SK281076B6 - Transdermálny dodávací systém - Google Patents

Transdermálny dodávací systém Download PDF

Info

Publication number
SK281076B6
SK281076B6 SK1482-96A SK148296A SK281076B6 SK 281076 B6 SK281076 B6 SK 281076B6 SK 148296 A SK148296 A SK 148296A SK 281076 B6 SK281076 B6 SK 281076B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tiagabine
ethanol
water
delivery system
transdermal delivery
Prior art date
Application number
SK1482-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK148296A3 (en
Inventor
Helle Weibel
Peter Bonne Eriksen
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8095138&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281076(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of SK148296A3 publication Critical patent/SK148296A3/sk
Publication of SK281076B6 publication Critical patent/SK281076B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
    • C07K14/245—Escherichia (G)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Systém obsahuje jednu alebo viac zlúčenín na zvýšenie permeácie vybraných, zo skupiny zahrňujúcej nasýtené a nenasýtené mastné kyseliny a ich estery v propylénglykole, bisabololu v etanol/vode, cineolu v etanol/vode, hydroxypropyl-D- -cyklodextrínu v etanol/vode alebo decylmetylsulfoxidu v etanol/vode a zlúčeninu vybranú z tiagabínu, jeho farmaceuticky prijateľných solí, farmaceuticky prijateľných C1-6-alkylesterov alebo iónových párov tiagabínu a kyseliny salicylovej alebo olejovej. Tento transdermálny dodávací systém je vhodný na liečenie epilepsie.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka transdermálneho dodávacieho systému, najmä liečiva, výhodne antiepileptického liečiva. Týmto liečivom môže byť, bez obmedzenia, kyselina N-((4,4-di(3-metyltien-2-yl)-but-3-enyl)nipekotínová a jej farmaceutický prijateľné deriváty v terapeutických dávkach.
Doterajší stav techniky
Epilepsia je najbežnejšia nebezpečná neurologická choroba, vyskytujúca sa v podobnom rozsahu po celom svete. Pretože k nástupu epilepsie dochádza v priebehu detstva a pretože antiepileptické liečivá sú často prijímané počas dlhej časovej periódy, čo vedie k možným nežiaducim účinkom, je veľmi dôležité zvoliť relevantný spôsob dodávania.
Transdermálny spôsob dodávania liečiv poskytuje veľa výhod, ako je neinvazivné dodanie liečiva, žiadny účinok prvého priechodu, nižšia dávka a väčšie pohodlie pre pacientov s dávkovými problémami s bežnými dávkovými formami, t.j. tabletkami alebo kapsulami.
Transdermálny spôsob bude dobrou voľbou na dlhodobé liečenie pacientov postihnutých epilepsiou a špecifickejší pri liečení deti postihnutých epilepsiou. Transdermálne systémy pre dodávanie širokého rozsahu liečiv alebo iných činidiel sú opísané napríklad v US patente číslo 4978532 a v PCT publikácii WO 91/09592.
USP 5010090 popisuje N-(butenyl substituované) azeheterócyklické karboxylové kyseliny, kde tieto zlúčeniny potencujú GABA - ergickú neurotransmisiu, a preto sú uvedené zlúčeniny cenné pri liečení epilepsie.
Hydrochlorid kyseliny N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)-but-3-enyl)nipekotinovej je špecificky opísaný v USP 5010090.
C. Baestrup a spol., Int. Congr. Ser. - Exerpta Med., 1987, 750 (Pharmacology), 125 - 8, opísali rôzne izoméry hydrochloridu kyseliny N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)-but-3-enyl)nipekotinovej. R-izomér kyseliny
N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)-but-3-enyl)nipekotinovej je označovaný v predloženom vynáleze svojim generickým názvom tiagabín.
