JPH10500415A - 抗てんかん薬の経皮デリバリー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 チアガビン又はその医薬として許容され得る塩又はエステルを含有する経皮デリバリーシステムが開示される。そのデリバリーシステムはてんかんの治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗てんかん薬の経皮デリバリー 本発明は、経皮薬デリバリー（derivery）に関する。更に特に、本発明は抗て んかん薬デリバリーに関しそして更に特に、これに制限されないが、本発明は、 治療的に有効な速度でのＮ−（４，４−ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブ ト−３−エニル）ニペコチン酸およびその医薬として許容され得る塩の経皮デリ バリーに関する。 てんかんは、世界中で類似の割合で発生している最も普通の重大な神経系の疾 患である。 てんかんの発生は、幼年時代中に最も頻繁に起こるのでそして抗てんかん薬は 、しばしば長期間投与され不都合な作用に到るので、デリバリーの最適方法を選 択することは非常に重要なことである。 薬物の放出のための経皮経路は、通常の剤形例えば錠剤又はカプセル剤に関し て多くの利点、例えば非侵襲性のドラッグデリバリー、最初の通過効果(pass ef fect)なし、低用量および投与問題に関する患者のためのより良いコンプライア ンスを与える。 従って、経皮経路はてんかんを煩う患者の長期間の治療においてそして特にて んかんを煩う子供の治療において更に特に長期間の治療において良好な選択であ ろう。 米国特許5,010,090 は、Ｎ−（ブテニル置換）アザ複素環式カルボン酸類を開 示し、これらの化合物は、GABA−作用性の神経伝達を増強しそして従って該化合 物はてんかんの治療において価値がある。 Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト−３− エニル）ニペコチン酸塩酸塩が、米国特許5,010,090 に特に記載されている。 C.Braestrup et al．Int．Congr．Ser.-Experpta Med.，1987，750(Pharmacol ogy)，125-8において、Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブ ト−３−エニル）ピペコン酸塩酸塩が開示されている。Ｎ−（４，４−ジ（３− メチルチエン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸のＲ−異性体は、 本発明ではチアガビン（tiagabin）のその一般名により呼ばれている。 チアガビンは、てんかんの治療において有用であることが見出された。本発明 は、てんかんを煩う患者、特に子供にチアガビンの経皮投与のためのドラッグデ リバリー剤形に関し、その剤形はチアガビンおよび有効な透過促進剤を含有する マトリックスを含んでなる。 (Silvesti & Cannonにより実施された研究（未公開の研究）は、チアガビンの デリバリー用の経皮パッチは、透過性の欠如のため実行できないであろう。イン ビトロ拡散実験は、フランツ(Franz)拡散細胞システムを用い、ヒトの死体を皮 膚を介してチアガビン塩酸塩の透過性を評価するために行った。pH6.4 及びpH10 .4の複数の緩衝液を、適当なドナーおよびレセプター流体として選択しそしてこ れらの条件下で次の内容が結論づけられた、すなわち10mgを超える治療的有効量 は、経皮デリバリーに対し適当なマトリックス中に薬物を導入することにより経 皮的に投与でき、そしてそのマトリックスは有効な透過促進剤を含有する。 双性イオン薬物は、それらの相当に大きなダイポールモーメントおよびそれら の生成低脂質溶解性のため無傷の皮膚を通過した劣る吸収を有する。双性イオン 薬物は非イオン性にすることはできない。全てのpH値において、少なくとも１つ のイオンのグループが存在 する。