HUT75864A - Transdermal delivery of anti-epileptic drugs - Google Patents

Transdermal delivery of anti-epileptic drugs Download PDF

Info

Publication number
HUT75864A
HUT75864A HU9603206A HU9603206A HUT75864A HU T75864 A HUT75864 A HU T75864A HU 9603206 A HU9603206 A HU 9603206A HU 9603206 A HU9603206 A HU 9603206A HU T75864 A HUT75864 A HU T75864A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethanol
water
tiagabine
transdermal delivery
delivery system
Prior art date
Application number
HU9603206A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603206D0 (en
Inventor
Peter Bonne Eriksen
Helle Weibel
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8095138&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT75864(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of HU9603206D0 publication Critical patent/HU9603206D0/hu
Publication of HUT75864A publication Critical patent/HUT75864A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
    • C07K14/245—Escherichia (G)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya gyógyszerek bőrön át történő beadása. Pontosabban, a jelen találmány tárgya anti-epileptikus gyógyszerek beadása, még pontosabban, de anélkül, hogy erre korlátoznánk magunkat, a jelen találmány tárgya az N-(4,4-di(3metiltien-2-il)-but-3-enil)-nipekotinsavnak és gyógyászatilag elfogadható származékainak bőrön át való bejuttatása a beteg szervezetébe gyógyászatilag hatékony sebességgel.
Az epilepszia a legáltalánosabb neurológiai rendellenesség, ami az egész világban hasonló gyakorisággal fordul elő.
Mivel az epilepszia leggyakrabban gyermekkorban jelentkezik, és mivel az anti-epilepsziás szereket gyakran hosszú ideig kell szedni, aminek a következménye lehet valamilyen káros mellékhatás, ezért nagy jelentősége van annak, hogy a beadás megfelelő módját, útját válasszuk.
A gyógyszerek bőrön át való beadása számos előnnyel rendelkezik, ilyen például a non-invazív gyógyszerbeadás, nincs első átmeneti hatás, alacsonyabb dózist lehet használni és ezáltal jobban alkalmazható olyan betegeknél, akik dózisproblémákkal küszködnek, szemben a szokványos dózisformákkal, azaz például a tablettákkal vagy kapszulákkal.
A bőrön át való beadás tehát egy jó választás epilepsziában szenvedő betegek hosszú ideig tartó kezelésére, pontosabban epilepsziában szenvedő gyermekek kezelésére. Számos különböző gyógyszer és egyéb ágens bőrön át történő beadását írták le a 4,978,532 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben és a WO 91/09592 számú PCT publikációban .
Az USP 5,010,090 szabadalmi bejelentésben leírják az N(butenil-helyettesített)-azaheterociklusos karbonsavakat, amely vegyületek potencírozzák a GABA-erg neurotranszmissziót és ennek következtében az említett vegyületek jól használhatók az epilepszia kezelésében.
t 3
A N-(4,4-di(3-metiltien-2-il)-but-3-enil)-nipekotinsavhidrokloridot az 5,010,090 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben írták le.
C. Braestrup és munkatársai leírták az N-(4,4-di(3metiltien-2-il)-but-3-enil)-nipekotinsav-hidroklorid különböző izomerjeit [C.Braestrup és mtsai: Int. Congr. Ser.-Exerpta Med. 750 (Pharmacology), 125-8 (1987)] . Az N-(4,4-di(3-metiltien-2il)-but-3-enil)-nipekotinsav-hidroklorid R-izomerjét a jelen találmányban a generikus nevén tiagabinként említjük.
A tiagabinról kiderült, hogy jól használható a gyógyászatban. A jelen találmány tárgya eljárás £ tiagabin bőrön át történő bejuttatására egy epilepsziában szenvedő betegbe, előnyösen egy gyerekbe, ami abban áll, hogy egy, a tiagabint hordozó anyagot és egy hatékony permeáció-fokozót használunk.