Tiagabín bol vybratý ako účinný pri liečbe epilepsie. Predložený vynález je vedený na dodávaciu dávkovú formu liečiva na transdermálne podanie tiagabinu pacientovi, výhodne dieťaťu, postihnutému epilepsiou, ktorá zahrňuje matricu, ktorá obsahuje tiagabín a účinné množstvo zlúčeniny na zvýšenie permeácie.
Výskum, uskutočnený Silvestrim & Cannonom (nepublikovaná štúdia) ukázal, že transdermálna náplasť na dodanie tiagabinu nebola realizovateľná pre stratu permeability. Boli uskutočnené in vitro difúzne pokusy na hodnotenie permeability tiagabín hydrochloridu kožou ľudskej mŕtvoly pri použití systému Francovej difúznej bunky (Franz diffusion celí). Ako vhodnej donorovej a receptorovej kvapaline boli zvolené pH 6,4 a 10,4 pufre a pri týchto podmienkach bolo rozhodnuté, že dodanie viac ako 10 mg tiagabinu za deň v transdermálnej náplasti nie je uskutočniteľné.
Zwitteriónové liečivá majú zlú absorpciu intaktnej kože vďaka ich skôr veľkému dipólovému momentu a ich výslednej nízkej lipidovej rozpustnosti. Zwitteriónové liečivá sa nemôžu stal neniónovými. Pri všetkých pH hodnotách je prítomná aspoň jedna iónová skupina. Nebolo možné predpokladať, že by mohlo byť dosiahnuté vhodného toku zwitteriónu cez kožu pre praktické uskutočnenie jeho transdermálneho podania.
Podstata vynálezu
Teraz bolo s prekvapením zistené, že terapeuticky účinné množstvá tiagabinu môžu byť podávané transdermálne inkorporáciou liečiva do matrice vhodnej na transdermálne podávanie, pričom matrica obsahuje účinnú zlúčeninu na zvýšenie permeácie.
Podstatou tohto riešenia je transdermálny dodávací systém, ktorý obsahuje jednu alebo viac zlúčenín na zvýšenie permeácie, vybraných zo skupiny zahrňujúcej nasýtené a nenasýtené mastné kyseliny a ich estery v propyfénglykole, bisabololu v etanol/vode, cineolu v etanol/vode, hydroxypropyl-D-cyklodextrínu v etanol/vode alebo decylmetylsulfoxidu v etanol/vode a zlúčeninu vybranú z tiagabinu, jeho farmaceutický prijateľných solí, farmaceutický prijateľných C].6-alkylesterov alebo iónových párov tiagabinu a kyseliny salicylovej alebo olejovej.
V tomto transdermálnom dodávacom systéme farmaceutický prijateľným je acetát, benzoát, fumarát, fosfát, malát, maleát, mandelát, mezylát, laktát, salicylát, sulfát, tartrát, sukcinát, hydrochlorid a ich hydráty.
Množstvo uvedenej zlúčeniny, vybranej z tiagabinu a jeho farmaceutický prijateľných solí, je 0,01 až 10 mg na kg a spolu so zlúčeninami na zvýšenie permeácie sú dispergované v matrici.
Výhodnou zlúčeninou na zvýšenie permeácie je kyselina olejová v propylénglykole, bisabolol v etanol/vode alebo decylmetylsulfoxid v etanol/vode. Prekvapivo je možné použitím vybraných zlúčenín na zvýšenie permeácie, podávať tiagabín ľudskou kožou v prijateľných množstvách bez ohľadu na to, že tiagabín je známy ako zwitterión.
Zlúčeniny na zvýšenie permeácie sú vybrané z látok známych odborníkom v odbore a výhodne sú vybrané z Ci4-C22-kyselín, výhodnejšie Ci8-kyselín, špeciálne kyseliny olejovej a ich esterov v propylénglykole, a zo špecifických zlúčenín ako je bisabolol (6-metyl-2-(4-metyl-3-cyklohexén-l-yl)-5-heptén-2-ol) v etanole, cineol (1,3,3-trimetyl-2-oxabicyklo[2.2.2] oktán) v etanole, hydroxy-(B-cyklodextrin (HPCD) alebo decylmetylsulfoxid (DMS).
