CN107049945B - 一种伊维菌素的纳米乳制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种伊维菌素的纳米乳制剂。主要解决了伊维菌素水溶性低和保存稳定性差，以及其常规制剂疗效较差、副作用较多的问题。其特征在于：其组份及各组份的重量百分比为：伊维菌素0.5－2%、油相油酸乙酯0.5－5%、乳化剂RH－40（聚氧乙烯氢化蓖麻油）8－30%、助乳化剂Transcutol（二乙二醇单乙基醚）1－10%、纯水余量；其制备方法为：（1）称取各组分；（2）在室温条件下，依次将各组分放入容器内，搅拌直至体系透明为止；（3）搅拌好的混合物中逐滴加入纯水，边搅拌边滴入，得伊维菌素纳米乳。该伊维菌素的纳米乳制剂，克服传统剂型其应用中的诸多不足，为兽医临床动物寄生虫的防治提供新型制剂。

Description

一种伊维菌素的纳米乳制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及兽药领域，特别涉及一种伊维菌素的纳米乳制剂及其制备方法。

背景技术：

伊维菌素是公认的具有广谱、高效、低毒、低残留的大环内脂类抗寄生虫药物，对家畜的胃肠道线虫、外寄生虫(蜱、虱、螨、蝇蛆等)有特殊的疗效。但由于极低的水溶性、非常差的保存稳定性和较强的毒性导致其在临床应用困难重重。目前在兽医临床上应用，仍以传统剂型，如预混剂、片剂、软膏剂、溶液剂、注射剂、透皮剂等常规剂型为主。这些剂型一度满足了畜牧业生产的实际需要，但大多数传统制剂容易引起中毒，且有效血药浓度维持时间短，往往需要多次重复给药才能达到有效治疗目的，增加了副反应，不利于动物的健康生长，提高了劳动成本，因此畜牧业的发展客观上要求研制开发出新优良的制剂。

发明内容：

本发明在于克服背景技术中伊维菌素水溶性低、保存性差的缺点而提供一种伊维菌素的纳米乳制剂。该伊维菌素的纳米乳制剂，克服传统剂型其应用中的诸多不足，为兽医临床动物寄生虫的防治提供新型制剂。

本发明解决其问题可通过如下技术方案来达到：一种伊维菌素的纳米乳制剂，其组份及各组份的重量百分比为：伊维菌素0.5－2％、油相油酸乙酯0.5－5％、乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH－40)8－30％、助乳化剂二乙二醇单乙基醚(Transcutol)1－10％、纯水余量。

本发明还提供了一种伊维菌素的纳米乳制剂的制备方法，包括以下步骤：

⑴称取各组分：按预定比例称取伊维菌素、油酸乙酯、RH－40、Transcutol、纯水；

⑵在室温条件下(15-35℃)，依次将油相、乳化剂、助乳化剂、伊维菌素放入容器内，每次加样都要置恒温磁力搅拌器上搅拌直至体系透明为止；

⑶向步骤(2)搅拌好的混合物中逐滴加入纯水，边搅拌边滴入，体系经过透明—混浊、粘稠—稀薄、透明的过程，得伊维菌素纳米乳。

将制得伊维菌素纳米乳经过滤除菌分装，或高温湿热灭菌(121℃，15min或115℃30min)，震摇至乳液透明为止，然后分装。制得伊维菌素纳米乳，粒径范围为8nm－100nm。

该伊维菌素的纳米乳制剂采用各成分的功效如下：

伊维菌素是有效药物，具有驱杀畜禽体线虫和体表节肢动物活性。油酸乙酯，医用级，是常用的药物辅料，为油相；RH－40，医用级，常作为水不溶性药物或其他脂溶性药物的增溶性和乳化剂，在本制中起乳化和增溶作用；Transcutol，二乙二醇单乙基醚医用级兽用型，是一种高效溶剂、增溶剂，本剂中作为助化剂；纯水，即去离子水，医药中常作溶剂，为水相。

