DE69723721T2 - Gelformulierungen zur topischen arzneimittelzufuhr - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft verbesserte pharmazeutische Gelformulierungen für die topische Arzneimittelzufuhr. In einer anderen Ausführungsform betrifft diese Erfindung pharmazeutische topische Gelformulierungen, die 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol enthalten.
  • Pharmazeutische Gel- und Cremeformulierungen für die topische Arzneimittelzufuhr sind weithin bekannt. Jedoch sind viele solcher Formulierungen, aufgrund von Problemen, zum Beispiel Unlöslichkeit und/oder Abbau des Arzneimittels in der Formulierung, physikalischer Instabilität der Formulierung (Trennung der Komponenten, Verdicken, Ausfällen/ Agglomerierung des Wirkstoffs und dergleichen) und aufgrund von Reizungen der Haut oder der Schleimhat, auf die die Formulierung angewendet wird, für bestimmte Anwendungen nicht geeignet. Ebenso kann es in Abhängigkeit von dem Zweck der Formulierung wünschenswert sein, wenn die Formulierung eine systemische Zufuhr des Wirkstoff vermeidet, insbesondere wo Nebenwirkungen eine Folge einer solchen systemischen Zufuhr sein können.
  • EP-A-0 301 589 betrifft die Verabreichung eines Bronchodilatators an einen Patienten, indem ein transdermales Zufuhrsystem verwendet wird, bei dem das Arzneimittel in ein Gel gemischt wird, welches vor der Verabreichung an die Haut eine Membranschranke passieren muss.
  • W0-A-9215582 betrifft 1-substituierte, 2-substituierte 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amine der Formel (I), in der X ausgewählt ist aus Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkylamido-, Amino-, substituierten Amino- oder Hydroxyalkylresten, bei denen der Substituent ein Alkylrest, eine Azidogruppe, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine 1-Morpholinogruppe, 1-Pyrrolidinogruppe und ein Alkylthiorest ist. Diese Verbindungen dienen als Antivirusmittel, sie führen die Biosynthese von Interferon herbei und sie hemmen in Tiermodellen die Tumorbildung. Diese Erfindung stellt ebenfalls Zwischenverbindungen zur Herstellung solcher Verbindungen, Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten, und pharmazeutische Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bereit.
  • Figure 00020001
  • Das US-Patent 5,238,944 offenbart eine topische Formulierung von 1-Isobutyl-1H-imidazo-[4,5-c]-chinolin-4-amin, die für die Behandlung von Genitalwarzen und anderen Erkrankungen wirksam ist. Jedoch handelt es sich, obwohl sie für ihren beabsichtigten Zweck wirksam ist, bei dieser Formulierung um eine Creme, die potentiell vorhandenen Trennungsproblemen unterworfen ist, und Isostearinsäure umfasst, die Schmerzen hervorruft, wenn sie auf offene Läsionen aufgebracht wird, wie sie im Falle einer Herpes simplex-Virusinfektion auftreten.
  • Die im US-Patent 5,389,640 offenbarte Verbindung 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol ist von der gleichen chemischen Klasse der Verbindungen wie 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin, obwohl sie einige, deutlich unterschiedliche chemische, physikalische und biologische Eigenschaften aufweist. Von der Verbindung wurde gezeigt, dass sie Interferon und Tumornekrosefaktor in Mäusen und Ratten nach oraler Verabreichung induziert. Von der Verbindung auch wurde gezeigt, dass sie Interferon-α, Tumornekrosefaktor, Interleukin-1α, Iriterleukin-1β, Interleukin-6 und Interleukin-8 in Kulturen aus mononuklaren periphären Blutzellen des Menschen induziert. Die Verbindung hat auch eine Antiviruswirkung bei von Herpes simplex-Virus bedrohten Meerschweinchen gezeigt, wenn sie 24 Stunden vor der Infektion subkutan, dermal oder intravaginal verabreicht wurde.
  • Die systemische Verabreichung von 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol kann jedoch mit bestimmten Nebenwirkungen verbunden sein, einschließlich Fieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Eine nichtsystemische topische Cytokininduktion hätte somit den Vorteil die Nebenwirkungen, die mit der systemischen Induktion dieser Cytokine verbunden sind, zu vermeiden.
  • Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine hoch stabile pharmazeutische Gelformulierung bereitzustellen, die für die topische Anwendung auf die Haut und/oder Schleimhaut geeignet ist.
