CZ195599A3 - Gelové prostředky pro lokální podání léčiva - Google Patents
Gelové prostředky pro lokální podání léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ195599A3 CZ195599A3 CZ991955A CZ195599A CZ195599A3 CZ 195599 A3 CZ195599 A3 CZ 195599A3 CZ 991955 A CZ991955 A CZ 991955A CZ 195599 A CZ195599 A CZ 195599A CZ 195599 A3 CZ195599 A3 CZ 195599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- imidazo
- ethoxymethyl
- amount
- amino
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 115
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims abstract description 31
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 4
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- RXNTZIJLOZMJTM-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-quinolin-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N(CCO)CC=CC2=C1 RXNTZIJLOZMJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 abstract description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 22
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000008252 pharmaceutical gel Substances 0.000 abstract description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 2
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- -1 interleukin-β Proteins 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000012455 bioassay technique Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008250 pharmaceutical cream Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CO OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Gelové prostředky pro lokální podání léčiva
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká zlepšených farmaceutických gelových prostředků pro lokální podání léčiv. V jiném aspektu se předkládaný vynález se týká zlepšených farmaceutických gelových prostředků pro lokální podání obsahujících 4-amino-2-ethoxymethyl-a,α-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické gelové a krémové prostředky pro lokální podání léčiv jsou v oboru známé. Nicméně, mnohé z takových prostředků nejsou vhodné pro určité aplikace vzhledem k problémům souvisejícím například s nerozpustností a/nebo degradací léčiva v prostředku, fyzikální nestabilitou prostředku (separací složek, zahuštění, srážením/aglomerizací aktivních složek a podobně) a vzhledem k dráždění kůže nebo sliznice, na kterou je prostředek aplikován. Také - podle účelu prostředku - může být žádoucí, aby při podání prostředku nedocházelo k systémovému podání aktivní složky, zejména tehdy, když při takovém systémovém podání může dojít ke vzniku vedlejších účinků.
U.S. patent č. 5238944 popisuje lokální prostředek obsahující 1-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, který je účinný pro léčbu bradavic v oblasti genitálu a jiných onemocnění. Nicméně, ačkoliv je přípravek užitečný pro zamýšlený účel, je tento prostředek krém, u které může docházet k problémům se separací, a obsahuje kyselinu isostearovou, která jej činí bolestivým při aplikaci na otevřené léze, jako jsou například léze vyskytující se v případě infekce virem herpes simplex.
Sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-o;,α-dimethyl-lH-imidazo[4,
5-c]chinolin-l-ethanol popsaná v U.S. patentu 5389640 je ze stejné chemické třídy sloučenin jako l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin, ačkoliv má některé významně odlišné chemické, fyzikální a biologické vlastnosti. Bylo prokázáno, že sloučenina indukuje po orálním podání u myší a krys tvorbu interferonu a faktoru nekrosy nádorů. Bylo také prokázáno, že sloučenina indukuje tvorbu interferonu-α, faktoru nekrosy nádorů, interleukinu-la, interleukinu-ΐβ, interleukinu-6 a interleukinu-8 v kulturách lidských mononukleámích buněk periferní krve. Sloučenina také vykazuje antivirovou aktivitu viru herpes simplex při subkutáním, dermálním nebo intravaginálním podání morčatům 24 hodin před infekcí.
Nicméně, systémové podání 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu může být také doprovázeno nežádoucími účinky, včetně horečky, únavy, bolesti hlavy, nevolnosti a zvracení. Nesystémová lokální indukce cytokinů by proto měla být výhodná v tom, že nedojde k vedlejším účinkům spojeným se systémovou indukcí těchto cytokinů.
Podstata vynálezu
V souladu s tím je jedním předmětem předkládaného vynálezu vysoce stabilní farmaceutický gelový prostředek, který je vhodný pro lokální aplikaci na kůži a/nebo sliznici.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je gelový prostředek, který je vhodný pro lokální aplikaci na kožní a/nebo slizniční léze.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je gelový prostředek, ve kterém je 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol solubilní a nepodléhá významné • · φ · φ φ φ · · φ φ · φ φ ·ΦΦΦ φ φφ φ φφφ φ · φ φ · φ degradaci při skladování.
Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je lokální gelový prostředek pro lokální podání 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl -lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu, při kterém nedochází k průniku nežádoucích množství aktivní sloučeniny do systémového oběhu.
Tyto předměty, stejně jako jiné předměty, které budou zřejmé z následujícího popisu, jsou poskytnuty farmaceutickými gelovými prostředky obsahujícími léčivo, koloidní oxid křemičitý, triacetin a, výhodně, propylenglykol. Léčivem je výhodně 4-amino -2-ethoxymethyl-a,α-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-ethanol, o kterém bylo zjištěno, že je dostatečně solubilní a chemicky stabilní v gelových prostředcích podle předkládaného vynálezu. Kromě toho bylo zjištěno, že gelové prostředky podle předkládaného vynálezu, oproti některým jiným gelovým prostředkům, umožňují vynikající lokální podání léčiva bez významného průniku léčiva do systémového oběhu (což vylučuje nežádoucí účinky).
Jak bylo zmíněno, gelové prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují propylenglykol. Jedním důvodem, proč tomu tak je, je překvapivě to, že obsažení propylenglykolu zahuŠtuje gelové prostředky a tak je integrita výsledného gelu při tělesné teplotě zachována. Mělo by být nicméně uvedeno, že gelové prostředky bez propylenglykolu, ale s 4-amino-2-ethoxymethyl-a,α-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolem, koloidním oxidem křemičitým a triacetinem, jsou také vhodné, ale méně výhodné.
Předkládaný vynález také obsahuje způsob pro indukci cytokinů, jako je interferon a faktor nekrosy nádorů, lokálně v kůži nebo v • · · · • · • · sliznicích savců, který obsahuje lokální aplikaci prostředku popsaného výše na kůži nebo sliznice savců, v množství, které je účinné pro indukci cytokinů. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také vhodné pro léčbu onemocnění aplikací prostředku na kožní a/nebo slizniční leze, nebot gelové prostředky neobsahují dráždivě složky.