纳米乳是由油相、水相、乳化剂和助乳化剂组成，乳滴粒径一般为小于100nm的透明或者半透明液体载药系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀；它具有增加难溶性药物溶解度及提高药物稳定性和生物利用度等优点；许多难溶性药物制成纳米乳后具有缓释和靶向的作用；同时纳米乳生物相容性好，可生物降解，因此，它用作脂溶性药物和对水解敏感药物的载体，可以减少药物的刺激性及毒副作用；纳米乳热力学稳定，久置不分层，不破乳，因而是难溶性药物的理想载体。

本发明与上述背景技术相比较可具有如下有益效果：该伊维菌素的纳米乳制剂含有纳米乳成分，增加了主药物的溶解度及提高药物稳定性和生物利用度，同时，减少了药物的刺激性及毒副作用，增加了药物的热力学稳定性，久置不分层，不破乳。对绵羊消化道线虫虫卵转阴率,0.1mg/kg剂量的1％伊维菌素纳米乳剂与0.2mg/kg剂量的1％伊维菌素注射液相当；对猪疥癣的疗效，剂量为0.075mg/kg伊维菌素纳米乳组优于剂量为0.3mg/kg1％伊维菌素注射液对照组；防治牛皮蝇效果，伊维菌素纳米乳各组均优于药物对照组。说明该纳米乳制剂用于驱除家畜寄生虫效果显著。该制剂可注射，可口服，又可经皮给药。药学和临床学试验表明，该制剂具有稳定，低毒、高效、长效，成本低廉，安全可靠，刺激性小，孕畜可用的特点。

具体实施方式：

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明：

实施例1

称取油酸乙酯3.87g、RH－40为12.71g、Transcutol为2.72g、伊维菌素2g、纯水78.7g。在室温条件下，依次将上述油相、乳化剂、助乳化剂、伊维菌素放入烧杯内，每次加样都要置恒温磁力搅拌器上搅拌直至体系透明为止；然后向上述混合物中逐滴加入纯水，边搅拌边滴入，体系经过透明——混浊、粘稠——稀薄、透明的过程，得2％伊维菌素纳米乳，经过滤除菌分装。

实施例2

称取油酸乙酯2.87g、RH－40为11.54g、Transcutol为2.88g、伊维菌素1.5g、纯水81.21g。在室温条件下，依次将上述油相、乳化剂、助乳化剂、伊维菌素放入烧杯内，每次加样都要置恒温磁力搅拌器上搅拌直至体系透明为止；然后向上述混合物中逐滴加入纯水，边搅拌边滴入，体系经过透明——混浊、粘稠——稀薄、透明的过程，得1.5％伊维菌素纳米乳，经高温湿热灭菌(121℃，15min)，震摇至乳液透明为止，然后分装。

实施例3

称取油酸乙酯2.20g、RH－40为15.84g、Transcutol为3.96g、伊维菌素1.0g、纯水77g。在室温条件下，依次将上述油相、乳化剂、助乳化剂、伊维菌素放入烧杯内，每次加样都要置恒温磁力搅拌器上搅拌直至体系透明为止；然后向上述混合物中逐滴加入纯水，边搅拌边滴入，体系经过透明——混浊、粘稠——稀薄、透明的过程，得1.0％伊维菌素纳米乳，经过滤除菌分装。

实施例4

称取油酸乙酯1g、RH－40为9g、Transcutol为3g、伊维菌素0.5g、纯水86.5g。在室温条件下，依次将上述油相、乳化剂、助乳化剂、伊维菌素放入烧杯内，每次加样都要置恒温磁力搅拌器上搅拌直至体系透明为止；然后向上述混合物中逐滴加入纯水，边搅拌边滴入，体系经过透明——混浊、粘稠——稀薄、透明的过程，得0.5％伊维菌素纳米乳，经过高温湿热灭菌(115℃30min)，震摇至乳液透明为止，然后分装。