  • Eine verwandte Aufgabe ist die Bereitstellung einer Gelformulierung, die für die Anwendung auf Haut- und/oder Schleimhautläsionen geeignet ist.
  • Eine andere Aufgabe ist die Bereitstellung einer Gelformulierung, in der 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol löslich ist und die sich bei der Lagerung nicht wesentlich abbaut.
  • Noch eine andere Aufgabe ist die Bereitstellung einer Gelformulierung für die topische Zufuhr von 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, die keine unangemessenen Mengen des Wirkstoffs systemisch zuführt.
  • Diese Aufgaben, ebenso wie andere, die im Bezug auf die folgende Beschreibung offensichtlich werden, werden durch pharmazeutische Gelformulierungen erfüllt, die ein Arzneimittel, kolloidales Siliciumdioxid, Triacetin und vorzugsweise Propylenglykol einschließt. Bei dem Arzneimittel handelt es sich um 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, von dem festgestellt wurde, dass es in erfindungsgemäßen Gelformulierungen ausreichend löslich und chemisch stabil ist. Weiterhin wurde gefunden, dass erfindungsgemäße Gelformulierungen, anders als bestimmte andere Gelformulierungen, eine ausgezeichnete topische Zufuhr des Arzneimittels bereitstellen, während sie im Wesentlichen unerwünschte systemische Zufuhr vermeiden (wobei sie Nebenwirkungen vermeiden).
  • Wie festgestellt, umfassen die endungsgemäßen Gelformulierungen vorzugsweise Propylenglykol. Ein Grund dafür ist, weil es überraschenderweise scheint, dass der Einschluss von Propylenglykol die Gelformulierung verdickt und das die Integrität des erhaltenen Gels bei Körpertemperatur beibehalten wird. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass von Gelformulierungen ohne Propylenglykol, die aber 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, kolllidales Siliciumdioxid und Triacetin umfassen, gefunden wurde, das sie geeignet, jedoch weniger bevorzugt sind.
  • Die vorliegenden Formulierungen sind für ein Verfahren zum Induzieren von Cytokinen, wie Interferon und Tumornekrosefaktor, lokal auf den Haut- oder Schleimhautmembranen eines Säugers geeignet, wobei das Verfahren das Aufbringen einer wie vorstehend beschriebenen Formulierung, die zum Induzieren der Cytokine wirksam ist, auf die Haut- oder Schleimhautmembranen umfasst. Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind ebenfalls für die Behandlung von Erkrankungen durch die Verabreichung der Formulierung auf Haut- oder Schleimhautläsionen gut geeignet, da die Gelformulierungen keine Reizkomponenten enthalten müssen.
  • Die Erfindung wird nachstehend in Bezug auf die Tests beschrieben, die unter Verwendung der Apparatur, die in den begleitenden Zeichnungen gezeigt ist, durchgeführt wurden, wobei:
  • 1 eine abgeänderte Diffusion-Arzneimittelfreisetzungstestsapparatur nach Franz darstellt; und
  • 2 eine alternative abgeänderte Diffusion-Arzneimittelfreisetzungstestsapparatur nach Franz darstellt.
  • Alle hier angegebenen Gewichtprozentangaben sind, sofern nicht anders angegeben, auf das Gesamtgewichts der Formulierung bezogen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Gelformulierungen bereit, die 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,αdimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol (hier manchmal als "der Arzneistoff" bezeichnet) enthalten.
  • Die Verbindung 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol ist ein bekannter Verstärker der Immunantwort mit antiviralen Eigenschaften. Sie kann unter Verwendung der im US-Patent 5,389,640 offenbarten Verfahren synthetisiert werden. Die Verbindung kann verwendet werden, um Virusinfektionen, wie Herpes simplex-Virusinfektionen vom Typ I oder II und Genitalwarzen zu behandeln. Weiterhin legt die Tatsache, dass die Verbindung eine Reihe von Cytokinen, einschließlich Interferon, induziert, nahe, dass sie und topische Formulierungen, die sie enthalten, für die Behandlung von anderen Erkrankungen, bei denen es sich gezeigt hat, dass Interferon wirksam ist, geeignet sein können. 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol wird in einer erfindungsgemäßen Formulierung in einer therapeutisch wirksamen Menge vorliegen, d.h. einer Menge, die wirksam ist, den ins Auge gefassten Erkrankungszustand zu behandeln oder dem erneuten Auftreten einer solchen Erkrankung vorzubeugen. Im Allgemeinen wird 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol in einer erfindungsgemäßen Formulierung in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 0,6 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt von etwa 0,01 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung vorliegen.