Egy Silvestry és Cannon által végzett vizsgálat (nem publikált eredmény) azt mutatta, hogy a tiagabin bőrön át való bejuttatására egy transzdermális tapasz nem alkalmas, a permeabilitás hiánya miatt. In vitro diffúziós kísérleteket a tiagabin-hidroklorid permeabilitásának kiértékelésére egy humán tetem bőrén keresztül végeztek, Franz diffúziós cella rendszert használva. Alkalmas donor és receptor oldatnak pH=6,4-es és pH=10,4-es puffereket választottak, és ilyen körülmények között azt a következtetést vonták le, hogy nem lehetséges naponta több mint 10 mg Tiagabin bejuttatása egy bőrtapaszon keresztül.
Meglepő módon azt találtuk, hogy terápiásán hatásos mennyiségű tiagabin beadható bőrön át, ha az anyagot egy bőrön át való bejuttatásra alkalmas hordozóba tesszük, amely hordozó egy hatékony permeációt fokozó anyagot tartalmaz.
A Zwitterionos gyógyszerek gyengén szívódnak fel az érintetlen bőrön keresztül, a meglehetősen nagy dipólmomentumuk miatt, valamint gyenge lipidoldékonyságuk miatt. A Zwitterionos gyógyszereket nem lehet nem-ionossá tenni. Mindegyik pH-érték mellett legalább egy ionos csoport jelen van. Az nem várható, hogy valaki el tudja érni, hogy egy Zwitterion megfelelő sebességgel áramoljon a bőrön át, és ezáltal a bőrön át való beadást gyakorlati értékűvé tudja tenni.
Meglepő módon lehetséges volt kiválasztott fokozó anyagokat alkalmazva a tiagabint az emberi bőrön átjuttatni, annak ellenére, hogy a tiagabinról ismert, miszerint az egy
Zwitterion.
A permeációt fokozó anyagot a szakterületen jártas szakember könnyen ki tudja választani a szakterületen ismert fokozó anyagok közül, azaz az alábbiakból:
a) telített vagy telítetlen zsírsavak, előnyösen C14-C22 savak, még előnyösebben C18 savak, főleg az olaj sav vagy észterei propilénglikolban,
b) specifikus vegyületek, azaz például a bisabolol(6metil-2- (4-metil-3-ciklohexen-l-il)-5-hepten-5-ol) etanolban, cineol(1,3,3-trimetil-2-oxabiciklo[ 2.2.2] oktán) etanolban, • * · vagy decil-metil-szulfoxid , 5 hidroxipropil-p-ciklodextrin (HPCD) (DMS) .
A fokozást emellett javíthatjuk úgy is, hogy a tiagabinnak gyógyászatilag elfogadható alkilésztereit választjuk, vagy tiagabinból és szerves savakból ionpárokat állítunk elő.
A permeációnak a találmány szerinti fokozása elérhető, ha ionpárokat képezünk a tiagabinban levő nitrogénatom és egy alkalmas szerves sav, azaz például olajsav és szalicilsav között.
Emellett jobb permeációt érhetünk el akkor is, ha a tiagabin alkilésztereit használjuk. Pontosabban, a permeáció javulását értük el a tiagabin etilészterével.
A jelen találmány szerinti, a bőrön át való bejutást szolgáló rendszerek hatékony mennyiségben tartalmazzák a tiagabint, sóit, ionpárjait vagy észtereit.
Pontosabban, a jelen találmány az alábbi sókat és azok hidrátját tartalmazza: acetát, benzoát, fumarát, foszfát, malát, maleát, mandelát, mezilát, laktát, szalicilát, szulfát, tartarát, szukcinát és hidroklorid.
A gyógyszereket be lehet juttatni a szisztémás keringésbe, alacsony napi dózisokban, mivel a máj-metabolizmus első lépése ezzel elkerülhető [ Todd, P.A. és Goa, K.L.: Drugs 40(4) , 583607 (1990)] . Ez kényelmes lehet, mivel az alacsony • · ι
dózisformákkal elkerülhetjük a magasabb dózisformát alkalmazó terápiáknál fellépő mellékhatásokat.
A tiagabin napi dózisa 0,1-10 mg/testsúlykilogramm, előnyösen 0,3-2 mg/testsúlykilogramm.