双性イオンの経皮投与を実行可能にするため、皮膚を通過する双性イオン の適当な流量を達成できることは期待できなかったことである。 驚ろくべきことに、チアガビンは双性イオンである事実にもかゝわらず、選ば れた促進剤を用いることによりヒトの皮膚を通過する許容できる量のチアガビン を投与することが可能となった。 透過促進剤は、当業者により公知のものから選ばれ、好ましくは ａ）プロピレングリコール中の飽和又は不飽和脂肪酸、好ましくはＣ₁₄−Ｃ₂₂ −酸、より好ましくはＣ₁₈−酸、特にオレイン酸そのエステル ｂ）エタノール中の特定の化合物、例えばビサボロール（６−メチル−２−（ ４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−５−ヘプテン−２−オール）、 エタノール中のシネオール（１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ〔２ ．２．２〕オクタン）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPCD） 又はジメチルスルホキシド(DMS) から選ばれるこれらの促進剤である。 更に、より良い透過がチアガビンのＣ_1-6-アルキルエステルにより得られる。 より特に、透過の促進はチアガビンのエチルエステルを用いて得られた。 本発明の経皮デリバリーシステムには、有効量のチアガビン、その塩、そのイ オン対又はそのエステルが含まれる。 特に本発明は次の塩およびその水和物を含む：アセタート、ベンゾエート、フ マラート、ホスファート、アラート、マレアート、マンデラート、メシラート、 乳酸塩、サリチラート、スルファート、タートラート、スクシナート、塩酸塩。 薬物は、日用量を用いヒトの全身循環膜を介して体循環に放出さ れ得る。(ToddP.A．& Goa K.L．Drugs 40(4)：P583-670)(1990)。これは、最初 のパス（pass）の肝炎代謝が避けられるからである（Todd P.A．& GoaK.L．Drug s 40(4)：P538-607(1990)）が避けられるからである。これは好都合である、何 故なら低用量の形態が、より高用量の経口治療の副作用の幾分かを避けられ得る からである。 チアガビンの日用量は、体重１kg当たり0.1〜10mgから、好ましくは体重１kg 当たり0.3〜２mg／kgである。 有効量とは次のように理解される、すなわちそのような量：てんかんの治療を 与えるのに十分な量であると理解される。この点に関し、経皮デリバリーシステ ムは、１日当たり体重１kg当たり約0.01mg〜約10mgのチアガビン又はその塩又は エステル量を放出する。 好ましいパッチシステムの詳細な記載 本発明の好ましい態様は、チアガビンの吸収および輸送に不浸透性である基材 および該基材に添付されるシリコーンポリマーマトリックスを有する、微細に封 止された経皮チアガビンパッドであり、シリコーンをチアガビンを含有する親水 性溶剤系並びにチアガビン輸送および分散を促進する疎水性溶剤と混合した後、 そのシリコーンポリマーマトリックスは、約10〜200μｍの微細に封止された小 室がシリコーンゴムの架橋により形成され、チアガビンは治療的に有効な一定速 度で生物学的に許容できるシリコーンポリマーマトリックスを通過して拡散し、 その微細に封止されたチアガビンパッドは皮膚に添りつけられるとき、該親水性 溶剤は生物学的に許容できるポリマーマトリックスを通過しない。 本発明の最も好ましい態様は、生物学的に許容できるシリコーンポリマーマト リックスを含んでなる微細に封止された経皮チアガビンデリバリー装置であり、 そしてここにおいて生物学的に許容でき るシリコーンポリマーマトリックスは、あらゆる部分で分割された、微細に封止 された小室を有し、該微細封止された小室は、促進剤混合物を含んでなる親水性 溶剤系中でラクトースと混合された10重量％のチアガビン並びに鉱油、ココナッ ツ油から由来するオイル又はこれらの混合物から成る群から選ばれる５〜15重量 ％の疎水性溶剤を含有する。