  • 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol weist eine beträchtliche Löslichkeit in den erfindungsgemäßen Formulierungen auf. Demgemäß ist in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung das Arzneimittel im Wesentlichen vollständig in der Formulierung gelöst.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen enthalten kolloidales Siliciumdioxid als ein Geliermittel. Kolloidales Siliciumdioxid ist unter verschiedenen Handelsnamen im Handel erhältlich: AEROSIL von Degussa (Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt, vormals Roessler, Frankfurt, Deutschland), CAB-O-SIL von Cabot Corporation (Tuscola, IL, USA) und Wacker HDK von Wacker Chemie GmbH (München, Deutschland). Es sind verschiedene Grade von kolloidalem Siliciumdioxid mit unterschiedlichen Oberflächen im Handel erhältlich. Ein bevorzugter Grad hat eine spezifische Oberfläche von 200 m2/g und ist unter der Handelsbezeichnung AEROSII. 200 erhältlich. Kolloidales Siliciumdioxid wird in einer erfindungsgemäßen Formulierung im Allgemeinen in einer Menge von etwa 7 bis etwa 12 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 8 bis etwa 11 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung vorliegen.
  • Erfindungsgemäße Fomulierungen enthalten vorzugsweise Propylenglykol (1,2-Propandiol). Es wurde gefunden, das der Zusatz von Propylenglykol überraschenderweise die Gelformulierung verdickt und ein Gel bereitstellt, dass seine Intgrität bei Körpertemperatur beibehält. Es wird angenommen, dass das Propylenglykol als ein Lösungsmitel für das kolloidas Siliciumdioxid und als ein Lösungsvermittler für den Arzneistoff dienen kann. Im Allgemeinen wird das Propylenglykol in einer erfindungsgemäßen Formulierung vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 Gewichtsprozent, und stärker bevorzugt von etwa 5 bis etwa 25 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Erfindungen enthalten auch Triacetin (1,2,3-Propantrioltriacetat). Es wird angenommen, dass das Triacetin als ein Lösungsmittel für das kolloidale Siliciumdioxid und als Lösungsvermittler für den Arzneistoff dient. In denjenigen erfindungsgemäßen Formulierungen, die kein Propylenglykol enthalten, wird Triacetin im Allgemeinen in einer Menge von etwa 88 bis etwa 93 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung vorliegen. In denjenigen erfindungsgemäßen Formulierungen, die Propylenglykol enthalten, wird Triacetin im Allgemeinen in einer Menge von etwa 58 bis etwa 92 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 63 bis 88 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung vorliegen. Jedoch hängen die tatsächlichen Prozentanteile des Triacetins und anderer Bestandteile davon ab, ob andere Bestandteile in der Formulierung enthalten sind.
  • Eine erfindungsgemäße Formulierung kann hergestellt werden, indem 4-Amino-2-ethoxy-methyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol mit dem Triacetin und Propylenglykol, falls vorhanden, gemischt wird und dann unter Mischen auf eine Temperatur von 50– 55°C erhitzt wird. Wenn das 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ethanol vollständig gelöst zu sein scheint, wird das kolloidale Siliciumdioxid zugegeben und es wird gemischt, bis es angefeuchtet ist. Das erhaltene Gemisch wird mit einem Hochgeschwindigkeitsflügelmischer einem Scherschneiden unterzogen, bis ein homogenes Gel gebildet wird.
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen lokal an der Haut von Mäusen Interferon und Tumornekrosefaktor induzieren. Die lokale Induktion hilft, die Nebenwirkungen, die mit der systemischen Induktion dieser Cytokine verbunden sind, zu vermeiden. Wie vorstehend erwähnt, schließen diese Nebenwirkungen Fieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen ein. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Formulierungen Interferon und Tumornekrosefaktor in der Haut zu induzieren legt nahe, dass sie für die topische Behandlung von Erkrankungen wie Herpes simplex-Infektionen vom Typ I oder II, Warzen, einschließlich Genitalwarzen, Basalzellenkarcinom, cervikale Intraepithelialneoplasie und aktinische Keratose geeignet ist.
