RU2152784C1 - Трансдермальное введение противоэпилептических лекарственных препаратов - Google Patents

Трансдермальное введение противоэпилептических лекарственных препаратов Download PDF

Info

Publication number
RU2152784C1
RU2152784C1 RU96124084/14A RU96124084A RU2152784C1 RU 2152784 C1 RU2152784 C1 RU 2152784C1 RU 96124084/14 A RU96124084/14 A RU 96124084/14A RU 96124084 A RU96124084 A RU 96124084A RU 2152784 C1 RU2152784 C1 RU 2152784C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethanol
water
tiagabine
drug
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU96124084/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96124084A (ru
Inventor
Хелле Вейбель
Петер Бонне Эриксен
Original Assignee
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8095138&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2152784(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С
Publication of RU96124084A publication Critical patent/RU96124084A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2152784C1 publication Critical patent/RU2152784C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
    • C07K14/245—Escherichia (G)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Система трансдермального введения противоэпилептических лекарственных препаратов включает один или более усилителей проникающей способности и лекарственный препарат, выбранный из тиагабина, его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых C1-6-алкилэфиров или ионных пар тиагабина и салициловой или олефиновой кислоты. Усилитель проникающей способности выбран из группы, состоящей из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и их эфиров в пропиленгликоле, бисаболола в этаноле/воде, цинеола в этаноле/воде, гидроксипропил-β-циклодекстрина в этаноле/воде или децилметилсульфоксида в этаноле/воде. Система трансдермального введения пригодна для лечения эпилепсии, позволяет использовать низкие ежедневные дозы препаратов тиагабина, избежать ряда побочных эффектов и обеспечивает лучшее выполнение пациентами предписаний по приему определенных доз препаратов. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к трансдермальному введению лекарственных препаратов. В частности, настоящее изобретение относится к введению противоэпилептических лекарственных препаратов или, более конкретно, однако не ограничиваясь только этим, настоящее изобретение относится к трансдермальному введению N-(4,4-ди(3-метилен-2-ил)-бут-3- енил)нипекотиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых производных в терапевтически эффективных дозах.
Эпилепсия является наиболее тяжелым неврологическим заболеванием, встречающимся с одинаковой частотой во всем мире.
Поскольку эпилепсия наиболее часто начинается в детском возрасте, а также ввиду того, что противоэпилептические препараты часто принимают в течение длительного периода времени, что может привести к неблагоприятным воздействиям, очень важно выбрать адекватный способ введения препарата.
Трансдермальный способ введения препаратов имеет ряд преимуществ, как например, неинвазивное введение лекарственного препарата, отсутствие эффекта первого прохождения, более низкая доза и лучшее выполнение пациентами предписаний по приему определенных доз препаратов по сравнению с обычными лекарственными формами, т.е. таблетками или капсулами.
Поэтому выбор трансдермального способа введения является правильным для длительного лечения пациентов, страдающих эпилепсией, и, в частности, для лечения больных эпилепсией детей. Трансдермальные системы для введения широкого спектра лекарственных препаратов или других агентов описаны, например, в патенте США N 4978532 и в PCT публикации WO 91/09592. В патенте США USP 5010090 описаны N-(бутенил-замещенные) азагетероциклические карбоксильные кислоты, соединения которых потенцируют гамма-аминомаслянокислотную нейропередачу, и поэтому указанные соединения пригодны для лечения эпилепсии.
Гидрохлорид N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)-бут-3-енил) нипекотиновой кислоты описан, в частности, в патенте США USP 5010090.
В публикации C. Braestrup et al., Int. Congr. Ser.-Exerpta Med., 1987, 750 (Pharmacology) 125-128, описаны различные изомеры гидрохлорида N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)-бут-3-енил) нипекотиновой кислоты.
В описании настоящего изобретения R-изомер N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)-бут-3-енил) нипекотиновой кислоты назван своим генерическим названием "тиагабин".