Popis obrázků na připojených výkresech
Vynález bude popsán dále s odkazem na testy provedené za použití přístroje zobrazeného na připojených výkresech, kde:
Obr. l je modifikovaný testovací Franzův přístroj pro uvolňování léčiva s difusní komůrkou; a
Obr. 2 je alternativně modifikovaný testovací Franzův přístroj pro uvolňování léčiva s difusní komůrkou.
Všechna uvedená procenta jsou vztažena k celkové hmotnosti prostředku, pokud není uvedeno jinak.
Předkládaný vynález poskytuje gelové prostředky, které výhodně obsahuj í 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-ethanol (někdy též označovaný jako léčivo).
Sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-ethanol je známým činidlem zvyšujícím imunitní odpověď s antivirovými vlastnostmi. Může být syntetizována za použití techniky popsané v U.S. patentu 5389640, jehož objev je zde uveden jako odkaz. Sloučenina může být použita pro léčbu virových infekcí jako je infekce virem herpes simplex typ I a II a bradavice v oblasti genitálu. Dále, skutečnost, že sloučenina indukuje různé cytokiny včetně interferonu naznačuje, že tato sloučenina a prostředky pro lokální podání obsahující tuto sloučeninu mohou být užitečné pro léčbu jiných onemocnění, při který je účinná léčba interferonem. 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol bude výhodně přítomen v prostředku podle předkládaného vynálezu v terapeuticky účinném množství, t.j. v množství účinném pro léčbu vybraného onemocnění nebo účinném pro prevenci recidivy takového onemocnění. Obyčejně bude 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l -H-imidazo[4,5-c]-chinolin-l-ethanol přítomen v prostředku podle předkládaného vynálezu v množství 0,001 až 0,6% hmotnostních, lépe přibližně od 0,01 do přibližně 0,5% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol vykazuje významnou rozpustnost v prostředcích podle předkládaného vynálezu. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je léčivo v podstatě zcela rozpuštěno v prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují koloidní oxid křemičitý jako gelotvorné činidlo. Koloidní oxid křemičitý je komerčně dostupný pod několika obchodními názvy: AEROSIL od Degussa (Deutsche Gold- und Silber Schneideanstalt vormals Roessler, Frankfurt, Germany), CAB-O-SIL od Cabot Corporation (Tuscola, IL, USA) a Wacker HDK od Wacker-Chemie GmbH (Munich, Germany). Komerčně dostupné jsou různé stupně koloidního oxidu křemičitého, které mají různé povrchové plochy. Výhodný přípravek má specifickou povrchovou plochu přibližně 200 m2/g a je dostupný pod obchodní značkou AEROSIL 200. Koloidní oxid křemičitý bude obyčejně v prostředcích podle předkládaného vynálezu obsažen v množství přibližně 7% až 12%, výhodně 8% až 11%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
• · · · • · · ·
Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují propylenglykol (1,2-propandiol). Překvapivě bylo zjištěno, že přidání propylenglykolu zahuščuje gelové prostředky a tak umožňuje udržení integrity gelu při tělesné teplotě. Soudí se, že propylenglykol může účinkovat jako rozpouštědlo pro koloidní oxid křemičitý a jako solubilizační činidlo pro léčivo. Propylenglykol bude obyčejně v prostředcích podle předkládaného vynálezu obsažen v množství přibližně 1% až 30%, výhodně 5% až 25%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu také obsahují triacetin (1,2,3-propantrioltriacetat). Soudí se, že triacetin může účinkovat jako rozpouštědlo pro koloidní oxid křemičitý a jako solubilizační činidlo pro léčivo. V prostředcích podle předkládaného vynálezu, které neobsahují propylenglykol, bude triacetin obvykle obsažen v množství přibližně 88% až 93%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku. V prostředcích podle předkládaného vynálezu, které obsahují propylenglykol, bude triacetin obvykle obsažen v množství přibližně 58% až 92%, výhodně přibližně 63% až 88%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku. Nicméně, aktuální procentuální obsah triacetinu a jiných složek bude záviset na tom, zda budou v prostředku obsaženy další přísady.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může být vyroben smísením 4-amino-2-ethoxymethyl-o;,a-dimethyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-1-ethanolu s triacetinem a propylenglykolem, pokud je přítomen, a zahřátím za míšení na teplotu přibližné 50-55 °C.
Když se zdá, že 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je zcela rozpuštěn, přidá se koloidní oxid křemičitý a mísí se do smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel.
Bylo zjištěno, še prostředky podle předkládaného vynálezu indukují interferon a faktor nekrosy nádorů při lokální aplikaci na kůži myší. Lokální indukce napomáhá vyloučení nežádoucích účinků spojených se systémovým podáním těchto cytokinů. Jak bylo uvedeno výše, tyto nežádoucí účinky zahrnují horečku, únavu, bolesti hlavy, nevolnosti a zvracení. Schopnost prostředků podle předkládaného vynálezu indukovat produkci interferonu a faktoru nekrosy nádorů v kůži naznačuje, že budou užitečné pro lokální léčbu onemocnění jako je infekce herpes simplex virem typu I a II, bradavice, včetně bradavic v oblasti genitálu, bazocelularní karcinom, intraepiteliální neoplasie čípku děložního a aktinická keratosa.
Příklady uvedené dále jsou ilustrací předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Test indukce cytokinů
Data indukce cytokinů uvedená v příkladech uvedených dále byla získána následující metodou.