Ďalej zvýšenie môže byť zväčšené výberom farmaceutický prijateľných alkylesterov tiagabinu alebo iónových párov medzi tiagabínom a organickými kyselinami.
Zvýšenie permeácie podľa vynálezu sa tiež dosiahne vytvorením iónového páru medzi atómom dusíka v tiagabíne a vhodnou organickou kyselinou ako je kyselina olejová alebo kyselina salicylová.
Ďalej sa lepšia permeácia získa s C|.6-alkylcstcrom tiagabínu. Konkrétnejšie sa zvýšenie permeácie získa s etylesterom tiagabinu.
Transdermálne dodávacie systémy podľa predloženého vynálezu zahrnujú účinné množstvo tiagabinu, jeho solí, iónových párov alebo esterov.
Predložený vynález zahrnuje najmä nasledujúce soli a ich hydráty:
acetát, benzoát, fumarát, fosfát, malát, maleát, mandelát, mesylát, laktát, salicylát, sulfát, tartrát, sukcinát a hydrochlorid.
Liečivá môžu byť doručené do systémového obehu cez membránu ľudskej kože v nízkych denných dávkach, pretože prvý priechod hepatického metabolizmu je vylúčený (Todd P. A. & Goa K. L., Drugs 40(4) : str. 583 - 607 (1990)). Toto môže byť prínosom, pretože nízkodávkové formy môžu vylučovať určité vedľajšie účinky orálnej terapie s vyššími dávkami.
Denná dávka tiagabínu je od 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne od 0,3 do 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Výrazom účinné množstvo je mienené, že množstvo je účinné pre poskytnutie požadovaného výsledku, t.j. liečby epilepsie. Z tohto hľadiska transdermálne dodávacie systémy dodávajú množstvo od asi 0,01 mg do asi 10 mg na kg telesnej hmotnosti na deň tiagabínu alebo jeho soli alebo esterov.
Výhodné uskutočnenie predloženého vynálezu je mikrouzatvorený, transdermálny tiagabínový blok, ktorý má zadnú vrstvu, ktorá je nepriepustná pre tiagabínovú absorpciu a transport a silikónovú polymérovú matricu k nej pripevnenú, kde silikónová polyméma matrica je zosieťovaný silikónový kaučuk, ktorý má asi od 10 do 200 pm mikrouzatvorené oddiely, vytvorené in situ zosieťovaním silikónového kaučuku, po ktorom je zmiešaný s hydrofilným rozpúšťadlovým systémom, ktorý obsahuje tiagabín a hydrofôbny rozpúšťadlový systém, ktorý zvyšuje transport tiagabínu a disperziu, tiagabín je diíúndovateľným cez biologicky prijateľnú silikónovú polymému matricu pri terapeuticky účinnej konštantnej rýchlosti, ak je mikrouzatvorený tiagabínový blok pripevnený ku koži a uvedené hydrofilné rozpúšťadlo je nedifiindovateľné cez biologicky prijateľnú polymému matricu.
Najpreferovanejšie uskutočnenie predloženého vynálezu je mikrouzatvorené, transdermálne tiagabinové zariadenie, ktoré obsahuje biologicky prijateľnú silikónovú polymému matricu, a kde biologicky prijateľná silikónová polyméma matrica má mikrouzatvorené oddiely v nej rozdelené, uvedené mikrouzatvorené oddiely, ktoré obsahujú od 6 do 22 percent hmotnostných 10 percent hmotnostných tiagabínu zmiešaného s laktózou v hydrofilnom rozpúšťadlovom systéme, a od 5 do 15 percent hmotnostných hydrofóbneho rozpúšťadla vybraného zo skupiny, zahrnujúcej minerálny olej, oleje získané z kokosového orecha alebo ich zmesi. Predstavitelia derivátov kokosového oleja zahrňujú izopropylpalminát a miglyolový olej. Mikrouzatvorené oddiely sú vytvorené in situ zosieťovaním kvapalného silikónového polyméru po jeho emulgovaní s hydrofilným rozpúšťadlovým systémom, ktorý obsahuje zmes tiagabínu a enhanceru.
