CN102836152A - 酸浆苦素b在制备治疗和/或预防吸血虫病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中医药领域,公开了酸浆苦素B在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用。酸浆苦素B用于培养吸血虫尾蚴、毛蚴、虫卵和成虫以及感染尾蚴的小鼠试验,结果表明其对吸血虫有极佳的杀灭作用,由有效量的酸浆苦素B和药学上可接受的辅料组份可制备常用制剂如片剂、胶囊剂、滴丸剂、溶液剂或注射剂等药物制剂,能够用于治疗和/或预防血吸虫病,此外含有酸浆苦素B的提取物也可用于制备治疗和/或预防血吸虫病的药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及中医药领域,具体地涉及酸浆苦素B在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用。
背景技术
血吸虫病是一种人和动物都能受传染的寄生虫病。血吸虫的生活史比较复杂,成虫寄生在人、牛、猪或其它哺乳动物的肠系膜静脉和门静脉的血液中,因此人和这类动物被称为成虫宿主或终宿主。
虫卵从宿主的粪便中排出,如粪便进入河水,虫卵便在水中孵化成毛蚴。毛蚴并不感染人,而要先钻进钉螺体内寄生,钉螺被称为中间宿主。一条毛蚴在钉螺体内可发育、繁殖成上万条尾蚴。尾蚴离开钉螺后在浅表的水面下活动,遇到人或哺乳动物的皮肤便钻人体内,进入血液,使人或动物感染血吸虫病。有尾蚴的水称为疫水。在我国的血吸虫病流行区,人、牛和不圈养的猪是主要的传染源。不论男女老少都容易感染血吸虫病。不经药物治疗,血吸虫病不可能自然痊愈,得过病后也不产生免疫力,治愈后的人如接触疫水,还可能再次得病。
血吸虫发育的不同阶段,尾蚴、童虫、成虫和虫卵均可对宿主引起不同的损害和复杂的免疫病理反应。由于各期致病因子的不同,宿主受累的组织、器官和机体反应性也有所不同,引起的病变和临床表现亦具有相应的特点和阶段性。
尾蚴所致损害:尾蚴穿过皮肤可引起皮炎,局部出现丘疹和瘙痒,是一种速发型和迟发型变态反应。病理变化为毛细血管扩张充血,伴有出血、水肿,周围有中性粒细胞和单核细胞浸润。实验证明,感染小鼠的血清和淋巴细胞被动转移到正常小鼠,再用尾蚴接种(初次接触尾蚴),也可产生尾蚴性皮炎。说明这种免疫应答在早期是抗体介导的。
童虫所致损害:童虫在宿主体内移行时,所经过的器官(特别是肺)出现血管炎,毛细血管栓塞、破裂,产生局部细胞浸润和点状出血。当大量童虫在人体移行时,患者可出现发热、咳嗽、痰中带血、嗜酸性粒细胞增多,这可能是局部炎症及虫体代谢产物引起的变态反应。
成虫所致损害:成虫一般无明显致病作用,少数可引起轻微的机械性损害,如静脉内膜炎等。可是,它的代谢产物、虫体分泌物、排泄物、虫体外皮层更新脱落的表质膜等,在机体内可形成免疫复合物,对宿主产生损害。
虫卵所致的损害:血吸虫病的病变主要由虫卵引起,虫卵主要是沉着在宿主的肝及结肠肠壁等组织,所引起的肉芽肿和纤维化是血吸虫病的主要病变。
随着病程发展,卵内毛蚴死亡,其毒素作用逐渐消失,坏死物质被吸收,虫卵破裂或钙化,其周围绕以类上皮细胞、淋巴细胞、异物巨细胞,最后类上皮细胞变为成纤维细胞,并产生胶原纤维,肉芽肿逐渐发生纤维化,形成疤痕组织。
锦灯笼【Physalis.alkekengi L.var.franchetii(Mast.)Makino】,茄科(Solanaceae)酸浆属(Physalis L.)多年生草本植物。生长于路旁及田野草丛中,全国大部分地区均有分布。锦灯笼全草及果实均可入药,具有清热解毒、利咽、化痰、利尿等作用。近些年来,国内外研究人员对锦灯笼植物的研究很多,已报道该植物所含的主要化学成分为甾体类和黄酮类化合物,此外有甾醇类化合物、生物碱类、氨基酸类、萜类以及其他类化合物。现代药理研究表明,锦灯笼所含的酸浆苦素类成分具有抗癌、抗菌、抗炎、杀虫、免疫调节等作用。
酸浆苦素是一类氧化程度很高的化合物,它的基本骨架为13,14-裂环-16,24-环麦角甾烷,因具有苦味,故命名为酸浆苦素。近些年,随着分离技术的发展,国内外学者已经从酸浆属植物中共分到酸浆苦素类化合物20多个。到目前为止,仅从锦灯笼植物中分离得到的酸浆苦素就达到16个。
酸浆苦素B(Physalin B)为酸浆苦素中的一种,结构如式Ⅰ所示:
式Ⅰ
酸浆苦素B,无色针晶(丙酮-甲醇),mp:264-266℃,分子式为C28H30O9,分子量为510.54。药理研究表明酸浆苦素B具有抗肿瘤活性,对小鼠白血病(3PS)在300mg/kg剂量时的存活期之比(T/C)为137%;能抑制一些人型白血病细胞的生长(如:HL-60、KG-1、CTV1、K562、APM1840和B细胞);具有抗炎活性,本品在不同浓度时对活性的多型核中性粒细胞(PMN)化学发光和H2O2的产生呈剂量相关的抑制作用;对鼠淋巴白血病9PS的ED50为0.01μg/ml,对鼻咽癌(9KB)的ED50为3.1μg/ml。