Pro každý testovaný prostředek se použijí dvě skupiny holých SKH-l myší samičího pohlaví (4 myši na skupinu). 10 μΐ prostředku obsahujícího léčivo se aplikuje na pravý bok a rozetře se během 1 minuty. 10 μΐ placebo gelu (který obsahuje stejný hmotnostní poměr oxidu křemičitého a propylenglykolu jako testovaný gel a zbytek tvoří triacetin) se aplikuje na levý bok a rozetře se během 1 minuty. Jednu hodinu po podání dávky se první skupina myší usmrtí. Dvě hodiny po podání dávky se usmrtí druhá skupina myší. Kůže se omyje a odeberou se vzorky tkáně (100 mg) z pravého boku (ošetřeného léčivé) a z levého boku (ošetřeného placebem). Jednotlivé vzorky se umístí do kryozkumavek a rychle se zmrazí v kapalném dusíku. Vzorky se potom homogenizují v 1 ml RPMI media obsahujícího 10% fetální telecí sérum a centrifugují se při 2000 rpm po dobu 10 minut. Supernatant se odebere a zmrazí se do testování na přítomnost interferonu (IFN) a faktoru nekrosy nádorů (TNF). TNF je testován za použití komerčně dostupného ELISA kitu (Genzyme, Cambridge, MA) a výsledky jsou vyjádřeny jako pg/ml ± SEM. Interferon se měří za použití biotestu využívajícího L929 myších fibroblastů infikovaných virem encephalomyokarditidy. Podrobně je technika biotestu popsána v publikaci G.L.Brennan a L.H.Kronenberg, Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates, Biotechniques, June/July 78, 1983, která je zde uvedena jako odkaz. Stručně, technika je následující: ředění interferonu a L929 buněk se inkubují při 37 °C po dobu 12 až 24 hodin. Inkubované buňky se infikují inokulem viru encephalomyokarditidy. Infikované buňky se inkubují po další dobu při 37 °C před kvantifikací virového cytopatického efektu. Virový cytopatické efekt se kvantifikuje barvením, po kterém následuje spektrofotometrické měření absorbance. Výsledky jsou vyjádřeny jako jednotky/ml ± SEM, vzhledem k hodnotám získaným pro NIH myší interferonový referenční standard.
Metoda testu pro uvolnění léčiva
Data uvolňování léčiva uvedená v příkladech uvedených dále byla získána následující metodou.
Použije se modifikovaná Franzova difusní komůrka 10 ukázaná na obr. 1. Komůrka je vyrobena ze skla a obsahuje přibližně 11 ml receptorové kapaliny v těle komůrky. Otvor těla komůrky má průměr přibližně 1,6 cm (2,0 cm2 povrchové plochy). Syntetická membrána 11 (mikroporosní polyethylenový film, CoTran™9711 od 3M Company) je umístěn mezi horní částí 13 a dolní Částí 15 komůrky. Membrána je udržována v pozici pomocí TeflonR 0-kroužku 14. Horní a dolní • · · · • * • · ·· ·· ·· ··♦ ♦·· ···< » · · · * · ♦ · * «· « ··· «·<· , , část je spojena pomocí svorky (není zobrazena) .
Část komůrky pod membránou je zcela naplněna receptorovou kapalinou (O,1M pufr obsahující octan sodný, pH 4,0), takže receptorová kapalina je v kontaktu s membránou. Receptorová kapalina se mísí pomocí magnetické míchací tyčinky 17 a magnetické míchačky (není zobrazena). S výjimkou použití je vzorkový vstup uzavřen.
Při hodnocení gelového prostředku je membrána umístěna přes otvor dolní části difusní komůrky. O-kroužek se umístí na vrch membrány. 1,50 g prostředku se umístí na vrchní část membrány a šíří se rovnoměrně po povrchu membrány, který leží uvnitř O-kroužku. Difusní komůrka se sestaví a spodní část se naplní ll ml teplé (32 ± 1 °C) receptorové kapaliny.
Vstupní otvor pro vzorek se uzavře a komůrka se umístí do inkubátoru s konstantní teplotou (32 + 1 °C) a vlhkostí (50% ± 15% relativní vlhkost). Receptorová kapalina se v průběhu pokusu míchá. Celý objem receptorové kapaliny se odstraňuje v intervalech 30, 60, 120, 240 a 360 minut a ihned se nahradí čerstvou kapalinou. Odebraná kapalina se analyzuje na obsah 4-amino-2-ethoxymethyl-a, a-dimethyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-i-ethanolu za použití UV spektrofotometru vybaveného průtokovou kyvetou (1,0 cm pro gely obsahující 0,05% nebo 0,01% léčiva, 0,2 cm pro gely obsahující 0,25% léčiva) a měří se absorbance při 247 nm. Výsledky jsou uvedeny jako kumulativní množství léčiva uvolněného v 30, 60, 120, 240 a 360 minutě a jsou vyjádřeny v j ednotkách mg/cm2 .
Test pro penetraci přes kůži in vitro.
Data penetrace kůží uvedená v příkladech uvedených dále • · ·«* ·«· ·«· « • · · · ···· · · Λ 9 ίο «... .... . .
byla získána následující metodou.
Použije se modifikovaná Franzova difusní komůrka 20 ukázaná na obr. 2. Použijí se dva typy kůže, kůže holých myší a kůže lidských mrtvol. Jak je uvedeno na obr. 2, kůže 22 je uchycena mezi horní část 23 a dolní část 25 komůrky, které jsou přichyceny na sebe pomocí svorky 28.
Část komůrky pod membránou je zcela naplněna receptorovou kapalinou (O,1M pufr obsahující octan sodný, pH 4,0), takže receptorová kapalina je v kontaktu s kůží. Receptorová kapalina se mísí pomocí magnetické míchací tyčinky 27 a magnetické míchačky (není zobrazena). S výjimkou použití je vzorkový vstup 29 uzavřen.
Při hodnocení gelového prostředku je kůže umístěna přes otvor dolní části difusní komůrky. 300 mg prostředku se umístí rovnoměrně na kůži. Difusní komůrka se sestaví a spodní část se naplní 10 ml teplé (32 ± 1 °C) receptorová kapaliny.