Bežne povedané, na prípravu transdermálneho tiagabínového bloku, podľa predloženého vynálezu, sa pripraví nasýtený roztok 10 % zmesi tiagabín - laktóza vo vhodnej hydrofilnej zmesi zlúčenín na zvýšenie permeácie. Pri tejto príprave sa udržuje prebytok množstva zmesi tiagabín - laktóza na získanie homogénnej pasty po ručnom alebo mechanickom miešaní po približne 5-10 minútach. Táto homogénna pasta sa pridá k silikónovému elastoméru, t. j. MDX 4 - 4210 elastoméru (Dow Coming, Midland, Mich.) spolu s potrebným množstvom hydrofóbneho rozpúšťadla alebo podobnej zmesi rozpúšťadiel ako je minerálny olej, izopropylpalminát alebo ich zmes. Všetky tieto zložky sa miešajú 5 až 15 minút v nízkostrihovej, proti výbuchu bezpečne miešacej nádobe, udržiavanej vo vákuu. Pridá sa katalyzátor polymerácie a v miešaní sa pokračuje vo vákuu asi 15 až 30 minút. Konečná zmes je viskózna a naleje sa za pomoci miešacieho zariadenia na čisté, suché, nerezové platne. V prípade 2 x 4 cm blokov sa vhodné množstvá konečnej zmesi nalejú na 12 krát 12 nerezové oceľové dosky, vybavené rámom požadovanej hrúbky v rozsahu 5,0 mm do 1,2 mm. Vhodný materiál rovnakých rozmerov, ale bez rámov, ako je hliníková fólia, sa umiestni na naliaty materiál a vrch dosiek a stlačí sa pre naplnenie foriem polymeračnou zmesou. Formy sa zaistia umiestnením skrutiek v štyroch rohoch a umiestnením do sušiarne s obehom vzduchu asi pri 60 °C. Po dvoch hodinách sa formy odstránia, ochladia a vytvrdený blokový materiál adherovaný k hliníkovej fólii sa vytlačí, nareže do blokov vhodnej veľkosti, napríklad 2 x 4 cm so zadnou stranou krytou hliníkovou fóliou. Bloky sa potom uložia do vzduchotesných kontajnerov.
Vynález bude teraz podrobnejšie opísaný.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Vplyv rôznych typov účinných zlúčenín na zvýšenie permeácie na tiagabín je ilustrovaný nasledujúcim spôsobom:
Permeačný postup
Boli použité Franzove sklené difúzne bunky (Franz glass difíúsion cells) (Franz T. J,: Curr. Probl. Dermatol., 1978 : 7; 58 - 68).
Pokusy boli uskutočnené na kaukazskej abdominálnej alebo prsnej koži, získanej po chirurgii a udržiavanej na -20 °C počas nie viac ako troch mesiacov. Po roztopení boli vzorky kože odtrhnuté od svojho adipózneho tkaniva pomocou žiletky pri získaní membrány epidermis a dermis s hrúbkou približne 2 mm.
Membrány ľudskej kože boli uzatvorené do sklených komôr s hrubým povrchom (difúzna plocha 1,77 cm2). Svorka bola použitá pre vzájomné držanie komôr spolu. Na zaistenie toho, aby stratum comeum membrána bola intaktná, bol aplikovaný jeden ml 0,05 M fosfátového pufra pH 7,4 na epidermálnu stranu kože, pričom spodná časť kože bola v kontakte s rovnakým médiom. c
Po ekvilibrovaní kože pri 32 °C počas jednej hodiny, bol meraný kapacitný odpor pomocou zariadenia Lutron DM 6023 Capacitance meter. Hodnoty pod 0,150 gF indikujú, že stratum comeum bolo intaktné. Po uskutočnení experimentu s kapacitným odporom bol fosfátový pufor odstránený z donorovej a receptorovej komory.