该伊维菌素的纳米乳注射液用于驱除家畜寄生虫效果的试验：

使用含伊维菌素浓度为1％的伊纳乳注射液，由黑龙江省兽医科学研究所检验室研制，含量1％伊维菌素常规剂型药物。使用的试剂为：0.4％氢氧化钠溶液、饱和盐水溶液、50％甘油水溶液，均由黑龙江省兽医科学研究所检验室自制。

实验动物为经筛选合乎条件的实验羊、牛，共计401头(只)。其中，体重约50kg绵羊100只，由齐齐哈尔市郊区西大桥下养羊户提供；体重约100kg大白猪48头,由齐齐哈尔市东沟养殖合作社提供；体重约400kg黄牛253头，由富裕县龙安桥草场养牛户提供。参试的实验动物，雌雄各半，精神状态良好，饮食、活动正常。

1、驱除绵羊消化道线虫的效果：

分为三组，分别为：伊纳乳剂组、药物对照组、空白对照组。伊纳乳剂组按照给药剂量为分0.1mg/kg(1组)、0.2mg/kg(2组)、0.3mg/kg(3组)、0.4mg/kg(4组)四组，药物对照组(5组)为一组，给药剂量为0.2mg/kg。用药组给药方式均为皮下注射。空白对照组(6组)，不作任何处理。每组20只羊。对每组绵羊编号，以试验第0天、14d直肠采粪样，粪样分盒编号后带回实验室检查。用斯陶尔氏法对粪便虫卵进行计数。给药后观察记录试验绵羊的饮食欲、排尿、排粪情况及精神状况。计算第14d各组绵羊体内消化道线虫虫卵的转阴率和减少率，评价药物效果。在15天试验期内，参试羊只均在同一草场放牧，其它饲养条件相同。驱除绵羊消化道线虫试验结果见下表1。

2.防治牛皮蝇蛆效果：

试验当年10月份，将试验牛登记、记号，然后分组，分成药物组和对照组。药物组分成伊纳乳组和1％伊维菌素组。伊纳乳组分成A组：剂量为0.1mg/kg，参试牛37头；B组：剂量为0.2mg/kg，参试牛37头；C组：剂量为0.4mg/kg，参试牛37头，1％伊维菌素组又分为D组：剂量为0.1mg/kg，参试牛57头；E组：剂量为0.2mg/kg,参试牛33头。用药组均为皮下注射，给药一次；对照组(F)不用药物。于次年3—7月份，试验各组牛只采用触摸背部皮蝇蛆瘤疱法⑷进行检验，记数、统计感染率、感染强度，以便比较、分析药物的防治效果。防治牛皮蝇的试验结果见表2。

3.治疗猪疥癣效果:

将48头患猪按照感染程度轻重均匀搭配分为4组，每组12头。第一组为空白对照组(G1)，不给药；第二组为1％伊维菌素对照组(G2)，剂量为0.3mg/kg；第三组为伊纳乳高剂量组(G3)，剂量为0.3mg/kg；第四组为伊纳乳低剂量组(G4)，剂量为0.075mg/kg。给药途径均为皮下注射。这些实验猪分四个不同的圈舍饲养，饲养条件相同。用药后进行临床症状观察，并于7天、14天、21天、28天进行疥螨数检查，计算虫体转阴率。在试验过程中，除了第二组有3头猪在初次用药后以相同的剂量第二次给药外，其它各用药组均是给药一次。治疗猪疥癣试验结果见表3：

表1各组试验羊消化道线虫虫卵转阴率和减少率统计结果

表2各试验组防治牛皮蝇试验统计结果

表3各试验组不同时间间隔螨虫转阴率统计结果

对绵羊消化道线虫虫卵转阴率、减少率，应用伊维菌素纳米乳注射剂按0.1mg/kg剂量皮下注射，分别为95％和98.5％；0.2mg/kg、0.3mg/kg 0.4mg/kg剂量组虫卵转阴率、减少率均达100.0％。应用伊维菌素注射液，0.2mg/kg剂量皮下注射组虫卵转阴率、减少率分别为95％和97.5％。本试验结果表明，0.1mg/kg剂量1％伊维菌素纳米乳剂对绵羊消化道线虫虫卵转阴率、减少率分别98.5％和100％，驱杀效果与0.2mg/kg剂量组1％伊维菌素注射液相当，说明该制剂驱杀活性高，驱杀绵羊消化道线虫的效果优于1％伊维菌素注射剂。