Было установлено, что тиагабин может применяться для лечения эпилепсии. Целью настоящего изобретения является разработка дозированной формы препарата тиагабина для трансдермального введения больному, преимущественно больным эпилепсией детям, которая включает матрицу, содержащую тиагабин, и эффективное средство повышения проникающей способности препарата.
Исследование, выполненное Silvestri & Cannon (неопубликованные данные), показало непригодность трансдермального пластыря для введения тиагабина вследствие отсутствия проникновения препарата через кожу. Для оценки проникающей способности гидрохлорида тиагабина через кожу трупа человека провели эксперименты по диффузии in vitro с помощью диффузионной клеточной системы Франца. В качестве соответствующих донорского и рецепторного растворов выбирали буферные растворы с pH 6,4 и 10,4, и в этих условиях пришли к заключению, что с помощью трансдермального пластыря невозможно достичь введения более 10 мг тиагабина в сутки.
К удивлению исследователей было установлено, что терапевтически эффективные количества тиагабина можно вводить через кожу при включении препарата в матрицу, пригодную для трансдермального введения, если матрица содержит эффективный усилитель проникающей способности препарата.
Цвиттерионные лекарственные препараты обладают низкой способностью всасываться через интактную кожу ввиду их достаточно больших дипольных моментов и вследствие этого низкой растворимостью в липидах. Цвиттерионные лекарственные препараты нельзя сделать неионными. При всех значениях pH присутствует по крайней мере одна ионная группа. Не было оснований ожидать, что кому-либо удастся достичь соответствующего потока цвиттериона через кожу, чтобы обеспечить практическую осуществимость их трансдермального введения.
К удивлению, несмотря на тот факт, что тиагабин известен как цвиттерион, путем применения отобранных усилителей можно было ввести тиагабин через кожу человека в приемлемых количествах.
Усилитель проникающей способности выбирают из усилителей, известных специалистам в этой области, предпочтительно из числа усилителей, отобранных из:
а) насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, предпочтительно C14-C22-кислот, более предпочтительно C18-кислот, в частности олеиновой кислоты или ее эфиров в пропиленгликоле,
б) специфических соединений, как например бисаболол(6- метил-2-(4-метил-3-циклогексен-1-ил)-5-гептен-2-ол) в этаноле/воде, цинеол (1,3,3-триметил-2-оксабицикло (2.2.2)октан) в этаноле/воде, гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГПЦД) в этаноле/воде или децилметилсульфоксид (ДМС) в этаноле/воде.
Кроме того, усиление можно увеличить путем отбора фармацевтически приемлемых алкилэфиров тиагабина или ионных пар между тиагабином и органическими кислотами.
В соответствии с изобретением усиление проникновения также достигается путем создания ионных пар между атомом азота в тиагабине и соответствующей органической кислоте как например, олеиновая кислота или салициловая кислота.
Кроме того, лучшая проницаемость достигается с помощью C1-6-алкилэфира тиагабина. Более конкретно, усиление проникновения было достигнуто с помощью этилэфира тиагабина.
Системы трансдермального введения настоящего изобретения включают эффективное количество тиагабина, его солей, ионных пар или эфиров.
В частности, настоящее изобретение включает следующие его соли и гидраты: ацетат, бензоат, фумарат, фосфат, малат, малеат, манделат, месилат, лактат, силицилат, сульфат, тартрат, сукцинат и гидрохлорид.
Препараты могут быть доставлены в системное кровообращение через оболочку кожи человека в низких ежедневных дозах, потому что при этом избегается печеночный метаболизм первого прохождения (Todd P.A. & Goa K.L., Drugs, 40(4); pp. 583-607 (1990)). Это может быть удобным, потому что при использовании низких доз можно избежать некоторых побочных эффектов при пероральной терапии более высокими дозами.
Ежесуточная доза тиагабина составляет от 0,1 до 10 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,3 до 2 мг/кг веса тела.