Vstup pro vzorek se uzavře a komůrka se umístí do inkubátoru s konstantní teplotou (32 + 1 °C) a vlhkostí (45% + 15% relativní vlhkost). Receptorová kapalina se v průběhu pokusu míchá. Celý objem receptorové kapaliny se odstraňuje v intervalech 3, 6, 12, 24, 48 a 72 hodin a ihned se nahradí čerstvou kapalinou. Prvních 5 ml odebrané kapaliny se filtruje přes 0,45 μ Acrodisc CRPTFE 25 mm filtr (Miltex Instrument Company, Ohio) a odstraní se.
Potom se filtruje 1 ml a umístí se do zkumavky pro kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností. Zkumavka se uzavře a potom se zmrazí do analýzy. Vzorek se analyzuje na obsah 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-1-ethanolu za použití kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností (kolona: 15 cm x 0,46 cm Supelcosil
LC-8-DB (Supelco, INc., Bellefonte, PA, USA), velikost částic 5 μτη; mobilní fáze: acetonitril/75 mM vodný pufr obsahující fosforečnan amonný s 5 mM triethylaminem, pH 2,5, 19%/18% obj./obj.; průtok: 2,0 1/min; detektor: UV při 245 nm). Výsledky jsou uvedeny jako kumulativní množství léčiva penetrujícího v 3, 6, 12, 24, 48 a 72 hodině a jsou vyjádřeny v jednotkách ^g/ml.
Příklad 1
4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-1-ethanol (0,75 g) se přidá k triacetinu (272,25 g) v 600 ml skleněné kádince. Vzniklá směs se zahřívá (přibližně 55 °C) za míšení, dokud se nerozpustí veškeré léčivo. Do roztoku se přidá koloidní oxid křemičitý (27,0 g, AEROSILR 200 od Degussa, Frankfurt, Germany) a roztok se mísí tyčkou do dosažení smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel. Gel obsahuje 0,25% 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 90,75% triacetinu.
Příklad 2
Propylenglykol (20,0 g) , triacetin (343,0 g) a 4-amino-2-ethoxymethyl-α,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-ethanol (1,0 g) se umístí v 600 ml skleněné kádince a provede se zahřívání (50 °C ± 5 °C) za míšení, dokud se nerozpustí všechno léčivo. Do roztoku se přidá koloidní oxid křemičitý a roztok se mísí tyčkou do dosažení smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel. Gel obsahuje 0,25% 4-amino-2-ethoxymethyl-o;, a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 5,0% propylenglykolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 85,75% triacetinu.
Příklad 3
Propylenglykol (820,0 g) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl -lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (1,0 g) se umístí v 600 ml skleněné kádince a provede se zahřívání (přibližně 50 °C) za míšení, dokud se nerozpustí léčivo. Do roztoku se přidá triacetin (283,0 g) a výsledná směs se mísí, dokud nevznikne roztok. Zahřívání se ukončí. Do roztoku se přidá koloidní oxid křemičitý (36,0 g) a roztok se mísí tyčkou do dosažení smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel. Gel obsahuje 0,25% 4-amino-2-ethoxymethyl-α, a-dimethyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-1-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 70,
75% triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 1-3 se testují na schopnost indukovat tvorbu cytokinů metodou popsanou výše. Výsledky uvedené v tabulce 1, dále, demonstrují, že všechny tři prostředky vyvolávají signifikantní tvorbu interferonu a faktoru nekrosy nádorů v místě aplikace 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu. Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± průměrná standardní odchylka od 4 jednotlivě testovaných zvířat. ND znamená neprovedeno.
Tabulka 1
Indukce cytokinů | |||||
Prostředek | Čas | Koncentrace | cytokinů | ||
(h) | |||||
Pravý bok | Levý bok | ||||
IFN | TNF | IFN | TNF | ||
(U/ml) | (pg/ml) | (U/ml) | (pg/ml) | ||
1 | 1 | 346+54 | 699±187 | 86+37 | 273±65 |
1 | 2 | 215±107 | 496±123 | 106+98 | 344±95 |
2 | 1 | 277+80 | 340±97 | 127±71 | 163±24 |
2 | 2 | 210±70 | 61O±83 | 1O6±1O5 | 237±42 |
3 | 1 | <l±0 | 304+39 | <1+0 | 165±20 |
3 | 2 | 577±210 | 1138±232 | 105±98 | 454±175 |
neošetřeno | 0 | 3±1 | 120+15 | ND | ND |
Příklad 4
Za použití metody příkladu 1 se připraví gel obsahující 0,05% 4-amino-2-ethoxymethyl-a,α-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin -1-ethanolu, 9,0% koloídního oxidu křemičitého a 90,95% triacetinu.
Příklad 5
Za použití metody příkladu 2 se připraví gel obsahující 0,05% 4-amino-2-ethoxymethyl-a,α-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin -l-ethanolu, 5,0% propylenglykolu, 9,0% koloídního oxidu křemičitého a 85,95% triacetinu.
Příklad 6
Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,05% 4-amino-2-ethoxymethyl-a,α-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin -1-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 9,0% koloídního oxidu křemičitého a 70,95% triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 4-6 se testují na schopnost indukovat tvorbu cytokinů metodou popsanou výše. Výsledky uvedené v tabulce 2, dále, demonstrují, že všechny tři prostředky vyvolávají signifikantní tvorbu interferonu a faktoru nekrosy nádorů v místě aplikace 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu. Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± průměrná standardní odchylka od 4 jednotlivě testovaných zvířat. ND znamená neprovedeno.
Tabulka 2
Indukce cytokinů | |||||
Prostředek | Čas (h) | Koncentrace cytokinů | |||
Pravý bok | Levý bok | ||||
IFN (U/ml) | TNF (pg/ml) | IFN (U/ml) | TNF (pg/ml) | ||
4 | 1 | 0,9±0,5 | 412±105 | <1,0 | 280±51 |
4 | 2 | 20±10 | 345±72 | <1,0 | 153±19 |
5 | 1 | 0,3±0,3 | 348±35 | <1,0 | 262±26 |
5 | 2 | 69±58 | 346±24 | <1,0 | 194±19 |
6 | 1 | <l±0 | 279±45 | <1,0 | 170±40 |
6 | 2 | 43±320 | 260±47 | <1,0 | 129±41 |
neošetřeno | 0 | <1,0 | 220±28 | ND | ND |
Příklad 7
Za použití metody příkladu 1 se připraví gel obsahující 0,01% 4-amino-2-ethoxymethyl-α,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin -1-ethanolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 90,99% triacetinu.
