米乳剂治疗之后观察到病变的部分或全部清除。本发明的纳米乳剂可预防病变的出现或产生。与对照和/或诸如 之类的常规非纳米乳剂治疗相比,本发明的纳米乳剂还可缩短治愈时间。例如,当基线为前驱症状的病变阶段时,当基线为红斑病变阶段时,当基线为丘疹病变阶段时和/或当基线为水泡病变阶段时,本发明的纳米乳剂可缩短治愈时间。
附加的实施方式
进一步地,还发现在治疗之后,与对照相比,病变中止的发生率可增加。参见例如下表3。
这意味着,在本发明的一种实施方式中,方法包括预防病变以及缩短治愈病变的时间。此外,在用根据本发明的纳米乳剂治疗之后,受试者可在很长一段时间内不扩散病毒。这是重要的,因为病毒扩散导致HSV-1病毒的传播。消除病毒扩散或缩短病毒扩散的时间使得通过与暴露于感染了HSV-1的个体有关的其他个体与HSV-1的接触消除或最小化。值得注意的是,没有公开的数据显示 在病毒扩散方面起作用。
所述疱疹病毒可能为,例如,1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、带状疱疹病毒(VZV)、艾伯斯坦-巴而病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、疱疹淋巴病毒、7型人类疱疹病毒(HHV7)、8型人类疱疹病毒(HHV8)或其组合。
在本发明的一种实施方式中,将纳米乳剂施用于口面部区域,眼睛,泌尿生殖器的区域(外部或内部,皮肤或者粘膜)、阴道粘膜,直肠粘膜,肛门粘膜,口腔粘膜,四肢,皮肤,口咽,浅表皮肤结构及附属物,唇,唇红边缘,口腔的全部区域,颈部,会阴,大腿,手,眼角膜,尿道或其任何组合。
在本发明的另一实施方式中,该方法用于治疗对一种或一种以上抗病毒剂有抗性受试者,所述抗病毒剂例如阿昔洛韦。与诸如阿昔洛韦之类的传统的抗病毒药物相比,受试者没有对根据本发明的纳米乳剂的治疗产生抗性。这是由于根据本发明的纳米乳剂的作用的物理机制使得不可能对纳米乳剂出现抗药性。在存在亚致死量浓度的根据本发明的纳米乳剂(NB-001)的条件下,在体外重复传代未产生任何HSV-1的稳定抗性菌株。此外,在存在抗病毒剂的条件下未观察到交叉抗性。这是重要的,因为当病原体随时间突变时包括抗病毒剂在内的几乎所有抗微生物剂受抗药性的影响,从而变得对治疗更不敏感。
本发明的方法适于预防病变。在该方法中,所述疱疹病毒是潜伏的。所述疱疹病毒可潜伏在例如三叉神经节,B淋巴细胞,腰骶神经节,单核细胞,神经细胞,T淋巴细胞,或上皮细胞中。因此,在本发明的一种实施方式中,所述纳米乳剂对疱疹感染、复发感染或者病毒的再活化是预防性的。
使用本发明的方法可治疗的疱疹病毒感染的实例包括,但不限于:唇疱疹,生殖器疱疹,眼部疱疹,争球疱疹,外伤性疱疹或者疱疹性瘭疽。
本发明的纳米乳剂对疱疹病毒可以是治疗有效的、杀病毒的、抑病毒的或其任意组合。参见例如图10,图11和图12。图10显示了根据本发明的纳米乳剂(NB-001;制剂的详细资料参见下表5,表6及表8)将HSV-1裂解。图11显示了根据本发明的纳米乳剂(NB-001)抑制HSV-1。最后,图12显示了根据本发明的纳米乳剂(NB-001)抑制HSV-2。
图11及图12显示了NB-001对HSV-1及HSV-2菌株是等同地杀病毒的,其IC50值为0.5μg/mL至4.3μg/mL。当突变体对所测试的核苷类似物阿昔洛韦(ACV)或者焦磷酸盐类似物膦甲酸(FOS)产生抗性时,其对NB-001没有交叉抗性。尽管HSV-2菌株最常见于生殖器疱疹中,HSV-1是发达国家中最近诊断出的生殖器疱疹的最常见的起因。还已知HSV-2导致唇疱疹。
所述纳米乳剂液滴可穿过和/或扩散通过表皮、真皮、皮肤、毛孔、粘膜、角膜、受损的皮肤、指甲、头皮、受伤的皮肤、患病的皮肤、横向或近端的皮肤褶皱、甲床、角膜或其任何组合。因此“局部”施用可以是施用于任何浅表皮肤结构、眼睛或其任何组合。
所述纳米乳剂包括具有平均直径小于约1000nm的液滴并且所述纳米乳剂包括水相、至少一种油,至少一种表面活性剂或者洗涤剂,以及至少一种有机溶剂。在本发明的一种实施方式中,存在于所述纳米乳剂中的表面活性剂为阳离子表面活性剂。一种以上表面活性剂或洗涤剂可存在于本发明的纳米乳剂中。例如,所述纳米乳剂可包括阳离子表面活性剂与非离子表面活性剂的组合。在本发明的另一实施方式中,所述纳米乳剂还包括螯合剂。所述“局部”施用可以是施用于任何浅表皮肤结构、头发、发干、毛囊、眼睛或者其任何组合。本发明的有机溶剂可以是非磷酸酯溶剂。
在本发明进一步的实施方式中,所述纳米乳剂还包括在治疗、治愈或者缓解疱疹病毒中有用的活性剂,例如抗病毒剂。任何合适的活性剂,例如适用于治疗疱疹感染的抗病毒剂可掺入本发明的局部纳米乳剂中。所述纳米乳剂中或其自身具有抗病毒活性,并且不需要与诸如小分子抗病毒剂之类的另一活性剂联合以获得治疗有效性。然而,另一种试剂的加入可提高所述纳米乳剂的治疗有效性。
在本发明的一种实施方式中,所述纳米乳剂包括:(a)水相;(b)约1%的油到约80%的油;(c)约0.1%的有机溶剂到约50%的有机溶剂;(d)约0.001%的表面活性剂或者洗涤剂到约10%的表面活性剂或者洗涤剂;(e)约0.0005%到约0.72%的螯合剂;或者(f)其任何组合。在本发明的另一实施方式中,所述纳米乳剂包含:(a)约10%的油到约80%的油;(b)约1%的有机溶剂到约50%的有机溶剂;(c)以约0.1%到约10%的量存在的至少一种非离子表面活性剂;(d)以约0.01%到约2%的量存在的至少一种阳离子试剂;(e)约0.0005%到约1%的螯合剂;或(f)其任何组合。
纳米乳剂中存在的每种成分的量是指治疗性的纳米乳剂,而不是体外待测试的纳米乳剂。这是重要的,因为体外测试的纳米乳剂一般比要用于治疗用途(例如局部使用)的纳米乳剂具有更低浓度的油、有机溶剂、表面活性剂或洗涤剂,以及螯合剂(如果存在的话)。这是因为体外试验不需要纳米 乳剂液滴横贯皮肤。对于局部(或皮内的)应用而言,成分的浓度必需更高以产生治疗性的纳米乳剂。然而,体外测试的纳米乳剂中使用的每种成分的相对量适合于待治疗使用的纳米乳剂,因而,可成比扩大体外量以制备治疗组合物,并且体外数据预示着局部施用成功。
优选的纳米乳剂浓度
如图13至图15所示。纳米乳剂的浓度可不同。有趣的是,更高浓度的纳米乳剂不必然对应于提高本发明的纳米乳剂的效力。当所述纳米乳剂不含传统的“活性剂”时,在本发明的实施例中测量表面活性剂用作递送的标记物(尽管在本发明的另一实施方式中,活性剂可再加至根据本发明的纳米乳剂中)。图13显示了更高的纳米乳剂浓度对递送进入猪皮的影响。图14及图15中显示了使用约0.15%到约0.35%的浓度,优选地使用约0.2%至0.3%的浓度,最优选地使用约0.3%的浓度的纳米乳剂来获得最佳的递送。
结晶作为限制吸收的方法
在纳米乳剂的更高浓度下,即大于约0.5%,所述纳米乳剂易于在施用于表面之后结晶,尤其在多次施用所述纳米乳剂之后。该皮肤表面上的结晶起阻挡物的作用以限制吸收再施用的纳米乳剂。参见例如图13至图15。图13显示了单次或者多次施用浓度大于0.1%以及小于0.4%的纳米乳剂具有最佳吸收。出人意料地,增加所述纳米乳剂的浓度不增加吸收进入皮肤的纳米乳剂。该效果在重复地施用纳米乳剂时变得更加显著。如图14及图15中所示,对于表皮(图14)以及真皮(图15)吸收而言,多次(5)施用浓度为0.3%的纳米乳剂比多次(5)施用浓度为0.5%的纳米乳剂具有显著更大的吸收。如前所述,这是因为在施用之后更高浓度的纳米乳剂产生结晶,所述结晶在皮肤上形成阻挡物。该阻挡物起到限制吸收再施用的纳米乳剂的作用。这样的阻挡物可以是理想的,因为它可防止过量吸收纳米乳剂。更高浓度的纳米乳剂可能是理想的,这取决于期望的治疗以及待吸收的剂量。
横向扩散
如下实施例7和实施例9中说明的,所述纳米乳剂和掺入所述纳米乳剂中 的活性剂在组织平面中横向扩散到无皮肤损伤的感染位置。具体地,下面的实施例描述了根据本发明的纳米乳剂沿组织平面横向扩散到达距皮肤施用位置2cm的感染位置。这使得能够治疗存在于阻挡物下方的感染。因此,根据本发明的纳米乳剂可施用于覆盖感染的阻挡物,并且在施用后,所述纳米乳剂随后在阻挡物下方迁移(或者在阻挡物下方横向扩散)有效地到达并根除感染。获得该结果而没有全身性吸收,因为未在治疗的受试者的血浆中发现可测量量的纳米乳剂(通过测量存在于纳米乳剂中的诸如阳离子表面活性剂之类的任何表面活性剂或者洗涤剂是否被吸收进入血流中来测定)。
而且,实施例显示了掺入根据本发明的纳米乳剂中的活性剂横向扩散至不直接位于施用位置下方的区域。所述合适的活性剂包括,但不限于:任何抗病毒剂或者缓解剂,其实例在下面D.6节中描述。
此外,实施例中表示的数据表明与将活性剂单独施用于皮肤上相比,将活性剂掺入纳米乳剂中使得活性的递送意想不到地更好。因此,与分开施用活性剂和纳米乳剂中的每一个相比,将活性剂掺入根据本发明的纳米乳剂中表现出具有协同活性以及联合作用,潜在地产生显著更好的结果。然而,值得注意的是,不要求将活性剂掺入纳米乳剂中,因为在纳米乳剂中及其自身具有抗病毒性、杀病毒性以及其他有益的效果。
A.定义
在此使用如在下文和整个申请中阐述的几个定义来描述本发明。
本文使用的“约”会被本领域普通技术人员理解,并且其在一定程度上依赖于使用该词的语境而变化。如果对于本领域普通技术人员而言在使用该词的语境中不清楚该术语的使用时,“约”是指具体术语的正负10%。
本文使用的术语“纳米乳剂”包括分散体或液滴,以及其他脂质结构,当与水不混溶的油相与水相混合时,所述其他脂质结构可由驱动非极性残基(即,长烃链)远离水和驱动极性头部基团朝向水的疏水力来形成。这些其他脂质结构包括,但不限于:单层、稀少层(paucilamellar)和多层脂质囊泡、胶束和薄层相。
本文使用的术语“受试者”是指通过本发明的组合物待治疗的生物体。这样的生物体包括动物(驯养的动物物种,野生动物)和人类。
术语“表面活性剂”是指具有极性头部基团和疏水性的尾部的任何分子,所述极性头部基团积极地倾向于被水溶剂化,所述疏水性的尾部不易被水溶剂化。术语“阳离子表面活性剂”是指具有阳离子头部基团的表面活性剂。术语“阴离子表面活性剂”是指具有阴离子头部基团的表面活性剂。
术语“亲水亲油平衡指数”和“HLB指数”是指表面活性剂分子化学结构与它们的表面活性相关的指数。HLB指数可以通过Meyers(Meyers,Surfactant Science and Technology,VCH Publishers Inc.,New York,pp.231-245[1992],通过引用并入本文)所描述的多种经验公式来计算。如本文使用的,表面活性剂的HLB指数是在McCutcheon′s Volume 1:Emulsifiers andDetergents North American Edition,1996(通过引用并入本文)中分配给表面活性剂的HLB指数。商售的表面活性剂的HLB指数为0到约70或更高。在水中具有高溶解度和增溶性质的亲水性表面活性剂处在上述数值范围的高值一端,而在水中具有低溶解度、在油中是水的良好增溶剂的表面活性剂处在上述数值范围的低值一端。
术语“缓冲液”或“缓冲剂”是指当将其添加至溶液中时使得该溶液抵抗pH值的改变的物质。
术语“螯合物”或“螯合剂”是指具有可用于键合至金属离子的孤对电子的一个以上原子的任何物质。
本文使用的术语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指当施用于宿主(例如,动物或人)时基本上不产生不利的过敏反应或免疫反应的组合物。这样剂型包括浸蘸用剂型、喷雾剂、包衣剂、茎部注射剂、喷雾剂以及气雾剂。本文使用的“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包被、润湿剂(例如,月桂烷基硫酸钠)、等渗剂和吸收延迟剂、崩解剂(例如,马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠),等等。
本文使用的术语“局部地”是指本发明的组合物施用于皮肤和粘膜细胞以及组织的表面(例如,肺泡、口腔、舌、舌下、咀嚼粘膜或鼻粘膜,以及中空器官或身体空腔中的其他组织和细胞)。
本文使用的术语“局部用活性剂”是指被施用于皮肤或粘膜表面的本发明的组合物。会在受试者的施用(接触)位置之处或附近产生期望的药理学结果。
本文使用的术语“全身活性药物”被广泛地使用来说明其施用不必靠近感染源并且其含量可在远离施用位置的位置测出的物质或组合物(例如,口服施用药物,其中药物的含量在血流中或在组织或器官中发现)。
B.本发明的纳米乳剂的性质
本发明的纳米乳剂有效地治疗和/或控制疱疹病毒感染,而不产生全身吸收和/或不刺激上皮。纳米乳剂液滴可穿过皮肤毛孔以及毛囊。所述纳米乳剂通过杀死或抑制病毒的生长,使得疱疹病毒裂解、死亡、失去致病性或者其任何组合,从而有效地治疗疱疹病毒感染。
所述纳米乳剂对疱疹病毒可以是杀病毒的、抗病毒的或其任何组合。用于测定根据本发明的纳米乳剂的最小杀病毒浓度(MVC)的方法可以表示为E1052-96(Standard Test Method for Efficacy of Antimicrobial Agents AgainstViruses in Suspension)的国际标准以及由American Society for Testing andMaterials International(100 Barr Harbor Drive,PO Box C700,WestConshohocken,PA 19428-2959,United States)出版的国际标准作为模型。使用一系列浓度的纳米乳剂与1x105至3x107蚀斑形成单位/毫升的疱疹病毒在室温下混合15分钟来测定最小杀病毒浓度(MVC)。所述MVC定义为杀死99.9%病毒的纳米乳剂最低浓度。监测病毒宿主细胞(Vero细胞)的细胞毒性的对照以及中和纳米乳剂被包括在内。对Vero细胞无细胞毒性的唯一条件以及在该条件下中和纳米乳剂是有效的。
进一步地,本发明的纳米乳剂可限制潜在的病变发作及复发。
C.本发明的纳米乳剂的储存和施用之后的稳定性。
1.储存稳定性
本发明的纳米乳剂在约40℃和约75%的相对湿度下可以是稳定的,持续至少约1个月的时间、至少约3个月的时间、至少约6个月的时间、至少约12个月的时间、至少约18个月的时间、至少约2年的时间、至少约2.5年的时间或至少约3年的时间。
在本发明的另一实施方式中,本发明的纳米乳剂在大约25℃和约60%的相对湿度下可以是稳定的,持续至少约1个月的时间、至少约3个月的时间、至 少约6个月的时间、至少约12个月的时间、至少约18个月的时间、至少约2年的时间、至少约2.5年的时间、或至少约3年的时间、至少约3.5年的时间、至少约4年的时间、至少约4.5年的时间或至少约5年的时间。
进一步地,本发明的纳米乳剂在大约4℃下可以是稳定的,持续至少约1个月的时间、至少约3个月的时间、至少约6个月的时间、至少约12个月的时间、至少约18个月的时间、至少约2年的时间、至少约2.5年的时间、至少约3年的时间、至少约3.5年的时间、至少约4年的时间、至少约4.5年的时间、至少约5年的时间、至少约5.5年的时间、至少约6年的时间、至少约6.5年的时间、或至少约7年的时间。
2.施用后的稳定性
本发明的纳米乳剂在施用之后是稳定的,出人意料地,所述纳米乳剂在施用之后不损失其物理结构。在施用了根据本发明的纳米乳剂后,皮肤表面的显微观察显示了本发明的纳米乳剂的物理完整性。该物理完整性可导致观察到本发明的纳米乳剂的期望的吸收。
D.纳米乳剂
本文定义的术语“纳米乳剂”是指分散体或液滴或任何其他脂质结构。本发明中所涉及的典型的脂质结构包括,但不限于:单层、稀少层(paucilamellar)和多层脂质泡囊、胶束和薄层相。
本发明的纳米乳剂包括液滴,所述液滴的平均直径为小于约1,000nm,小于约950nm,小于约900nm,小于约850nm,小于约800nm,小于约750nm,小于约700nm,小于约650nm,小于约600nm,小于约550nm,小于约500nm,小于约450nm,小于约400nm,小于约350nm,小于约300nm,小于约250nm,小于约200nm,小于约150nm或者其任何组合。在一种实施方式中,所述液滴可具有大于约125nm并小于或等于约300nm的平均直径。在不同的实施方式中,所述液滴具有大于约50nm或者大于约70nm,以及小于或等于约125nm的平均直径。
1.水相
所述水相可以包含任何类型的水相,包括但不限于:水(例如,H2O、蒸馏水、自来水)和溶液(例如,磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液)。在一些实施方式中,所述水相包含pH值为约4到10、优选地为约6到8的水。所述水可以是去离子的(在下文中“DiH2O”)。在一些实施方式中,所述水相包含磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)。所述水相可以进一步是无菌的和无热原的。
2.有机溶剂
本发明的纳米乳剂中的有机溶剂包括但不限于:C1-C12醇类、二醇、三醇、二烷基磷酸酯、诸如三-n-丁基磷酸酯之类的三烷基磷酸酯、其半合成衍生物及其组合。在本发明的一个方面,所述有机溶剂是选自非极性溶剂、极性溶剂、质子溶剂或非质子溶剂的醇类。
用于纳米乳剂的适合的有机溶剂包括但不限于:乙醇、甲醇、异丙醇、甘油、中链甘油三酯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、乙酸、正丁醇、丁二醇、香料醇类、异丙醇、正丙醇、甲酸、丙二醇、甘油、山梨醇、工业用甲醇变性酒精、三乙酰甘油酯、己烷、苯、甲苯、乙醚、氯仿、1,4-二氧杂环、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲酸、其半合成衍生物,以及其任何组合。