A meghatározás szerint a hatékony mennyiség alatt azt értjük, hogy egy ilyen mennyiség elég a kívánt eredmény eléréséhez, azaz az epilepszia kezeléséhez. Ebből a szempontból a bőrön öt való bejutást szolgáló rendszerek körülbelül 0,01-10 mg/testsúlykilogramm/nap mennyiséget juttatnak be a tiagabinból, illetve sóiból vagy észtereiből.
A jelen találmány szerinti előnyös kiviteli alak egy mikrolepecsételt, transzdermális tiagabin tapasz, amelynek a háta a tiagabin abszorpció és transzport számára átjárhatatlan, valamint egy hozzá erősített szilikon polimer hordozó, amely keresztkötéses szilikongumiból áll, benne körülbelül 10-200 μπιes mikrolepecsételt zárványokkal, amelyek in situ keletkeznek a szilikongumiban a keresztkötések kialakítása során, a tiagabint tartalmazó hidrofil oldószer-rendszerrel, és a tiagabin transzportot valamint diszperziót fokozó hidrofób oldószerrendszerrel való összekeverés után, aminek következtében a tiagabin képes diffundálni a biológiailag elfogadható szilikonpolimer hordozón keresztül egy terápiásán hatásos mennyiségben, állandó sebességgel, amikor a mikrolepecsételt tiagabin tapaszt a bőrhöz illesztjük, és az említett hidrofil oldószer nem képes a biológiailag elfogadható polimer hordozón keresztül diffundálni.
• 7
A jelen találmány legelőnyösebb megvalósítási módja egy mikrolepecsételt, transzdermális tiagabin készítmény, amely tartalmaz egy biológiailag elfogadható szilikon polimer hordozót, és amelyben a biológiailag elfogadható szilikon polimer hordozóban egyenletesen elosztva mikrolepecsételt zárványok vannak, és az említett mikrolepecsételt zárványok 10 tömegszázalék tiagabint tartalmaznak, laktózzal elkeverve egy hidrofil oldószerrendszerben, amely tartalmaz fokozó keveréket, 5-15 tömegszázalék hidrofób oldószert, amelyet a következő csoportból választhatunk: ásványolaj, kókuszolajból származó olajak és ezek keveréke. A kókuszolaj származékok jellegzetes képviselői az izopropil-palmitát és a migloil-olaj. A mikrolepecsételt zárványok in situ keletkeznek, a folyékony szilikon polimerben létrejövő keresztkötések révén, miután a hidrofil oldószerrendszerrel emulgeáltuk, amely a tiagabint és a fokozó keveréket tartalmazza.
Általánosságban szólva, ahhoz, hogy a jelen találmány szerinti transzdermális tiagabint elkészítsük, egy 10 százalékos tiagabin-laktóz keveréket állítunk elő egy alkalmas hidrofil fokozó keverékben. A tiagabin-laktóz keverék fölöslegben levő mennyiségét fenntartjuk ebben a készítményben, hogy egyenletes pasztát kapjunk, a körülbelül 5-10 percig tartó manuális vagy mechanikus kevertetés után. Ezt az egyenletes pasztát adjuk a szilikon elasztomerhez, azaz az MDX 4-4210 elasztomerhez (Dow Corning, Midland, Mich.), a hidrofób oldószer, vagy egy hasonló oldószerkeverék, azaz például ásványolaj, izopropil-palmitát, vagy a kettő keveréke szükséges • · . 8 mennyiségével együtt. Mindegyik adalékanyagot 5-15 percig kevertetjük egy alacsony nyírású, robbanásbiztos keverőedényben, csökkentett nyomáson. A polimerizáló katalizátort hozzáadjuk, majd a keverést csökkentett nyomáson folytatjuk körülbelül 15-30 percig. A végső keverék viszkózus, és egy keverőberendezés segítségével tiszta, száraz rozsdamentes acél lapokra öntjük. A 2x4 cm-es tapaszok esetében a végső keverék megfelelő mennyiségét 18x18 cm-es rozsdamentes acéllapokra öntjük, amelyek a kívánt vastagságnak (5,0 mm - 1,2 mm) megfelelő vastagságú kerettel vannak ellátva. Egy megfelelő anyagot, azaz például alumíniumfóliát teszünk a kiöntött anyagra, és fedőlemezeket, amelyeknek a mérete, ugyanaz mint az alsó lemezeknek, nyomunk a fóliára, hogy a polimerizáló készítmény mintázatát kitöltsük. A mintázatot kialakító lemezt a négy sarkán csavarokkal rögzítjük, majd körülbelül 60 °C-ra tesszük egy légcirkulációs kályhába. Két óra elteltével a mintázatokat eltávolítjuk, lehűtjük, majd az alumínium fóliához tapadó, vulkanizált tapaszanyagot lehúzzuk, alkalmas méretű tapaszokra vágjuk, azaz például 2x4 cm-es méretre, alumíniumfólia alappal. A tapaszokat azután légmentesen záró konténerekben tartjuk.