目前,还未发现锦灯笼药材及其有效组分具有抗血吸虫活性的文献报道。
发明内容
本发明提供了酸浆苦素B的新应用,即酸浆苦素B在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用。
用酸浆苦素B和脱氯水或生理盐水配成不同浓度的溶液在孔板中对吸血虫尾蚴、毛蚴、虫卵和成虫进行培养,观察尾蚴、毛蚴和成虫的生存情况以及虫卵的孵化情况,当酸浆苦素B体外药物浓度20.0μg/ml时,尾蚴均在1分钟内100%死亡;毛蚴均在1分钟内100%死亡;虫卵在1小时和24小时卵出生率均为0;成虫用药后24小时即有50%的虫体死亡,洗涤后48小时虫体已全部死亡。由此试验可见,酸浆苦素B具有显著的抗血吸虫作用。
当酸浆苦素B剂量为50mg/Kg时,连续对感染尾蚴的小鼠尾静脉注射5天,小鼠体内血吸虫减虫率达到100%。此试验再次表明,酸浆苦素B具有较强的抗血吸虫作用。
鉴于上述试验结果,本发明提供了酸浆苦素B在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗和/或预防血吸虫病的药物制剂,由有效量的酸浆苦素B和药学上可接受的辅料组成。本领域技术人员可将所述酸浆苦素B直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料,如崩解剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂等,以常规药物制剂方法,制成治疗和/或预防血吸虫病药物的常用制剂如片剂、胶囊剂、滴丸剂、溶液剂或注射剂。
优选地本发明提供的治疗和/或预防血吸虫病的药物制剂为注射剂。
优选地本发明提供的治疗和/或预防血吸虫病的药物注射剂为冻干粉针剂或水针剂。
含有酸浆苦素B的提取物也可用于治疗和/或预防血吸虫病,并可制备成治疗和/或预防血吸虫病的药物制剂。
本发明所述的治疗和/或预防血吸虫病的药物制剂的使用剂量和使用方法取决于诸多因素,包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病程严重程度以及诊治医师的主观判断。本领域的技术人员根据上述因素可以容易地决定使用剂量和使用方法。
本发明提供酸浆苦素B在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用具有显著的抗血吸虫作用,由酸浆苦素B制备的治疗和/或预防血吸虫病的药物制剂有很强的现实意义。
具体实施方式
本发明公开了酸浆苦素B在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当予以改进。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明中。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
本发明提供的酸浆苦素B在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用中,酸浆苦素B由江西本草天工有限责任公司中药对照品中心提供,纯度≥95%,其余成分均由市场购得的药用试剂,试验用吸血虫尾蚴、毛蚴、虫卵和成虫均为实验室自行培养,小鼠为市场购得的常规试验鼠。
下面结合实施例,进一步阐述本发明:
实施例1药效试验
将酸浆苦素B用脱氯水配制成不同浓度的待试品溶液,分别加入96孔板中,按每孔加入尾蚴20条培养,空白对照组为脱氯水,观察尾蚴的生存情况。结果表明,酸浆苦素B体外药物浓度20.0μg/ml时,20例尾蚴均在1分钟内100%死亡,具体结果见表1。
表1酸浆苦素B对尾蚴的杀灭作用(in vitro)
将酸浆苦素B用脱氯水配制成不同浓度的待试品溶液,分别加入96孔板中,按每孔加入毛蚴20条培养,空白对照组为脱氯水,观察毛蚴的生存情况。结果表明,酸浆苦素B体外药物浓度20.0μg/ml时,20例毛蚴均在1分钟内100%死亡,具体结果见表2。
表2酸浆苦素B对毛蚴的杀灭作用(in vitro)
将酸浆苦素B用脱氯水配制成不同浓度的待试品溶液,分别加入96孔板中,按每孔加入虫卵20条培养,空白对照组为脱氯水,观察虫卵的孵化情况。结果表明,酸浆苦素B体外药物浓度20.0μg/ml时,20例虫卵在1小时和24小时卵出生率均为0,具体结果见表3。
表3酸浆苦素B对虫卵的杀灭作用(in vitro)
将酸浆苦素B用生理盐水配制成不同浓度的待试品溶液,分别加入12孔板中,空白对照组为生理盐水,按血吸虫成虫培养条件加入活的血吸虫成虫10条培养过夜,观察血吸虫成虫的生存情况。结果表明酸浆苦素B对血吸虫成虫的最低杀灭浓度达到20.0μg/ml,光学显微镜下观察到酸浆苦素B使血吸虫成虫虫体形成空泡死亡,未加药组活力正常,结果见表4。
表4酸浆苦素B对成虫的杀灭作用(in vitro)