3.油相
本发明的纳米乳剂中的油可以是任何化妆品或药学上可接受的油。所述油可以是挥发性的或非挥发性的,可以选自:动物油、植物油、天然油、合成油、烃类油、硅氧烷油、其半合成的衍生物及其组合。
适合的油包括但不限于:矿物油、角鲨烯油、香味油、硅油、精油、水不溶的维生素、异丙基硬脂酸酯、硬脂酸丁酯、辛基棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、十三烷醇山嵛酯、二异丙基己二酸酯、癸二酸二辛酯、薄荷基氨基苯甲酸酯、十六烷基碘苯腈辛酸酯、辛基水杨酸酯、十四烷酸异丙酯、新戊二醇二癸酸酯鲸蜡醇、 癸基油酸酯、二异丙基己二酸酯、C12-15烷基乳酸酯、十六烷基乳酸酯、月桂基乳酸酯、异硬脂醇新戊酸酯、十四烷基乳酸酯、异鲸蜡醇硬脂酰硬脂酸酯、辛基十二醇硬脂酰硬脂酸酯、烃类油、异链烷烃、流体石蜡、异构十二烷、矿脂、摩洛哥坚果油、加拿大芥花油、辣椒油、椰子油、玉米油、棉花子油、亚麻籽油、葡萄籽油、芥子油、橄榄油、棕榈油、棕榈坚果油、花生油、松籽油、罂粟籽油、南瓜子油、米糠油、红花油、茶油、块菌油、植物油、杏(仁)油、希蒙德木油(加州希蒙得木种子油)、葡萄籽油、夏威夷果油、麦芽油、杏仁油、菜籽油、葫芦油、大豆油、芝麻油、榛子油、玉米油、向日葵油、大麻籽油、白檀香油(bois oil)、库奎(kuki)坚果仁油、鳄梨油、核桃油、鱼油、刺柏子油、多香果油、桧油、籽油、杏仁籽油、茴香子油、芹菜子油、枯茗籽油、肉豆蔻籽油、叶油、罗勒叶油、月桂叶油、肉桂叶油、荔枝草叶油、桉树叶油、柠檬草叶油、白千层叶油、奥杜那干酪叶油、广藿香叶油、薄荷叶油、松叶油、迷迭香叶油、绿薄荷叶油、茶树叶油、百里香叶油、鹿蹄草叶油、花油、春黄菊油、鼠尾草油、丁香油、天竺葵花油、牛膝草花油、茉莉花油、熏衣草花油、松红梅花油、墨角兰(Marhoram)花油、橙花油、玫瑰花油、依兰树花油、栲皮油、肉桂皮油、桂皮油、黄樟树皮油、桐油、樟木油、柏木油、玫瑰木油、檀香油、地下茎(姜)桐油、松香油、兰丹油、没药油、果皮油、香柠檬果皮油、葡萄柚果皮油、柠檬果皮油、石灰果皮油、橙皮油、柑桔皮油、根油、缬草油、油酸、亚油酸、油醇、异硬脂醇、其半合成衍生物和其任何组合。
所述油可以进一步包含硅氧烷成分,例如,挥发性的硅氧烷成分,所述挥发性的硅氧烷成分可以是硅氧烷成分中的溶胶油,或可以与其他硅氧烷和非硅氧烷、挥发性的和非挥发性油结合。适合的硅氧烷成分包括但不限于:甲基苯基聚硅氧烷、西甲硅氧烷、二甲基硅氧烷、苯基三甲基硅氧烷(或其有机改性的形式)、聚硅氧烷的烷基衍生物、十六烷基二甲硅氧烷、月桂基三甲硅氧烷、聚硅氧烷的羟基化的衍生物,例如,聚二甲基硅氧烷醇、挥发性硅氧烷油、环状和线性的硅氧烷、环甲硅氧烷、环甲硅氧烷的衍生物、六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、挥发性的线性二甲聚硅氧烷、异十六烷、异二十烷、异二十四烷、聚异丁烯、异辛烷、异十二烷、其半合成衍生物和其组合。
挥发性油可以是有机溶剂,或者挥发性油可以是除有机溶剂之外还存在的挥发性油。适合的挥发性的油包括但不限于:萜烯、单萜、倍半萜、排气剂、甘菊环烃、薄荷醇、樟脑、侧柏酮、百里香酚、橙花醇、芳樟醇、苎烯、香叶醇、紫苏子醇、橙花叔醇、法呢醇、依兰烯、没药醇、法呢烯、驱蛔萜、 土荆芥油、香茅醛、柠檬醛、香茅醇、母菊奥、蓍草、愈创烯、甘菊、其半合成衍生物或其组合。
在本发明的一个方面,硅氧烷成分中的挥发性油不同于油相中的油。
4.表面活性剂/洗涤剂
本发明的纳米乳剂中的表面活性剂或洗涤剂可以是药学上可接受的离子型表面活性剂、药学上可接受的非离子表面活性剂、药学上可接受的阳离子表面活性剂、药学上可接受的阴离子表面活性剂、或药学上可接受的两性离子表面活性剂。
示范性的有用的表面活性剂在Applied Surfactants:Principles andApplications.Tharwat F.Tadros,Copyright 8 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim ISBN:3-527-30629-3中描述,通过引用将其具体地并入本文。
进一步,所述表面活性剂可以是药学上可接受的离子聚合物表面活性剂、药学上可接受的非离子聚合物表面活性剂、药学上可接受的阳离子聚合物表面活性剂、药学上可接受的阴离子聚合物表面活性剂或药学上可接受的两性离子聚合物表面活性剂。聚合物表面活性剂的实例包括但不限于:具有多个(至少一个)聚环氧乙烷(PEO)侧链的聚(甲基丙烯酸甲酯)主干的接枝共聚物、聚羟基硬脂酸、烷氧基化的烷基酚甲醛缩合物、具有脂肪酸疏水物的聚亚烷基二醇修饰的聚酯、聚酯、其半合成衍生物、或其组合。
表面活性剂(surface active agent或surfactant)是两亲性分子,其由连接至极性或离子型亲水性部分的非极性疏水性部分组成,所述非极性疏水性部分通常是含有8至18个碳原子的直链或支链烃或氟碳化合物链。所述亲水性部分可以是非离子型、离子型或两性离子型。在水相环境中烃链与水分子微弱地相互作用,而极性或离子头部基团通过偶极或离子偶极相互作用与水分子强烈地相互作用。根据亲水基团的性质,表面活性剂被分成阴离子型、阳离子型、两性离子型、非离子型和聚合物表面活性剂。
适合的表面活性剂包括,但不限于:包含9到10个乙二醇单元的乙氧基化的壬基酚、包含8个乙二醇单元的乙氧基化的十一醇、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20) 失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、乙氧基化氢化蓖麻油、月桂基硫酸钠、环氧乙烷和环氧丙烷的两嵌段共聚物、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、基于环氧乙烷和环氧丙烷的四功能嵌段共聚物、甘油基单酯、甘油基癸酸酯、甘油基辛酸酯、甘油基椰油酸酯、甘油基芥酸酯、甘油基羟基硬脂酸酯、甘油基异硬脂酸酯、甘油基羊毛脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基亚油酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油基油酸酯、甘油基PABA、甘油基棕榈酸酯、甘油基蓖麻醇酸酯、甘油基硬脂酸酯、甘油基巯基乙酸酯、甘油基二月桂酸酯、甘油基二油酸脂、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、甘油基倍半油酸酯、甘油基硬脂酸酯乳酸酯、聚氧乙烯十六烷基/硬脂酰基醚、聚氧乙烯胆固醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂酰基醚、聚氧乙烯十四烷基醚、类固醇、胆固醇、β谷固醇、没药醇、醇的脂肪酸酯、十四烷酸异丙酯、脂肪-异丙基n-丁酸酯、异丙基n-己酸酯、异丙基n-癸酸酯、异丙基棕榈酸酯、辛基十二基肉豆蔻酸酯、烷氧基化的醇类、烷氧基化的酸、烷氧基化的酰胺、烷氧基化的糖类衍生物、天然油和蜡的烷氧基化的衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、壬苯醇醚-14、PEG-8月桂酸酯、PEG-6可可酰胺、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG40羊毛脂、PEG-40蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醚、甘油基二酯、聚氧乙烯硬脂酰基醚、聚氧乙烯十四烷基醚和聚氧乙烯月桂基醚、甘油基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、其半合成衍生物或其混合物。
其他适合的表面活性剂包括但不限于:非离子的脂质,例如,甘油基月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、其半合成衍生物和其混合物。
在其他实施方式中,所述表面活性剂是具有约2个到约100个基团的聚氧乙烯头部基团的聚氧乙烯脂肪醚、或具有R5--(OCH2CH2)y-OH结构的烷氧基化的醇类,其中R5是具有约6个到约22个碳原子的分支或不分支的烷基基团,y为约4至约100,优选地,为约10至约100。优选地,所述烷氧基化的醇类是R5是月桂基基团且y的平均值为23的物质。
在不同的实施方式中,所述表面活性剂是烷氧基化的醇类,其是羊毛脂醇的乙氧基化的衍生物。优选地,羊毛脂醇的乙氧基衍生物是羊毛脂醇醚-10(laneth-10),其是平均乙氧基化值为10的羊毛脂醇的聚乙二醇醚。
非离子型表面活性剂包括但不限于:乙氧基化的表面活性剂、乙氧基化的醇类、乙氧基化的烷基酚、乙氧基化的脂肪酸、乙氧基化的单烷醇酰胺(monoalkaolamide)、乙氧基山梨糖醇酐酯、乙氧基化脂肪氨基、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、二(聚乙二醇二[咪唑羰基])、壬苯醇醚-9、二(聚乙二醇二[咪唑羰基])、 EL、十乙二醇单十二烷基醚、N-癸酰基-N-甲基葡糖胺、n-癸基α-D-吡喃葡萄糖苷、癸基β-D-麦芽糖苷、n-十二烷酰-N-甲基葡糖酰胺、n-十二烷基α-D-麦芽糖苷、n-十二烷基β-D-麦芽糖苷、n-十二烷基β-D-麦芽糖苷、七乙二醇单癸基醚、七乙二醇单十二烷基醚、七乙二醇单十四烷基醚、正十六烷基β-D-麦芽糖苷、六乙二醇单十二烷基醚、六乙二醇单十六烷基醚、六乙二醇单十八烷基醚、六乙二醇单十四烷基醚、Igepal CA-630、Igepal CA-630、甲基-6-O-(N-庚基氨基甲酰基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、九乙二醇单十二烷基醚、N-N-壬酰基-N-甲基葡糖胺、八乙二醇单癸基醚、八乙二醇单十二烷基醚、八乙二醇单十六烷基醚、八乙二醇单十八烷基醚、八乙二醇单十四烷基醚、辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、五乙二醇单癸基醚、五乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十六烷基醚、五乙二醇单己基醚、五乙二醇单十八烷基醚、五乙二醇单辛基醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇醚W-1、聚氧乙烯10十三烷基醚、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯20异十六烷基醚、聚氧乙烯20油烯基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯8硬脂酸酯、聚氧乙烯二(咪唑基羰基)、聚氧乙烯25丙二醇硬脂酸酯、来自皂树皮的皂角苷、 Tergitol 15-S-12、Tergitol15-S-30、Tergitol 15-S-5、Tergitol 15-S-7、Tergitol 15-S-9、Tergitol NP-10、Tergitol NP-4、Tergitol NP-40、Tergitol NP-7、Tergitol NP-9、Tergitol、TergitolTMN-10、Tergitol TMN-6、十四烷基-β-D-麦芽糖苷、四乙二醇单癸基醚、四乙二醇单十二烷基醚、四乙二醇单十二烷基醚、四乙二醇单十四烷基醚、三乙二醇单癸基醚、三乙二醇单十二烷基醚、三乙二醇单十六烷基醚、三乙二醇单辛基醚、三乙二醇单十四烷基醚、Triton CF-21、Triton CF-32、Triton DF-12、Triton DF-16、Triton GR-5M、Triton QS-15、Triton QS-44、Triton X-100、Triton X-102、Triton X-15、Triton X-151、Triton X-200、Triton X-207、 泰洛沙泊、n-十一烷基β-D-吡喃葡萄糖苷、其半合成衍生物或其组合。
此外,所述非离子表面活性剂可以是泊洛沙姆。泊洛沙姆是由聚氧乙烯嵌段其后连接聚氧丙烯嵌段其后连接聚氧乙烯嵌段构成的聚合物。聚氧乙烯和聚氧化丙烯的平均单元数根据与聚合物相关的数字而改变。例如,最小的聚合物,泊洛沙姆101,由平均2个单元的聚氧乙烯嵌段、平均16个单元的聚氧化丙烯嵌段、以及平均2个单元的聚氧乙烯嵌段组成。泊洛沙姆从无色液体和膏剂到白色的固体。在化妆品和个人护理产品中,泊洛沙姆用于皮肤清洁剂、沐浴产品、香波、护发素、嗽口水、眼睛卸状物和其它皮肤和头发产品的制剂中。泊洛沙姆的实例包括但不限于:泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105苯甲酸酯和泊洛沙姆182二苯甲酸酯。
适合的阳离子表面活性剂包括但不限于:季铵化合物、烷基三甲基氯化铵化合物、二烷基二甲基氯化铵化合物、阳离子的含卤素化合物,例如,氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、苯扎氯铵、苄基二甲基十六烷基氯化铵、苄基二甲基十四烷基氯化铵、苄基十二烷基二甲基溴化铵、苄基三甲基四氯碘酸铵、二甲基二十八烷基溴化铵、十二烷基乙基二甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、乙基十六烷基二甲基溴化铵、Girard试剂T、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、N,N′,N-聚氧乙烯(10)-N-牛羊脂-1,3-二氨基丙烷、溴苄嘧棕胺、三甲基(十四烷基)溴化铵、1,3,5-三嗪-1,3,5(2H,4H,6H)-三乙醇、1-癸基铵、N-癸基-N,N-二甲基-氯化物、二癸基 二甲基氯化铵、2-(2-(p-(二异丁基)甲酚)乙氧基)乙基二甲基苯甲基氯化铵、2-(2-(p-(二异丁基)苯氧基)乙氧基)乙基二甲基苯甲基氯化铵、烷基1或3苯甲基-1-(2-羟乙基)-2-咪唑啉氯化物、烷基二(2-羟乙基)苯甲基氯化铵、烷基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(100%C12)、烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(50%C14、40%C12、10%C16)、烷基二甲基3,4-二氯苯甲基氯化铵(55%C14,23%C12,20%C16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基苯甲基氯化铵(100%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(100%C16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(41%C14,28%C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(47%C12,18%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(55%C16,20%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(58%C14,28%C16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(60%C14,25%C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(61%C11,23%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(61%C12、23%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(65%C12,25%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(67%C12,24%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(67%C12、25%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(90%C14、5%C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(93%C14、4%C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(95%C16、5%C18)、烷基二癸基二甲基氯化铵、烷基二甲基苯甲基氯化铵(C12-16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(C12-18)、二烷基的二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基乙基溴化铵(90%C14、5%C16、5%C12)、烷基二甲基乙基溴化铵(混合的烷基和烯基基团,如在大豆油的脂肪酸中一样)、烷基二甲基乙基苯甲基氯化铵、烷基二甲基乙基苯甲基氯化铵(60%C14)、烷基二甲基异丙基苯甲基氯化铵(50%C12、30%C14、17%C16、3%C18)、烷基三甲基氯化铵(58%C18、40%C16、1%C14、1%C12)、烷基三甲基氯化铵(90%C18、10%C16)、烷基二甲基(乙基苯甲基)氯化铵(C12-18)、二-(C8-10)-烷基二甲基氯化铵、二烷基二甲基氯化铵、二烷基甲基苯甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、二异癸基二甲基氯化铵、二辛基二甲基氯化铵、十二烷基二(2-羟乙基)辛基氯化氢铵、十二烷基二甲基苯甲基氯化铵、十二烷基氨基甲酰基甲基二甲基苯甲基氯化铵、十七基羟基乙基咪唑啉氯化物、六氢-1,3,5-三(2-羟乙基)-s-三嗪、Myristalkonium氯化物(和)Quat RNIUM 14、N,N-二甲基-2-羟基丙基氯化铵聚合物、n-十四烷基二甲基苯甲基氯化铵一水合物、辛基癸基二甲 基氯化铵、辛基十二烷基二甲基氯化铵、辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基氯化铵、氧基二乙烯基二(烷基二甲基氯化铵)、三甲氧基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵、三甲氧基甲硅烷基季铵盐、三甲基十二烷基苯甲基氯化铵、其半合成衍生物和其组合。