Epidermálna strana kože bola vystavená laboratórnym podmienkam, pričom spodná strana kože bola v kontakte s receptorovým médiom, ktorý obsahuje 0,05 mg/ml gentamycín sulfátu, 32 °C. Pred aplikáciou donorovej fázy sa receptorové médium ponechá ekvilibrovať s kožou počas jednej hodiny.
Donorovej fáze sa vyrobí zo suspenzii tiagabínu v médiu, ktorý obsahuje rôzne zlúčeniny na zvýšenie permeácie, pozri tab. 1. Na prípravu donorových fáz sa tiagabín pridá k roztoku, ktorý obsahuje zlúčeninu na zvýšenie permeácie a po miešaní, pri teplote miestnosti, po 72 hodinách sa roztok nasýti tiagabínom. 500 μΐ donorovej fázy sa aplikuje na epidermálnu stranu kože a pokus sa uskutočňuje s oklúziou. Po odfiltrovaní cez Milipore filter 0,22 gm sa koncentrácia tiagabínu v donorovej fáze deteguje pri použití HPLC.
Na zistenie, či je možné, aby sa substancie v koži mohli objaviť na chromatograme použitím HPLC metódy, aplikuje sa roztok bez tiagabínu na epidermálnu stranu kože jednej permeačnej bunky.
Na vyhodnotenie rozdielov v permeabilite tiagabínu medzi kožou rôznych žien bol hodnotený štandardný roztok, ktorý obsahuje vodu nasýtenú tiagabínom ako donorovou fázou na koži každej zo žien.
Vo vhodných intervaloch boli odoberané vzorky z receptorovej fázy a nahradené čerstvým receptorovým roztokom s cieľom udržať ponorenie. Množstvo tiagabínu v receptorovom roztoku bolo stanovené pri použití HPLC.
SK 281076 Β6
Výsledky
Tok (J), ktorý predstavuje rýchlosť tiagabínovej permeácie, je daný ako (vid : Schleuplein R. 1. & Blank I. H.: Physiol. Rev. 1971 : 51; 702 - 747).
dq/dt
J - ------------------- [1]
A kde dq/dt je rýchlosť permeácie v ustálenom stave alebo objavenie sa solutu v receptorovom roztoku (pg/hodina) a A je plocha vystavenej kože (1,77 cm2). Tok bol vypočítaný z rovnice 1 a strmosťou lineárnych častíc grafov dq/dt.
Priemerná hodnota a štandardná odchýlka boli vypočítané z toku J opakovaných pokusov.
In vitro dáta vyjadrujú očakávané dávky dodávateľné transdermálnymi blokmi výhodnej veľkosti 5-100 cm2, výhodnejšie veľkosti 30 cm2.