Под термином "эффективное количество" подразумевается, что такое количество достаточно для достижения желаемого результата, то есть излечения эпилепсии. В этом плане системы трансдермального введения обеспечивают введение тиагабина или его солей или эфиров в количестве приблизительно от 0,1 мг до 10 мг на 1 кг веса тела в сутки.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации
Предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения является микрогерметизированная трансдермальная пропитанная тиагабином мягкая прокладка, имеющая подложку, непроницаемую для всасывания и транспорта тиагабина, а также прикрепленную к ней силиконовую полимерную матрицу, причем силиконовая полимерная матрица изготовлена из перекрестно связанной силиконовой резины, имеющей микрогерметизированные отсеки размером приблизительно от 10 до 200 мкм, которые образуются перекрестным связыванием in situ силиконовой резины после ее смешивания с системой гидрофильного растворителя, содержащего тиагабин и систему гидрофобного растворителя, который усиливает транспорт и дисперсию тиагабина, причем тиагабин обладает способностью диффундировать через биологически приемлемую матрицу из силиконового полимера с терапевтически эффективной постоянной скоростью, когда микрогерметизированная пропитанная тиагабином мягкая прокладка прикреплена к коже, причем упомянутый гидрофильный растворитель не способен диффундировать через биологически приемлемую полимерную матрицу.
Наиболее предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения является микрогерметизированное устройство для трансдермального введения тиагабина, содержащее биологически приемлемую силиконовую полимерную матрицу, в котором биологически приемлемая силиконовая полимерная матрица имеет распределенные в ней микрогерметизированные отсеки, причем упомянутые микрогерметизированные отсеки содержат от 6 до 22 процентов по весу из 10 процентов по весу тиагабина, смешанного с лактозой в системе гидрофильного растворителя, содержащей смесь усилителя, и от 5 до 15 процентов по весу гидрофобного растворителя, выбранного из группы, состоящей из минерального масла, масел, полученных из кокосового масла, или из их смеси. Представительные производные кокосового масла включают изопропил палмитат и миглиолоновое масло. Микрогерметизированные отсеки образуются путем перекрестного связывания in situ жидкого силиконового полимера после того, как он эмульсифицируется системой гидрофильного растворителя, содержащей тиагабин и смесь усилителя.
Вообще говоря, для изготовления трансдермальной тиагабиновой мягкой прокладки настоящего изобретения готовят насыщенный раствор 10-процентной тиагабин-лактозной смеси в соответствующей смеси гидрофильного усилителя. При этом приготовлении поддерживают избыточное количество тиагабинлактозной смеси для получения однородной пасты после ручного или механического перемешивания примерно в течение 5-10 минут. Эта однородная паста добавляется к силиконовому эластомеру, т.е. к эластомеру MDX 4-4210 (DOW Corning, Midland, Mich. ), совместно с необходимым количеством гидрофобного растворителя или аналогичной смеси растворителя, как например минеральное масло, изопропил пальмитат или их смесь. Все эти ингредиенты перемешивают в течение 5-15 минут при низком усилии сдвига во взрывобезопасном смесителе, находящемся в вакууме. Добавляют полимеризующий катализатор, и перемешивание продолжают в условиях вакуума в течение примерно от 15 до 30 минут. Конечную вязкую смесь с помощью смесителя переливают в чистые, сухие планшеты из нержавеющей стали. В случае использования мягких прокладок размером 2 x 4 см соответствующее количество полученной смеси выливают в планшеты из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см), снабженные рамкой необходимой толщины в пределах от 5,0 до 1,2 мм. На слитый материал помещают подходящий материал, как например алюминиевую фольгу, а верхние планшеты, имеющие те же размеры, что и нижние планшеты, но без рамок, вдавливают для заполнения пресс-форм полимеризующим составом. Пресс-формы фиксируют по четырем углам с помощью винтов и помещают в печь с циркулирующим воздухом при температуре 60oC. Через два часа пресс-формы удаляют, охлаждают и извлекают высушенный материал прокладки, прилипший к алюминиевой фольге, который затем нарезают на прокладки подходящих размеров, например 2 x 4 см, с алюминиевой подложкой. Эти подушечки затем хранят в герметичных контейнерах.
Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно.
Пример 1
Влияние различных типов эффективных усилителей проникающей способности тиагабина иллюстрируются следующим образом.
Процедура проникновения
Использовали стеклянные диффузоры Франца (Franz, T.J., Curr. Probl, Dermatol., 1978, 7, pp. 58-68).
Эксперименты проводили на коже, взятой с передней брюшной стенки или молочной железы у южанина (Caucasian) после хирургического вмешательства и хранения при температуре -20oC в течение не более чем трех месяцев. После оттаивания образцы кожи с помощью бритвы отделяют от их жирной ткани, придавая кожной оболочке эпидермиса и дермы толщину приблизительно 2 мм.
Оболочку кожи человека помещают в стеклянные камеры с заземленными поверхностями (область диффузии 1,77 см2). Для фиксации камер друг с другом используют зажим. Для обеспечения того, что оболочка ороговевающего слоя останется интактной, на эпидермальную сторону кожи наносят один миллиметр 0,05 М фосфатного буфера с pH 7,4, в то время как нижняя часть кожи находилась в контакте с той же средой. После того как кожа пребывала в уравновешенном состоянии при температуре 32oC в течение одного часа, измерялось емкостное сопротивление с помощью измерителя емкостного сопротивления ДМ 6023. Значения ниже 0,150 мкФ указывали на то, что ороговевающий слой был интактным. После осуществления эксперимента по измерению емкостного сопротивления фосфатный буфер извлекали из донорской и рецепторной камеры. Эпидермальная сторона кожи находилась в контакте с рецепторной средой состоящей из 0,05 М фофатного буфера с pH 7,4 с 0,05 мг/мл гентамицина сульфата при температуре 32oC. Перед применением донорской фазы рецепторной среде дают возможность уравновеситься с кожей в течение одного часа.
Донорские фазы изготавливают из суспензий тиагабина в средах, состоящих из различных веществ, усиливающих проникающую способность (таблица). Для приготовления их донорских фаз в раствор, содержащий усилитель, добавляют тиагабин, а после перемешивания при комнатной температуре в течение 72 часов раствор насыщают тиагабином. 500 мкл донорской фазы помещают на эпидермальную сторону кожи, и проводят эксперимент с окклюзией. После фильтрации через миллипоровый фильтр с размером пор 0,22 мкм определяют концентрацию тиагабина в донорских фазах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЗЖХ).
С целью исследования того, возможно ли появление веществ, содержащихся в коже, на хроматограмме при использовании способа ВЗЖХ, раствор без тиагабина помещают на эпидермальную сторону кожи одной из камер для изучения проницаемости.
Для оценки различий проникающей способности тиагабина через кожу разных женщин исследуют воздействие стандартного раствора, содержащего воду, насыщенную тиагабином в качестве донорской фазы, на кожу, полученную у каждой женщины.
Через соответствующие интервалы времени берут образцы рецепторной фазы и замещают свежим рецепторным раствором для поддержания условий погружения. Количество тиагабина в рецепторном растворе определяют с помощью ВЗЖХ.
Результаты
Поток (J), представляющий скорость проникновения тиагабина, выражен в виде (см. Scheuplein, R. J. , & Blank, I.H., Physiol. Rev., 1971, 51, pp. 702-747):
J = dq/dt/A (1)
где dq/dt - скорость проникновения в стационарном состоянии или появление растворенного вещества в рецепторном растворе (мкг/ч), A - площадь подверженной воздействию кожи (1,77 см2). Поток рассчитывают по уравнению 1 и крутизне линейных частей кривых dq/dt.
Рассчитывают среднее значение и стандартное отклонение потока J репликат.
Данные, полученные in vitro, выражают ожидаемые дозы, которые можно ввести с помощью трансдермальных пластырей предпочтительно размером 5-100 см2, более предпочтительно - размером 30 см2.
Количество, доставляемое за сутки, = J x A, где
J = поток (мкг•см-2•24 ч-1),
A = площадь трансдермальной системы (30 см2).