示范性的含卤素的阳离子化合物包括,但不限于:十六烷基吡啶卤化物、十六烷基三甲基卤化铵、十六烷基二甲基乙基卤化铵、十六烷基二甲基苄基卤化铵、十六烷基三丁基卤化膦、十二烷基三甲基卤化铵,或十四烷基三甲基卤化铵。在一些特定的实施方式中,适合的阳离子的含卤素化合物包括,但不限于,氯化十六烷基吡啶(CPC)、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基苄基二甲基氯化铵、溴化十六烷吡啶(CPB)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基二甲基乙基溴化铵、十六烷基三丁基溴化膦、十二烷基三甲基溴化铵和十四烷基三甲基溴化铵。在特别优选的实施方式中,所述含卤素的阳离子化合物是CPC,然而本发明的组合物不限于具有特定的含阳离子化合物的制剂。
适合的阴离子表面活性剂包括但不限于:羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯、鹅去氧胆酸、鹅去氧胆酸钠盐、胆酸、牛或绵羊胆汁、去氢胆酸、去氧胆酸、去氧胆酸、去氧胆酸甲酯、毛地黄皂苷、毛地黄毒苷配基、N,N-二甲基十二烷基胺N-氧化物、多库酯钠盐、甘氨去氧胆酸钠盐、甘氨胆酸水合物、合成的甘氨胆酸钠盐水合物,合成的甘氨去氧胆酸一水合物、甘氨去氧胆酸钠盐、甘氨石胆酸3-硫酸二钠盐、甘氨石胆酸乙酯、N-十二烷基肌氨酸钠盐、N-十二烷基肌氨酸溶液、N-十二烷基肌氨酸溶液、十二烷基硫酸锂、十二烷基硫酸锂、十二烷基硫酸锂、卢戈(Lugol)溶液、4型硫酸四癸钠(Niaproof4,Type 4)、1-辛烷磺酸钠盐、1-丁烷磺酸钠、1-癸烷磺酸钠、1-癸烷磺酸钠、1-十二烷基磺酸钠、无水1-庚烷磺酸钠、无水1-庚烷磺酸钠、1-壬烷磺酸钠、1-丙烷磺酸钠一水合物、2-溴乙烷磺酸钠、胆酸钠水合物、络胆酸钠、去氧胆酸钠、去氧胆酸钠一水合物、十二烷基硫酸钠、无水己烷磺酸钠、辛基硫酸钠、无水戊烷磺酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺鹅去氧胆酸钠盐、牛磺去氧胆酸钠盐一水合物、牛磺猪去氧胆酸钠盐水合物、牛磺石胆酸3-硫酸二钠盐、牛磺熊去氧胆酸钠盐、 十二烷基硫酸酯、 80、熊去氧胆酸、其半合成衍生物和其组合。
适合的两性离子表面活性剂包括但不限于:N-烷基甜菜碱、月桂基氨基丙基二甲基甜菜碱、烷基二甲基甘氨酸盐、N-烷基氨基丙酸酯、最小值98%(TLC)的3-[(3-胆酰胺丙基)-二乙胺]-丙磺酸(CHAPS)、最小值98%(TLC)的CHAPS(SigmaUltra)、最小值98%(TLC)的用于电泳的CHAPS、3-[(3-胆胺丙基)二甲基氨基]-2-羟基-1-丙磺酸内盐(CHAPSO)、最小值98%的CHAPSO(SigmaUltra)、用于电泳的CHAPSO、3-(癸基二甲基铵)丙烷磺酸内盐、3-(十二烷基二甲基铵)丙烷磺酸内盐(SigmaUltra)、3-(十二烷基二甲基铵)丙烷磺酸内盐、3-(N,N-二甲基肉豆蔻基铵)丙烷磺酸盐、3-(N,N-二甲基十八烷基铵)丙烷磺酸盐、3-(N,N-二甲基辛基铵)丙烷磺酸内盐、3-(N,N-二甲基棕榈基铵)丙烷磺酸盐,其半合成衍生物和其组合。
在一些实施方式中,所述纳米乳剂包含阳离子表面活性剂,其可以是氯化十六烷基吡啶。在本发明的其他实施方式中,所述纳米乳剂包含阳离子表面活性剂,所述阳离子表面活性剂的浓度是小于约5.0%和大于约0.001%。在本发明的又一实施方式中,所述纳米乳剂包含阳离子表面活性剂,所述阳离子表面活性剂的浓度选自:小于约5%、小于约4.5%、小于约4.0%、小于约3.5%、小于约3.0%、小于约2.5%、小于约2.0%、小于约1.5%、小于约1.0%、小于约0.90%、小于约0.80%、小于约0.70%、小于约0.60%、小于约0.50%、小于约0.40%、小于约0.30%、小于约0.20%或小于约0.10%。进一步,所述纳米乳剂中阳离子试剂的浓度是大于约0.002%、大于约0.003%、大于约0.004%、大于约0.005%、大于约0.006%、大于约0.007%、大于约0.008%、大于约0.009%、大于约0.010%或大于约0.001%。在一种实施方式中,所述纳米乳剂中阳离子试剂的浓度是小于约5.0%和大于约0.001%。
在本发明的另一实施方式中,所述纳米乳剂包含至少一种阳离子表面活性剂和至少一种非阳离子表面活性剂。所述非阳离子表面活性剂是非离子表面活性剂,例如,聚山梨酸酯(吐温),例如,聚山梨酸酯80或聚山梨酸酯20。在一种实施方式中,所述非离子表面活性剂的浓度为约0.05%到约7.0%,或所述非离子表面活性剂的浓度为约0.5%到约4%。在本发明的又一实施方式中,所述纳米乳剂包含与非离子表面活性剂结合的、浓度为约0.01%到约2%的阳离子表面活性剂。
5.其他成分
适用于本发明的纳米乳剂的其他的化合物包括但不限于:一种或一种以 上溶剂,例如有机磷酸盐溶剂、填料、着色剂、药学上可接受的赋形剂、防腐剂、pH调节剂、缓冲剂、螯合剂等等。所述其他的化合物可与预先乳化的纳米乳剂混合,或所述额外的化合物可加至待乳化的初始混合物中。在特定的这些实施方式中,一种或一种以上其他的化合物在其使用之前,与已有的纳米乳剂组合物混合。
本发明的纳米乳剂中适合的防腐剂包括但不限于:氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、苯甲醇、氯己定、咪唑基脲、苯酚、山梨酸钾、苯甲酸、溴硝丙二醇、氯甲酚、对羟苯甲酸酯、苯氧乙醇、山梨酸、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟茴醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸、依地酸,其半合成衍生物和其组合。其他适合的防腐剂包括,但不限于,苯甲醇、氯己定(二(p-氯苯基二胍)己烷)、氯苯甘醚(3-(-4-氯苯氧基)-丙烷-1,2-二醇)、Kathon CG(甲基和甲基氯异噻唑啉酮)、对羟苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基羟基苯甲酸酯)、苯氧乙醇(2-苯氧乙醇)、山梨酸(山梨酸钾、山梨酸)、Phenonip(苯氧乙醇、甲基、乙基、丁基、丙基对羟苯甲酸酯)、Phenoroc(苯氧乙醇0.73%,对羟基苯甲酸甲酯0.2%,对羟苯甲酸丙酯0.07%)、Liquipar Oil(异丙基、异丁基、丁基对羟基苯甲酸酯)、LiquiparPE(70%苯氧乙醇,30%liquipar oil)、Nipaguard MPA(苯甲醇(70%)、甲基和丙基对羟苯甲酸酯)、Nipaguard MPS(丙二醇、甲基和丙基对羟苯甲酸酯)、Nipasept(甲基、乙基和丙基对羟苯甲酸酯)、Nipastat(甲基、丁基、乙基和丙基对羟苯甲酸酯)、Elestab 388(丙二醇中的苯氧乙醇加氯苯甘醚和对羟基苯甲酸甲酯)和Killitol(7.5%氯苯甘醚和7.5%对羟基苯甲酸甲酯)。
纳米乳剂可以进一步包含至少一种pH值调节剂。本发明的纳米乳剂中适合的pH值调节剂包括但不限于:二乙醇胺、乳酸、单乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、磷酸钠,其半合成衍生物和其组合。
此外,所述纳米乳剂可以包含螯合剂。在本发明的一种实施方式中,所述螯合剂的量为约0.0005%到约0.72%。螯合剂的实例包括但不限于:肌醇六磷酸、多聚磷酸、柠檬酸、葡糖酸、乙酸、乳酸、乙撑二胺、乙二胺四乙酸(EDTA)和二巯丙醇和其组合。优选的螯合剂是乙二胺四乙酸。
所述纳米乳剂可以包含缓冲剂,例如,药学上可接受的缓冲剂。缓冲剂的实例包括但不限于:2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(≥99.5%(NT)),2-氨基 -2-甲基-1-丙醇(≥99.0%(GC)),L-(+)-酒石酸(≥99.5%(T)),ACES(≥99.5%(T)),ADA(≥99.0%(T)),乙酸(≥99.5%(GC/T)),用于萤光的乙酸(≥99.5%(GC/T)),用于分子生物学的乙酸铵溶液(H2O中约5M),用于萤光的乙酸铵(≥99.0%(根据干物质计算的,T)),碳酸氢铵(≥99.5%(T)),柠檬酸二铵(≥99.0%(T)),甲酸铵溶液(H2O中10M),甲酸铵(≥99.0%(根据干物质计算的,NT)),草酸铵一水合物(≥99.5%(室温)),磷酸氢二铵溶液(H2O中2.5M),磷酸氢二铵(≥99.0%(T)),磷酸二氢铵溶液(H2O中2.5M),磷酸二氢铵(≥99.5%(T)),磷酸氢钠铵四水合物(≥99.5%(NT)),用于分子生物学的硫酸铵溶液(H2O中3.2M),酒石酸二铵溶液(H2O中2M(20℃无色溶液)),酒石酸二铵(≥99.5%(T)),用于分子生物学的BES缓冲盐水(2倍浓缩),BES(≥99.5%(T)),用于分子生物学的BES(≥99.5%(T)),用于分子生物学的BICINE缓冲溶液(H2O中1M),BICINE(≥99.5%(T)),BIS-TRIS(≥99.0%(NT)),碳酸氢盐缓冲溶液(>0.1M Na2CO3,>0.2M NaHCO3),硼酸(≥99.5%(T)),用于分子生物学的硼酸(≥99.5%(T)),CAPS(≥99.0%(TLC)),CHES(≥99.5%(T)),乙酸钙水合物(≥99.0%(根据干物质计算,KT)),碳酸钙沉淀(≥99.0%(KT)),柠檬酸三钙四水合物(≥98.0%(根据干物质计算的,KT)),用于分子生物学的柠檬酸盐浓缩溶液(H2O中1M),无水柠檬酸(≥99.5%(T)),用于萤光的无水柠檬酸(≥99.5%(T)),二乙醇胺(≥99.5%(GC)),EPPS(≥99.0%(T)),用于分子生物学的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(≥99.0%(T)),甲酸溶液(H2O中1.0M),Gly-Gly-Gly(≥99.0%(NT)),Gly-Gly(≥99.5%(NT)),甘氨酸(≥99.0%(NT)),用于萤光的甘氨酸(≥99.0%(NT)),用于分子生物学的甘氨酸(≥99.0%(NT)),用于分子生物学的HEPES缓冲盐水(2倍浓缩),HEPES(≥99.5%(T)),用于分子生物学的HEPES(≥99.5%(T)),咪唑缓冲溶液(H2O中1M),咪唑(≥99.5%(GC)),用于萤光的咪唑(≥99.5%(GC)),用于分子生物学的咪唑(≥99.5%(GC)),脂蛋白重折叠缓冲液,醋酸锂二水合物(≥99.0%(NT)),柠檬酸三锂四水合物(≥99.5%(NT)),MES水合物(≥99.5%(T)),用于萤光的MES一水合物(≥99.5%(T)),用于分子生物学的MES溶液(H2O中0.5M),MOPS(≥ 99.5%(T)),用于萤光的MOPS(≥99.5%(T)),用于分子生物学的MOPS(≥99.5%(T)),用于分子生物学的乙酸镁溶液(H2O中约1M),乙酸镁四水合物(≥99.0%(KT)),柠檬酸三镁九水合物(≥98.0%(根据干物质计算的,KT))、甲酸镁溶液(H2O中的0.5M),磷酸氢二镁三水合物(≥98.0%(KT)),用于原位杂交的中和溶液,用于分子生物学的草酸二水合物(≥99.5%(RT)),PIPES(≥99.5%(T)),用于分子生物学的PIPES(≥99.5%(T)),磷酸盐缓冲盐水(溶液(高压灭菌的)),磷酸盐缓冲盐水(Western印迹中过氧化物酶共轭物的洗涤缓冲液,10倍浓缩),无水哌嗪(≥99.0%(T)),D-酒石酸氢钾(≥99.0%(T)),用于分子生物学的乙酸钾溶液,用于分子生物学的乙酸钾溶液(H2O中5M),用于分子生物学的乙酸钾溶液(H2O中约1M),乙酸钾(≥99.0%(NT)),用于萤光的乙酸钾(≥99.0%(NT)),用于分子生物学的乙酸钾(≥99.0%(NT)),碳酸氢钾(≥99.5%(T)),无水碳酸钾(≥99.0%(T)),氯化钾(≥99.5%(AT)),柠檬酸氢钾(≥99.0%(干物质,NT)),柠檬酸三钾溶液(H2O中1M),甲酸钾溶液(H2O中14M),甲酸钾(≥99.5%(NT)),草酸钾一水合物(≥99.0%(RT)),无水磷酸氢二钾(≥99.0%(T)),用于萤光的无水磷酸氢二钾(≥99.0%(T)),用于分子生物学的无水磷酸氢二钾(≥99.0%(T)),无水磷酸二氢钾(≥99.5%(T)),用于分子生物学的无水磷酸二氢钾(≥99.5%(T)),磷酸三钾一水合物(≥95%(T)),邻苯二甲酸氢钾(≥99.5%(T)),酒石酸钠钾溶液(H2O中1.5M),酒石酸钠钾四水合物(≥99.5%(NT)),四硼酸钾四水合物(≥99.0%(T)),四草酸钾二水合物(≥99.5%(RT)),丙酸溶液(H2O中1.0M),用于分子生物学的STE缓冲溶液(pH 7.8),用于分子生物学的STET缓冲溶液(pH8.0),5,5-二乙基巴比土酸钠(≥99.5%(NT)),用于分子生物学的乙酸钠溶液(H2O中约3M),乙酸钠三水合物(≥99.5%(NT)),无水乙酸钠(≥99.0%(NT)),用于萤光的无水乙酸钠(≥99.0%(NT)),用于分子生物学的无水乙酸钠(≥99.0%(NT)),碳酸氢钠(≥99.5%(T)),酒石酸氢钠一水合物(≥99.0%(T)),碳酸钠十水合物(≥99.5%(T)),无水碳酸钠(≥99.5%(根据干物质计算的,T)),无水柠檬酸二氢钠(≥99.5%(T)),柠檬酸三钠二水合物(≥99.0%(NT)),用于萤光的柠檬酸三钠 二水合物(≥99.0%(NT)),用于分子生物学的柠檬酸三钠二水合物(≥99.5%(NT)),甲酸钠溶液(H2O中8M),草酸钠(≥99.5%(RT)),磷酸氢二钠二水合物(≥99.0%(T)),用于萤光的磷酸氢二钠二水合物(≥99.0%(T)),用于分子生物学的磷酸氢二钠二水合物(≥99.0%(T)),磷酸氢二钠十水合物(≥99.0%(T)),磷酸氢二钠溶液(H2O中0.5M),无水磷酸氢二钠(≥99.5%(T)),用于分子生物学的磷酸氢二钠(≥99.5%(T)),磷酸二氢钠二水合物(≥99.0%(T)),用于分子生物学的磷酸二氢钠二水合物(≥99.0%(T)),用于分子生物学的磷酸二氢钠一水合物(≥99.5%(T)),磷酸二氢钠溶液(H2O中5M),焦磷酸二氢二钠(≥99.0%(T)),焦磷酸四钠十水合物(≥99.5%(T)),酒石酸二钠二水合物(≥99.0%(NT)),酒石酸二钠溶液(H2O中1.5M(20℃无色溶液)),四硼酸钠十水合物(≥99.5%(T)),TAPS(≥99.5%(T)),TES(≥99.5%(根据干物质计算的,T)),用于分子生物学的TM缓冲溶液(pH 7.4),用于分子生物学的TNT缓冲溶液(pH 8.0),TRIS甘氨酸缓冲溶液(10倍浓缩),用于分子生物学的TRIS乙酸-EDTA缓冲溶液,,TRIS缓冲盐水(10倍浓缩),用于电泳的TRIS甘氨酸SDS缓冲溶液(10倍浓缩),用于分子生物学的浓缩的TRIS磷酸-EDTA缓冲溶液(10倍浓缩),Tricine(≥99.5%(NT)),三乙醇胺(≥99.5%(GC)),三乙胺(≥99.5%(GC)),三乙基乙酸铵缓冲液(挥发性的缓冲液,H2O中约1.0M),三乙基磷酸铵溶液(挥发性的缓冲液,H2O中约1.0M),三甲基醋酸铵溶液(挥发性的缓冲液,H2O中约1.0M),三甲基磷酸铵溶液(挥发性的缓冲液,H2O中约1M),用于分子生物学的浓缩的Tris-EDTA缓冲溶液(100倍浓缩),用于分子生物学的Tris-EDTA缓冲溶液(pH 7.4),用于分子生物学的Tris-EDTA缓冲溶液(pH 8.0), 乙酸盐(≥99.0%(NT)), 碱(≥99.8%(T)), 碱(≥99.8%(T)),用于萤光的 碱(≥99.8%(T)),用于分子生物学的 碱(≥99.8%(T)), 碳酸盐(≥98.5%(T)),用于分子生物学的 盐酸盐缓冲溶液(pH 7.2),用于分子生物学的 盐酸盐缓冲溶液(pH 7.4),用于分子生物学的 盐酸盐缓冲溶液(pH 7.6),用于分子生物学的 盐酸盐缓冲溶液(pH 8.0), 盐酸盐(≥99.0%(AT)),用于萤光的 盐酸盐(≥99.0%(AT)),用于分子生物学的 盐酸盐(≥99.0%(AT))和 马来酸盐(≥99.5%(NT))。