  • Die nachstehend bekanntgegebenen Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
  • Testverfahren für die Cytokininduktion
  • Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Daten für die Cytokininduktion wurden unter Verwendung des folgenden Testverfahrens erhalten.
  • Für jede zu testende Formulierung, wurden zwei Gruppen von weiblichen SKH-1-Nacktmäusen (vier Mäuse pro Gruppe) Dosen verabreicht. Eine 10 μl Portion einer arzneimittelhaltigen Formulierung wurde auf die rechte Lende aufgebracht und 1 Minute lang eingerieben. Eine 10 μl Portion eines Placebogel (das den gleichen prozentualen Gewichtsanteil an Siliciumdioxid und Propylenglykol wie das Testgel, und den Rest in Form von Triacetin enthielt) wurde auf die linke Lende aufgebracht und 1 Minute lang eingerieben. 1 Stunde nach der Dosierung wurd die erste Gruppe Mäuse getötet. 2 Stunden nach der Dosierung wurde die zweite Gruppe Mäuse getötet. Die Haut wurde gewaschen und Gewebeproben (100 mg) wurden von der rechten Lende (mit Arzneistoff behandelt) und der linken Lende (mit Placebo behandelt) entnommen. Einzelne Proben wurden in Gefrierfläschen gegeben und in flüssigem Stickstoff schockgefroren. Die Proben wurden dann in 1 ml RPMI-Medium, das 10% fötales Kalbserum enthielt, homogenisiert und bei 2000 UpM 10 Minuten zentrifugiert. Die Überstände wurden gesammelt und eingefroren, bis sie auf den Tumornekrosefaktor (TNF) und Interferon (INF) getestet wurden. TNF wurde unter Verwendung eines im Handel erhältlichen ELISA-Kits (Genzyme, Cambrigde, MA) getestet und die Ergebnisse sind als pg/ml ± SEM angegeben. Interferon wird durch einen Biotest unter Verwendung von L929-Maus-Fibroblasten, die dem Encephalomyocarditisvirus ausgesetzt waren, gemessen. Die Einzelheiten des Biotestverfahrens sind von G. L. Brennan und L. H. Kronenberg in "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Juni/Juli 78, 1983, beschrieben, das hier durch Bezugnahme aufgenommen wird. Kurz zusammengefasst, ist das Verfahren wie folgt: Interferonverdünnungen und L929-Zellen werden bei 37°C 12 bis 24 Stunden inkubiert. Die inkubierten Zellen werden mit Impfmaterial des Encephalomyocarditisvirus infiziert. Die infizierten Zellen werden für einen weiteren Zeitraum bei 37°C inkubiert, bevor die cytopathische Viruswirkung quantitativ bestimmt wird. Die cytopathische Viruswirkung wird quantitativ bestimmt, in dem gefärbt wird, gefolgt von spektrophotometrischen Absorptionsmessungen. Die Ergebnisse werden als Einheiten/ml ± SEM ausgedrückt, bezogen auf den Wert, der für den NIH-Mausinterferon-Referenzstandard erhalten wurde.
  • Testverfahren zur Arzneimittelfreisetzung
  • Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Daten zur Arzneimittelfreisetzung wurden unter Verwendung des folgenden Testverfahrens erhalten.
  • Es wird eine modifizierte Franz-Diffusionszelle 10 des in 1 gezeigten Typs verwendet. Die Zelle ist aus Glas und beinhaltet etwa 11 ml der Rezeptorflüssigkeit im Zellkörper. Die Zellkörperöffnung beträgt 1,6 cm im Durchmesser (2,0 cm2 Fläche). Ein Ausschnitt der synthetischen Membran 11 (mikroporöser Polyethylenfilm, CoTranTM 9711 der 3 M Company) wird zwischen dem oberen Teil 13 und dem unteren Teil 15 der Zelle befestigt. Die Membran wird mittels eines Teflon®-O-Rings 14 an ihrem Platz gehalten. Der obere und der untere Teil werden mittels einer Klemme zusammengehalten (nicht dargestellt)
  • Der Teil der Zelle unterhalb der befestigten Membran wird vollständig mit der Rezeptorflüssigkeit (0,1 M Natriumacetatpuffer, pH 4,0) gefüllt, so dass die Rezeptorflüssigkeit mit der Membran in Kontakt ist. Die Rezeptorflüssigkeit wird mittels einem Magnetrührkerns 17 und einem Magnetrührer (nicht dargestellt) gerührt. Die Öffnung zur Probennahme 19 ist, außer wenn sie verwendet wird, bedeckt.