Полученные результаты представлены в таблице.
Пример 2
Тиагабиновый пластырь с олеиновой кислотой (D)
10-процентную смесь тиагабина-лактозы (55 г) смешивают приблизительно в течение 5 минут с 25,0 г 10-процентного (об/об) раствора олеиновой кислоты в пропиленгликоле. Однородную пасту указанной выше смеси добавляют в 157,5 г силиконового эластомера MDX 4-4210 (DOW Corning, Midland, Mich). После смешивания в течение приблизительно 10 минут в условиях первоначальной деаэрации получают однородную дисперсию в смесителе с низким усилием сдвига. К этой дисперсии добавляют 12,5 г отвердителя эластомера MDX 4-4210, и перемешивание продолжают еще 15 минут. Конечную смесь выливают в планшеты из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см) с рамкой 5 см для удержания отвердителя. В каждую планшету помещают алюминиевую фольгу (12 x 12 дюймов) (30,48 x 30,48 см) и вдавливают в пресс-форму планшетой из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см). Пресс-формы фиксируют с помощью болтов, прикрепленных в четырех углах, и помещают в печь с воздушной циркуляцией приблизительно при 60oC на срок около двух часов. После охлаждения полимерную матрицу, прикрепленную к алюминиевой фольге в качестве подложки, удаляют из пресс-форм и разрезают на кусочки размером 1,6 x 3,2 см, которые до использования хранят в герметичных емкостях.
Пример 3
Тиагабиновый пластырь с бисабололом (E)
10-процентную смесь тиагабина-лактозы (55 г) смешивают приблизительно в течение 5 мин с 25,0 г 10-процентного раствора бисаболола в этаноле/воде (66/33% об/об). Однородную пасту указанной выше смеси добавляют в 157,5 г силиконового эластомера MDX 4-4210 (DOW Corning, Midland, Mich). После смешивания в течение приблизительно 10 минут в условиях первоначальной деаэрации получают однородную дисперсию в смесителе с низким усилием сдвига. К этой дисперсии добавляют 12,5 г отвердителя эластомера MDX 4-4210, и перемешивание продолжают еще 15 минут. Конечную смесь выливают в планшеты из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см) с рамкой 5 см для удержания отвердителя. В каждую планшету помещают алюминиевую фольгу (12 x 12 дюймов) (30,48 x 30,48 см) и вдавливают в пресс-форму планшетой из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см). Пресс-формы фиксируют с помощью болтов, прикрепленных в четырех углах, и помещают в печь с воздушной циркуляцией приблизительно при 60oC на срок около двух часов. После охлаждения полимерную матрицу, прикрепленную в алюминиевой фольге в качестве подложки, удаляют из пресс-форм и разрезают на кусочки размером 1,6 x 3,2 см, которые до использования хранят в герметичных емкостях.
Пример 4
Тиагабиновый пластырь с децилметилсульфоксидом (Ж)
10-процентную смесь тиагабина-лактозы (55 г) смешивают приблизительно в течение 5 мин с 25,0 г 10-процентного раствора децилметилсульфоксида в этаноле/воде (33/66% об/об). Однородную пасту указанной выше смеси добавляют в 157,5 г силиконового эластомера MDX 4-4210 (DOW, Corning, Midland, Mich). После смешивания в течение приблизительно 10 минут в условиях первоначальной деаэрации получают однородную дисперсию в смесителе с низким усилием сдвига. К этой дисперсии добавляют 12,5 г отвердителя эластомера MDX 4-4210, и перемешивание продолжают еще 15 мин. Конечную смесь выливают в планшеты из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см) с рамкой 5 см для удержания отвердителя. В каждую планшету помещают алюминиевую фольгу (12 x 12 дюймов) (30,48 x 30,48 см) и вдавливают в пресс-форму планшетой из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см). Пресс-формы фиксируют с помощью болтов, прикрепленных в четырех углах, и помещают в печь с воздушной циркуляцией приблизительно при 60oC на срок около двух часов. После охлаждения полимерную матрицу, прикрепленную к алюминиевой фольге в качестве подложки, удаляют из пресс-форм и разрезают на кусочки размером 1,6 x 3,2 см, которые до использования хранят в герметичных емкостях.