所述纳米乳剂可以包含一种或一种以上乳化剂来帮助形成乳剂。乳化剂包括在油/水界面处聚集以形成防止两个邻近液滴的直接接触的连续膜的化合物。本发明的一些实施方式特征在于可以容易地用水将纳米乳剂稀释到期望的浓度而不损害它们的抗病毒性质。
6.掺入本发明的纳米乳剂中的活性剂
在本发明的进一步的实施方式中,纳米乳剂额外地包括活性剂,例如抗病毒剂或者缓解剂。另一活性剂的加入可增强所述纳米乳剂的治疗效力。所述纳米乳剂中及其自身具有抗病毒活性,并且不需要与另一活性剂联合来获得治疗效力。适用于治疗疱疹感染的抗病毒剂可掺入本发明的局部纳米乳剂中。
这样的抗病毒剂的实例包括,但不限于:核苷类似物(例如,阿昔洛韦( ),泛西洛维( ),以及盐酸伐昔洛韦( )),金刚烷胺( ,奥司他韦(达菲 ),金刚乙胺( )和扎那米韦( ),西多福韦( ),膦甲酸钠( ),更昔洛韦( ),利巴韦林(病毒唑 ),喷昔洛韦( ),布昔洛韦,无环鸟苷衍生物,(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧鸟苷及其结构上相关的类似物[即胞核嘧啶衍生物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧胞核嘧啶以及4’-巯基衍生物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧-4’-巯基尿苷],核苷/核苷酸类似物(例如,阿巴卡韦(Ziagen,ABC),去羟肌苷(Videx,ddI),恩曲他滨(Emtriva,FTC),拉米夫定(Epivir,3TC),司他夫定(Zerit,d4T),泰诺福韦(Viread,TDF),扎西他滨(Hivid,ddC)和齐多夫定(Retrovir,AZT,ZDV));非核苷类逆转录酶抑制剂(例如,地拉夫定(Rescriptor,DLV),依法韦仑(Sustiva,Stocrin,EFV),依曲韦林(Intelence,TMC 125),奈韦拉平(Viramune,NVP)),蛋白酶抑制剂(安泼那韦(Agenerase,APV),阿扎那韦(Reyataz,ATV),地瑞拉韦(Prezista,DRV,TMC 114),膦沙那韦(Lexiva,Telzir,FPV),茚地那韦(Crixivan,IDV),洛匹那韦/利托那韦(Kaletra),奈非那韦(Viracept,NFV),利托那韦(Norvir,RTV),沙奎那韦(Invirase,SQV)和替拉那韦(Aptivus,TPV));融合抑制剂(例如,恩夫韦地(Fuzeon,ENF,T-20)); 趋化因子辅助受体拮抗剂(例如马拉维若(Selzentry,Celsentri,MVC))和整合酶抑制剂(例如雷特格韦(Isentress,RAL))。优选的用于掺入纳米乳剂中的抗病毒剂包括,但不限于:阿昔洛韦( ),喷昔洛韦( ),泛西洛维( )以及缬昔洛韦( )。
可掺入本发明的纳米乳剂中的缓解剂的实例包括,但不限于,薄荷脑,樟脑,苯酚,尿囊素,苯佐卡因,皮质类固醇,苯酚,氧化锌,樟脑,普莫卡因,二甲基硅氧烷,美拉地酯,甲氧基肉桂酸辛酯,水杨酸辛酯,氧苯酮,达克罗宁,醇类(如苯甲醇),矿物油,丙二醇,二氧化钛和硬脂酸镁。
E.药物组合物
本发明的纳米乳剂可以配制成药物组合物,其包含治疗有效量的纳米乳剂和药学上可接受的赋形剂,用于局部或皮内施用于有需要的人类受试者。这样的赋形剂是本领域公知的。
用语“治疗有效量”,是指任何数量的纳米乳剂,其通过杀死或抑制疱疹病毒的生长使得所述疱疹病毒失去致病性,或其任何组合来有效治疗疱疹病毒感染。
局部或皮内施用的剂型包括但不限于:贴剂、软膏剂、乳膏剂、乳剂、液体、洗液、凝胶、生物粘附性凝胶、气雾剂、香波、膏剂、泡沫、防晒剂、胶囊、微囊,或是物体或载体的形式,例如,绷带、插入物、注射器样敷涂器、阴道栓剂、粉剂、滑石粉或其他固体、香波、清洁剂(驻留和洗去产品)以及有助于渗透表皮、真皮和角蛋白层的试剂。
皮内施用是指将根据本发明的纳米乳剂注射到皮肤的层之间。
药物组合物可以被配制为立即释放、持续释放、控制释放、延迟释放或其任何组合,进入表皮或真皮,没有全身性吸收。在一些实施方式中,所述剂型可以含有渗透促进剂,用于促进纳米乳剂通过角质层渗透进入表皮或真皮。适合的渗透促进剂包括但不限于,诸如乙醇之类的醇类、甘油三酯和芦荟组合物。渗透促进剂的量可以为按剂型重量计约0.5%到约40%。
本发明的纳米乳剂可以利用电泳递送/电泳来施用和/或递送。包括施加电 流在内的这样的穿表皮方法是本领域公知的。
例如,通过测量经过治疗的人类受试者的血浆中表面活性剂(例如阳离子表面活性剂)的量可以监测没有全身性吸收。血浆中等于或小于约10ng/ml的表面活性剂的量确认了没有全身性吸收。在本发明的另一实施方式中,纳米乳剂的最小全身性吸收在局部施用之后发生。这样的最小全身性吸收可以通过检测到的受试者的血浆中纳米乳剂中一种或一种以上表面活性剂的浓度小于10ng/mL、小于8ng/mL、小于5ng/mL、小于4ng/mL、小于3ng/mL或小于2ng/mL来确定。
用于局部或皮内施用的药物组合物可以在单次施用中或在多次施用中施加。所述药物组合物局部或皮内施用持续至少一天、至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、每周一次、每周至少两次、每天至少一次、每天至少两次、每天多次、每周多次、双周、每月至少一次或其任何组合。所述药物组合物局部或皮内施用持续约一个月的时间、约两个月的时间、约三个月的时间、约四个月的时间、约五个月的时间、约六个月的时间、约七个月的时间、约八个月的时间、约九个月的时间、约十个月的时间、约十一个月的时间、约一年的时间、约1.5年的时间、约2年的时间、约2.5年的时间、约3年的时间、约3.5年的时间、约4年的时间、约4.5年的时间和约5年的时间。在施用之后,可以冲洗施用区域来除去任何残余的纳米乳剂。
在局部或皮内施用之后,所述纳米乳剂可以被封闭或半封闭。所述封闭或半封闭可以通过将绷带、聚烯烃薄膜、服装、不可渗透隔挡物或半不可渗透隔挡物覆盖到局部制剂上来进行。
F.示范性的纳米乳剂
以下描述了几种示范性的纳米乳剂,然而本发明的方法不局限于这些纳米乳剂的使用。每一种的成分和数量可以如本文其他纳米乳剂的制剂中所述的成分和数量而变化。(“CPC”指氯化十六烷基吡啶,其为存在于纳米乳剂中的阳离子表面活性剂)。
G.生产的方法
本发明的纳米乳剂可以使用典型的乳剂形成技术来形成。参见例如U.S.2004/0043041。还参见美国专利第6,015,832号,第6,506,803号,第6,559,189号,第6,635,676号,以及美国专利公开第20040043041号,上述专利文献通过引用全部并入本文。此外,制备乳剂的方法在美国专利第5,103,497号及第4,895,452号中(通过引用并入本文)描述。在示范性的方法中,将油与水相在相对高的剪切力下混合(例如,使用高液压和机械力),从而获得含有具有平均直径小于约1000nm的油滴的纳米乳剂。本发明的一些实施方式采用具有含诸如乙醇之类的醇类的油相的纳米乳剂。所述油及水相可使用任何能够产生足以形成乳剂的剪切力的装置来混合,所述装置例如French Presses或者高剪切混合器(例如FDA批准的高剪切混合器,其可得自如Admix,Inc.,Manchester,N.H.)。生产该乳剂的方法在美国专利第5,103,497号及第4,895,452号中描述,其全部内容通过引用并入本文。
在示范性的实施方式中,用于本发明的方法的纳米乳剂包括分散于水连续相(例如水)中的油非连续相的液滴。本发明的纳米乳剂是稳定的,并且甚至在长期储存后不分解。本发明的一些纳米乳剂当吞咽、吸入或与受试者的皮肤接触时是无毒的和安全的。
本发明的组合物可以大量地生产,并且在各种温度条件下稳定多个月。所述纳米乳剂可能具有从半固体的霜剂到稀薄的洗液的质地,可通过手局部施用于表面并可喷到表面上。
如上所述,至少一部分乳剂可以是脂质结构的形式,所述脂质结构的形式包括单层的、多层及稀少层脂质囊泡,胶束以及薄层相。
本发明考虑的是,所描述的纳米乳剂的许多变化将在本发明的方法中有用。为了确定候选物纳米乳剂是否适合用于本发明,分析了三种指标。使用本文所述的方法和标准,可容易地测试候选物乳剂以确定它们是否适合。首先,利用本文描述的方法来制备期望的成分,确定是否可以形成纳米乳剂。如果不能形成纳米乳剂,候选物被排除。第二,候选物纳米乳剂应当形成稳定的乳剂。如果纳米乳剂维持在乳剂形式持续一段足以使其预期使用的时间段,那么纳米乳剂是稳定的。例如,对于要保存、装运等等的纳米乳剂而言,期望的是所述纳米乳剂保持在乳剂形式中持续数月到数年。相对不稳定的典型的纳米乳剂将在一天内失去它们的形式。第三,候选物纳米乳剂应当具有用于其预期用途的效力。例如,本发明的乳剂应当在体外杀死疱疹病毒或使疱疹病毒失去能力。为了确定特定的候选纳米乳剂对于期望的疱疹病毒的适用性,将所述纳米乳剂在具有合适的对照样品的平行实验中暴露于疱疹病毒一段时间或更长的时间段,并测定所述纳米乳剂是否杀死疱疹病毒或使疱疹病毒失去能力,以及到何种程度。
本发明的纳米乳剂可以许多不同类型的容器和递送系统来提供。例如,在本发明的一些实施方式中,所述纳米乳剂以乳膏剂或其他固体或半固体形式提供。本发明的纳米乳剂可掺入水凝胶剂型中。
所述纳米乳剂可以任何适合的容器来递送(例如,递送至受试者或顾客)。可以使用提供所述纳米乳剂的一个或一个以上单次使用剂量或多次使用剂量的适合的容器,用于期望的应用。在本发明的一些实施方式中,所述纳米乳剂以悬浮液或液体形式提供。这些纳米乳剂可以任何适合的容器,包括喷雾瓶(例如,喷雾器、加压喷雾瓶)来递送。
H.实施例
参考以下实施例来进一步描述本发明,仅是为了举例来提供实施例。本发明不局限于所述实施例,而是包括根据本文提供的教导显而易见的所有变化。本文引用的所有公众可获得的文件,包括但不限于美国专利,通过引用具体地并入本文。
实施例
实例1:关于使用纳米乳剂治疗唇疱疹的2A阶段的研究
制备了三种不同的纳米乳剂,这三种不同的纳米乳剂都包括大豆油,Tween 20,乙醇,CPC,EDTA以及水。所述制剂在下表5及表6中予以总结。
*最大CPC浓度在使用OTC的人类中测试
**最大CPC浓度在9个月的小种猪研究中测试
本研究的设计是与患有复发的唇疱疹的人类受试者中的对照(载剂)相比,三种不同纳米乳剂随机的对照实验。将具有预先随机化的小管的带锁试 剂盒给于540名受试者。332名受试者完成了治疗。本研究的结果在图3中描述。具体地,在药动学研究中检测到了可忽略的血液吸收,并且没有报道皮肤刺激或者药物相关的不良反应。进一步地,观察到平均治愈时间比单独的载剂缩短了0.7天。
病毒拭子数据
在每次相关的就诊中,现场人员获得了任意病变流体的拭子。每天病毒拭子的概况示于下表中。由于样品收集困难,在运送之后样品不充足和/或PCR分析的灵敏度,测试中约半数受试者具有可在此分析中评估的数据。在NB-0010.1%研究组中,阳性病毒拭子的平均天数为0.5,在无治疗组中为0.8,在NB-0010.025%及0.05%研究组中为0.8,以及在载剂研究组中为1.0。此外,带有病毒的最大天数从6天减少到4天。客观地来说,最高剂量治疗组中的受试者变为病毒阴性的时间比载剂对照组中的受试者快一天半。
实例2:在人类中的效力
本实例的目的是确定根据本发明的纳米乳剂在治疗人类中的唇疱疹方面的效力。如图4至图8中所示的结果说明了使用纳米乳剂局部治疗复发唇疱疹 的效力和安全性。此外,结果也说明了效力与口服抗病毒产品的效力相等。参见图9。最出人意外地发现0.3%的纳米乳剂将治愈时间缩短了1.3天。没有记录显著的皮肤疼痛,全身性吸收或者药物相关的不良反应。
制备了三种不同的纳米乳剂,这三种不同的纳米乳剂都包括大豆油,Tween 20,乙醇,CPC,EDTA以及水。所述制剂在下表8中予以总结。还参见表5和表6。
所述纳米乳剂用于与对照(载剂)相比的、三种剂量的纳米乳剂的随机双盲、使用安慰剂作为对照的、剂量范围试验中。28个美国研究机构将预先随机化的试剂盒分配给年龄为18岁到80岁,均患有复发唇疱疹的919个人类受试者(图4)。每个研究参加者具有每年发作至少三次(3)的感冒疮的病史。482名受试者经历了感冒疮发作,打开试剂盒并开始了治疗。所述纳米乳剂以每天五次持续四天来施用,这等于20剂。受试者由研究人员每天评估2次。主要的效力参数是治愈时间,其使用Kaplan-Meier进行分析(ITT)。记录了受试者的评价以及研究人员的评价。
介绍
在482名患有复发的唇疱疹(感冒疮)的受试者中进行了双盲、以载剂为对照的、剂量范围的2B阶段研究。在过去的一年内具有发作至少三次感冒疮病史的受试者随机地接受了指定的治疗试剂盒,所述试剂盒含有载剂或者 NB-001(0.1%,0.3%,或者0.5%,对应于0.1,0.3,以及0.5%CPC)。所述纳米乳剂包括作为表面活性剂的Tween 20,作为有机溶剂的乙醇,作为阳离子的表面活性剂的CPC,大豆油,DiH2O以及EDTA。每个组分的准确量在上表8中给出。
在感冒疮症状首次发作时,受试者呼叫交互式语音响应系统(IVRS)以接受将其试剂盒解锁的密码,并开始每天五次持续四天的治疗直至病变痊愈。受试者在病变阶段呼叫IVRS每天两次。在开始治疗的12小时之内以及此后的病变阶段,受试者每天回到诊所(研究人员指定)。病变阶段记录为0(前驱症状),1(红斑),2(水疱),3(溃疡),4(痂),5(痊愈)或者6(中止)。不论受试者的基线阶段,让受试者参加此研究。治愈定义为正常的皮肤而无痂或者硬皮,并且中止定义为前驱症状或红斑而没有发展为病变。受试者呼叫IVRS,记录治愈的日期/时间或者中止病变并且回到诊所以确认治愈或者中止病变。
治愈时间通过治疗开始的日期/时间到病变治愈的日期/时间来确定。参与感冒疮研究的人群可显著地影响治愈结束时间。
结果
482名受试者中,阶段2的随机双盲、以载剂为对照的剂量响应研究的结果说明将0.3%NB-001以0.2mL每天施用五次持续四天在缩短患有复发唇疱疹的受试者的治愈时间方面是有效的。使用生活量表方法,分别基于受试者(p=0.012)和研究人员(p=0.006)的评估,与载剂的1.2天和1.3天的治愈时间相比,0.3%NB-001的治愈时间具有统计上显著地缩短(图6至图8)。所有的结果在p值为0.0012至0.0486的范围内时是统计上显著的。
0.3%NB-001的治疗效果量在数值上比0.1%NB-001所观察到的效果量更大,提供了剂量响应证据。本研究中观察到的0.1%NB-001的治疗效果量(治愈时间缩短0.5天)与先前阶段2实验中观察到的效果量类似,但是,不足以达到该样品量的统计上的显著。值得注意的是,0.5%NB-001没有治疗效果。
此前报道的关于治愈感冒疮的研究使用了不同的加入标准,这可显著地影响治愈时间。特别感兴趣的是由Sacks发表的二十二醇( )的研究,该研究仅让在基线上没有水疱的受试者参加。Sacks等人,“Clinical efficacy of topical docosanol 10% cream for herpes simplex labialis:A multicenter,randomized,placebo-controlled trial,”J.Am.Acad.Dermatol.,45:222-230(2001)。在二十二醇的研究中,向临床报告感冒疮症状(前驱症状)发作的受试者,并仅当其在基线上未显示明显病变时让其参与研究。认为在基线上没有病变的受试者更有可能快速地治愈病变。因此,仅使在基线上无病变的受试者参与研究易于过高评估治疗效果。与此相比,NB-001-003研究不论基线阶段让所有的受试者开始治疗。为了看到NB-001-003研究中与二十二醇研究中的人群类似的人群,我们仅分析了NB-001-003受试者的子集,所述受试者子集在基线上为前驱症状或红斑阶段由研究人员来评估。
治愈时间通过治愈或中止病变的日期/时间减去开始治疗的日期/时间来确定。使用Kaplan-Meier方法总结四个治疗组中的每一个(载剂,0.1%,0.3%,0.5%)的治愈时间的分布。排除未由研究人员在基线上评估的受试者。具有治愈日期然而没有记录时间的受试者被假设在这一天的23小时59分钟时治愈。无治愈时间/日期的受试者被认为在本研究最后记录的日期及时间未治愈。
随后拟合了治愈时间作为因变量,以及治疗组作为参数的Cox比例风险回归模型。随后测试了载剂组和三个活性剂组的每一个之间的成对比较。计算每个治疗组中具有中止病变的受试者的比例,并将该结果以客观描述进行比较。中止病变定义为根据研究人员病变未发展超过前驱症状或者红斑阶段。
所述前驱症状及红斑子集由120名受试者构成,其代表了参与此研究的24.8%的人群。在载剂,0.1%,0.3%及0.5%的组中的样品量分别为27,31,34以及28。表9总结了四个治疗组中每个治疗组的治愈时间分布。
*与载剂相比
尽管这四个治疗组中的每一个的样品量小,但是中值治愈时间说明了与载剂治愈相比,在0.3%NB-001组中的治愈趋于更快(3.6天相比于5.3天)。根据Cox比例风险回归模型,载剂组与活性剂组的每个组之间成对的比较的双边p值说明了尽管样品量小,但是0.3%组与载剂组之间的差别几乎是统计学上显著的。
在各个治疗组中,具有中止病变的受试者的比例示于表10中。尽管未进行统计学比较,0.3%NB-001治疗组中具有中止病变的受试者的比例较高。
分析了与包括在发表的二十二醇实验(Sacks等人)中的受试者类似的实验的亚群体(即在基线时没有病变)表现出相对于所报道的二十二醇研究的4.1天的治愈时间,0.3%NB-001治疗组中的受试者的治愈时间中值为3.6天(表11)。
最后,表12显示了2b阶段的结果,其按照四分值进行分类。