Množstvo dodané za deň = J. A
J = tok (pg. cm'2.24 h’1)
A = plocha bloku (30 cm2)
Z nasledujúcej tabuľky 1 sú zrejmé výsledky
Tabuíka 1
Výsledky merania difúznych buniek
Vzorka formulácia, kone.tia- tok (J) ' dodané
kože tiagabin a gabínu v tlagabínu mg na deň
enhancer donorovej U8.CB>2.24 h“
fáze mg/ml
A fosfátový pufer pH - *7,5 3 7,4 ± 3.2 0,22
Štandard 25 15,5 ± 8.5 0,47
» glycerín 51 n.p. 0
Štandard 25 73.2 ± 17.4 2,20
c prolylén glykol 147 n.p. 0
Štandard 25 39,5 ± 13,2 1,19
D polyetylénglykol 400 120 n.p. 0
štandard 25 S,6 ± 0,44 0,17
E 10 X kyselina olejová v propylénglykole 1S3 224 1 67 6,72
10 X etyloleát v propylénglykole 179 58,0 i 22,4 1,74
štandard 27 40,2 ž 22,1 1,21
F 10 X bis&bolol v etanole/vode (66/33 obj./obj 330 .) 227 ± 32,B 6,81
10 X cinebolol v etanole/ vode (66/33 obj./obj 306 .) 40,l ž 11,3 1,20
etanol/voda (66/33 obj./obj.) 296 8.2 ž 2,2 0,25
O 10 X decylmetylsulfoxid v etanole/vode (33/66 obj./obj 364 .) 71,5 ž 21,8 2,15
10 t HPCD 243 5,4 +· 1,1 0,16
v etanole/ vode (33/66 obj./obj.) etanol/ 300 7.2 e 1.5 0,22 voda (33/66 obj./obj.) x : priemerné hodnota
s.d. : Štandardnú odchýlka
n.p. : žiadna perneácia : Štandardný roztok, ktorý obsahuje vodu nasýtenú tiagabínoa : množstvo dodané z 30 c·^ bloku.
Príklad 2
Tiagabínová náplasť s kyselinou olejovou (E) percentná zmes tiagabin - laktóza (55 g) sa mieša asi 5 minút s 25,0 g 10 % (obj./obj.) roztoku kyseliny olejovej v propylénglykole. Homogénna pasta uvedenej zmesi sa pridá 157,5 g MDX 4 - 4210 silikónového elastoméru (Dow Coming, Midland, Mich.). Po asi 10 minútach miešania pri počiatočnom odvzdušnení sa získa v nízkostrihovom mixére homogénna zmes. K tejto disperzii sa pridá 12,5 g tvrdiaceho činidla pre MDX 4 - 4210 elastomér a v miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút. Konečná zmes sa naleje na 12 x 12 platne z nerezovej ocele s 5 cm rámom na udržanie tvrdeného materiálu. Na každú platňu sa umiestni hliníková fólia (12 x 12) a nalisuje sa na formu 12 x 12 doskou z nerezovej ocele. Formy sa zaistia skrutkami, pripevnenými na štyroch rohoch a umiestnia sa do sušiarne s núteným obehom pri asi 60 °C na asi dve hodiny. Po ochladení sa polymérová matrica, adherovaná k hliníkovej fólii ako zadná vrstva, odstráni z foriem a nareže sa na 1,6 x 3,2 cm bloky, ktoré sa do použitia uchovávajú vo vzduchotesných kontajneroch.
Príklad 3
Tiagabínová náplasť s bisabololom (F) percentná zmes tagabín tiagabin - laktóza (55 g) sa mieša asi 5 minút s 25,0 g 10 % bisabololom v etanole/vode (66/33 % obj./obj.). Homogénna pasta uvedenej zmesi sa pridá k 157,5 g MDX 4 - 4210 silikónového elastoméru (Dow Coming, Midland, Mich.). Po asi 10 minútach miešania pri počiatočnom odvzdušnení sa získa v nízkostrihovom mixére homogénna zmes. K tejto disperzii sa pridá 12,5 g tvrdiaceho činidla pre MDX 4 - 4210 elastomér a v miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút. Konečná zmes sa naleje na 12 x 12 platne z nerezovej ocele s 5 cm rámom na udržanie tvrdeného materiálu. Na každú platňu sa umiestni hliníková fólia (12 z 12) a nalisuje sa na formu 12 x 12 doskou z nerezovej ocele. Formy sa zaistia skrutkami, pripevnenými na štyroch rohoch a umiestni sa do sušiarne s núteným obehom asi pri 60° C asi na dve hodiny. Po ochladení sa polymérová matrica, adherovaná k hliníkovej fólii ako zadná vrstva, odstráni z foriem a nareže sa na 1 , 6 x 3,2 cm bloky, ktoré sa do použitia uchovávajú vo vzduchotesných kontajneroch.