在治疗猪疥癣的试验中显示，剂量为0.3mg/kg伊维菌素纳米乳组疗效显著高于对药物照组疗效，给药后第14、21、28d均查到活虫体，虫体转阴率为100％。而剂量为0.075mg/kg伊维菌素纳米乳组疗效也比药物对照组略高。而且一次用药，药效持续期可达28天以上。这是因为纳米乳注射进入血液后，药物需要经过一个从纳米乳内部向介质转移的再分配过程，从而延长了药物的释放，提高了药物的生物利用度，增加了药效。

牛皮蝇蛆病是一种对养牛业危害严重国际性寄生虫病。我国牛皮蝇病主要分布在东北、华北、西北等地，在流行区感染率可达100％。于每年9-10月间采取1％伊维菌素皮下注射方法是防治本病的有效方法之一。本试验中A组、B组、C组的感染率均为0，而D组和对照组感染率和瘤疱数分别为14％和5.5个/头、8个/头和46.5％，说明伊维菌素对该病防治效果确实，也说明纳米乳剂比常规注射剂效果更优。

在临床对家畜用药的过程中，伊纳乳注射剂对畜体的刺激性远低于1％伊维菌素注射剂。注射时家畜表现非常安静，注射后无肿胀、发炎情况发生。将剂量加至常规剂量的5倍，也未发生药物中毒现象。对孕畜也非常安全。

Claims (4)

1.一种伊维菌素的纳米乳制剂 ，其特征在于：其组份及各组份的重量百分比为：伊维菌素0.5－2%、油相油酸乙酯0.5－5%、乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油8－30%、助乳化剂二乙二醇单乙基醚1－10%、纯水余量；其制备方法 ，包括以下步骤：

（1）称取各组分：按预定比例称取伊维菌素、油酸乙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚、纯水；

（2）在室温条件下，依次将油相、乳化剂、助乳化剂、伊维菌素放入容器内，每次加样都要置恒温磁力搅拌器上搅拌直至体系透明为止；

（3）向步骤（2）搅拌好的混合物中逐滴加入纯水，边搅拌边滴入，体系经过透明—混浊、粘稠—稀薄、透明的过程，得伊维菌素纳米乳；将步骤（3）制得伊维菌素纳米乳经高温湿热灭菌，震摇至乳液透明为止，然后分装；所述高温湿热灭菌条件为121℃，15min或115℃30min。

2.一种权利要求1所述的伊维菌素的纳米乳制剂的制备方法 ，其特征在于：包括以下步骤：

（1）称取各组分：按预定比例称取伊维菌素、油酸乙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚、纯水；

（2）在室温条件下，依次将油相、乳化剂、助乳化剂、伊维菌素放入容器内，每次加样都要置恒温磁力搅拌器上搅拌直至体系透明为止；

（3）向步骤（2）搅拌好的混合物中逐滴加入纯水，边搅拌边滴入，体系经过透明—混浊、粘稠—稀薄、透明的过程，得伊维菌素纳米乳；将步骤（3）制得伊维菌素纳米乳经高温湿热灭菌，震摇至乳液透明为止，然后分装；所述高温湿热灭菌条件为121℃，15min或115℃30min。

3.根据权利要求2所述的一种伊维菌素的纳米乳制剂的制备方法 ，其特征在于：步骤（3）制得伊维菌素纳米乳的粒径范围为：8nm－100nm。

4.一种权利要求1所述的伊维菌素的纳米乳制剂用于制备驱除家畜寄生虫药物的应用。