该结果代表了相对于载剂,与使用二十二醇治疗的受试者的治愈时间缩短了小于一天相比,NB-001治疗的受试者的治愈时间缩短了1.7天。这说明在病变发作之前(即在前驱症状或红斑阶段过程中)采用根据本发明的纳米乳剂开始治疗可产生更好的治疗效果。
实例2:纳米乳剂在人类和动物中的局部施用是安全的
进行了体内安全性研究,确定人类使用纳米乳剂的安全性。所测试的纳米乳剂的组成示于表13中。
治疗10只雌性及10只雄性天竺鼠,通过每周施用10mg/ml纳米乳剂三次连 续施用三周并且一周后进行测试持续6小时来测定纳米乳剂是否导致皮肤过敏。皮肤毒性研究也在4只雌性及4只雄性小种猪中进行,每天向受试者施用0.1mg/cm2至1mg/cm2的纳米乳剂持续九个月。表格14总结了这些研究的结果。
天竺鼠中的局部施用不导致皮肤过敏,并且在小种猪的9个月重复剂量皮肤研究中未显示毒性。这些结果清楚地说明了本发明的纳米乳剂在局部施用中是安全的。
人类安全性
在482名患有复发唇疱疹(感冒疮)的受试者中进行了双盲、以载剂为对照的、剂量范围的2B阶段实验。在过去的一年内具有至少三次发作感冒疮病史的受试者随机地接受了指定的治疗试剂盒,所述试剂盒含有载剂或者NB-001(0.1%,0.3%,或者0.5%,对应于0.1,0.3,以及0.5%CPC)。在此实验中也评估安全性。在整个研究中,研究人员(或者经训练的研究人员)也评估了施用位置处病变周围的皮肤(即不与病变相连的皮肤),以确定组织对研究药物的耐受性。
所述纳米乳剂包括作为表面活性剂的Tween 20,作为有机溶剂的乙醇,作为阳离子的表面活性剂的CPC,大豆油,DiH2O以及EDTA。每个组分的准确的量在上表8中给出。
图5显示了实验中报告的不利事件的总结。表15显示了实验中报告的皮肤不利事件。总之,报告的不利事件相对非常少,并且这些事件在严重性上是轻微到中等的,这对于本研究群体而言是在意料中的。施用位置不利事件的总发生率很低,并且没有剂量依赖的迹象。所有其他不利事件在少于2%的受试者中发生。在治疗后,血液学,血清化学或者尿分析参数中没有显著的变化。在从4个受试者(2名在载剂组中,1名在0.1%NB-001中,1名在0.3%NB-001组中)分离的血清样品中发现了可忽略的CPC水平(1.03ng/mL至2.18ng/mL),其稍稍高于检测限,这说明没有显著的全身性吸收。
这些结果清楚地说明了本发明的纳米乳剂对于局部施用来说是安全的。
实例3:纳米乳剂是稳定的
本实例的目的是研究根据本发明的纳米乳剂的长期生理化学稳定性。
采用经确证的分析方法,对三种浓度(0.1%w/v,0.25%w/v,以及0.5%w/v)的纳米乳剂制剂(NB-001)进行经过长达36个月的时间的测试,在国际协调会议(ICH)的适当的储存条件下确定效力,物理外观,粒度分布以及pH值的变化。乳剂的物理稳定性通过监测物理外观的变化(即沉淀物,膏状物,颜色变化以及相分离)进行评价。所述纳米乳剂通过一般外观(白色均一液体无分离的迹象)、pH计测得的pH值(4至6)、通过使用Beckman Coulter N4粒度分析仪的激光衍射光散射得到的液滴尺寸(<400nm)以及效力来进行评价。
为了评价长期的稳定性,每种浓度在25℃/60%RH及5℃下储存于玻璃管 中持续36个月。样品在0,1,3,6,9,12,18,24及36个月的时间间隔进行分析。将每个浓度置于压力环境下(40℃/75%RH)持续6个月,并在1,3以及6个月的时间点进行分析。如果样品在40℃/75%RH下稳定,那么没有必要测试在30℃/65%RH加速条件下储存的样品。
结果
三种不同浓度的纳米乳剂表现出物理和化学稳定性。通过肉眼观察,没有发现纳米乳剂外观上的变化。此外,平均粒度分布或者粒度没有变化。粒度和粒度分布满足预先设置的稳定性规范,其平均粒度为约180nm。在任一时间点,包括在压力条件下,未观察到乳剂不稳定的迹象。效力测试或者pH值没有变化。效力数值显示出纳米乳剂的目标起始值从0.1%w/v以及0.5%w/v的非常小的变化。
总结
根据本发明的纳米乳剂的稳定性数据支持长达三年的保质期。
实例4:纳米乳剂横向扩散至感染位置
本实例的目的是测试纳米乳剂液滴是否可横向扩散至不直接位于施用位置下方的皮肤区域。
使用切下的人类尸体皮肤,在改良的Franz扩散装置中进行体外实验。本研究中使用的纳米乳剂为具有平均直径为约200nm的液滴的水包油(o/w)乳剂。用作递送的标记物的氯化十六烷基吡啶(CPC)位于油和水相之间的界面上。部分表面活性剂分布于油的核心中并且部分位于水相中。
所述纳米乳剂测试制剂包括0.25%NB-002或者0.5%NB-002(“NB-002”包括,水相介质,大豆油,作为非离子的表面活性剂的Tween 乙醇,作为阳离子的表面活性剂的氯化十六烷基吡啶(CPC),EDTA及水)。所述乳剂通过将水不溶的油相与水相混合,随后通过高能量乳化以获得期望的约200nm的粒径来生成。CPC水溶液通过简单地称量CPC并加水直到CPC溶解于水相中来制备。用于本研究的纳米乳剂的组成在下表16中给出,除非另有说明,其以w/w%表示。
如下文更详细地描述的,将NB-002纳米乳剂以100μl/cm2的浓度施用于由两个同心玻璃杯围绕的皮肤的5.27cm2同心表面区域上。参见图16及图17。施用后二十四小时,残余的纳米乳剂通过擦拭给药区域来除去。将给药区域的表皮及真皮分开,称量并分析CPC。对内部非给药区域(内部区域)及中间非给药区域(中间区域)的8mm(0.5cm2表面积)穿孔活检以相似的方式处理。CPC的量化通过高效液相色谱(HPLC)进行。由于装置的设计,可在中间和内部组织中检测CPC的唯一方式是通过纳米乳剂渗透进入给药区域下方的皮肤横向移动到非给药区域。
非给药区域中,CPC的表皮及真皮浓度在中间区域中分别为700μg/克及150μg/克,在内部区域中分别为200μg/克及100μg/克。参见图18至图24。这些数据表明纳米乳剂从给药区域横向跨过11mm。在中间及内部区域组织中的纳米乳剂的含量基本上比先前确定的体外杀死真菌的浓度(4μg/克)更高。
试验
改良的扩散池方法
使用体外尸体皮肤限定剂量技术来测量经皮吸收。使用冷藏的、皮片的(~700μm)人类尸体腹部皮肤,并将其储存于-70℃待用。在使用时,通过将密封的小袋置于37℃水中约5分钟来解冻皮肤。从袋中取出解冻的皮肤,并切成小块以适于放在38mm的渗透孔池上。接受区室充满pH值为7的蒸馏水,供应区室保持向环境实验条件敞开。所有的池安装在扩散装置中,其中通过池外侧的循环水浴将接受部溶液维持在37℃。扩散研究的参数列于表17中。
表17.实验参数
参数:
装置:渗透扩散池
池的数量:3至4个24小时
膜:人类尸体腹部皮肤
厚度:~700μm
总表面直径:38mm
持续时间:24小时
给药表面积:外部给药面积,5.27cm2
非给药面积:内部非给药面积,0.5cm2
中间非给药面积,3.3cm2
剂量/表面积:100μl/cm2
浓度:0.5%w/v CPC水溶液中
0.25%NB-002
0.5%NB-002
池体积:50ml
接受部溶液:蒸馏水,pH 7.0
接受部采样:24小时
分析方法:CPC的HPLC分析
样品收集:表面拭子,表皮,真皮,受体样品
如图17所示,将两个环状的玻璃腔室用氰基丙烯酸酯(例如强力胶)粘合剂粘合,所述粘合剂用于将腔室粘合到皮肤表面上。图16举例说明了本研究中涉及的表面区域的尺寸。将测试制剂施用于外部给药区域。中间和内部区域不接受测试制剂的局部施用。
使用正位移移液管(μL)将测试制剂施用于扩散池的供应腔室的表皮表面上。对于单次给药而言,施用527μl(如QD)。对于多次给药而言,在最初给药后8小时施用527μl。暴露的给药表皮表面积为5.27cm2。
首次施用后24小时,使用70%乙醇溶液擦拭外部给药区域数次,以从皮肤表面除去任何残余的剂型。中间和内部区域的表面也进行擦拭。分析所有的 表面拭子的CPC含量。随后移除腔室并处理外部给药区域。简言之,通过刮擦技术将表皮从外部给药区域的真皮上取下,将表皮放在称皮重的小管中,并称重。随后将真皮从给药区域中使用外科手术刀取下,并置于称皮重的小管中,称重。记录所有组织的重量,并将其用于计算。以相同的方式来处理中间及内部区域。将外部,中间及内部区域的表皮和真皮组织用70%的乙醇提取,超声处理30分钟,通过25mm,0.45μm的PTFE薄膜注射器过滤器过滤到HPLC的小瓶中,使用HPLC分析。
接受部介质
每个池的接受部的体积为50ml/装置。蒸馏水(pH为7.0)在体外渗透研究中用作接受部溶液。接受部腔室的管口使用石蜡膜覆盖,以使接受部溶液的挥发最小化。
结果及总结
NB-002的渗透研究结果示于表18及表19中。CPC水溶液和NB-002制剂的不同的腔室(表皮,真皮及接受部)中发现的CPC含量显著不同。在24小时的持续时间后,使用了0.5%w/v CPC水溶液的表皮及真皮中发现的CPC含量比使用了0.25%和0.5%NB-002的表皮和真皮中发现的CPC含量更低。在24小时,在接受部腔室中发现所有制剂的CPC含量低于检测水平(5ng/ml)。与每天施用一次0.5%NB-002相比,在每天施用两次0.25%NB-002剂型之后(t=0以及8小时施用之后)表皮和真皮中发现了更多的CPC。
这些结果证实了纳米乳剂在角质层下横向扩散到距离施用位置1厘米的组织中。
实例5
5.1体外皮肤模型
已经证明了体外皮肤模型是用于研究局部施用的化合物的经皮吸收的有价值的工具。该模型使用切下的皮肤,所述皮肤安装于特别地设计的扩散腔室中,所述腔室使皮肤保持在与典型的体内条件匹配的温度及湿度下。Franz,TJ:Percutaneous absorption:on the relevance of in vitro data.J Invest Dermatol. 1975,64:190-195。将限定剂量剂型施用于表皮、皮肤的外部表面并且通过监测水洗皮肤的真皮表面的接受溶液中化合物的出现率来测量化合物的吸收。在此模型中精确地测定了定义总吸收,吸收速率以及皮肤成分的数据。本方法拥有精确地模拟体内经皮吸收动力学的历史先例。Franz TJ:The finite dosetechnique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man.In:Skin:Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards,CurrentProblems in Dermatology,vol.7,G.Simon,Z.Paster,M Klingberg,M.Kaye(Eds),Basel,Switzerland,S.Karger,1978,pp 58 68。
5.2盐酸特比萘芬
盐酸特比萘芬是白色细晶体粉末,其易溶于甲醇及二氯甲烷,可溶于甲醇,并微溶于水。特比萘芬主要对真菌的皮肤真菌群有效。含有250mg TBHC的口服片剂经常处方用于治疗由皮肤真菌(甲癣)引起的脚趾甲或手指甲的甲真菌病。作为1%的霜剂或者粉末,TBHC用于浅表皮肤感染,如股癣(Tineacruris),香港脚(Tinea pedis)以及其他类型的癣菌病(Tinea coporis)。TBHC化学结构及物理化学性质在下文给出。
5.3本研究中使用的纳米乳剂
制备了两种不同的纳米乳剂。纳米乳剂制剂#1包括1%TB,0.3%氯化十六烷基吡啶(CPC),以及10%乙醇。纳米乳剂制剂#2包括1%TB,0.3%氯化十六烷基吡啶(CPC)以及20%的乙醇。 霜剂包括1%TB。本研究中使用的纳米乳剂为水包油(o/w)乳剂,其具有平均直径为约180nm的液滴。纳米乳剂中的阳离子表面活性剂氯化十六烷基吡啶(CPC)用作附加的递送标记物试剂。CPC位于油和水相之间的界面上。所述表面活性剂的疏水尾部分布于油的核心中,其极性头部基团位于水相中。
5.4猪皮肤
来自2月龄的雄性猪的完整厚度的背皮(厚度约1000mm)用于渗透研究,其得自Sinclair Research Center,Inc,Auxvasse,MO。皮下的脂肪使用外科手术刀来除去,并将该皮肤储存于70℃的铝箔小袋中待用。在使用时,通过将所述密封的小袋放于30℃水中约5分钟来解冻皮肤,将解冻的皮肤从袋中取出,并切成圆片(直径30mm),以适于放在渗透腔室的供应侧和接受侧之间。
5.5Franz扩散池方法:条件,参数,步骤
经皮吸收使用体外尸体皮肤限定剂量技术2来测量。接受腔室充满pH值为7的蒸馏水,供应腔室向环境实验条件敞开。每个池的接受腔室的体积为7.7ml/装置,并带有磁性搅拌棒。接受腔室管口用聚四氟乙烯螺帽覆盖,以使受体溶液的挥发最小化。将正确地按尺寸制作的猪皮放置到渗透池的开口处。所有池独立地用支撑夹夹紧,并放置于加热水浴中,所述加热水浴通过池外部的循环水浴保持在37℃。接受部腔室通过水浴和磁力搅拌保持在37℃条件下。皮肤的表面温度通过IR表面温度探针测定为约32℃。
在施用113μl剂量之前,使皮肤平衡30分钟的时间。将纳米乳剂制剂利用正位移移液管(μL)施用于扩散池的供应腔室的表皮表面上。暴露的给药表皮表面积是1.13cm2。第二剂量113μl在8小时后施用。LamisilAT乳膏剂也利用正位移移液管来施用,然后擦入皮肤中持续10秒。乳膏剂也在8小时后施用。首次剂量施用后二十四小时,用1ml的70%乙醇/水溶液清洗皮肤的表面,然后用70%乙醇浸泡的棉签清洁四次。在酒精擦拭之后,除去供应腔室的盖子,从装置上取下皮肤。通过刮擦方法从真皮上除去表皮,将表皮置于称皮重的 闪烁管中。对真皮进行穿孔活检,并将真皮置于称皮重的闪烁管中。记录真皮和表皮的重量。将过量的皮肤部分置于带有表面拭子的闪烁管中。
5.6采样(接受部取样,表皮,真皮,表面拭子/额外的皮肤)
首次剂量施用后二十四小时,用1mL 70%乙醇/水溶液清洗给药区域的表面,用70%乙醇/水溶液浸泡的棉签单独地擦拭几次,从皮肤表面除去全部残余制剂。分析所有表面拭子的CPC含量。还在24小时从每个池的接受部采样2mL的接受部溶液,并将接受部溶液通过0.45μm PTFE(25mm)膜注射过滤器过滤进入两个HPLC压盖小瓶中,独立地分析TBHC和CPC。
如上所述采集皮肤样品;记录表皮和真皮组织的重量。用3mL的200酒精标准浓度的完全乙醇提取表皮和真皮组织,超声处理30分钟,通过25mm、0.45μm PTFE膜注射过滤器过滤进入两个HPLC小瓶中并用HPLC分析。独立地分析TBHC和CPC。还分析Lamisil样品的CPC作为阴性对照。
5.7表皮的和真皮的计算
渗透到表皮,真皮及接受腔室中的(在首次剂量后24小时)TBHC及CPC通过HPLC来测定。产生TBHC或CPC的标准浓度并将TBHC或CPC的标准浓度用于测定给药区域中TBHC或CPC的浓度。每个皮肤区域中CPC或TBHC的含量表示如下:1)数量/湿组织重量(μg/克)±标准差;2)数量/表面积(μg/cm2)±标准差;3)施用剂量的%±标准差。每个制剂用于计算的重复次数为5。
体外的皮肤渗透研究使用Franz扩散池方法来进行。24小时后施用两次三种不同的测试样品,将表皮与真皮分离,称重并通过HPLC来分析TBHC(例如Lamisil AT霜剂,1%TBHC/0.3%纳米乳剂a,1%TBHC/0.3%纳米乳剂b)。也分析接受部样品的TBHC。通过HPLC测定NB-00X制剂的相同样品中的CPC作为纳米乳剂的标记物。
5.8局部施用1%TBHC/0.3%纳米乳剂制剂后的CPC含量。
1%TBHC/0.3%纳米乳剂制剂的CPC渗透研究结果示于表21中。
将用1%TBHC/0.3%纳米乳剂a递送进入表皮的CPC标记物和用0.3%纳米乳剂b递送进入表皮的CPC标记物进行了比较。纳米乳剂制剂中的乙醇浓度看起来促进了将CPC递送进入真皮组织。1%TBHC/0.3%纳米乳剂b制剂的CPC含量比1%/TBHC/0.3%纳米乳剂a制剂的CPC含量高2倍(37.1μg/克相比70.6μg/克)。这个发现与真皮中见到的TBHC含量一致。
对于所有剂型而言,在24小时接受区室中发现的CPC的量低于检测水平(5ng/ml)。
5.9TBCH吸收结果
LamisilAT,1%TBHC/0.3%纳米乳剂a以及1%TBHC/0.3%纳米乳剂b的TBHC渗透研究研究结果示于表22中。
与真皮相比,LamisilAT霜剂递送约12倍的TBHC进入表皮。与真皮相比,1%TBHC/0.3%纳米乳剂a递送约9倍的TBHC进入表皮。与真皮相比,1%TBHC/0.3%纳米乳剂b递送约20倍的TBHC进入表皮。
在施用于猪皮肤上(在0小时和8小时)两次之后24小时,测量表皮及真皮中的吸收。与LamisilAT霜剂制剂相比,使用1%TBHC/0.3%纳米乳剂制剂递送进入表皮(图25)和真皮(图26)的TBHC增加。与1%TBHC/0.3%纳米乳剂相比,使用LamisilAT递送在24小时持续时间之后表皮和真皮中发现的TBHC的含量较低。使用了1%TBHC/0.3%纳米乳剂a以及使用了1%TBHC/0.3%纳米乳剂b的表皮中的TBHC含量分别比使用了LamisilAT霜剂制剂的表皮中的TBHC高18.6倍及15.1倍。使用了1%TBHC/0.3%纳米乳剂a以及使用了1%TBHC/0.3%纳米乳剂b的真皮中的TBHC含量分别比使用了LamisilAT霜剂制剂的真皮中的TBHC高10.9倍及20倍。这说明局部施用含TBHC的新的纳米乳剂之后实现了将TBHC更好地递送进入皮肤。因此,三种纳米乳剂显著地促进了将TB递送进入表皮及真皮。
如图25及图26中所示, 霜剂显示仅吸收了总剂量的约0.2%进入表皮,以及吸收总剂量的约0.1%的进入真皮。与此相比,纳米乳剂制剂#1显示分别吸收总剂量的约3.7%及约1.2%进入表皮及真皮。类似地,纳米乳剂制剂#2显示分别吸收总剂量的约5.2%及约2.7%进入表皮及真皮,这与对照 霜剂相比有显著的增长。
实例6
本实例的目的是确定掺入纳米乳剂制剂中的活性剂(例如盐酸特比萘芬(TBHC))是否可横向扩散进入人类尸体皮肤。