A találmányt az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1. Példa
A különböző típusú permeáció-fokozók hatását a tiagabinra az alábbiakban illusztráljuk:
·· · • 9
Permeációs eljárás
Franz üvegdiffúziós cellákat használtunk [Franz, T.J.: Curr. Probl. Dermatol. J_, 58-68 (1978)] .
A kísérleteket sebészeti beavatkozás után kapott kaukázusi hasi vagy mell-bőrrel végezzük, amit három hónapnál nem hosszabb ideig tartottak -20 °C-on. Megolvasztás után a bőrmintákat egy borotvával levágjuk a zsírszövetről, így egy körülbelül 2 mm vastag, epidermiszt és dermiszt tartalmazó bőrmembránt kapunk.
Az emberi bőrmembránt üvegkamrákba zárjuk, lefelé fordítva (a diffúziós felület 1,77 cm2). Egy csipesszel tartjuk össze a kamrákat. Annak biztosítására, hogy a stratum corneum membrán intakt maradjon, egy ml 0,05 mol/1 koncentrációjú, pH=7,4-es foszfátpuffért teszünk a bőr epidermális oldalára, míg a bőr alsó részét ugyanezzel az anyaggal hozzuk érintkezésbe.
Miután hagytuk, hogy a bőr egy óra alatt 32 °C-on egyensúlyba jusson, a kapacitanciát egy Lutron DM 6023 kapacitancia mérővel határozzuk meg. A 0,150 pF alatti értékek azt mutatják, hogy a stratum corneum érintetlen. A kapacitancia kísérlet végrehajtása után a donor és a receptor kamrából eltávolítjuk a foszfát puffért. A bőr epidermális oldalát átlagos laboratóriumi hőmérsékletnek tesszük ki, míg a bőr alsó részt a receptor közeggel hagyjuk érintkezésben, ami 0,05 mol/1 koncentrációjú, pH=7,4-es foszfát puffért tartalmaz, gentamicin-szulfáttal kiegészítve, 32 °C-on. A donorfázis • ······ · · ·· · · · ··· alkalmazása előtt a receptorközeget egy óra hosszat hagyjuk kiegyenlítődni a bőrrel.
A donorfázisok tiagabin szuszpenziókat tartalmaznak, amelyek különböző permeáció-fokozókat tartalmaznak, lásd 1. Táblázat. A donorfázisok előállításához tiagabint adunk a fokozót tartalmazó oldathoz, majd miután 72 óra hosszat kevertettük szobahőmérsékleten, az oldatot tiagabinnal telítjük. A donorfázisból 500 μΐ-t teszünk a bőr epidermális oldalára, majd a kísérletet lezárással végezzük. Egy 0,22 μιη-es Millipore szűrőn való átszűrés után HPLC-vel mutatjuk ki a tiagabin koncentrációját a donorfázisokban.
Ahhoz, hogy megvizsgáljuk, hogy a bőrben esetleg jelenlevő anyagok megjelennek-e a HPLC kromatogrammon, az egyik permeációs celláben levő bőr epidermális oldalára tiagabin nélküli oldatot viszünk.