Príklad 4
Tiagabínová náplasť s decylmetylsulfoxidom (G) percentná zmes tagabin tiagabin - laktóza (55 g) sa mieša asi 5 minút s 25,0 g 10 % (obj./obj.) decylmetylsulfoxidu v etanole/vode (33/60 % obj./obj.). Homogénna pasta uvedenej zmesi sa pridá k 157,5 g MDX 4 - 4210 silikónového elastoméru (Dow Coming, Midland, Mich.). Po asi 10 minútach miechania pri počiatočnom odvzdušnení sa získa v nízkostrihovom mixére homogénna zmes. K tejto disperzii sa pridá 12,5 g tvrdiaceho činidla pre MDX
SK 281076 Β6
- 4210 elastomér a v miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút. Konečnú zmes sa naleje na 12 x 12 platne z nerezovej ocele s 5 cm rámom na udržanie tvrdeného materiálu. Na každú platňu sa umiestni hliníková fólia (12 x 12) a nalisuje sa na formu 12 x 12 doskou z nerezovej ocele. Formy sa zaistia skrutkami, pripevnenými na štyroch rohoch, a umiestnia sa do sušiarne s núteným obehom asi pri 60 °C asi na dve hodiny. Po ochladení sa polymérová matrica, adherovaná k hliníkovej fólii ako zadná vrstva, odstráni z foriem a nareže sa na 1,6 x 3,2 cm bloky, ktoré sa do použitia uchovávajú vo vzduchotesných kontajneroch.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Transdermálny dodávací systém, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín na zvýšenie permeácie, vybraných zo skupiny zahrňujúcej nasýtené a nenasýtené mastné kyseliny a ich estery v propylénglykole, bisabololu v etanol/vode, cineolu v etanol/vode, hydroxypropyl-D-cyklodextrinu v etanol/vode alebo decylmetylsulfoxidu v etanol/vode a zlúčeninu vybranú z tiagabínu, jeho farmaceutický prijateľných solí, farmaceutický prijateľných Cj_6-alkylcsterov alebo iónových párov tiagabínu a kyseliny salicylovej alebo olejovej.
  2. 2. Transdermálny dodávací systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľný je acetát, benzoát, fumarát, fosfát, malát, maleát, mandelát, mezylát, laktát, salicylát, sulfát, tartrát, sukcinát, hydrochlorid a ich hydráty.
  3. 3. Transdermálny dodávací systém podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že množstvo uvedenej zlúčeniny je 0,01 až 10 mg na kg.
  4. 4. Transdermálny dodávací systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny na zvýšenie permeácie a zlúčenina sú dispergované v matrici.
  5. 5. Transdermálny dodávací systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou na zvýšenie permeácie je kyselina olejová v propylénglykole.
  6. 6. Transdermálny dodávací systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou na zvýšenie permeácie je bisabolol v etanol/vode.
  7. 7. Transdermálny dodávací systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou na zvýšenie permeácie je decylmetylsulfoxid v etanol/vode.