  • Wenn eine Gelformulierung bewertet wird, wird die Membran über die Öffnung des unteren Teils der Diffusionszelle gebracht. Der O-Ring wird auf der Membran angebracht. Eine Menge von 1,50 g der Formulierung wird auf die Membran aufgebracht und gleichmäßig über den Teil der Membranoberfläche, der innerhalb des O-Rings liegt, verteilt. Die Diffusionszelle wird zusammengefügt und der untere Teil wird mit 11 ml der warmen (32 ± 1°C) Rezeptorflüssigkeit gefüllt.
  • Die Öffnung zur Probenentnahme wird bedeckt und die Zelle wird in eine Kammer mit konstanter Temperatur (32 ± 1°C) und konstanter Feuchtigkeit (50% ± 15% relative Feuchte) gebracht. Die Rezeptorflüssigkeit wird während des gesamten Experiments gerührt. Das gesamte Volumen der Rezeptorflüssigkeit wird zu den Zeitintervallen von 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten verstrichener Zeit entnommen und sofort durch frische Flüssigkeit ersetzt. Die entnommene Flüssigkeit wird auf 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ethanol analysiert, indem ein UV-Spektrometer, das mit einer Durchlaufzelle (0,1 cm für Gele, die 0,05% oder 0,01% Arzneistoff enthalten; 0,2 cm für Gele, die 0,25% Arzneistoff enthalten) ausgestattet ist, verwendet wird und die Absorption bei 247 nm gemessen wird. Die Ergebnisse werden als die kumulative Menge an Arzneistoff, der bei 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten freigesetzt wird, vorgelegt und sind in Einheiten zu mg/cm2 ausgedrückt.
  • In-vitro-Testverfahren für das Eindringen in die Haut
  • Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Daten für das Eindringen in die Haut wurden unter Verwendung des folgenden Testverfahrens erhalten.
  • Es wird eine modifizierte Franz-Diffusionszelle 20 des in 2 gezeigten Typs verwendet. Es werden zwei Hauttypen verwendet, Haut einer Nacktmaus und Haut einer menschlichen Leiche. Wie in 2 gezeigt, wird die Haut 22 zwichen dem oberen Teil 23 und dem unteren Teil 25 der Zelle befestigt, die mittels einer Klammer 28 zusammengehalten werden.
  • Der Teil der Zelle unterhalb der befestigten Membran wird vollständig mit der Rezeptorflüssigkeit (0,1 M Natriumacetatpuffer, pH 4,0) gefüllt, so dass die Rezeptorflüssigkeit mit der Membran in Kontakt ist. Die Rezeptorflüssigkeit wird mittels einem Magnetrührkerns 27 und einem Magnetrührer (nicht dargestellt) gerührt. Die Öffnung zur Probennahme 29 ist, außer wenn sie verwendet wird, bedeckt.
  • Wenn eine Gelformulierung bewertet wird, wird die Membran über die Öffnung des unteren Teils der Diffusionszelle gebracht. Eine Menge von 300 mg der Formulierung wird gleichmäßig über die Haut verteilt. Die Diffusionszelle wird zusammengefügt und der untere Teil wird mit 10 ml der warmen (32 ± 1°C) Rezeptorflüssigkeit gefüllt.
  • Die Öffnung zur Probenentnahme wird bedeckt und die Zelle wird in eine Kammer mit konstanter Temperatur (32 ± 1°C) und konstanter Feuchtigkeit (45% ± 15% relative Feuchte) gebracht. Die Rezeptorflüssigkeit wird während des gesamten Experiments gerührt. Das gesamte Volumen der Rezeptorflüssigkeit wird zu den Zeitintervallen von 3, 6, 12, 24, 48 und 72 Stunden verstrichener Zeit entnommen und sofort durch frische Flüssigkeit ersetzt. Die ersten 5 ml der entnommen Flüssigkeit werden durch einen 0,45 μ Acrodisc CRPTFE 25 mm-Filter (Miltex Instrument Company, Ohio) filtriert und verworfen. Dann wird eine Menge von 1 ml filtriert und in ein Fläschchen für die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gegeben. Das Fläschchen wird verschlossen und bis zur Analyse eingefroren. Die Probe wird auf 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol untersucht, indem Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (Säule: 15 cm x 0,46 cm Supelcosil LC-8-DB (Supelco, Inc., Bellefonte, PA, USA), Teilchengröße 5 μm; mobile Phase: Acetonitril/75 mM wässriger Ammoniumphosphatpuffer mit 5 mM Triethylamin, pH 2,5, 19%/81% v/v; Durchflussrate: 2,0 l/min; Detektor: UV bei 245 nm) verwendet wird. Die Ergebnisse werden als die kumulative Menge an Arzneistoff, der bei 3, 6, 12, 24, 48 und 72 Stunden eindringt, vorgelegt und in Einheiten von μg/ml ausgedrückt.