Claims (9)

1. Система трансдермального введения противоэпилептических лекарственных препаратов, включающая один или более усилителей проникающей способности, выбранных из группы, состоящей из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и их эфиров в пропиленгликоле, бисаболола в этаноле/воде, цинеола в этаноле/воде, гидроксипропил-β-циклодекстрина в этаноле/воде или децилметилсульфоксида в этаноле/воде, и лекарственный препарат, выбранный из тиагабина, его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых С1-6-алкилэфиров или ионных пар тиагабина и салициловой или олеиновой кислоты.
2. Система введения лекарственных препаратов по п.1, в которой фармацевтически приемлемыми солями тиагабина являются его ацетат, бензоат, фумарат, фосфат, малат, малеат, манделат, мезилат, лактат, салицилат, сульфат, тартрат, сукцинат, гидрохорид и гидраты солей.
3. Система введения лекарственных препаратов по п.1 или 2, в которой указанный препарат тиагабина вводится в количестве приблизительно 0,01 - 10 мг на кг веса тела в сутки.
4. Система введения лекарственных препаратов по п.1, в которой усилитель проникающей способности и лекарственный препарат диспергированы в матрице.
5. Система введения лекарственных препаратов по п.1, в которой усилителем проникающей способности является олеиновая кислота в пропиленгликоле.
6. Система введения лекарственных препаратов по п.1, в которой усилителем проникающей способности является бисаболол в этаноле/воде.
7. Система введения лекарственных препаратов по п.1, в которой усилителем проникающей способности является децилметилсульфоксид в этаноле/воде.
8. Способ усиления проникающей способности через кожу и оболочки человека в животных лекарственного препарата, выбранного из тиагабина, его фармацевтически приемлемых солей и С1-6-алкилэфиров, включающий использование усилителя проникающей способности, выбранного из группы, состоящей из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и их эфиров в пропиленгликоле, бисаболола в этаноле/воде, цинеола в этаноле/воде, гидроксипропил-β-циклодекстрина в этаноле/воде или децилметилсульфоксида в этаноле/воде.
9. Способ по п.8, в котором указанное соединение тиагабина используется в количестве приблизительно 0,01 - 10 мг на кг веса тела в сутки.
RU96124084/14A 1994-05-20 1995-05-17 Трансдермальное введение противоэпилептических лекарственных препаратов RU2152784C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK0577/94 1994-05-20
DK57794 1994-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96124084A RU96124084A (ru) 1999-01-20
RU2152784C1 true RU2152784C1 (ru) 2000-07-20

Family

ID=8095138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96124084/14A RU2152784C1 (ru) 1994-05-20 1995-05-17 Трансдермальное введение противоэпилептических лекарственных препаратов

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5750140A (ru)
EP (1) EP0760656A1 (ru)
JP (1) JPH10500415A (ru)
KR (1) KR970703146A (ru)
CN (1) CN1148806A (ru)
AU (1) AU698131B2 (ru)
BR (1) BR9507736A (ru)
CA (1) CA2190837C (ru)
CZ (1) CZ338196A3 (ru)
FI (1) FI964619A (ru)
HU (1) HUT75864A (ru)
IL (1) IL113793A (ru)
NO (1) NO964915L (ru)
NZ (1) NZ287012A (ru)
PE (1) PE2596A1 (ru)
RU (1) RU2152784C1 (ru)
SK (1) SK281076B6 (ru)
TW (1) TW372875B (ru)
WO (1) WO1995031976A1 (ru)
ZA (1) ZA954118B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