SK1482-96A 1994-05-20 1995-05-17 Transdermálny dodávací systém SK281076B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK57794 1994-05-20
PCT/DK1995/000194 WO1995031976A1 (en) 1994-05-20 1995-05-17 Transdermal delivery of anti-epileptic drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK148296A3 SK148296A3 (en) 1997-06-04
SK281076B6 true SK281076B6 (sk) 2000-11-07

Family

ID=8095138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1482-96A SK281076B6 (sk) 1994-05-20 1995-05-17 Transdermálny dodávací systém

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5750140A (sk)
EP (1) EP0760656A1 (sk)
JP (1) JPH10500415A (sk)
KR (1) KR970703146A (sk)
CN (1) CN1148806A (sk)
AU (1) AU698131B2 (sk)
BR (1) BR9507736A (sk)
CA (1) CA2190837C (sk)
CZ (1) CZ338196A3 (sk)
FI (1) FI964619A (sk)
HU (1) HUT75864A (sk)
IL (1) IL113793A (sk)
NO (1) NO964915D0 (sk)
NZ (1) NZ287012A (sk)
PE (1) PE2596A1 (sk)
RU (1) RU2152784C1 (sk)
SK (1) SK281076B6 (sk)
TW (1) TW372875B (sk)
WO (1) WO1995031976A1 (sk)
ZA (1) ZA954118B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US6316010B2 (en) 1997-06-12 2001-11-13 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
GB9712271D0 (en) * 1997-06-12 1997-08-13 Procter & Gamble Cosmetic composition
GB9712269D0 (en) * 1997-06-12 1997-08-13 Procter & Gamble Cosmetic composition
US6537537B2 (en) 1997-06-12 2003-03-25 The Procter & Gamble Company Water-in-silicone emulsion cosmetic compositions
GB9712272D0 (en) * 1997-06-12 1997-08-13 Procter & Gamble Cosmetic composition
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
WO1999006045A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-11 Elan Corporation, Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
FR2771292B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
WO2003080072A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
US20230082544A1 (en) 2020-02-18 2023-03-16 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2105990B (en) * 1981-08-27 1985-06-19 Nitto Electric Ind Co Adhesive skin patches
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995031976A1 (en) 1995-11-30
JPH10500415A (ja) 1998-01-13
NZ287012A (en) 1998-09-24
NO964915L (no) 1996-11-19
CA2190837A1 (en) 1995-11-30
IL113793A0 (en) 1995-08-31
ZA954118B (en) 1996-11-19
SK148296A3 (en) 1997-06-04
PE2596A1 (es) 1996-02-12
HU9603206D0 (en) 1997-01-28
TW372875B (en) 1999-11-01
KR970703146A (ko) 1997-07-03
HUT75864A (en) 1997-05-28
CN1148806A (zh) 1997-04-30
IL113793A (en) 1999-12-31
NO964915D0 (no) 1996-11-19
BR9507736A (pt) 1997-08-19
CZ338196A3 (en) 1997-06-11
EP0760656A1 (en) 1997-03-12
US5750140A (en) 1998-05-12
FI964619A0 (fi) 1996-11-19
CA2190837C (en) 2005-08-02
RU2152784C1 (ru) 2000-07-20
FI964619A (fi) 1996-11-19
AU698131B2 (en) 1998-10-22
AU2559995A (en) 1995-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU773778B2 (en) Using quaternary ammonium salts for transdermal drug delivery
DE69326848T2 (de) Oxybutynin zur transdermalen Verabreichung
EP0767669B1 (en) New pharmaceutical preparation for pain management
US20110070213A1 (en) Dermal compositions containing coenzyme q as the active ingredient
US20120309823A1 (en) Percutaneous absorption preparations
JPS60161918A (ja) メトクロプラミドの経皮投与法
KR20000035800A (ko) 침투증강제로써글리콜산지방산에스테르및이의염
SK281076B6 (sk) Transdermálny dodávací systém
EA030797B1 (ru) Система трансдермальной доставки гормонов (варианты) и способы ее применения
US5935987A (en) Transdermal delivery of 3,4-diarylchromans
EP1865931B1 (en) Transdermal patch
EA001083B1 (ru) Пластырь для чрескожного введения композиции
EP0535237A1 (en) Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same
CN118001256A (zh) 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法
AU633207B2 (en) Compositions comprising cytotoxic agent and permeation enhancers
JPH09503229A (ja) エストロゲンを含む経皮的投与装置
JP4885856B2 (ja) 局所クロモリン製剤
WO2017057743A1 (ja) 経皮吸収用組成物
JP3841628B2 (ja) 経皮吸収剤
JP4818969B2 (ja) 関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤の薬効評価方法
CN113876740A (zh) 一种阿戈美拉汀的透皮贴剂
MXPA97005723A (en) Transderm formulation