A különböző nőkből származó bőrnek a tiagabin permeabilitásában jelentkező különbözőségének kiértékelésére egy standard, tiagabinnal telített vizes oldatot vizsgáltunk donorfázisként minden egyes nőből származó bőrön.
Megfelelő időközönként mintákat vettünk a receptorfázisból és friss receptoroldattal helyettesítettük, hogy megtartsuk a nyelő-körülményeket. A tiagabin mennyiségét a receptoroldatban
HPLC-vel határozzuk meg.
Eredmények
A tiagabin áthatolási sebességére jellemző fluxust (J), az alábbi képlettel adjuk meg [ Sceuplein, R.J. és Blank, I.H.: Physiol. Rév. 51, 702-747 (1971)] :
dq/dt J=------------------- [ χ]
A ahol dq/dt jelentése az áthatolás állandósult sebessége, vagy az oldott anyag megjelenése a receptoroldatban (pg/óra), A jelentése az oldattal érintkezésbe kerülő bőr területe (1,77 cm2). A fluxust az 1. egyenlettel határozzuk meg, valamint a dq/dt görbék lineáris részeinek meredekségéből.
Az átlagértékeket és a standard deviációt az ismétlések J fluxusa alapján számítjuk ki.
Az in vitro adatok a transzdermális tapaszok által 2 átvihető várt dózisokat fejezik ki, előnyösen 5-100 cm -ben, meg előnyösebben 30 cm meretben.
A naponta átvitt mennyiség = J x A
J = fluxus (pg x cm2 x 24 h 3)
A = egy tapasz mérete (30 cm )
A kapott eredményeket az alábbi 1. táblázatban mutatjuk
1. Táblázat
A diffúziós cella mérések eredményei
Bőrmin- ta Formuláció, tiagabin és fokozó A tiagabin koncentrációja a donorfázisban mg/ml A tiagabin fluxusa pgxcm2x24h L x ± s . d. * * Naponta bevitt dózis (mg)
A Foszfát puffer 3 7,4 ± 3,2 0,22
pH=7,5 25 15,5 ± 8,5 0,47
standard *
B Glicerin 51 n.p. 0
standard * 25 73,2 ± 17,4 1,19
C Propilénglikol 147 n.p. 0
standard * 25 39,5 ± 13,2 1,19
D Polietiléngli- 120 n.p. 0
kol 400 25 5,6 ± 0,44 0,17
standard *
E 10% olajsav propiléngli- kolban 153 224 ± 67 6,72
10% etiloleát 179 58,0 ± 22,4 1,74
propiléngli-
kolban
standard * 27 40,2 ± 22,1 1,21
• · · · · · · • · · · · · · • · · « * · · • ······ · · • · · ·· ···
F 10% Bisaprolol etanol/víz elegyben (66/33 térf/térf) 10% Cineol etanol/víz elegyben (66/33 térf/térf) etanol/víz elegy (66/33 térf/térf) 330 306 296 227 ±32,8 40,1 ± 11,3 8,2 ± 2,2 6,81 1,20 0,25
G 10% decil- metilszulfoxid etanol/víz elegyben (33/66 térf/térf) 10% HPCD eta- ol/víz elegyben (33/66 térf/térf) etanol/víz elegy (33/66 térf/térf) 364 243 300 71,5 ± 21,8 5,4 ± 1,1 7,2 ± 1,5 2,15 0, 16 0,22
x jelentése: átlagérték
s.d. jelentése: standard deviáció
n.p. jelentése: nincs permeáció • ·
A < * * jelentése: standard oldat, tiagabinnal telített víz ** jelentése: egy 30 cm2-es tapaszból bejutott mennyiség.