  • Beispiel 1
  • 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol (0,75 g) wurde zu Triacetin (272,25 g) in ein 600 ml-Becherglas gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren erhitzt (etwa 55°C) bis der gesamte Arzneistoff gelöst war. Zu der Lösung wurde kolloidales Siliciumdioxid (27,6 g, AEROSIL® 200 von Degussa, Frankfurt, Deutschland) gegeben und mit einem Spatel bis zur Benetzung gerührt. Das Gemisch wurde in einem Hochgeschwindigkeitsflügelmischer einem Scherschneiden unterzogen, bis ein homogenes Gel erzeugt wurde. Das Gel enthielt 0,25% 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 9,0% kolloidales Siliciumdioxid und 90,75% Triacetin.
  • Beispiel 2
  • Propylenglykol (20,0 g), Triacetin (343,0 g) und 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol (1,0 g) wurden in ein 600 ml-Becherglas gegeben, dann unter Rühren erhitzt (50° ± 5°C) bis der gesamte Arzneistoff gelöst war. Zu der Lösung wurde kolloidales Siliciumdioxid (36,0 g) gegeben und mit einem Spatel bis zur Benetzung gerührt. Das Gemisch wurde in einem Hochgeschwindigkeitsflügelmischer einem Scherschneiden unterzogen, bis ein homogenes Gel erzeugt wurde. Das Gel enthielt 0,25% 4-Amino-2-ethoxy-methyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 5,0% Propylenglykol, 9,0% kolloidales Siliciumdioxid und 85,75% Triacetin.
  • Beispiel 3
  • Propylenglykol (80,0 g) und 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ethanol (1,0 g) wurden in ein 600 ml-Becherglas gegeben, dann unter Rühren erhitzt (etwa 50°C) bis der gesamte Arzneistoff gelöst war. Es wurde Triacetin (283,0 g) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde. Das Erhitzen wurde eingestellt. Zu der Lösung wurde kolloidales Siliciumdioxid (36,0 g) gegeben und mit einem Spatel bis zur Benetzung gerührt. Das Gemisch wurde in einem Hochgeschwindigkeitsflügelmischer einem Scherschneiden unterzogen, bis ein homogenes Gel erzeugt wurde. Das Gel enthielt 0,25% 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 20% Propylenglykol, 9,0% kolloidales Siliciumdioxid und 70,75% Triacetin.
  • Die Gelformulierugen der Beispiele 1–3 wurden unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Testverfahren auf ihre Fähigkeit getest, Cytokine zu induzieren. Die nachstehend in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnisse zeigen, das alle drei Formulierungen an der Stelle der Anwendung von 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]- chinolin-1-ethanol eine signifikante Induktion von Interferon und Tumornekrosefaktor erzeugten. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± Standardfehlermittel bei 4 einzeln untersuchten Tieren angegeben. ND bedeutet nicht durchgeführt.
  • Figure 00100001
  • Beispiel 4
  • Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1, wurde ein Gel, das 0,05% 4-Amino-2-ethoxyinethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 9,0% kolloidales Siliciumdioxid und 90,95% Triacetin enthielt, hergestellt.
  • Beispiel 5
  • Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 2, wurde ein Gel, das 0,05% 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 5,0% Propylenglykol, 9,0% kolloidales Siliciumdioxid und 85,95% Triacetin enthielt, hergestellt.
  • Beispiel 6
  • Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 3, wurde ein Gel, das 0,05% 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 20,0% Propylenglykol, 9,0% kolloidales Siliciumdioxid und 70,95% Triacetin enthielt, hergestellt.
