FI92149B - Menetelmä ihon kautta annettavan bunatsosiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ihon kautta annettavan bunatsosiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92149B FI92149B FI895045A FI895045A FI92149B FI 92149 B FI92149 B FI 92149B FI 895045 A FI895045 A FI 895045A FI 895045 A FI895045 A FI 895045A FI 92149 B FI92149 B FI 92149B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- bunazosin
- sample
- propylene glycol
- base
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
92149
MENETELMÄ IHON KAUTTA ANNETTAVAN BUNATSOSIINIA SISÄLTÄVÄN FARMASEUTTISEN VALMISTEEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää bunatsosiinia tai sen farmaseuttisesti hyväsyttävää suolaa sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, jota valmistetta on tarkoitus antaa ihon kautta, ja tarkemmin menetelmää bunatsosiinia tai sen suolaa sisältävän, ihon kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka tunkeutuu erinomaisesti ihoon.
Bunatsosiini tai sen suola on 6,7-dimetoksikinatsoliinijohdannainen, jolla on verenpainetta alentava vaikutus, koska se salpaa sympateettisen «-reseptorin, ja on tunnettu terapeuttisena aineena varsinaiseen korkeaan verenpaineeseen sekä munuaislii-kapaineeseen. Nykyisin bunatsosiinihydrokloridivalmisteen käyttö rajoittuu oraaliseen antamiseen.
On tunnettua, että ihon kautta antaminen on edullisempaa kuin oraalinen antaminen siinä suhteessa, että keho käyttää lääkkeen tehokkaammin, koska ensimmäinen läpikulkuvaikutus maksassa voidaan välttää ja koska voidaan saavuttaa pysyvä vaikutus. Erityisesti edellä kuvatun lääkkeen tapauksessa lääkevaikutuksen pysyvyys on toivottavaa.
Tähän tarkoitukseen tulisi ensin saavuttaa lääkkeen tehokas ihon läpi tapahtuva imeytyminen. Tämän keksinnön tekijät ovat suorittaneet laajoja ja intensiivisiä tutkimuksia sen suhteen, miten bunatsosiinin tai sen suolan ihon läpi tapahtuvaa imeytymistä voidaan parantaa, ja tutkineet mahdollisuutta saada farmaseuttinen valmiste ihon kautta tapahtuvaan antamiseen, jonka avulla verenpainetta laskevan vaikutuksen pysyvyyttä voidaan odottaa.
Kun on tarkoitus valmistaa ihon kautta tapahtuvaan imeytymiseen tarkoitettu farmaseuttinen valmiste käyttämällä bunatsosiinia tai sen suolaa, on tarpeen käyttää apuainetta, joka voi liuottaa bunatsosiinin tai sen suolan sopivassa määrin ja parantaa ; bunatsosiinin tai sen suolan tunkeutumista ihoon. Tämän keksinnön tekijät ovat suorittaneet laajoja ja intensiivisiä tutkimuksia näiden apuaineiden löytämiseksi.
2 921 49 Tämän keksinnön tekijät ovat todenneet tutkimukseensa avulla, että 8-12 hiiliatomia sisältävän rasvahapon monoglyseridi ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisältävän alifaattisen alkoholin muodostama esteri voivat liuottaa bunatsosiinin tai sen suolan paremmin kuin on mahdollista tavanomaisilla apuaineilla ja parantaa huomattavasti bunatsosiinin tai sen suolan tunkeutumista ihoon, mikä johti tämän keksinnön tekemiseen.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lämmitetään 50°C:seen ainesosien liuottamiseksi (b) 8-12 hiiliatomia sisältävän rasvahapon monoglyseridiä ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisältävän alifaattisen alkoholin esteriä, sekä farmaseuttisesti hyväsyttävää kantajaa, ja tämän jälkeen lisätään seokseen (a) bunatsosiinia tai sen farmaseuttisesti hyväsyttävää suolaa.
On edullista, että (b):n painosuhde (a)shan on alueella 0,1- 200.
Edelläolevan mukaisesti tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan farmaseuttinen valmiste, jota on tarkoitus antaa ihon kautta ja joka sisältää bunatsosiinia tai sen suolaa sekä 8-12 hiiliatomia sisältävän rasvahapon monoglyseridiä ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisältävän alifaattisen alkoholin esteriä siihen liitettynä.
Bunatsosiinihydrokloridi on yhdiste, jota esittää seuraava rakennekaava : 1 CHsO ^H — C-CHzCH2CH3-HC1 TY i w n NH 2 .. Esimerkkejä 8-12 hiiliatomia sisältävän rasvahapon monoglyseri-distä ovat glyseryylimonokaprylaatti, glyseryylimonokaproaatti 92149 3 ja glyseryylimonolauraatti, joiden joukossa glyseryylimonoka-prylaatti on erityisen edullinen.
Esimerkkejä maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisältävän alifaat-tisen alkoholin esteristä ovat myristyylilaktaatti, setyylilak-taatti ja lauryylilaktaatti.