2. Példa
Tiagabin tapasz olajsavval (E) g 10 százalékos tiagabin-laktóz keveréket keverünk körülbelül 5 percig 25,0 g 10 százalékos (térf/térf) olajsav propilénglikolos oldatában. A fenti keverékből egy homogén pasztát adunk 157,5 g MDX 4-4210 szilikon elasztomerhez (Dow Corning, Midland, Mich.). Az elején elvégzett légmentesítés után egy körülbelül 10 percig tartó keverés után homogén diszperziót kapunk. Ehhez a diszperzióhoz hozzáadunk 12,5 g kúráló ágenst az MDX 4-4210 elasztomerhez, majd a kevertetést újabb 15 percig folytatjuk. A végső keveréket egy 30 x 30 cm-es rozsdamentes acél lemezre öntjük, amely a gyógyhatású anyag rögzítése céljából egy 5 cm-es kerettel rendelkezik. 30 x 30 cm-es alumíniumfóliát teszünk az egyes lemezekre és az öntőformára nyomjuk egy 30 x 30 cm-es rozsdamentes acél lemezzel. A mintákat csavarokkal rögzítjük a négy sarkukon, majd egy légkeverős szárítószekrénybe tesszük 60 °C-ra, körülbelül két órára. Hűtés után a polimer mátrixot, amely az alumíniumfóliához, mint hordozóhoz tapad, eltávolítjuk az öntőformából, majd 1,6 x 3,2 cm-es blokkokra vágjuk, amiket a felhasználásig légmentesen zárt tartályokban tartunk.
• ·
3. Példa
Tiagabin tapasz bisabolollal (F)
Egy 10 százalékos tiagabin-laktóz keveréket (55 g) keverünk körülbelül 5 percig 25,0 g, etanol/viz 66/33 térf/térf százalékos elegyében oldott 10 százalékos bisabolol oldattal. A fenti keverékből egy homogén pasztát adunk 157,5 g MDX 4-4210 szilikon elasztomerhez (Dow Corning, Midland, Mich.). Az elején elvégzett légmentesítés után egy körülbelül 10 percig tartó keverés után homogén diszperziót kapunk. Ehhez a diszperzióhoz hozzáadunk 12,5 g kúráló ágenst az MDX 4-4210 elasztomerhez, majd a kevertetést újabb 15 percig folytatjuk. A végső keveréket egy 30 x 30 cm-es rozsdamentes acél lemezre öntjük, amely a gyógyhatású anyag rögzítése céljából egy 5 cm-es kerettel rendelkezik. 30 x 30 cm-es alumíniumfóliát teszünk az egyes lemezekre és az öntőformára nyomjuk egy 30 x 30 cm-es rozsdamentes acél lemezzel. A mintákat csavarokkal rögzítjük a négy sarkukon, majd egy légkeveró's szárítószekrénybe tesszük 60 °C-ra, körülbelül két órára. Hűtés után a polimer mátrixot, amely az alumíniumfóliához, mint hordozóhoz tapad, eltávolítjuk az öntőformából, majd 1,6 x 3,2 cm-es blokkokra vágjuk, amiket a felhasználásig légmentesen zárt tartályokban tartunk.
a * ι
4. Példa
Tiagabin tapasz decil-metil-szulfoxiddal (G)
Egy 10 százalékos tiagabin-laktóz keveréket (55 g) keverünk körülbelül 5 percig 25,0 g, decil-metil-szulfoxid és etanol/víz 66/33 térf/térf oldattal. A fenti keverékből egy homogén pasztát adunk 157,5 g MDX 4-4210 szilikon elasztomerhez (Dow Corning, Midland, Mich.). Az elején elvégzett légmentesítés után egy körülbelül 10 percig tartó keverés után homogén diszperziót kapunk. Ehhez a diszperzióhoz hozzáadunk 12,5 g kúráló ágenst az MDX 4-4210 elasztomerhez, majd a kevertetést újabb 15 percig folytatjuk. A végső keveréket egy 30 x 30 cm-es rozsdamentes acél lemezre öntjük, amely a gyógyhatású anyag rögzítése céljából egy 5 cm-es kerettel rendelkezik. 30 x 30 cm-es alumíniumfóliát teszünk az egyes lemezekre és az öntőformára nyomjuk egy 30 x 30 cm-es rozsdamentes acél lemezzel. A mintákat csavarokkal rögzítjük a négy sarkukon, majd egy légkeverős szárítószekrénybe tesszük 60 °C-ra, körülbelül két órára. Hűtés után a polimer mátrixot, amely az alumíniumfóliához, mint hordozóhoz tapad, eltávolítjuk az öntőformából, majd 1,6 x 3,2 cm-es blokkokra vágjuk, amiket a felhasználásig légmentesen zárt tartályokban tartunk.