Příklad 8
Za použití metody příkladu 2 se připraví gel obsahující
0,01% 4-amino-2-ethoxymethyl-α,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin
-1-ethanolu, 5,0% propylenglykolu, 9,0% koloidního oxidu • · · ·
15· křemičitého a 85,99% triacetinu.
Příklad 9
Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,01% 4-amino-2-ethoxymethyl-o;, a-dimethyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin -l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 70,99% triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 7-9 se testují na schopnost indukovat tvorbu cytokinů metodou popsanou výše. Výsledky uvedené v tabulce 3, dále, demonstrují, že prostředek z příkladu 8 vyvolává signifikantní tvorbu faktoru nekrosy nádorů v místě aplikace 4-amino-2-ethoxymethyl-o', a-dimethyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-ethanolu. Výsledky jsou uvedeny jako průměr + průměrná standardní odchylka od 4 jednotlivě testovaných zvířat. ND znamená neprovedeno.
Tabulka 3
Indukce cytokinů | ||||||
Prostředek | Čas | Koncentrace | cytokinů | |||
(h) | ||||||
Pravý bok | Levý bok | |||||
IFN | TNF | IFN | TNF | |||
(U/ml) | (pg/ml) | (U/ml) | (pg/ml) | |||
7 | 1 | <1,0 | 455±93 | <1,0 | 421±63 | |
7 | 2 | <1,0 | 382±86 | <1,0 | 398+54 | |
8 | 1 | <1,0 | 406+25 | <1,0 | 316±31 | |
8 | 2 | <1, 0 | 296±23 | <1,0 | 375±18 | |
9 | 1 | <1,0 | 380+43 | <1, 0 | 352±52 | |
9 | 2 | <1,0 | 296±23 | <1,0 | 366±56 | |
neošetřeno | 0 | <1, 0 | 273±44 | ND | ND |
• · * · · · » · · » · · · ·
Příklad 10
Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,25% 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin -l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 8,0% koloidního oxidu křemičitého a 71,75% triacetinu.
Příklad 11
Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,25% 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin -l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 10,0% koloidního oxidu křemičitého a 69,75% triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 2, 3, 5, 6, 8, 10 a 11 se testují na schopnost uvolňovat 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol za použití testovací metody uvedené výše. Výsledky uvedené v tabulce 4, dále, ukazují, že všech pět prostředků uvolňuje 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol. Každá hodnota je průměrem hodnot z 6 difusních komůrek.
Tabulka 4
Uvolňování léčiva | |||||
Prostředek | Kumulativní uvolněné množství (mg/cm2) | ||||
Příklad 2 Příklad 3 Příklad 5 Příklad 6 Příklad 8 Příklad 10 Příklad 11 | 30 min. 0,13 0,15 0,03 0,03 0,024 0,14 0,12 | 60 min. 0,18 0,23 0,04 0,04 0,041 0,22 0,17 | 120 min. 0,24 0,33 0,05 0,07 0,062 0,33 0,25 | 240 min. 0,41 0,50 0,09 0,12 0,091 0,58 0,45 | 360 min. 0,56 0,62 0,11 0,15 0,108 0,72 0,59 |
In vitro penetrace 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]ehinolin-1-ethanoiu přes kůži holých myší nebo přes kůži lidských mrtvol z gelového prostředku podle příkladu 3 byla určena za použití testovací metody uvedené výše. Výsledky uvedené v tabulce 5, dále, ukazují, že gel uvolňuje 4-amino-2-ethoxymethyl-α, a-dimethyl-lH-imidazo [4,5-c] ehinol in-1-ethanol do kůže a skrz kůži. Každá uvedená hodnota je průměr šesti nezávislých měření se standardní odchylkou.
Tabulka 5
Čas (h) | In vitro penetrace přes kůži | |
Kumulativní penetrující množství (gg/ml) | ||
Kůže holých myší | Kůže lidských mrtvol | |
3 6 12 24 48 72 | 0,073 ± 0,08 0,147 ± 0,133 0,413 ± 0,210 1,085 ± 0,380 2,89 ±1,18 5,455 ± 3,88 | 0 0 0 0 0,292 ± 0,088 0,493 ± 0,158 |
• · · ·
Claims (23)
- Pa-terxtOAré n á. x? o 3c y1. Gelový prostředek pro lokální podání léčiva vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství léčiva, koloidní oxid křemičitý, propylenglykol a triacetin.
- 2. Gelový prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je přítomen v množství přibližně 7% až přibližně 12%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 3. Gelový prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že propylenglykol je přítomen v množství přibližně 1% až přibližně 30%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 4. Gelový prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že propylenglykol je přítomen v množství přibližně 5% až přibližně 25%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 5. Gelový prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že triacetin je přítomen v množství přibližně 58% až přibližně 92%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 6. Gelový prostředek pro lokální podání 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu vyznačující se tím, že obsahuje:terapeuticky účinné množství 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu;koloidní oxid křemičitý; a triacetin.
- 7. Gelový prostředek podle nároku 6 vyznačující se • · » · · · • ·· · ·· • · · • « · tím, že dále obsahuje propylenglykol.
- 8. Gelový prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je přítomen v množství přibližně 0,001% až přibližně 0,6%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 9. Gelový prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že 4-amino-2-ethoxymethyl-a,α-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je přítomen v množství přibližně 0,01% až přibližně 0,5%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 10. Gelový prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je rozpuštěn v gelovém prostředku.