酸浆苦素B体外药物浓度20.0μg/ml时,20例成虫用药后24h即有50%的虫体死亡,洗涤后48h时虫体已全部死亡。
将小鼠感染60条尾蚴后22天,分别尾静脉注射皂苷单体连续5天,感染52天后剖杀动物,取虫。酸浆苦素B(50mg/kg,i.v.,连续给药5d)剂量组对血吸虫成虫的减虫率优于青蒿琥脂(400mg/kg,i.g.,连续给药3d)对照组,与吡喹酮(400mg/kg,i.g.,连续给药3d)对照组相当。结果见表5。
表5酸浆苦素B对血吸虫成虫的杀灭作用(in vivo)
*P<0.05,**P<0.01与空白对照组相比。
小鼠体内对血吸虫作用:酸浆苦素B剂量为50mg/Kg,连续尾静脉注射5天,减虫率达到100%,重复三次试验,结果相近。
实施例2片剂的制备
按照常规片剂的制作方法,将以上原料酸浆苦素B、乳糖、糊精和微晶纤维素精确计量称取后混合均匀,湿法制粒,最后加入硬脂酸镁混合均匀压制成片剂,共50片,每片500mg。
实施例3胶囊剂的制备
按照常规片剂的制作方法,将以上原料酸浆苦素B、乳糖、糊精和微晶纤维素精确计量称取后混合均匀,湿法制粒,灌装成胶囊,共90粒,每粒300mg。
实施例4注射用粉针剂的制备
酸浆苦素B 1.0g
盐酸 0.5ml
甘露醇 10.0g
按照常规冻干粉针的制作方法进行,将酸浆苦素B 1.0g加800ml注射用水溶解,加入甘露醇10.0g,溶解后定容至1000ml,用盐酸调节pH值至5.0-6.5之间,除菌过滤,冷冻干燥即得。
实施例5注射用水针剂的制备
酸浆苦素B 1.0g
盐酸 0.5ml
取酸浆苦素B 1.0g溶于100ml注射用水中,加0.1-0.5%的活性炭除去热原,用盐酸调节PH至6.0-7.5,经微孔滤膜超滤后,补充注射用水至1000ml,灌装于安瓿瓶中或输液瓶中,熔封/轧盖,经检验合格后,包装即得。
实施例6滴丸剂的制备
制法:将酸浆苦素B溶解于乙醇中溶解,加入已熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚山梨酯80组成的基质中,充分搅拌至均匀,以二甲基硅油为冷却剂,15℃下滴制成丸,擦丸,干燥,即得滴丸1000丸。
实施例7溶液剂的制备
酸浆苦素B 10.0g
蒸馏水 1000ml
尼泊金乙酯 1ml
按照常规溶液剂的制备方法进行,将酸浆苦素B加800ml蒸馏水溶解,加入防腐剂尼泊金乙酯,定容至1000ml,4℃冷藏过夜,滤过,即得。
本发明以纯度≥95%的酸浆苦素B按照常规方法添加药学上可接受的辅料分别制备了片剂、胶囊剂、注射用粉针剂、注射用水针剂、滴丸剂和溶液剂,由于目前酸浆苦素B是由含酸浆苦素的植物提取而来,可见含酸浆苦素B的提取物也应有抗吸血虫的药效,也可用于制备成治疗和/或预防血吸虫病的药物制剂,其添加量应视提取物中酸浆苦素B的含量而定。
综上所述,本发明实施例提供酸浆苦素B在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用具有显著的抗血吸虫作用,由酸浆苦素B以及含有酸浆苦素B提取物制备的治疗和/或预防血吸虫病的药物制剂,有很强的现实意义。
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加以描述,但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案,说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可以经适当组合,形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (7)
1.酸浆苦素B在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用。
2.一种治疗和/或预防血吸虫病的药物制剂,其特征在于:由有效量的酸浆苦素B和药学上可接受的辅料组成。
3.根据权利要求2所述的药物制剂,其特征在于:所述的药学上可接受的辅料为崩解剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂。
4.根据权利要求2所述的药物制剂,其特征在于:所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、滴丸剂、溶液剂或注射剂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂,其特征在于:所述的药物制剂为注射剂。
6.根据权利要求5所述的药物制剂,其特征在于:所述的药物制剂为冻干粉针剂或水针剂。
7.含有酸浆苦素B的提取物在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用。
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