Claims (11)

1. Bőrön át való bejuttatásra alkalmas rendszer, amely tartalmaz egy vagy több permeációt fokozó anyagot, valamint egy hatóanyagot, amely lehet tiagabin, annak gyógyászatilag elfogadható sói, gyógyászatilag elfogadható Ci-g alkilész terei, valamint a tiagabin és a szalicil- vagy olaj sav ionpárja.
2. Az 1. igénypont szerinti, bőrön át való bejuttatásra alkalmas rendszer, amelyben a gyógyászatilag elfogadható só lehet acetát, benzoát, fumarát, foszfát, malát, maleát, mandelát, mezilát, laktát, szalicilét, szulfát, tartarát, szukcinát, hidroklorid és ezek hidrátjai.
3. Az 1. és 2. igénypont szerinti, bőrön át való bejuttatásra alkalmas rendszer, amelyben a permeációt fokozó anyag lehet telített és telítetlen zsírsav vagy annak észterei propilénglikolban, bisabolol etanol/víz elegyben, cineol etanol/víz elegyben, hidroxipropil-p-ciklodextrin etanol/víz elegyben vagy decil-metil-szulfoxid etanol/víz elegyben.
4. Az 1-3. igénypont szerinti, bőrön át való bejuttatásra alkalmas rendszer, amelyben az említett vegyületet 0,01-10 mg/kg/testsúlykilogramm mennyiségben juttatjuk be a szervezetbe.
5. Az 1. igénypont szerinti, bőrön át való bejuttatásra alkalmas rendszer, amelyben a permeációt fokozó anyagot és a vegyületet egy hordozóban diszpergáljuk.
• ·
6. A 3. igénypont szerinti, bőrön át való bejuttatásra alkalmas rendszer, amelyben a permeációt fokozó anyag olaj sav propilénglikolban.
7. A 3. igénypont szerinti, bőrön át való bejuttatásra alkalmas rendszer, amelyben a permeációt fokozó anyag bisabolol etanol/víz elegyben.
8. A 3. igénypont szerinti, bőrön át való bejuttatásra alkalmas rendszer, amelyben a permeációt fokozó anyag decilmetil-szulfoxid etanol/víz elegyben.
9. Eljárás egy vegyület, amely lehet tiagabin, annak gyógyászatilag elfogadható sói és észterei, bejuttatására emberi és nem-emberi bőrön és membránokon keresztül, azzal jellemezve, hogy egy penetrációt fokozó anyagot alkalmazunk, amely lehet telített és telítetlen zsírsav vagy annak észtere propilénglikolban, bisabolol etanol/víz elegyben, cineoi etanol/víz elegyben, hidroxipropil-p-ciklodextrin etanol/víz elegyben vagy decilmetilszulfoxid etanol/víz elegyben.
10. Eljárás epilepszia kezelésére, azzal jellemezve, hogy bőrön át hatékony mennyiséget juttatunk be a beteg szervezetébe tiagabinból és gyógyászatilag elfogadható sóiból és észtereiből.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett vegyületet 0,01-10 mg/testúlykilogramm/nap mennyiségben juttatjuk be a szervezetbe.