代表的ココナッツ油誘導体には、イソプロピルパル ミタートおよびミグリオール(miglyol)油である。微細封止小室は、液体シリコ ーンポリマーをチアガビンおよび促進剤混合物を含有する疎水性溶剤を用いて乳 化後に該液体シリコーンポリマーの現場での架橋により形成される。 一般的に言えば、本発明の経皮チアガビンパッドを調製するため、10％のチア ガビン−ラクトース混合物の飽和溶液を、適当な親水性促進剤混合物で調製され る。過剰量のチアガビン−ラクトース混合物を、約５〜10分間手動又は機械的混 合後に均一ペーストを得るためこの調製において保持する。この均一ペーストを シリコーンエラストマー、すなわちMDX4−4210エラストマー（ダウコーニング， ミッドランド，ミシガン州）を、必要量の疎水性溶剤又は類似の溶剤混合物、例 えば鉱油、イソプロピルパルミテート、又はそれらの混合物と共にシリコーンに 加えられる。全てのこれらの成分を、真空下で保持された低せん断の爆発−保護 混合容器中で、５〜10分間混合した。重合触媒を添加し次いで混合を15〜30分間 真空下で継続する。最終混合物は、粘性でありそして、混合装置を用いて、クリ ーンで乾燥のステンレス鋼プレート中に注ぐ。２×４cmの複数のパッドについて 言えば、適当量の最終混合物を、5.0mm〜1.2mmの所望厚のフレームを備えた12イ ンチ×12インチのステンレス鋼プレート内に注ぐ。適当な材料、例えばアルミニ ウム箔を、注がれる材料上に載置しそして、フレームはないが、底部プレートと 同じ寸法を 有する頂部プレートに加圧し重合用調合物で金型充填する。金型を、４個所のか どにあるスクリューを備えた場所に備えつけそして約60℃の空気循環炉内に設置 する。２時間後、金型を除去し、冷却し、そしてアミルニウム箔に密着した硬化 パッド材料を引張り、アルミニウム箔の裏打ちを有する適当な大きさのパッド、 例えば２×４cmに切断する。次いでパッドを気密の容器内に保存する。 本発明を以下に詳しく述べる。例１ チアガビンに対する種々のタイプの有効な透過剤の効果を以下の方法で説明す る。透過手順 フランツガラス 拡散細胞(Franz glass diffusion cells)を用いた(Franz，T .J．：Curr．Probl．Dermatol.，1978：７；58-68)。実験を、術後得られたコー カソイドの腹又はむねの皮膚について行ないそして３カ月以下で−20℃に保持し た。解けた後、皮膚の標本がそれらの脂肪組織からかみそりを用いてはがされ、 約２mmの厚さの表皮と真皮の皮膚膜を与えた。 ヒトの皮膚膜を、地表面と共にガラス室内に封入した(拡散領域1.77cm²)。ク ランプを用い室を一緒に保持した。薄層の角質膜が無傷であることを確保するた め、0.05Ｍのホスファート緩衝液(pH7.4)の１mlを皮膚の表皮側に適用し、一方 皮膚の低部分を同じ媒体と接触させた。 皮膚を32℃で１時間平衡させた後、キャパシタンスをルトロン（Lutron）DM60 23キャパシタンスメータを用いて測定した。0.150μＦ未満の値は、薄層角質が 無傷であることを示した。キャパシタンス実験を行った後、ドナーおよびレセプ ターからのホスフェート緩衝液を除去した。皮膚の表皮側を周囲条件下に避らし 、一方皮膚の 低部を、32℃の0.05mg／mlのゲンタマイシン硫酸塩を有する0.05Ｍのホスフェー ト緩衝液(pH7.4)から成るレセプター媒体と接触させた。ドナー相の適用前に、 レセプター媒体を１時間皮膚と平衡させた。 ドナー相を、種々の透過促進剤（注：表１）から成る媒体中のチアガビンの懸 濁液から造られた。ドナー相を調製するため、チアガビンを促進剤を含有する溶 液に添加し次いで72時間室温で撹拌後、溶液をチアガビンで飽和した。500μｌ のドナー相を皮膚の表皮側に適用し、次いで実験を閉塞について行った。ミリポ アフィルター0.22μｍを通して濾過した後、ドナー相中のチアガビンの濃度をHP LCにより検出した。 