  • Die Gelformulierugen der Beispiele 4–6 wurden unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Testverfahren auf ihre Fähigkeit getest, Cytokine zu induzieren. Die nachstehend in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse zeigen, das alle drei Formulierungen an der Stelle der Anwendung von 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ethanol eine signifikante Induktion von Interferon und Tumornekrosefaktor erzeugten. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± Standardfehlermittel bei 4 einzeln untersuchten Tieren angegeben. ND bedeutet nicht durchgeführt.
  • Figure 00110001
  • Beispiel 7
  • Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1, wurde ein Gel, das 0,01% 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 9,0% kolloidales Siliciumdioxid und 90,99% Triacetin enthielt, hergestellt.
  • Beispiel 8
  • Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 2, wurde ein Gel, das 0,01% 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 5,0% Propylenglykol, 9,0% kolloidales Siliciumdioxid und 85,99% Triacetin enthielt, hergestellt.
  • Beispiel 9
  • Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 3, wurde ein Gel, das 0,01% 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 20,0% Propylenglykol, 9,0% kolloidales Siliciumdioxid und 70,99% Triacetin enthielt, hergestellt.
  • Die Gelformulierugen der Beispiele 7–9 wurden unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Testverfahren auf ihre Fähigkeit getest, Cytokine zu induzieren. Die nachstehend in Tabelle 3 aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass die Formulierung aus Beispiel 8 an der Stelle der Anwendung von 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol eine signifikante Induktion von Tumornekrosefaktor erzeugten. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± Standardfehlermittel bei 4 einzeln untersuchten Tieren angegeben. ND bedeutet nicht durchgeführt.
  • Figure 00120001
  • Beispiel 10
  • Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 3, wurde ein Gel, das 0,25% 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 20,0% Propylenglykol, 8,0% kolloidales Siliciumdioxid und 71,75% Triacetin enthielt, hergestellt.
  • Beispiel 11
  • Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 3, wurde ein Gel, das 0,25% 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 20,0% Propylenglykol, 10,0% kolloidales Siliciumdioxid und 69,75% Triacetin enthielt, hergestellt.
  • Die Gelformulierugen der Beispiele 2, 3, 5, 6, 8, 10 und 11 wurden unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Testverfahren auf ihre Fähigkeit getest, 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol freizusetzen. Die nachstehend in Tabelle 4 aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass alle fünf Formulierungen 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol freisetzen. Jeder Wert ist der Mittelwert der Werte aus 6 Diffusionzellen.
  • Figure 00130001
  • Das in vitro-Eindringen von 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ethanol durch die Haut einer Nacktmaus oder die Haut einer menschlichen Leiche aus einer Gelformulierung aus Beispiel 3 wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt. Die nachstehend in Tabelle 5 aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass das Gel 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-ethanol an der und durch die Haut freisetzt. Jeder Wert ist der Mittelwert aus 6 unabhängigen Bestimmungen mit Standardabweichung.
  • Figure 00130002

Claims (6)

  1. Gelformulierung zur topischen Verabreichung von 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, wobei die Formulierung im Wesentlichen besteht aus: einer therapeutisch wirksamen Menge an 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-inüdazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol; kolloidalem Siliziumdioxid; gegebenenfalls Propylenglycol; und Triacetin.
  2. Gelformulierung gemäß Anspruch 1, wobei 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol in einer Menge von 0,01 Gewichtsprozent bis 0,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vorhanden ist.
  3. Gelformulierung gemäß Anspruch 1, wobei das 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol in der Gelformulierung gelöst ist.
  4. Gelformulierung gemäß Anspruch 1, wobei das kolloidale Siliziumdioxid in einer Menge von 8 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vorhanden ist.
  5. Gelformulierung gemäß Anspruch 1, wobei das Triacetin in einer Menge von 88 bis 93 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vorhanden ist.
  6. Gelformulierung gemäß Anspruch 1, wobei die Formulierung umfasst: (a) eine therapeutisch wirksame Menge an 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol; (b) kolloidales Siliziumdioxid, welches in einer Menge von 7 Gewichtsprozent bis 12 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vorhanden ist; (c) Propylenglycol, welches in einer Menge von 1 Gewichtsprozent bis 30 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vorhanden ist; und (d) Triacetin, welches in einer Menge von 58 Gewichtsprozent bis 92 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vorhanden ist.
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