HU9603206A 1994-05-20 1995-05-17 Transdermal delivery of anti-epileptic drugs HUT75864A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK57794 1994-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603206D0 HU9603206D0 (en) 1997-01-28
HUT75864A true HUT75864A (en) 1997-05-28

Family

ID=8095138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603206A HUT75864A (en) 1994-05-20 1995-05-17 Transdermal delivery of anti-epileptic drugs

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5750140A (hu)
EP (1) EP0760656A1 (hu)
JP (1) JPH10500415A (hu)
KR (1) KR970703146A (hu)
CN (1) CN1148806A (hu)
AU (1) AU698131B2 (hu)
BR (1) BR9507736A (hu)
CA (1) CA2190837C (hu)
CZ (1) CZ338196A3 (hu)
FI (1) FI964619A (hu)
HU (1) HUT75864A (hu)
IL (1) IL113793A (hu)
NO (1) NO964915L (hu)
NZ (1) NZ287012A (hu)
PE (1) PE2596A1 (hu)
RU (1) RU2152784C1 (hu)
SK (1) SK281076B6 (hu)
TW (1) TW372875B (hu)
WO (1) WO1995031976A1 (hu)
ZA (1) ZA954118B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
GB9712271D0 (en) * 1997-06-12 1997-08-13 Procter & Gamble Cosmetic composition
GB9712272D0 (en) * 1997-06-12 1997-08-13 Procter & Gamble Cosmetic composition
US6537537B2 (en) 1997-06-12 2003-03-25 The Procter & Gamble Company Water-in-silicone emulsion cosmetic compositions
GB9712269D0 (en) * 1997-06-12 1997-08-13 Procter & Gamble Cosmetic composition
US6316010B2 (en) 1997-06-12 2001-11-13 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
PT991409E (pt) * 1997-08-01 2002-06-28 Elan Corp Plc Composicoes farmaceuticas de libertacao controlada contendo tiagabina
FR2771292B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US20070021356A1 (en) * 2002-03-18 2007-01-25 Cady Roger K Preemptive prophlyaxis of migraine
AR112480A1 (es) 2017-08-24 2019-10-30 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
US20230093542A1 (en) 2020-02-18 2023-03-23 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2105990B (en) * 1981-08-27 1985-06-19 Nitto Electric Ind Co Adhesive skin patches
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling

Also Published As

Publication number Publication date
NO964915D0 (no) 1996-11-19
NO964915L (no) 1996-11-19
SK281076B6 (sk) 2000-11-07
RU2152784C1 (ru) 2000-07-20
CA2190837C (en) 2005-08-02
CA2190837A1 (en) 1995-11-30
AU698131B2 (en) 1998-10-22
IL113793A (en) 1999-12-31
PE2596A1 (es) 1996-02-12
BR9507736A (pt) 1997-08-19
KR970703146A (ko) 1997-07-03
CN1148806A (zh) 1997-04-30
TW372875B (en) 1999-11-01
FI964619A0 (fi) 1996-11-19
US5750140A (en) 1998-05-12
HU9603206D0 (en) 1997-01-28
JPH10500415A (ja) 1998-01-13
NZ287012A (en) 1998-09-24
SK148296A3 (en) 1997-06-04
WO1995031976A1 (en) 1995-11-30
FI964619A (fi) 1996-11-19
CZ338196A3 (en) 1997-06-11
AU2559995A (en) 1995-12-18
IL113793A0 (en) 1995-08-31
EP0760656A1 (en) 1997-03-12
ZA954118B (en) 1996-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2135925C (en) Use of glycerin in moderating transdermal drug delivery
KR100445449B1 (ko) 아실락틸레이트를사용한피부침투증진제조성물
AU773778B2 (en) Using quaternary ammonium salts for transdermal drug delivery
AU740912B2 (en) Transdermal therapeutic system
EP0760238B1 (en) Percutaneously administrable preparation for treating urination disorder
JP2001503749A (ja) 透過促進剤としてのグリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩
FI92149B (fi) Menetelmä ihon kautta annettavan bunatsosiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi
KR19990007786A (ko) 경피 침투 강화제로써 트리아세틴
RU2009136444A (ru) Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, изделие, сохраняющее лекарственную композицию, и содержащий ее препарат для чрескожной абсорбции
HUT75864A (en) Transdermal delivery of anti-epileptic drugs
AU2007200426A1 (en) Transdermal delivery of lasofoxifene
CA2148112C (en) New pharmaeutical dosage form for transdermal administration
JP2000516633A (ja) アルツハイマー病を治療するための経皮的プロペントフィリン組成物
EP1865931B1 (en) Transdermal patch
EP0535237A1 (en) Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same
WO2017057743A1 (ja) 経皮吸収用組成物
JPH0256429A (ja) モルフィン類を含有する外用製剤