体外研究使用切下的人类尸体皮肤,在改良的Franz扩散装置中进行。将1%TBHC/0.3%CPC NB-00Xb以100μL/cm2施用于由两个同心玻璃杯围绕的皮肤的5.27cm2同心表面区域上。施用后24小时,通过擦拭给药区域来除去残留的纳米乳剂。将给药区域的表皮和真皮分开,称重并分析CPC及TBHC。内部非给药区域(内部区域)和中间非给药区域(中间区域)的8mm(0.5cm2表面积)穿孔活检以类似的方法处理。CPC和TBHC的量化通过高效液相色谱(HPLC)使用独立的方法进行。可在中间和内部组织中检测CPC的唯一方式是通过纳米乳剂渗透进入给药区域下方的皮肤之后横向扩散进入非给药区域。
6.1实验
测试制剂
1%TBHC/0.3%NB-00Xb制剂
本研究的纳米乳剂制剂包括:0.3%CPC(0.3%NB-001或者3mg CPC/ml)以及1%TBHC。通过先将TBHC溶于乙醇,并随后与水混合将TBHC掺入1%NB-00Xb中(含有1%CPC)。该溶液缓慢加至1%纳米乳剂中,同时温和地混合,以得到包括0.3%纳米乳剂及1%TBHC的最终产品,最终制剂包括22%乙醇及57%的水。TBHC纳米乳剂的组成示于表23中。
购自当地药店并且含有1%TBHC。
将测试制剂使用正位移移液管施用于扩散池的供应腔室的表皮表面。对于单次给药而言,施用527μL(例如QD)。对于多次给药而言,在最初给药后8小时施用527μL。暴露的给药表皮表面积为5.27cm2。
人类尸体皮肤
获自Life Legacy组织库的75岁白种人雄性供体的人类尸体背腹部用于这项研究。将皮肤切成直径38mm的圆片,在组织提取之前记录每个池、每个给药区域和每个非给药区域的表皮和真皮的重量。将1%TBHC/0.3%NB-00Xb剂型和 在开始研究后0小时和8小时施加两次。
改良的扩散装置
使用体外的尸体皮肤限定剂量技术测量经皮吸收,如Franz TJ,“The finitedose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption inman.,”Skin:Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards,Current Problems in Dermatology,vol.7,G.Simon,Z.Paster,M Klingberg,M.Kaye(Eds),Basel,Switzerland,S.Karger,1978,pp 5868中所描述的。
冷藏保存的,皮片的人类尸体躯干皮肤得自Life Legacy器官捐献库并在70℃下储存于铝箔小袋中待用。在使用时,通过将密封的小袋置于37℃水中约5分钟来解冻皮肤。从袋中取出解冻的皮肤,并切成小块以适于放在38mm的渗透孔池上。接受区室充满pH值为7的50mL蒸馏水,供应区室保持向环境实验条件敞开。所有的池安装在扩散装置中,其中通过池外侧的循环水浴将接受部溶液维持在37℃。扩散研究的参数列于表24中。
如图17所示,将两个环状的玻璃腔室用氰基丙烯酸酯(例如强力胶)粘合剂粘合到皮肤表面上。图16举例说明了本研究中涉及的表面区域的尺寸。用皮肤样品制备改良的Franz池装置之后,将测试制剂施用于外部给药区域15分钟。中间和内部区域不接受测试剂型的局部施用。
采样
在首次剂量施用后24小时,使用70%乙醇溶液独立地擦拭外部给药区域、内部区域和中间区域的表面数次,以从皮肤表面除去所有残余的制剂。分析所有的表面拭子的CPC含量。还在24小时从每个池的接受部采集1mL接受部溶液并通过0.45μm PTFE(25mm)薄膜注射过滤器过滤。滤液收集在HPLC压盖小瓶中。
移除玻璃腔室后收集皮肤样品。首先对外部给药区域进行处理。简言之,通过刮擦技术将表皮从外部给药区域的真皮上取下,将表皮放在20mL称皮重的玻璃小管中,并称重。随后将真皮从给药区域中使用外科手术刀取下,并置于20mL称皮重的玻璃小管中,称重并记录。以相同的方式来处理中间及内部区域。将外部,中间及内部区域的表皮和真皮组织用70%的乙醇提取,超声处理1小时,通过25mm,0.45μm的PTFE薄膜注射器过滤器过滤到HPLC小瓶 中,使用HPLC分析。
样品的分析
从人类尸体皮肤样品中提取的特比萘芬的分析采用10分钟HPLC等梯度反相方法进行,该方法中使用Phenomenex Aqua C18(150x4.6mm,5mm)柱,在40℃下,含有0.1%磷酸的40:60的乙腈:水作为流动相,并且使用Velesco,Ann Arbor MI在224nm下的紫外检测来进行分析。该方法对皮肤表皮,真皮,萃取溶剂以及制剂的赋形剂中的特比萘芬的线性,准确性,定量限,检测限,以及特异性是有效的。实验条件列举于下表25中。
从人类皮肤样品提取的氯化十六烷基吡啶的分析使用带有CPS-2 Hypersil(直径4.6mmx长150mm,粒径5μm)柱,以pH为2.5的45/55(v/v%)缓冲液(CTAB-KH2PO4):甲醇作为流动相的12分钟等梯度反相方法来进行并 在260nm进行UV检测。该方法对皮肤表皮,真皮,提取溶剂以及剂型赋形剂中的氯化十六烷基吡啶的线性,准确性,定量下限,检测限,以及特异性是有效的。实验条件列举于下表26中。
表皮及真皮的计算
渗透进入表皮,真皮及接受部区室(在首次剂量后24小时)中的TBHC及CPC的量通过HPLC测定。产生TBHC或者CPC的标准浓度,并将TBHC或CPC的标准浓度用于测定给药区域中TBHC或者CPC的浓度。每个皮肤区域中的CPC或者TBHC的含量表示为:1)数量/湿组织重量(μg/克)±标准差;2)数量/表面积(μg/cm2)±标准差。计算中所使用的重复次数为每个制剂3次或者4次。
6.2结果
局部施用后的TBHC含量
及1%TBHC/0.3%NB-00Xb的人类尸体皮肤的表皮及人类尸体皮肤真皮的渗透研究结果分别示于表27及表28中。在不同区室(表皮和真皮)中发现NB-00Xb递送的TBHC的含量与 霜剂递送的TBHC含量显著不同。在24小时持续时间之后,发现使用了 霜剂的表皮及真皮中的TBHC的含量比使用了1%TBHC/0.3%NB-00Xb表皮和真皮中的TBHC含量更低。
由NB-00Xb制剂处理的样品的外部,中间及内部表皮中发现的TBHC含量分别比 霜剂处理的样品的相同区域(外部,中间,内部)中TBHC含量高14倍,35倍及310倍(μg/g组织含量)。由1%TBHC/0.3%NB-00Xb制剂处理的样品的外部,中间及内部表皮中发现的TBHC含量分别比 霜剂处理的样品的相同区域(外部,中间,内部)中TBHC含量高27倍,28倍及115倍(μg/g组织含量)。此外,对于所有剂型而言,在24小时在中间和内部表面的表面拭子中发现的TBHC的量低于5μg/ml的检测水平,这说明从给药区域至非给药区域没有测试物品泄露。
6.3总结
含有盐酸特比萘芬的纳米乳剂的横向扩散数据说明了所述纳米乳剂在角质层下横向跨越至距离给药区域11mm的组织。
本实例的目的是确定掺入纳米乳剂制剂中的活性剂(例如盐酸特比萘芬(TBHC))是否可横向扩散进入皮肤。具体而言,本实例研究了纳米乳剂制剂将咪康唑(MCZ)递送进入猪皮肤中的效力。商业上可得的 喷雾溶液用作对照。纳米乳剂中的阳离子表面活性剂氯化十六烷基吡啶(CPC)用作纳米乳剂递送中额外的标记试剂。
咪康唑是咪唑抗真菌剂,通常局部施用于皮肤或粘膜以治愈真菌感染。它通过抑制麦角固醇的合成来起作用,麦角固醇是真菌细胞膜的重要成分。它还被用来对抗利什曼虫属(Leishmania)原生动物的某些物种,利什曼虫属是一种单细胞寄生虫,这些寄生虫在它们的细胞膜中也含有麦角固醇。除了咪康唑的抗真菌和抗寄生虫作用之外,它还具有一些有限的抗细菌性质。咪 康唑主要外部用于治疗香港脚、癣菌病和股癣。内部应用是用于口服或阴道炎(酵母菌感染)。此外,口服凝胶也可以用于唇失调性角唇炎。化学结构和物理化学性质如下。
7.1测试制剂
2%咪康唑/0.3%纳米乳剂制剂
所述纳米乳剂测试制剂包括最终浓度为0.3%(0.3%的CPC或者3mgCPC/ml)以及2%的咪康唑。通过先将咪康唑溶解在乙醇中直到完全溶解,并随后与水混合,将咪康唑掺入1%纳米乳剂中(包括1%CPC)。该溶液缓慢加至1%纳米乳剂中并温和地混合,获得含有0.3%纳米乳剂及2%咪康唑的最终产品。与纳米乳剂混合后,通过肉眼观察及显微镜未观察到咪康唑沉淀迹象。咪康唑也可在乳剂制剂之前溶于油相中。咪康唑纳米乳剂的组成列于表30中。
7.2表皮及真皮的计算
渗透进入表皮、真皮和接受区室(在首次剂量后24小时)的MCZ的量由HPLC MS/MS来测定。产生MCZ的标准浓度,并用于测定给药区域中MCZ的浓度。每个皮肤区域中CPC或MCZ的含量表示为:(1)数量/表面积(μg/cm2)±标准差;(2)数量/湿组织重量(μg/克)±标准差;(3)施用剂量的%±标准差。计算中使用的每个制剂的重复次数为5。
如图16及17所描述的,体外皮肤渗透研究使用扩散池法来进行。在使用纳米乳剂制剂及 喷雾溶液两次后24小时,将表皮与真皮分离,称重并通过LC/MS/MS分析咪康唑。也分析接受部的样品中的咪康唑。还通过HPLC来测定含有咪康唑的纳米乳剂制剂中的CPC浓度。
与真皮相比,商业上可得的 喷雾溶液递送约5.6倍的MCZ进入表皮。出人意料地,与真皮相比,含有2%MCZ/0.3%NB-00X的纳米乳剂制剂递送约18.6倍的MCZ进入表皮。因此,与 喷雾溶液相比,用2%MCZ/0.3%纳米乳剂制剂递送进入表皮和真皮的MCZ显著增加。24小时后,使用了Lotrimin喷雾制剂的表皮和真皮中发现的MCZ的含量比使用了2%MCZ/0.3%纳米乳剂制剂的表皮和真皮中的MCZ含量更低。使用了2%MCZ/0.3%纳米乳剂的表皮中的MCZ含量比使用了 喷雾溶液的表皮中的MCZ含量高30倍。使用了2%MCZ/0.3%纳米乳剂的真皮中的MCZ的含量比使用了 喷雾溶液的真皮中的MCZ含量高9倍。因此,与 喷雾溶液相比,使用纳米乳剂制剂使递送进入表皮和真皮组织的MCZ得以提高。对于所有测试剂型而言,在24小时,在接受区室中发现的MCZ的量低于检测水平(50ng/ml)。
实例8
本实例的目的是确定根据本发明的纳米乳剂的杀病毒活性。
根据本发明的纳米乳剂的体外杀病毒活性取决于纳米乳剂的浓度,暴露的持续时间,以及病毒加载量。图27显示了在浓度为1.6μg/mL(0.00016%NB-001)条件下,在15分钟内达到病毒加载量的减少最大化。为了达到在浓度为接近IC50(0.0001%NB-001或1μg CPC/mL)以及病毒加载量为2.7x107pfu/mL条件下对HSV-1 KOS菌株3-log的杀死,需要在室温下孵育4小时(22℃;图27B)。
已经测试了NB-001针对其他单纯疱疹病毒株。因为不要求病毒活跃地复制来发挥其抗病毒活性,在悬浮液中,使用ASTM E1052-96方法(美国试验 及材料协会(ASTM E1052-96,2002))对NB-001杀死病毒的活性进行评价。NB-001对HSV-1及HSV-2菌株具有等同的杀病毒性,其IC50值范围为0.5μg/mL至4.3μg/mL(图11及图12)。当测试到突变体对核苷类似物阿昔洛韦(ACV)或焦磷酸盐类似物膦甲酸钠(FOS)产生抗性时,NB-001没有交叉抗性。尽管HSV-2菌株最常见于生殖器疱疹中,但是HSV-1是发达国家中最近诊断出的生殖器疱疹的最常见的原因。大部分阿昔洛韦和/或膦甲酸的抗性菌株在免疫受损的患者中发现,所述患者预防性地使用核苷类似物来预防复发。
实例9
本实例的目的是评价当纳米乳剂的浓度增加时,根据本发明的纳米乳剂的结晶的效果。
在施用到载玻片上之后并通过交叉偏光显微镜观察来比较随时间的0.1%,0.3%及0.5%的CPC水溶液制剂与含有0.1%,0.3%及0.5%的CPC的纳米乳剂。下表说明当将3%的CPC(3mg/mL)水溶液其施加到玻璃片上时,其依赖时间形成晶体。在10分钟内出现结晶,在30分钟内形成基本上完全结晶。如果相同量的CPC配制为纳米乳剂(0.3%NB-001),则在2小时内不出现任何显著程度的结晶。0.5%NB-001显示了30分钟内形成广泛结晶。CPC在载玻片的表面随着水/乙醇挥发而结晶。
a在1.5小时最后记录结晶
9.1NB-001渗透进入皮肤
将人类尸体皮肤用作体外模型,以研究NB-001渗透进入表皮和真皮。在单次施用0.3%NB-001(3mg CPC/mL)后24小时,回收了2.4mg CPC/gm表皮组织,而27μg CPC/gm组织被递送到真皮。因此,在表皮和真皮中的药物浓度均超过了代表性的病毒的IC50(数据未显示)。与此相比,当将3mg/mL的CPC水溶液施用于人类尸体皮肤上时,在表皮或者真皮中发现极低水平的CPC或者未发现CPC(数据未显示)。这是由于CPC从溶液中结晶,这在皮肤表面由于水的快速挥发而发生,尽管胶束很小足以渗透角质层,然而非常少(如果有的话)的CPC被递送进入皮肤。
将0.1,0.3或者0.5%NB-001施用于人类尸体皮肤五次(每次将113μL施用于1.13cm2的给药区域)经过12小时来反映NB-001的递送,并且在24小时通过测量表皮和真皮中CPC浓度来确定递送(图14及图15)。0.3%NB-001递送最高浓度的CPC,达到了在表皮中0.3%NB-001递送的CPC的浓度比0.1%或者0.5%NB-001递送的浓度高10倍(2.6mg CPC/g组织),在真皮中0.3%NB-001递送的CPC的浓度比0.1%或者0.5%NB-001递送的浓度高4倍(20.3μg CPC/g组织)。与0.3%NB-001相比,通过0.5%NB-001递送进入表皮及真皮的CPC显著减少,这是由于纳米乳剂中乙醇/水组分的挥发导致了在施用到皮肤上之后纳米乳剂中的CPC结晶。这也可以通过交叉偏振光显微镜看到,交叉偏光显微镜显示了0.5%NB-001施用于人类尸体皮肤之后出现晶体。
对于本领域技术人员来说,在不背离本发明的实质和范围的情况下,对本发明的方法和组合物作出各种改变和变化而是显而易见的。因而,本发明意在涵盖上述各种改变和变化,只要各种改变和变化落入附后的权利要求及其等同的范围之内。
Claims (28)
1.一种在有需要的人类受试者中治疗疱疹病毒感染,预防疱疹病毒感染,预防疱疹病毒感染复发,预防疱疹病毒再活化,使疱疹病毒的再活化最小化,或其组合的方法,所述方法包括将纳米乳剂局部或皮内施用于所述人类受试者,其中:
(a)所述局部施用是施用于疱疹病变,疱疹病变周围的皮肤或其组合;
(b)所述纳米乳剂包括具有平均直径小于约1000nm的液滴,以及
(c)所述纳米乳剂包括水,至少一种油,至少一种表面活性剂以及至少一种有机溶剂,
其中,所述方法使得与使用载剂治疗,未治疗或使用非纳米乳剂组合物治疗相比,治愈时间缩短。
2.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)所述纳米乳剂杀死、弱化疱疹病毒、使疱疹病毒失去能力或降低疱疹病毒的致病性;
(b)所述纳米乳剂预防性地对抗疱疹感染,病毒的复发感染或病毒的再活化;或者
(c)其组合。
3.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)所述纳米乳剂对疱疹病毒是治疗有效的;
(b)所述纳米乳剂对疱疹病毒是杀病毒的或者抑病毒的;
(c)在治疗后,观察到病变部分或全部清除;
(d)所述纳米乳剂预防病变的出现或发展;
(e)当基线为前驱症状病变阶段时,所述纳米乳剂缩短治愈时间;
(f)当基线为红斑病变阶段时,所述纳米乳剂缩短治愈时间;
(g)当基线为丘疹病变阶段时,所述纳米乳剂缩短治愈时间;
(h)当基线为水疱病变阶段时,所述纳米乳剂缩短治愈时间;
或(i)其任何组合
4.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)所述纳米乳剂液滴与病毒结合,使得病毒死亡、抑制病毒生长、使病毒的致病性损失或其任何组合;
(b)所述纳米乳剂液滴治愈,预防或抑制病变发作;或者
(c)其任何组合。
5.如权利要求1所述的方法,其中所述纳米乳剂施用于口面区域,眼,泌尿生殖器区域(外部或内部,皮肤或粘膜),阴道粘膜,直肠粘膜,肛门粘膜,口腔粘膜,四肢,皮肤,口咽,浅表皮肤结构及附属物,唇,唇红缘,口腔的全部区域,脖颈,会阴,大腿,手,眼角膜,尿道或其任何组合。
6.如权利要求1所述的方法,其中所述疱疹感染由疱疹病毒引起,所述疱疹病毒选自:1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、艾伯斯坦-巴而病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、疱疹淋巴病毒、7型人类疱疹病毒(HHV-7)、8型人类疱疹病毒(HHV-8)及其组合。
7.如权利要求1所述的方法,其中:(a)所述方法用于治疗对一种或一种以上抗病毒剂有抗性的受试者;(b)所述受试者对核苷类似物和/或膦甲酸有抗性;(c)所述受试者对阿昔洛韦有抗性;或(d)其任何组合。
8.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)所述疱疹感染为潜在的,活动的或再活化的;
(b)所述疱疹在三叉神经节、B型淋巴细胞、腰骶神经节、单核细胞、神经元、T型淋巴细胞或上皮细胞中是潜在的;或
(c)其组合。
9.如权利要求1所述的方法,其中,所述疱疹感染为唇疱疹、生殖器疱疹、眼部疱疹、争球疱疹、外伤性疱疹或疱疹瘭疽。
10.如权利要求1所述的方法,其中,所述纳米乳剂液滴穿过和/或扩散通过毛囊、毛孔、粘膜、眼角膜、损伤的皮肤、表皮、真皮、皮肤、头皮、受损的皮肤、患病的皮肤或其任何组合。