- 11. Gelový prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je přítomen v množství přibližně 7% až přibližně 12%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 12. Gelový prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je přítomen v množství přibližně 8% až přibližně 10%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 13. Gelový prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že triacetin je přítomen v množství přibližně 88% až přibližně 93%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 14. Gelový prostředek podle nároku 7 vyznačující se tím, že triacetin je přítomen v množství přibližně 58% až přibližně 92%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 15. Gelový prostředek pro lokální podání 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu vyznačující se tím, že obsahuje:(a) terapeuticky účinné množství 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu;(b) koloidní oxid křemičitý v množství přibližně 7% až přibližně 12%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředkujíc) propylenglykol v množství přibližně 1% až přibližně 30%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku; a (d) triacetin v množství přibližně 58% až přibližně 92%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 16. Gelový prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že propylenglykol je přítomen v množství přibližně 5% až přibližně 25%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 17. Gelový prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je přítomen v množství přibližně 0,001% až přibližně 0,6%, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
- 18. Gelový prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 0,3 hmotnostních procent 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, přibližně 8 až přibližně 10 hmotnostních procent koloidního oxidu křemičitého a přibližně 90 až přibližně 92 hmotnostních procent triacetinu.
- 19. Gelový prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 0,05 až přibližně 0,3 hmotnostních procent 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-ethanolu, přibližně 8 až přibližně 10 hmotnostních procent koloidního oxidu křemičitého, přibližně 15 až přibližně • r • »25 hmotnostních procent propylenglykolu a přibližně 65 až přibližně 77 hmotnostních procent triacetinu.
- 20. Způsob pro lokální indukci tvorby cytokinů v kůži nebo sliznici vyznačující se tím, že na kůži nebo na sliznici savců se umístí takové množství gelového prostředku obsahuj ícího 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol, které je účinné pro indukci tvorby cytokinů.
- 21. Způsob pro lokální indukci tvorby interferonu v kůži nebo sliznici vyznačující se tím, že na kůži nebo na sliznici savců se umístí takové množství gelového prostředku obsahuj ícího 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol, které je účinné pro indukci tvorby interferonu.
- 22. Způsob pro lokální indukci tvorby faktoru nekrosy nádorů v kůži nebo sliznici vyznačující se tím, že na kůži nebo na sliznici savců se umístí takové množství gelového prostředku obsahujícího 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol, které je účinné pro indukci tvorby faktoru nekrosy nádorů.
- 23. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že gelový prostředek je aplikován na kožní a/nebo slizniční lezeWř99
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/759,992 US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1996-12-03 | Gel formulations for topical drug delivery |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ195599A3 true CZ195599A3 (cs) | 1999-09-15 |
CZ301713B6 CZ301713B6 (cs) | 2010-06-02 |
Family
ID=25057713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0195599A CZ301713B6 (cs) | 1996-12-03 | 1997-12-01 | Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-alfa,alfa-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5939090A (cs) |
EP (1) | EP0942724B1 (cs) |
JP (1) | JP4615633B2 (cs) |
KR (1) | KR100503716B1 (cs) |
AT (1) | ATE245422T1 (cs) |
AU (1) | AU723897B2 (cs) |
BR (1) | BR9713677B1 (cs) |
CA (1) | CA2273094C (cs) |
CZ (1) | CZ301713B6 (cs) |
DE (1) | DE69723721T2 (cs) |
DK (1) | DK0942724T3 (cs) |
ES (1) | ES2200206T3 (cs) |
HU (1) | HU229599B1 (cs) |
IL (1) | IL130065A (cs) |
NO (1) | NO325684B1 (cs) |
NZ (1) | NZ335821A (cs) |
PT (1) | PT942724E (cs) |
WO (1) | WO1998024436A2 (cs) |
Families Citing this family (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
EP1495758A3 (en) * | 1999-01-08 | 2005-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
CZ20012446A3 (cs) * | 1999-01-08 | 2002-01-16 | 3M Innovative Properties Company | Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění sliznice |
US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
US6787342B2 (en) * | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
CN1273110C (zh) * | 2000-06-22 | 2006-09-06 | 3M创新有限公司 | 治疗粘膜面的系统 |
DE10033853A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
ATE323517T1 (de) | 2000-08-15 | 2006-05-15 | Surmodics Inc | Matrix zur aufnahme von arzneimitteln |
US20020055517A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
JP2002145777A (ja) * | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
UA75622C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
US20020110840A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
CA2598144A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
JP2005501550A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
DK1719511T3 (da) * | 2001-11-16 | 2009-04-14 | Coley Pharm Group Inc | N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methansulfonamid, en farmaceutisk sammensætning omfattende samme, og anvendelse deraf |
PL210514B1 (pl) * | 2001-11-29 | 2012-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Preparat farmaceutyczny zawierający modyfikator odpowiedzi immunologicznej |
CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
ES2541132T3 (es) * | 2002-02-22 | 2015-07-16 | Meda Ab | Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B |
JP2005538057A (ja) | 2002-06-07 | 2005-12-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | エーテル置換イミダゾピリジン |
EP1380596B1 (en) * | 2002-07-08 | 2007-12-05 | Eastman Kodak Company | Organic charge transporting polymers including charge transport mojeties and silane groups, and silsesquioxane compositions prepared therefrom |
KR101088615B1 (ko) | 2002-08-15 | 2011-11-30 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 면역자극 조성물 및 면역 반응을 자극하는 방법 |
US6818650B2 (en) * | 2002-09-26 | 2004-11-16 | 3M Innovative Properties Company | 1H-imidazo dimers |
AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
WO2004053057A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
EP1590348A1 (en) | 2002-12-20 | 2005-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
US7387271B2 (en) | 2002-12-30 | 2008-06-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
US7375180B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
WO2004075865A2 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-10 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of tlr-mediated biological activity |
AU2004218349A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