GB9712269D0 (en) * 1997-06-12 1997-08-13 Procter & Gamble Cosmetic composition
US6316010B2 (en) 1997-06-12 2001-11-13 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
US6537537B2 (en) 1997-06-12 2003-03-25 The Procter & Gamble Company Water-in-silicone emulsion cosmetic compositions
GB9712272D0 (en) * 1997-06-12 1997-08-13 Procter & Gamble Cosmetic composition
GB9712271D0 (en) * 1997-06-12 1997-08-13 Procter & Gamble Cosmetic composition
DE69803670T2 (de) * 1997-08-01 2002-11-21 Elan Corp Plc Dublin Tiagabinhaltige arzneizubereitungen mit gesteuerter wirkstoffverabreichung
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
FR2771292B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
CA2479672A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Roger K. Cady Preemptive prophylaxis of migraine
PL3474820T3 (pl) 2017-08-24 2024-05-13 Novo Nordisk A/S Kompozycje glp-1 i ich zastosowania
KR20220143037A (ko) 2020-02-18 2022-10-24 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 이의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2105990B (en) * 1981-08-27 1985-06-19 Nitto Electric Ind Co Adhesive skin patches
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч.1, с.142-154. *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ338196A3 (en) 1997-06-11
CN1148806A (zh) 1997-04-30
CA2190837C (en) 2005-08-02
HU9603206D0 (en) 1997-01-28
NO964915D0 (no) 1996-11-19
WO1995031976A1 (en) 1995-11-30
TW372875B (en) 1999-11-01
NO964915L (no) 1996-11-19
PE2596A1 (es) 1996-02-12
SK148296A3 (en) 1997-06-04
AU698131B2 (en) 1998-10-22
FI964619A0 (fi) 1996-11-19
EP0760656A1 (en) 1997-03-12
CA2190837A1 (en) 1995-11-30
NZ287012A (en) 1998-09-24
FI964619A (fi) 1996-11-19
IL113793A (en) 1999-12-31
US5750140A (en) 1998-05-12
AU2559995A (en) 1995-12-18
KR970703146A (ko) 1997-07-03
JPH10500415A (ja) 1998-01-13
IL113793A0 (en) 1995-08-31
HUT75864A (en) 1997-05-28
BR9507736A (pt) 1997-08-19
ZA954118B (en) 1996-11-19
SK281076B6 (sk) 2000-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0143916B1 (ko) 약물/침투 증대제 조성물과 관련된 피부자극의 감소방법
KR20000035800A (ko) 침투증강제로써글리콜산지방산에스테르및이의염
RU2152784C1 (ru) Трансдермальное введение противоэпилептических лекарственных препаратов
AU7361100A (en) Using quaternary ammonium salts for transdermal drug delivery
US20120309823A1 (en) Percutaneous absorption preparations
JPH08501529A (ja) 皮膚透過薬剤投与緩和のグリセリン使用
KR19990007786A (ko) 경피 침투 강화제로써 트리아세틴
JPH06507888A (ja) 経皮投与用メデトミジン製剤
AU2007200426A1 (en) Transdermal delivery of lasofoxifene
EA030797B1 (ru) Система трансдермальной доставки гормонов (варианты) и способы ее применения
EA001083B1 (ru) Пластырь для чрескожного введения композиции
EP0224981A2 (en) Nitroglycerin transdermal delivery system
LT3005B (lt) Tam tikru terapiskai aktyviu 4-pakeistu imidazolu panaudojimas perodiniu farmaciniu preparatu gamybai
EP0535237A1 (en) Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same
JPS60163811A (ja) プロプラノロ−ル含有外用貼付剤
US5869088A (en) Transdermal administration preparation of a 9-aminocyclopenta (b) quinoline
JP5619363B2 (ja) 経皮吸収促進剤、並びにこれを含有する皮膚処理用製剤及び経皮吸収型製剤
KR100390870B1 (ko) 경피투여용 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 제제
HU200689B (en) Process for producing endermic pharmaceutical compositions comprising pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives as active ingredient
CN113876740A (zh) 一种阿戈美拉汀的透皮贴剂
El-Kattan Optimization and characterization of drug percutaneous permeation