研究開発するために、皮膚内の物質がHPLC法を用いたクロマトグラム上に現わ れることがもしも可能である場合、チアガビンを有しない溶液は１個の透過細胞 の皮膚の表皮側上に適用した。 色々な婦人から得た皮膚間のチアガビンにおける透過性の差異を評価するため 、チアガビンで飽和された水を含有する標準溶液を各々の婦人から得た皮膚に関 してドナー相として評価した。 適当な間隔で、標本をレセプター相から採取し次いで皮膚状態を保つため新た なレセプター溶液ととり替えた。レセプター溶液中のチアガビンの量をHPLCによ り測定した。結果 チアガビン透過速度を表わす流量は、次式 （式中、dq／dtは反応溶液中の溶質の透過又は出現の定状態能の速度（μｇ／時 ）であり、そしてＡは暴露された皮膚の面積(1.77cm²)である） として与えられる（Scheuplein，R.J．& Blank，I.H．：Physiol．Rev．1971 ：51：702-747を参照のこと）。流量は式１およびdq／dtのプロットの線状部分 の傾斜から計算された。 平均値および標準偏差を、反復実験の流量Ｊから計算された。 インビトロデータは、好ましくは５〜100cm²の大きさ、より好ましくは30cm² の大きさにおいて、経皮パッチにより放出可能な期待される用量である。 １日当たりに放出される量＝Ｊ・Ａ Ｊ＝流量×（μｇ・cm²・24ｈ^-1） Ａ＝パッチの面積(30cm²) 得られた結果は、次表１から明らかである： 例２ オレイン酸を有するチアガビン−パッチ（Ｅ） 10％のチアガビン−ラクトース混合物（55ｇ）を、プロピレングリコールに溶 解した10％(v／v)オレイン酸25.0ｇと共に約５分間混合した。前記混合物の均一 相を157.5ｇのMDX4−4210シリコーンエラストマー（ダウコーニング，ミッドラ ンド，ミシガン州）に添加 した。初期脱泡下で約５分間混合すると、均一分散液を低せん断ミキサー中で得 た。この分散液に、MDX4−4210エラストマーに対する硬化剤12.5ｇを加え次いで 混合を更に15分間続けた。最終混合物を、硬化物質を保持するため５cmのフレー ムを有する12インチ×12インチのステンレス鋼のプレート内に注いだ。アルミニ ウム箔（12インチ×12インチ）を各プレート内に置きそして12インチ×12インチ のステンレス鋼と共に金型に押し込んだ。金型を４つのコーナー上に取りつけら れたスクリューを用いて保持し次いで約２時間、約60℃で空冷オーブン内に置い た。冷却後、裏打ちとしてアルミニウム箔に接着されたポリマーマトリックスを 金型から除去しそして1.6×3.2cmのパッドに切断しこれらを使用前に気密容器内 に保存した。例３ ビサボロールを有するチアガビン−パッチ（Ｆ） 10％のチアガビン−ラクトース混合物（55ｇ）を、エタノール／水に溶解した (66／33％ v／v)オレイン酸25.0ｇと共に約５分間混合した。前記混合物の均一 相を157.5ｇのMDX4−4210シリコーンエラストマー（ダウコーニング，ミッドラ ンド，ミシガン州）に添加した。初期脱泡下で約５分間混合すると、均一分散液 を低せん断ミキサー中で得た。この分散液に、MDX4-4210エラストマーに対する 硬化剤12.5ｇを加え次いで混合を更に15分間続けた。最終混合物を、硬化物質を 保持するため５cmのフレームを有する12インチ×12インチのステンレス鋼のプレ ート内に注いだ。アルミニウム箔（12インチ×12インチ）を各プレート内に置き そして12インチ×12インチのステンレス鋼と共に金型に押し込んだ。金型を４つ のコーナー上に取りつけられたスクリューを用いて保持し次いで約２時間、約60 ℃で空冷オーブン内に置いた。冷却後、裏打ちとしてアルミニウム 箔に接着されたポリマーマトリックスを金型から除去しそして1.6×3.2cmのパッ ドに切断しこれらを使用前に気密容器内に保存した。例４ デシルメチルスルホキシドを有するチアガビン−パッチ（Ｇ） 10％のチアガビン−ラクトース混合物（55ｇ）を、エタノール／水(33／66％ v／v)に溶解した10％デシルメチルスルホキシド25.0ｇと約５分間混合した。