11.如权利要求1所述的方法,其中所述纳米乳剂液滴的平均直径选自:小于约950nm,小于约900nm,小于约850nm,小于约800nm,小于约750nm,小于约700nm,小于约650nm,小于约600nm,小于约550nm,小于约500nm,小于约450nm,小于约400nm,小于约350nm,小于约300nm,小于约250nm,小于约200nm,小于约150nm,小于约100nm,大于约50nm,大于约70nm,大于约125nm及其任何组合。
12.如权利要求1所述的方法,其中,所述纳米乳剂进一步包括:
(a)螯合剂;
(b)硅氧烷组分;
(c)至少一种防腐剂;
(d)pH调节剂;
(e)缓冲剂
(f)另一种活性剂;或
(g)其任何组合。
13.如权利要求12所述的方法,其中:
(a)所述螯合剂的量为约0.0005%到约1%;或者所述螯合剂选自:乙二胺、乙二胺四乙酸及二巯丙醇;或其组合;
(b)所述硅氧烷组分:
(i)包括至少一种挥发性的硅氧烷油,其中所述挥发性的硅氧烷油可为硅氧烷组分中的溶胶油,或者其可与其他硅氧烷和非硅氧烷油结合,并且其中,其他油可为挥发性的或者非挥发性的;
(ii)选自:甲基苯基聚硅氧烷、西甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷苯基三甲基硅氧烷(或其有机修饰的形式)、聚合硅氧烷的烷基化衍生物、十六烷基二甲基硅氧烷、月桂基三甲基硅氧烷、聚合硅氧烷的羟基化衍生物,例如聚二甲基硅醇、挥发性硅氧烷油、环状和线性硅氧烷,环甲基硅氧烷、环甲基硅氧烷的衍生物、六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、挥发性的线性二甲聚硅氧烷、异十六烷、异二十烷、异二十四烷、聚异丁烯、异辛烷、异十二烷、其半合成衍生物和其组合;或
(iii)其任何组合;
(c)所述防腐剂选自:氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、苯甲醇、氯己定、咪唑基脲、苯酚、山梨酸钾、苯甲酸、溴硝丙二醇、氯甲酚、对羟苯甲酸酯、苯氧乙醇、山梨酸、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟茴醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸、依地酸、氯苯甘醚(3-(-4-氯苯氧基)-丙烷-1,2-二醇)、Kathon CG(甲基和甲基氯异噻唑啉酮)、对羟基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基对羟基苯甲酸酯)、苯氧乙醇(2-苯氧乙醇)、山梨酸(山梨酸钾、山梨酸)、Phenonip(苯氧乙醇、甲基、乙基、丁基、丙基对羟苯甲酸酯)、Phenoroc(0.73%苯氧乙醇,0.2%对羟基苯甲酸甲酯,0.07%对羟苯甲酸丙酯)、Liquipar Oil(异丙基、异丁基、丁基对羟基苯甲酸酯)、Liquipar PE(70%苯氧乙醇,30%liquipar oil)、Nipaguard MPA(苯甲醇(70%)、甲基&丙基对羟基苯甲酸酯)、Nipaguard MPS(丙二醇、甲基&丙基对羟基苯甲酸酯)、Nipasept(甲基、乙基和丙基对羟苯甲酸酯)、Nipastat(甲基、丁基、乙基和丙基对羟苯甲酸酯)、Elestab 388(丙二醇中的苯氧乙醇加氯苯甘醚和对羟基苯甲酸甲酯)和Killitol(7.5%氯苯甘醚和7.5%对羟基苯酸甲酯)、其半合成衍生物和其组合;
(d)所述pH调节剂选自:二乙醇胺,乳酸,单乙醇胺,三乙醇胺,氢氧化钠,磷酸钠,其半合成的衍生物及其组合;
(e)所述缓冲剂选自:2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、L-(+)-酒石酸、ACES、ADA、乙酸、乙酸铵溶液、碳酸氢铵、柠檬酸二铵、甲酸铵、草酸铵一水合物、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸氢钠铵四水合物、硫酸铵溶液、酒石酸二铵、BES缓冲盐水、BES、BICINE、BIS-TRIS、碳酸氢盐缓冲溶液、硼酸、CAPS、CHES、乙酸钙水合物、碳酸钙、柠檬酸三钙四水合物、柠檬酸盐浓缩溶液、含水的柠檬酸、二乙醇胺、EPPS、乙二胺四乙酸二钠盐二水合物、甲酸溶液、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly、甘氨酸、HEPES、咪唑、脂蛋白重折叠缓冲液、醋酸锂二水合物、柠檬酸三锂四水合物、MES水合物、MES一水合物、MES溶液、MOPS、乙酸镁溶液、乙酸镁四水合物、非水合柠檬酸三镁、甲酸镁溶液、磷酸氢二镁三水合物、草酸二水合物、PIPES、磷酸盐缓冲盐水、哌嗪、D-酒石酸氢钾、乙酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾、氯化钾、柠檬酸二氢钾、柠檬酸三钾溶液、甲酸钾、草酸钾一水合物、磷酸氢二钾、用于分子生物学的无水的磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钾、磷酸三钾一水合物、邻苯二甲酸氢钾、酒石酸钠钾、酒石酸钠钾四水合物、四硼酸钾四水合物、四草酸钾二水合物、丙酸、STE缓冲液、STET缓冲液、5,5-二乙基巴比土酸钠、乙酸钠、乙酸钠三水合物、碳酸氢钠、酒石酸氢钠一水合物、碳酸钠十水合物、碳酸钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸三钠二水合物、甲酸钠溶液、草酸钠、磷酸氢二钠二水合物、磷酸氢二钠十水合物、磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钠二水合物、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二氢钠溶液、焦磷酸二氢二钠、焦磷酸四钠十水合物、酒石酸二钠二水合物、酒石酸二钠溶液、四硼酸钠十水合物、TAPS、TES、TM缓冲溶液、TNT缓冲溶液、TRIS甘氨酸缓冲液、TRIS乙酸盐-EDTA缓冲溶液、TRIS缓冲盐水、TRIS甘氨酸SDS缓冲溶液、TRIS磷酸盐-EDTA缓冲溶液、Tricine、三乙醇胺、三乙胺、三乙基乙酸铵缓冲液、三乙基磷酸铵溶液、三甲基醋酸铵溶液、三甲基磷酸铵溶液、Tris-EDTA缓冲溶液、乙酸盐、碱、碳酸盐、盐酸盐、马来酸盐或其任何组合;
(f)所述附加的抗病毒剂选自:核苷类似物(例如阿昔洛韦(),泛西洛维(),以及伐昔洛韦()),金刚烷胺( ),奥司他韦(),金刚乙胺()和扎那米韦(),西多福韦(),膦甲酸钠(),更昔洛韦(),利巴韦林(),喷昔洛韦(),布昔洛韦,无环岛苷衍生物,(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷及其结构上相关的类似物[即胞嘧啶衍生物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧胞苷以及4’-巯基衍生物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧-4’-巯基尿苷],核苷/核苷酸类似物(例如,阿巴卡韦(Ziagen,ABC),地达诺新(Videx,ddI),恩曲他滨(Emtriva,FTC),拉米夫定(Epivir,3TC),司他夫定(Zerit,d4T),泰诺福韦(Viread,TDF),扎西他滨(Hivid,ddC)和齐多夫定(Retrovir,AZT,ZDV));非核苷类逆转录酶抑制剂(如,地拉夫定(Rescriptor,DLV),依法韦仑(Sustiva,Stocrin,EFV),依曲韦林(Intelence,TMC 125),奈韦拉平(Viramune,NVP)),蛋白酶抑制剂(安泼那韦(Agenerase,APV),阿扎那韦(Reyataz,ATV),地瑞拉韦(Prezista,DRV,TMC 114),膦沙那韦(Lexiva,Telzir,FPV),茚地那韦(Crixivan,IDV),洛匹那韦/利托那韦(Kaletra),奈非那韦(Viracept,NFV),利托那韦(Norvir,RTV),沙奎那韦(Invirase,SQV)和替拉那韦(Aptivus,TPV));融合抑制剂(例如,恩夫韦地(Fuzeon,ENF,T-20));趋化因子辅助受体拮抗剂(例如马拉维若(Selzentry,Celsentri,MVC))和整合酶抑制剂(如雷特格韦(Isentress,RAL))。优选的用于掺入纳米乳剂中的抗病毒剂包括,但不限于:阿昔洛韦(),喷昔洛韦(),泛西洛维(),以及伐昔洛韦();
(g)所述附加的试剂选自:薄荷脑,樟脑,苯酚,尿囊素,苯佐卡因,皮质类固醇,苯酚,氧化锌,樟脑,普莫卡因,二甲基硅氧烷,美拉地酯,甲氧基肉桂酸辛酯,水杨酸辛酯,氧苯酮,达克罗宁,醇类,矿物油,丙二醇,二氧化钛,硬脂酸镁,以及十二醇;或者
(h)其任何组合。
14.如权利要求1所述的方法,其中,所述纳米乳剂包括:
(a)水相;
(b)约1%的油到约80%的油;
(c)约0.1%的有机溶剂到约50%的有机溶剂;
(d)以约0.001%到约10%的量存在的至少一种表面活性剂;
(e)以约0.0005%到约0.1%的量存在的至少一种螯合剂;或者
(f)其任何组合。
15.如权利要求1所述的方法,其中,所述纳米乳剂包括:
(a)水相;
(b)约5%的油到约80%的油;
(c)约0.1%的有机溶剂到约10%的有机溶剂;
(d)以约0.1%到约10%的量存在的至少一种非离子表面活性剂;
(e)以约0.01%到约2%的量存在的至少一种阳离子试剂;
(f)以约0.0005%到约1%的量存在的至少一种螯合剂;或者
(g)其任何组合。
16.如权利要求1所述的方法,其中,所述纳米乳剂是稳定的:
(a)在约40℃及约75%的相对湿度下稳定一段时间,所述一段时间选自:约1个月,约3个月,约6个月,约12个月,约18个月,约2年,约2.5年,以及约3年;
(b)在约25℃及约60%的相对湿度下稳定一段时间,所述一段时间选自:约1个月,约3个月,约6个月,约12个月,约18个月,约2年,约2.5年,约3年,约3.5年,约4年,约4.5年,以及约5年;或者
(c)在约4℃下稳定一段时间,所述一段时间选自:约1个月,约3个月,约6个月,约12个月,约18个月,约2年,约2.5年,约3年,约3.5年,约4年,约4.5年,约5年,约5.5年,约6年,约6.5年,以及约7年。
17.如权利要求1所述的方法,其中所述有机溶剂:
(a)选自:C1-C12醇,二醇,三醇,二烷基磷酸酯,三烷基磷酸酯及其组合;
(b)选自:非极性溶剂,极性溶剂,质子溶剂,非质子溶剂,其半合成的衍生物及其组合;
(c)选自:三-n-丁基磷酸酯、乙醇、甲醇、异丙醇、甘油、中等链的甘油三酯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、正丁醇、丁二醇、香料醇、异丙醇、正丙醇、甲酸、丙二醇、甘油、山梨醇、工业甲基化的酒精、三醋精、己烷、苯、甲苯、乙醚、氯仿、1,4-二氧杂环、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酸,其半合成的衍生物及其任何组合;和
(d)其任何组合。
18.如权利要求1所述的方法,其中所述油为:
(a)任意化妆品或药学上可接受的油;
(b)非挥发性的;
(c)选自:动物油、植物油、天然油、合成油、烃油、硅氧烷油,其半合成的衍生物及其组合;
(d)选自:矿物油、角鲨烯油、香味油、硅油、精油、水不溶的维生素、异丙基硬脂酸酯、硬脂酸丁酯、辛基棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、十三烷酸山嵛酯、二异丙基己二酸酯、癸二酸二辛酯、薄荷基氨基苯甲酸酯、十六烷基辛酸酯、辛基水杨酸酯、十四烷酸异丙酯、新戊二醇二癸酸酯鲸蜡醇、癸基油酸酯、二异丙基己二酸酯、C12-15烷基乳酸酯、十六烷基乳酸酯、月桂基乳酸酯、异硬脂醇新戊酸酯、十四烷基乳酸酯、异鲸蜡醇硬脂酰硬脂酸酯、辛基十二醇硬脂酰硬脂酸酯、烃类油、异链烷烃、流体石蜡、异十二烷、矿脂、摩洛哥坚果油、油菜油、辣椒油、椰子油、玉米油、棉花子油、亚麻籽油、葡萄籽油、芥子油、橄榄油、棕榈油、棕榈坚果油、花生油、松籽油、罂粟籽油、南瓜子油、米糠油、红花油、茶油、块菌油、植物油、杏(仁)油、希蒙德木油(加州希蒙得木种子油)、葡萄籽油、夏成夷果油、麦芽油、杏仁油、菜籽油、葫芦油、大豆油、芝麻油、榛子油、玉米油、向日葵油、大麻籽油、白檀香油、kuki坚果仁油、鳄梨油、核桃油、鱼油、刺柏子油、多香果油、桧油、籽油、杏仁籽油、茴香子油、芹菜子油、枯茗籽油、肉豆蔻籽油、叶油、罗勒叶油、月桂叶油、肉桂叶油、荔枝草叶油、桉树叶油、柠檬草叶油、白千层叶油、奥杜那干酪叶油、广藿香叶油、薄荷叶油、松叶油、迷迭香叶油、绿薄荷叶油、茶树叶油、百里香叶油、鹿蹄草叶油、花油、春黄菊油、鼠尾草油、丁香油、天竺葵花油、牛膝草花油、茉莉花油、熏衣草花油、松红梅花油、Marhoram花油、橙花油、玫瑰花油、依兰树花油、栲皮油、肉桂皮油、桂皮油、黄樟树皮油、桐油、樟木油、柏木油、玫瑰木油、檀香油、地下茎(姜)桐油、松香油、兰丹油、没药油、果皮油、香柠檬果皮油、葡萄柚果皮油、柠檬皮油、石灰果皮油、橙皮油、柑桔皮油、根油、缬草油、油酸、亚油酸、油醇、异硬脂醇、其半合成衍生物和其组合;或者
(d)其任何组合。
19.如权利要求1所述的方法,其中所述纳米乳剂包括挥发性油,以及其中:
(a)所述挥发性油为有机溶剂;
(b)除了有机溶剂之外存在所述挥发油;
(c)用于硅氧烷组分中的挥发油与油相中的油不同;
(d)所述挥发性油为萜烯,单萜,倍半萜,驱风剂,甘菊环烃,其半合成的衍生物或其组合;
(e)所述挥发性油选自:萜烯、单萜、倍半萜、排气剂、甘菊环烃、薄荷醇、樟脑、侧柏酮、麝香草酚、橙花醇、芳樟醇、苎烯、香叶醇、紫苏子醇、橙花叔醇、法呢醇、依兰烯、没药醇、法呢烯、驱蛔萜、土荆芥油、香茅醛、柠檬醛、香茅醇、母菊奥、蓍草、愈创烯、甘菊、其半合成衍生物和其组合;或
(f)其任何组合。
20.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)所述表面活性剂是药学上可接受的离子型表面活性剂、药学上可接受的离子型聚合物表面活性剂、药学上可接受的非离子型表面活性剂、药学上可接受的非离子型聚合物表面活性剂、药学上可接受的阳离子表面活性剂、药学上可接受的阳离子聚合物表面活性剂、药学上可接受的阴离子表面活性剂、药学上可接受的阴离子聚合物表面活性剂、药学上可接受的两性离子表面活性剂或者药学上可接受的两性离子聚合物表面活性剂;
(b)所述表面活性剂为聚合物表面活性剂,选自:带有至少一个聚环氧乙烷(PEO)侧链的聚(甲基丙烯酸甲酯)骨架的接枝共聚物,聚羟基硬脂酸、烷氧基化的烷基苯酚甲醛缩合物、具有脂肪酸疏水端的聚烷基乙二醇修饰的聚酯、聚酯、其半合成的衍生物和其组合;或者
(c)其组合。
21.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)所述表面活性剂选自:包含9到10个乙二醇单元的乙氧基化的壬基酚、包含8个乙二醇单元的乙氧基化的十一醇、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、乙氧基化的氢化蓖麻油、月桂基硫酸钠、环氧乙烷和环氧丙烷的二嵌段共聚物、环氧乙烷烯-环氧丙烷嵌段共聚物、基于环氧乙烷和环氧丙烷的四功能嵌段共聚物、甘油基单酯、甘油基癸酸酯、甘油基辛酸酯、甘油基椰油酸酯、甘油芥酸酯、甘油基羟基硬脂酸酯、甘油基异硬脂酸酯、甘油基羊毛脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基亚油酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油基油酸酯、甘油基PABA、甘油基棕榈酸酯、甘油基蓖麻醇酸酯、甘油基硬脂酸酯、甘油基巯基乙酸酯、甘油基二月桂酸酯、甘油基二油酸脂、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、甘油基倍半油酸酯、甘油基硬脂酸酯乳酸酯、聚氧乙烯十六烷基/硬脂酰基醚、聚氧乙烯胆固醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂酰基醚、聚氧乙烯十四烷基醚、类固醇、胆固醇、β谷固醇、没药醇、醇的脂肪酸酯、十四烷酸异丙酯、脂肪-异丙基n-丁酸酯、异丙基n-己酸酯、异丙基n-癸酸酯、异丙基棕榈酸酯、辛基十二基肉豆蔻酸酯、烷氧基化的醇类、烷氧基化的酸、烷氧基化的酰胺、烷氧基化的糖类衍生物、天然油和蜡的烷氧基化的衍生物、聚氧乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物、壬苯醇醚-14、PEG-8月桂酸酯、PEG-6可可酰胺、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG40羊毛脂、PEG-40蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醚、甘油基二酯、聚氧乙烯硬脂酰基醚、聚氧乙烯十四烷基醚和聚氧乙烯月桂基醚、甘油基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、其半合成衍生物和其混合物;
(b)所述表面活性剂为非离子脂质,选自:甘油基月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、其半合成衍生物和其混合物;