8-12 hiiliatomia sisältävän rasvahapon monoglyseridin ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisältämän alifaattisen alkoholin esterin sopiva lisättävä yhteismäärä on 0,1-200 paino-osaa bunatsosiinin tai sen suolan määrään perustuen. On edullista, että bunatsosiinia tai sen suolaa lisätään farmaseuttiseen valmisteeseen 0,1-20 paino-%, ja että 8-12 hiiliatomia sisältävän monoglyseridin ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisältävän alifaattisen alkoholin esterin lisättävä määrä farmaseuttisessa valmisteessa on kaikkiaan 1-20 paino-%.
On mahdollista edelleen parantaa bunatsosiinin tai sen suolan ihonläpäisyä nostamalla pH-arvoa tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavassa farmaseuttisessa valmisteessa, jossa on 8-12 hiiliatomia sisältävän rasvahapon monoglyseridiä ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisältävän alifaattisen alkoholin esteriä.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavan farmaseuttisen valmisteen muodossa ei ole mitään erityisiä rajoituksia, ja farmaseuttinen valmiste voi olla lääkevoiteiden, voiteiden, laastareiden, lotionien, jne. muodossa.
Kaikkia ihon kautta annettavina farmaseuttisina valmisteina tavallisesti käytettäviä apuaineita voidaan käyttää 8-12 hiiliatomia sisältävän rasvahapon monoglyseridin ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisältävän alifaattisen alkoholin esterin lisäksi, ja voidaan käyttää mitä tahansa farmaseuttisesti hy-väsyttäviä rasvamaisia sekä vesipitoisia kantajia. Esimerkkejä rasvamaisista kantajista ovat valkovaseliini, puhdistettu lanoihini, skvalaani, silikoni, nestemäinen parafiini, kasviöljyt ja vahat. Esimerkkejä vesipitoisista kantajista ovat vesi, 4 92Ί 49 alemmat alkoholit, polyhydriset alkoholit, ja vesiliukoiset polymeerit. Esimerkkejä kantajista, esim. polymeerikoostumuk-sista, joita tavallisesti käytetään laastariksi, ovat sellaiset, jotka ovat tarttuvia, kuten luonnonkumit, synteettiset kumit, styreeni-isopreeni-styreeni-harkkopolymeerit (SIS), polyakryyliesterihartsit ja polyisobutyleenihartsit; pehmeät polyamidihartsit; polyvinyylialkoholi; ja polyakryylihartsi.
Edelläkuvattujen komponenttien lisäksi tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu farmaseuttinen valmiste voi sisältää valinnaisia lisäaineita, joita käytetään tunnetuissa ihon kautta annettavaksi tarkoitetuissa farmaseuttisissa valmisteissa, kuten pinta-aktiiviset aineet, stabiloijät, säilöntäaineet ja antiseptiset aineet.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla farmaseuttisella valmisteella on seuraavia etuja.
(1) Hyötysuhde on suuri, koska sen ei ensin tarvitse kulkea maksan läpi.
(2) Siitä ei saa maha-suolistohäiriöitä.
(3) Sen vaikutus on pysyvää.
(4) Antaminen voidaan välittömästi keskeyttää, kun haitallisia reaktioita (esim. yliherkkyysoireita, kuten ihottumaa) ilmenee, jolloin voidaan saavuttaa korkea turvallisuusaste.
(5) Koska lääkkeen konsentraation kasvu veressä on hitaampaa kuin oraalisesti annettaessa, on mahdollista estää nopeasta verenpaineen laskusta johtuva huimaus ja pään pyörälle meneminen.
Piirrosten lyhyt kuvaus;
Kuvat 1-4 ovat graafisia esityksiä, jotka tässä järjestyksessä esittävät koetuloksia ihonläpäisevyydestä näytteillä, jotka on kuvattu kokeellisissa esimerkeissä 1-4.
5 92149
Esimerkit Tätä keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin kokeellisilla esimerkeillä, jotka esittävät 8-12 hiiliatomia sisältävän rasvahapon esterin ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisältävän alifaattisen alkoholin esterin vaikutuksen bunatsosiinin tai sen suolan ihon läpäisyyn, sekä tämän keksinnön esimerkkien avulla, joita ei tulisi pitää tämän keksinnön piiriä rajoittavina .
Kokeellinen esimerkki 1
Seuraavat erilaiset koenäytteet valmistettiin ihonläpäisevyys-kokeiden suorittamiseksi in vitro.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
<Koenäytteiden valmistus> Tämän keksinnön näyte Is Käytettiin pohjana propyleeniglykoliliuosta, joka sisälsi 5 paino-% glyseriinimono/dikaprylaattia (Homotex ΡΊ®, joka sisältää glyseriinimonokaprylaattia ja glyseriinidikaprylaattia painosuhteessa 1:1, tuotteen valmistaja on Kao Corp.), ja bunat-sosiinihydrokloridi suspendoitiin pohjaan näytteen saamiseksi (sisälsi 200 mg bunatsosiinihydrokloridia 2 g:ssa näytettä).