前 記混合物の均一相を157.5ｇのMDX4−4210シリコーンエラストマー（ダウコーニ ング，ミッドランド，ミシガン州）に添加した。初期脱泡下で約５分間混合する と、均一分散液を低せん断ミキサー中で得た。この分散液に、MDX4−4210エラス トマーに対する硬化剤12.5ｇを加え次いで混合を更に15分間続けた。最終混合物 を、硬化物質を保持するため５cmのフレームを有する12インチ×12インチのステ ンレス鋼のプレート内に注いだ。アルミニウム箔（12インチ×12インチ）を各プ レート内に置きそして12インチ×12インチのステンレス鋼と共に金型に押し込ん だ。金型を４つのコーナー上に取りつけられたスクリューを用いて保持し次いで 約２時間、約60℃で空冷オーブン内に置いた。冷却後、裏打ちとしてアルミニウ ム箔に接着されたポリマーマトリックスを金型から除去しそして1.6×3.2cmのパ ッドに切断しこれらを使用前に気密容器内に保存した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/12 7433−4Ｃ Ａ６１Ｋ 47/12 Ｅ 47/40 7433−4Ｃ 47/40 Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．経皮デリバリーシステムであって、１種又はそれ以上の透過促進剤および チアガビン(tiagabin)、その医薬として許容され得る塩、その医薬として許容さ れ得るＣ_1-6アルキルエステル又はチアガビンとサリチル酸もしくはオレイン酸 のイオン対から選ばれる化合物を含んでなる、前記経皮デリバリーシステム。 ２．前記医薬として許容され得る塩が、そのアセタート、ベンゾエート、フマ ラート、ホスファート、マラート、マレアート、マンデラート、メシラート、乳 酸塩、サリチラート、スルファート、タートラート、スクシナート、塩酸塩およ び水和物である、請求の範囲第１項記載のデリバリーシステム。 ３．前記透過促進剤が、プロピレングリコール中の飽和および不飽和脂肪酸お よびそのエステル、エタノール／水中のビサボロール、エタノール／水中のシネ オール、エタノール／水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又は エタノール／水のデシルメチルスルホキシドから成る群から選ばれる、請求の範 囲第１又は２項記載のデリバリーシステム。 ４．前記化合物が、１日当たり体重１kg当たり約0.01mg〜約10mgの量で放出さ れる、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載のデリバリーシステム。 ５．前記透過促進剤および前記化合物がマトリックス中に分散されている、請 求の範囲第１項記載のデリバリーシステム。 ６．前記透過促進剤が、プロピレングリコール中のオレイン酸である、請求の 範囲第３項記載のデリバリーシステム。 ７．前記透過促進剤が、エタノール／水中のビサボロールである、請求の範囲 第３項記載のデリバリーシステム。 ８．前記透過促進剤が、エタノール／水中のデシルメチルスルホキシドである 、請求の範囲第３項記載のデリバリーシステム。 ９．ヒトおよび非ヒトの皮膚および膜を通してチアガビンおよびその医薬とし て許容され得る塩およびエステルから選ばれる化合物の透過を増加する方法であ って、プロピレングリコール中の飽和および不飽和脂肪酸およびそのエステル、 エタノール／水中のビサボロール、エタノール／水中のシネオール、エタノール ／水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はエタノール／水のデ シルメチルスルホキシドから成る群から選ばれる透過促進剤の使用を含んでなる 、前記方法。 10．チアガビンおよびその医薬として許容され得る塩およびそのエステルから 選ばれる化合物の有効量を、経皮的に投与することを含んでなるてんかんの治療 方法。 11．前記化合物を、１日当たり体重１kg当たり約0.01mg〜約10mgの量で放出す る請求の範囲第９項記載の方法。