MY140539A (en) * | 2003-03-07 | 2009-12-31 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
US7699057B2 (en) * | 2003-03-13 | 2010-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods for treating skin lesions |
EP1603476A4 (en) * | 2003-03-13 | 2010-01-13 | 3M Innovative Properties Co | PROCESS FOR REMOVING TATTOO |
BRPI0408476A (pt) * | 2003-03-13 | 2006-04-04 | 3M Innovative Properties Co | métodos para melhorar a qualidade da pele |
US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
JP2006522823A (ja) * | 2003-04-10 | 2006-10-05 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調節物質化合物の送達 |
US20040214851A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
US6943255B2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
AR044466A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-09-14 | 3M Innovative Properties Co | Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas |
MXPA06001004A (es) * | 2003-07-31 | 2006-04-27 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones para encapsulacion y liberacion controlada. |
US8211906B1 (en) | 2003-08-05 | 2012-07-03 | Scherrer Lawrence C | Method of inhibiting growth of neoplastic cells and inhibiting infection by administering an immune enhancer drug |
EP1651190B1 (en) * | 2003-08-05 | 2012-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
TW200510412A (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-16 | 3M Innovative Properties Co | Oxime substituted imidazo-containing compounds |
EP1653959B1 (en) * | 2003-08-14 | 2015-05-27 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
AU2004268616B2 (en) | 2003-08-25 | 2010-10-07 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
JP2007504145A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 |
CA2536136C (en) | 2003-08-27 | 2012-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
EP1663222A4 (en) * | 2003-09-02 | 2008-05-21 | 3M Innovative Properties Co | METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES |
CA2537763A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
AU2004315876B2 (en) | 2003-10-03 | 2011-05-26 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
SG149828A1 (en) | 2003-10-03 | 2009-02-27 | 3M Innovative Properties Co | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
US20050096259A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
CN1906193A (zh) * | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 肟取代的咪唑环化合物 |
AU2004291122A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
AU2004293096A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
MY161812A (en) | 2003-11-25 | 2017-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring systems and methods |
WO2005055932A2 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-23 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including irm compounds |
US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
US6943470B2 (en) * | 2003-12-02 | 2005-09-13 | Siemens Westinghouse Power Corporation | Air gap baffle assembly for gas-cooled turbine generator and method of installing |
AU2004315771A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
EP1699792A1 (en) * | 2003-12-29 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, 1,4¨diazepane, 1,4¨diazocane, and 1,5¨diazocane fused imidazo ring compounds |
WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
US20050239735A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-10-27 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
CA2551399A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
AU2005222995B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
AU2005228150A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
JP2007532572A (ja) * | 2004-04-09 | 2007-11-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物 |
WO2006126981A2 (en) * | 2004-04-28 | 2006-11-30 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US20070259881A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-11-08 | Dellaria Joseph F Jr | Substituted Imidazo Ring Systems and Methods |
WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
WO2006028545A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
WO2006026760A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
WO2006028962A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
CA2578975A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
JP2008523076A (ja) * | 2004-12-08 | 2008-07-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫調節性の組成物、合剤、および方法 |
US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
AU2005326708C1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-30 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
WO2006071997A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
NZ556399A (en) * | 2004-12-30 | 2009-03-31 | Takeda Pharmaceutical | 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-C][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-C][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
ES2392647T3 (es) | 2004-12-30 | 2012-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuestos tetracíclicos quirales que inducen la biosíntesis de interferón |
EP1844201B1 (en) | 2005-02-04 | 2016-08-24 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
WO2007120121A2 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
US20080318998A1 (en) * | 2005-02-09 | 2008-12-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines |
JP2008532933A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-21 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類 |
CA2597587A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
AU2006216686A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
EP1851224A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
JP2008531567A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
JP2008533148A (ja) | 2005-03-14 | 2008-08-21 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 光線性角化症の治療方法 |
CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−1,4−ジアミン、およびそのアナログ |
CA2605808A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
EA200800782A1 (ru) | 2005-09-09 | 2008-08-29 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ |
US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
WO2007056112A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
JP2009522296A (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚のt細胞リンパ腫の治療 |
EP1988896A4 (en) * | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
AU2007275815A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Wirra Ip Pty. Ltd. | Immune response modifier formulations |
AU2007279376B2 (en) * | 2006-07-31 | 2012-09-06 | Wirra Ip Pty Ltd | Immune response modifier compositions and methods |
US8178539B2 (en) | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
US20080149123A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
SG183059A1 (en) | 2007-02-23 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
KR101659971B1 (ko) * | 2008-05-02 | 2016-09-26 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도 |
US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
WO2011084725A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS |
BR112013003772A2 (pt) | 2010-08-17 | 2016-08-02 | 3M Innovative Properties Co | composições de compostos modificadores de resposta imunológica lipidadas, formulações e métodos |
JP6460789B2 (ja) | 2011-06-03 | 2019-01-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ2官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体 |
US9107958B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-08-18 | 3M Innovative Properties Company | Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
CA2871490C (en) | 2012-04-27 | 2022-10-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelerate wound healing |
KR20200075023A (ko) | 2012-05-04 | 2020-06-25 | 화이자 인코포레이티드 | 전립선 관련된 항원 및 백신 기재 면역치료 요법 |
HUE051406T2 (hu) | 2012-11-14 | 2021-03-01 | Grace W R & Co | Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók |
ES2910446T3 (es) | 2014-07-09 | 2022-05-12 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Combinaciones anti-PD-L1 para tratar tumores |
EP3188723B1 (en) * | 2014-09-02 | 2021-05-26 | Epien Medical Inc. | Formulation for treating chronic wounds |
EP3210619A2 (en) * | 2014-10-24 | 2017-08-30 | HPRD-Health Products Research and Development LDA | Topical formulation for treating skin or mucosal infections, preparation method and uses thereof |
KR102619747B1 (ko) | 2017-01-10 | 2023-12-29 | 넥타르 테라퓨틱스 | Tlr 효현제 화합물의 다중-아암 중합체 컨쥬게이트 및 관련 면역 요법적 치료 방법 |
EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
WO2020226889A1 (en) * | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Wellstat Therapeutics Corporation | Formulations of uridine triacetate in triacetin |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA831186B (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-30 | Upjohn Ltd | Gelled pge2/triacetin solutions |
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
ATE74357T1 (de) | 1986-07-14 | 1992-04-15 | Sandoz Ag | 5-hetero- oder -aryl-substituierte imidazo(2,1a>isochinoline. |
US4788064A (en) * | 1987-07-31 | 1988-11-29 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery system |
US4814173A (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Silicone elastomer transdermal matrix system |
US5238944A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
IL92537A (en) * | 1988-12-15 | 1994-04-12 | Riker Laboratories Inc | Topical preparations and dermal systems containing 1-isobutyl-H1-imidazo [C-4,5] quinoline-4-amine |
ES2094141T3 (es) * | 1989-02-27 | 1997-01-16 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas como antivirales. |
SG70625A1 (en) * | 1991-03-01 | 2000-02-22 | Minnesota Mining & Mfg | 1-Substituted 2-substituted 1H-imidazo(4, 5-c) quinolin-4-amines |
US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
-
1996
- 1996-12-03 US US08/759,992 patent/US5939090A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-01 WO PCT/US1997/021995 patent/WO1998024436A2/en active IP Right Grant
- 1997-12-01 HU HU0000568A patent/HU229599B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 EP EP97950772A patent/EP0942724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-01 CZ CZ0195599A patent/CZ301713B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 DE DE69723721T patent/DE69723721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-01 DK DK97950772T patent/DK0942724T3/da active
- 1997-12-01 NZ NZ335821A patent/NZ335821A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 AT AT97950772T patent/ATE245422T1/de active
- 1997-12-01 ES ES97950772T patent/ES2200206T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-01 CA CA002273094A patent/CA2273094C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 BR BRPI9713677-8A patent/BR9713677B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 IL IL13006597A patent/IL130065A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 AU AU53686/98A patent/AU723897B2/en not_active Ceased
- 1997-12-01 PT PT97950772T patent/PT942724E/pt unknown
- 1997-12-01 JP JP52574098A patent/JP4615633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 KR KR10-1999-7004821A patent/KR100503716B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-01 NO NO19992638A patent/NO325684B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 US US09/325,369 patent/US6365166B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2273094C (en) | 2005-08-16 |
CZ301713B6 (cs) | 2010-06-02 |
KR20000069233A (ko) | 2000-11-25 |
WO1998024436A3 (en) | 1998-08-06 |
WO1998024436A2 (en) | 1998-06-11 |
NO325684B1 (no) | 2008-07-07 |
ES2200206T3 (es) | 2004-03-01 |
DE69723721D1 (de) | 2003-08-28 |
NO992638L (no) | 1999-07-16 |
DE69723721T2 (de) | 2004-04-15 |
PT942724E (pt) | 2003-12-31 |
IL130065A (en) | 2004-06-20 |
EP0942724B1 (en) | 2003-07-23 |
DK0942724T3 (da) | 2003-11-17 |
HUP0000568A3 (en) | 2001-01-29 |
HU229599B1 (hu) | 2014-02-28 |
AU723897B2 (en) | 2000-09-07 |
EP0942724A2 (en) | 1999-09-22 |
KR100503716B1 (ko) | 2005-07-26 |
AU5368698A (en) | 1998-06-29 |
JP4615633B2 (ja) | 2011-01-19 |
NZ335821A (en) | 2001-04-27 |
BR9713677A (pt) | 2000-03-28 |
CA2273094A1 (en) | 1998-06-11 |
HUP0000568A2 (hu) | 2000-10-28 |
ATE245422T1 (de) | 2003-08-15 |
BR9713677B1 (pt) | 2009-05-05 |
US5939090A (en) | 1999-08-17 |
IL130065A0 (en) | 2000-02-29 |
NO992638D0 (no) | 1999-06-01 |
US6365166B2 (en) | 2002-04-02 |
US20020015715A1 (en) | 2002-02-07 |
JP2001501968A (ja) | 2001-02-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ195599A3 (cs) | Gelové prostředky pro lokální podání léčiva | |
CA2231273A1 (en) | A pharmaceutical composition for administration of an active substance to or through a skin or mucosal surface | |
CA2286052A1 (en) | A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals | |
CZ20012446A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění sliznice | |
AU758264B2 (en) | Inorganic nitrite and organic acid in combination as topical antiviral composition | |
JPH08505850A (ja) | 抗ウイルス局所用医薬組成物 | |
JPH04501123A (ja) | 脱水/水補給リポソームに被嚢されたペプチド/タンパク質の局所送達 | |
JPS6327439A (ja) | 持続性薬効製剤 | |
DK169121B1 (da) | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf | |
WO2007133944A2 (en) | Topical administration of acyclovir | |
RU2152784C1 (ru) | Трансдермальное введение противоэпилептических лекарственных препаратов | |
Sciarra et al. | In vitro release of therapeutically active ingredients from polymer matrixes | |
CN110898006A (zh) | 一种载药微米介孔硅、其透皮制剂及制备方法和应用 | |
JP4885856B2 (ja) | 局所クロモリン製剤 | |
CN1321655C (zh) | 一种治疗宫颈炎、阴道炎的中药凝胶剂及其制备方法 | |
JPS59148718A (ja) | ユビデカレノン組成物 | |
CN112587474B (zh) | 博瑞西多福韦乳膏剂 | |
LU101520B1 (en) | (S)-3-[1-Methylpyrrolidin-2-yl]pyridine, analogues thereof, precursors thereof, or its derivatives, for the use as a pharmaceutical in form of a homogeneous, viscous, semi-solid topical medication and topical medication | |
HU200689B (en) | Process for producing endermic pharmaceutical compositions comprising pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives as active ingredient | |
Peplow et al. | Characteristics of indomethacin and naproxen release from silastic polymeric rods in vitro | |
JPH0320227A (ja) | 皮膚外用剤 | |
JPH02235808A (ja) | 外用貼付剤 | |
CZ20003204A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
JPH0640920A (ja) | ウイルス感染症処置剤 | |
SG177788A1 (en) | Transdermal pharmaceutical formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151201 |