(c)所述表面活性剂是聚氧乙烯脂肪醚,所述聚氧乙烯脂肪醚具有约2个到约100个基团的聚氧乙烯头部基团;
(d)所述表面活性剂为烷氧基化的醇,其如下通式I所示的结构:
R5-(OCH2CH2)y--OH 式I
其中R5为分支的或不分支的具有约6个到约22个碳原子且y为约4到约100的烷基以及优选地,y为约10到约100;
(e)所述表面活性剂为根据(d)的烷氧基的醇,其中R5为月桂基,y具有23的平均值;
(f)所述表面活性剂为烷氧基化的醇,所述烷氧基化的醇为羊毛醇的乙氧基化衍生物;
(g)所述表面活性剂为烷氧基化的醇,所述烷氧基化的醇为羊毛醇的乙氧基化衍生物,其中,所述羊毛醇的乙氧基化衍生物为laneth-10,laneth-10为乙氧基化平均值为10的羊毛醇的聚乙二醇醚;
(h)所述表面活性剂是非离子型,选自:壬苯醇醚-9、乙氧基化的表面活性剂、乙氧基化的醇类、乙氧基化的烷基酚、乙氧基化的脂肪酸、乙氧基化的单烷醇酰胺、乙氧基山梨糖醇酐酯、乙氧基化脂肪氨基、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、二(聚乙二醇二[咪唑羰基])、 十乙二醇单十二烷基醚、N-癸酰基-N-甲基葡糖胺、n-癸基α-D-吡喃葡萄糖苷、癸基β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷酰-N-甲基葡糖酰胺、n-十二烷基α-D-麦芽糖苷、n-十二烷基β-D-麦芽糖苷、七乙二醇单癸基醚、七乙二醇单十四烷基醚、七乙二醇单十二烷基醚、正十六烷基β-D-麦芽糖苷、六乙二醇单十二烷基醚、六乙二醇单十六烷基醚、六乙二醇单十八烷基醚、六乙二醇单十四烷基醚、Igepal CA-630、甲基-6-O-(N-庚基氨基甲酰基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、九乙二醇单十二烷基醚、N-壬酰基-N-甲基葡糖胺、八乙二醇单癸基醚、八乙二醇单十二烷基醚、八乙二醇单十六烷基醚、八乙二醇单十八烷基醚、八乙二醇单十四烷基醚、辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、五乙二醇单癸基醚、五乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十六烷基醚、五乙二醇单己基醚、五乙二醇单十八烷基醚、五乙二醇单辛基醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇醚W-1、聚氧乙烯10十三烷基醚、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯20异十六烷基醚、聚氧乙烯20油烯基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯8硬脂酸酯、聚氧乙烯二(咪唑基羰基)、聚氧乙烯25丙二醇硬脂酸酯、来自皂树皮的皂角苷、 Tergitol,15-S-12型Tergitol,15-S-30型Tergitol、15-S-5型Tergito、15-S-7型Tergitol、15-S-9型Tergitol、NP-10型Tergitol、NP-4型Tergitol、NP-40型Tergitol、NP-7型Tergitol、NP-9型Tergitol、TMN-10型Tergitol、TMN-6型Tergitol、四癸基-β-D-麦芽糖苷、四乙二醇单癸基醚、四乙二醇单十二烷基醚、四乙二醇单十四烷基醚、四乙二醇单癸基醚、三乙二醇单十二烷基醚、三乙二醇单十六烷基醚、三乙二醇单辛基醚、三乙二醇单十四烷基醚、Triton CF-21、Triton CF-32、Triton DF-12、Triton DF-16、Triton GR-5M、Triton QS-15、Triton QS-44、Triton X-100、Triton X-102、TritonX-15、Triton X-151、Triton X-200、Triton X-207、Triton X-114、Triton X-165、Triton X-305、Triton X-405、Triton X-45、Triton X-705-70、 Tyloxapol、正十一烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105安息香酸酯、泊洛沙姆182、二安息香酸酯、其半合成的衍生物及其组合;
(i)所述表面活性剂为阳离子的,选自:季铵化合物、烷基三甲基氯化铵化合物、二烷基二甲基氯化铵化合物、苯扎氯铵、苄基二甲基十六烷基氯化铵、苄基二甲基十四烷基氯化铵、苄基十二烷基二甲基溴化铵、苄基三甲基四氯碘酸铵、氯化十六烷基吡啶、二甲基二十八烷基溴化铵、十二烷基乙基二甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、乙基十六烷基二甲基溴化铵、Girard′s试剂T、十六烷基三甲基溴化铵、N,N′,N-聚氧乙烯(10)-N-牛羊脂-1,3-二氨基丙烷、溴苄嘧棕胺、三甲基(十四烷基)溴化铵、1,3,5-三嗪-1,3,5(2H,4H,6H)-三乙醇、1-癸基铵、N-癸基-N,N-二甲基-氯化物、二癸基二甲基氯化铵、2-(2-(p-(二异丁基)甲酚)乙氧基)乙基二甲基苯甲基氯化铵、2-(2-(p-(二异丁基)苯氧基)乙氧基)乙基二甲基苯甲基氯化铵、烷基1或3苯甲基-1-(2-羟乙基)-2-咪唑啉氯化物、烷基二(2-羟乙基)苯甲基氯化铵、烷基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(100%C12)、烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(50%C14、40%C12、10%C16)、烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(55%C14,23%C12,20%C16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基苯甲基氯化铵(100%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(100%C16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(41%C14,28%C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(47%C12,18%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(55%C16,20%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(58%C14,28%C16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(60%C14,25%C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(61%C11,23%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(61%C12、23%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(65%C12,25%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(67%C12,24%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(67%C12、25%C14)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(90%C14、5%C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(93%C14、4%C12)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(95%C16、5%C18)、烷基二癸基二甲基氯化铵、烷基二甲基苯甲基氯化铵(C12-16)、烷基二甲基苯甲基氯化铵(C12-18)、二烷基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基二甲基苯甲基氯化铵、烷基二甲基乙基溴化铵(90%C14、5%C16、5%C12)、烷基二甲基乙基溴化铵(混合的烷基和烯基基团,如在大豆油的脂肪酸中一样)、烷基二甲基乙基苄基氯化铵、烷基二甲基乙基苄基氯化铵(60%C14)、烷基二甲基异丙基苄基氯化铵(50%C12、30%C14、17%C16、3%C18)、烷基三甲基氯化铵(58%C18、40%C16、1%C14、1%C12)、烷基三甲基氯化铵(90%C18、10%C16)、烷基二甲基(乙基苄基)氯化铵(C12-18)、二-(C8-10)-烷基二甲基氯化铵、二烷基二甲基氯化铵、二烷基甲基苯甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、二异癸基二甲基氯化铵、二辛基二甲基氯化铵、十二烷基二(2-羟乙基)辛基氯化氢铵、十二烷基二甲基苯甲基氯化铵、十二烷基氨基甲酰基甲基二甲基苯甲基氯化铵、十七基羟基乙基咪唑啉氯化物、六氢-1,3,5-三(2-羟乙基)-s-三嗪、Myristalkonium氯化物(和)Quat RNIUM 14、N,N-二甲基-2-羟基丙基铵氯化物聚合物、n-十四烷基二甲基苯甲基氯化铵一水合物、辛基癸基二甲基氯化铵、辛基十二烷基二甲基氯化铵、辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基氯化铵、氧基二乙烯基二(烷基二甲基氯化铵)、三甲氧基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵、三甲氧基甲硅烷基季铵盐、三甲基十二烷基苄基氯化铵、其半合成衍生物和其组合;
(j)所述表面活性剂为阴离子的,选自:羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯、鹅去氧胆酸、鹅去氧胆酸钠盐、胆酸、牛或绵羊胆汁、去氢胆酸、去氧胆酸、去氧胆酸甲酯、毛地黄皂苷、毛地黄毒苷配基、N,N-二甲基十二烷基胺N-氧化物、多库酯钠盐、甘氨鹅去氧胆酸钠盐、甘氨胆酸水合物,合成的甘氨胆酸钠盐水合物、合成的甘氨去氧胆酸一水合物、甘氨去氧胆酸钠盐、甘氨石胆酸酸3-硫酸二钠盐、甘氨石胆酸酸乙酯、N-十二烷基肌氨酸钠盐、N-十二烷基肌氨酸溶液、十二烷基硫酸锂、Lugol溶液、4型Niaproof 4、1-辛烷磺酸钠盐、1-丁烷磺酸钠、1-癸烷磺酸钠、1-十二烷基磺酸钠、无水1-庚烷磺酸钠、1-壬烷磺酸钠、1-丙烷磺酸钠一水合物、2-溴乙烷磺酸钠、胆酸钠水合物、络胆酸钠、去氧胆酸钠、去氧胆酸钠一水合物、十二烷基硫酸钠、无水己烷磺酸钠、辛基硫酸钠、无水戊烷磺酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺鹅去氧胆酸钠盐、牛磺去氧胆酸钠盐一水合物、牛磺猪去氧胆酸钠盐水合物、牛磺石胆酸3-硫酸二钠盐、牛磺熊去氧胆酸钠盐、十二烷基硫酸盐、熊去氧胆酸、其半合成衍生物和其组合;
(k)所述表面活性剂为两性的,选自:N-烷基甜菜碱、月桂基氨基丙基二甲基甜菜碱、烷基二甲基氨基乙酸、N-烷基氨基丙酸酯、CHAPS(最小值98%)、CHAPS(最小98%)、3-(癸基二甲基铵)丙烷磺酸内盐、3-(十二烷基二甲基铵)丙烷磺酸内盐、3-(N,N-二甲基肉豆蔻基铵)丙烷磺酸盐、3-(N,N-二甲基十八烷基铵)丙烷磺酸盐、3-(N,N-二甲基辛基铵)丙烷磺酸内盐、3-(N,N-二甲基棕榈基铵)丙烷磺酸盐、其半合成衍生物和其组合;或者
(l)其任何组合。
22.如权利要求1所述的方法,其中,所述纳米乳剂:
(a)包括至少一种阳离子表面活性剂;
(b)包括阳离子表面活性剂氯化十六烷基吡啶;
(c)包括阳离子表面活性剂,并且其中所述阳离子表面活性剂的浓度为小于约5.0%及大于约0.001%;
(d)包括阳离子表面活性剂,并且其中所述阳离子表面活性剂的浓度选自:小于约5%,小于约4.5%,小于约4.0%,小于约3.5%,小于约3.0%,小于约2.5%,小于约2.0%,小于约1.5%,小于约1.0%,小于约0.90%,小于约0.80%,小于约0.70%,小于约0.60%,小于约0.50%,小于约0.40%,小于约0.30%,小于约0.20%,小于约0.10%,大于约0.001%,大于约0.002%,大于约0.001%,大于约0.003%,大于约0.004%,大于约0.005%,大于约0.006%,大于约0.007%,大于约0.008%,大于约0.009%,大于约0.010%;或者
(e)其任何组合。
23.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂;
(b)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂,其中所述非阳离子表面活性剂为非离子型表面活性剂;
(c)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂,其中所述非阳离子表面活性剂为聚山梨酸酯非离子表面活性剂;
(d)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非离子型表面活性剂,所述非离子型表面活性剂为聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80;
(e)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非阳离子表面活性剂,其中所述非阳离子表面活性剂为非离子型表面活性剂,并且所述非离子型表面活性剂的浓度为约0.05%到约10%或约0.1%到约7%;
(f)所述纳米乳剂包括至少一种阳离子表面活性剂及至少一种非离子型表面活性剂,其中所述阳离子表面活性剂的浓度为约0.05%到约2%;或
(g)其任何组合。
24.如权利要求1所述的方法,其中,所述水存在于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。
25.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)所述纳米乳剂局部或皮内单次施用;
(b)所述纳米乳剂被局部施用,随后洗涤施用区域以除去任何残留的纳米乳剂;
(c)所述纳米乳剂局部或皮内施用每周至少一次,每周至少两次,每天至少一次,每天至少两次,每天三次,每天四次,每天多次,每周多次,双周地,每月至少一次或其任何组合;
(d)其中所述纳米乳剂局部或皮内施用一段时间,所述一段时间选自:约一天,两天,三天,四天,约一周,一个月,约两个月,约三个月,约四个月,约五个月,月六个月,约七个月,约八个月,约九个月,约十个月,约十一个月,约一年,约1.5年,约2年,约2.5年,约3年,约3.5年,约4年,约4.5年,及约5年;或
(e)其任何组合。
26.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)所述纳米乳剂显示出在人类受试者中极少的全身性吸收,这意味着在测量到受试者的血浆中的表面活性剂小于约10ng/ml;
(b)所述纳米乳剂局部或皮内施用对人类受试者不是全身毒性的;
(c)施用后,测量到受试者的血浆中的表面活性剂小于5ng/ml;
(d)施用后,测量到受试者的血浆中的表面活性剂小于3ng/ml;
(e)施用后,测量到受试者的血浆中的表面活性剂小于1ng/ml;
(f)局部施用所述纳米乳剂后,所述纳米乳剂被封闭或半封闭;
(g)局部施用所述纳米乳剂后,所述纳米乳剂被封闭或半封闭并且所述封闭或半封闭是通过将将绷带、聚乙烯膜、衣物、不可渗透的隔挡物或者半不可渗透的隔挡物覆盖于局部制剂来进行;
(h)所述纳米乳剂以物品或者载体的形式局部施用,所述物品或者载体例如:绷带、插入物、注射器样敷涂器、阴道栓剂、粉剂、滑石粉或其他固体、溶液、液体、喷雾剂、气雾剂、香波、清洁剂(驻留和洗去产品)、软膏剂、泡沫、乳膏剂、凝胶、膏剂、洗液、微胶囊、生物粘附凝胶或其组合;
(i)所述纳米乳剂使用电泳设备来局部施用;
(j)所述纳米乳剂为控制释放剂型,持续释放剂型、立即释放剂型或其任何组合;或
(k)其任何组合。
27.如权利要求1所述的方法,其中:
(a)与对照相比,治疗后病变的平均治愈时间缩短;
(b)与对照相比,治疗后病变的平均治愈时间缩短至少1天(24小时时间);
(c)与对照相比,治疗后中止的病变的发生率增加;
(d)开始治疗后3天,受试者已完全治愈病变;
(e)治疗后,受试者未显示出病毒扩散或具有降低的病毒扩散;或者
(f)其任何组合。
28.如权利要求1所述的方法,其中,所述效力为:
(a)等于或优于口服施用的药物,所述药物用于治疗与疱疹病毒感染相关的病变;
(b)等于或优于口服施用的药物,所述药物在产品标签中声称用作治疗与疱疹病毒感染相关的病变;
(c)优于任何商业上可获得的局部施用的药物,所述药物用于治疗与疱疹病毒感染相关的病变;
(d)优于任何商业上可获得的局部施用的药物,所述药物在产品标签中声称用于治疗与疱疹病毒感染相关的病变;或
(e)其任何组合。
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