Vertailunäyte 1:
Pohjana käytettiin propyleeniglykolia, ja bunatsosiinihydroklo-ridi suspendoitiin pohjaan (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Vertailunäyte 2 s
Pohjana käytettiin 1,3-butyleeniglykolia ja bunatsosiinihydro-kloridi suspendoitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunat- 92149 6 sosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Vertailunäyte 3:
Pohjana käytettiin dipropyleeniglykolia ja bunatsosiinihydro-kloridi suspendoitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunat-sosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
<Koemenetelmä ihonläpäisyn määrittämiseksi in vitro>
Vatsakarvat poistettiin nukutuksessa urospuolisilta Wistar-ro-tilta, jotka painoivat noin 230 g (8-9 viikkoa ikäisiä). 24 tunnin kuluttua rotta nukutettiin samoin, jotta saatiin varmistettua, ettei ihossa ollut haavoja. Sitten iho pyyhittiin puhtaaksi 70% etanolilla, jonka jälkeen irrotettiin, koko iho vatsasta.
Irrotettu iho kiinnitettiin kanneksi vaakasuoraan membraani-tyyppiseen in vitro-diffuusiokennoon, jonka läpäisyalue oli 7,54 cm2, sillä tavalla, että ihopuoli toimi luovuttavana pintana. Reseptoriliuoksena käytettiin 50 ml s aa fosfaattipuskuria, jonka pH-arvo oli 7,4. 2 g näyteliuosta tiputettiin ja siveltiin luovuttajapuolelle. Kansi kiinnitettiin varovasti reseptoriin siten, ettei dermiksen puolelle jäänyt yhtään kuplia, jonka jälkeen inkuboitiin inkubaattorissa 32°Csssa. Reseptorili-uosta sekoitettiin sekoittajalla ja 0,5 ml:n näytteitä otettiin ennalta määrätyin aikavälein bunatsosiinihydrokloridin määrittämiseksi kvantitatiivisesti. Kvantitatiivinen määritys suoritettiin korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä (HPLC).
Kuten kuvassa 1 esitetyistä tuloksista voidaan nähdä, bunatso-• siinihydrokloridin 24 h:n kumulatiivinen ihonläpäisevyys käy tettäessä pohjakoostumuksena propyleeniglykoliliuosta, jossa oli 5 paino-% glyseriinimono/dikaprylaattia, oli huomattavan erinomainen, niinkin korkea kuin noin 40-kertainen verrattuna siihen, kun pohjakoostumuksena käytettiin propyleeniglykolia, 1,3-butyleeniglykolia tai dipropyleeniglykolia.
92149 7
Kokeellinen esimerkki 2
Seuraavat koenäytteet valmistettiin ihonläpäisevyyskokeiden suorittamiseksi in vitro samalla tavalla kuin kokeellisessa esimerkissä 1.
Tulokset on esitetty kuvassa 2.
<Koenäytteiden valmistus> Tämän keksinnön mukainen näyte 2:
Pohjana käytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisälsi 5 paino-% setyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspen-doitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä? pH-arvo: 3,9).
Tämän keksinnön mukainen näyte 3:
Pohjana käytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisälsi 5 paino-% setyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspen-doitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Näytteen pH säädettiin arvoon 7 NaOHsn 1 N vesiliuoksella. Tämän keksinnön mukainen näyte 4:
Pohjana käytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisälsi 5 paino-% setyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspen-doitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Näytteen pH säädettiin arvoon 8 NaOH:n 1 N vesiliuoksella. Tämän keksinnön mukainen näyte 5: . Pohjana käytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisälsi 5 92149 8 paino-% setyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspen-doitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Näytteen pH säädettiin arvoon 9 NaOH:n 1 N vesiliuoksella. Vertailunäyte 4:
Pohjana käytettiin propyleeniglykoliliuosta, ja bunatsosiinihydrokloridi suspendoitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä; pH-arvo 3,9).
Kuten kuvassa 2 olevista tuloksista voidaan nähdä, on bunatso-siinihydrokloridin ihonläpäisy käytettäessä pohjan aineosana setyylilaktaattia huomattavan erinomainen verrattuna siihen, kun pohjan aineosana käytetään ainoastaan propyleeniglykolia.
Kokeellinen esimerkki 3
Seuraavat koenäytteet valmistettiin ihonläpäisykokeiden suorittamiseksi in vitro samalla tavalla kuin kokeellisessa esimerkissä 1.
Tulokset on esitetty kuvassa 3.
. <Koenäytteiden valmistus> Tämän keksinnön mukainen näyte 6:
Pohjana käytettiin propyleeniglykolidikaprylaattiliuosta, joka sisälsi 5 paino-% glyseriinimonokaprylaattia, ja bunatsosiini-. hydrokloridi suspendoitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunat sosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Tämän keksinnön mukainen näyte 7:
Pohjana käytettiin propyleeniglykolidikaprylaattiliuosta, joka ' sisälsi 5 paino-% glyseriinimonokapraattia, ja bunatsosiinihyd- 92149 9 rokloridi suspendoitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatso-siinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Tämän keksinnön mukainen näyte 8:
Pohjana käytettiin propyleeniglykolidikaprylaattiliuosta, joka sisälsi 5 paino-% glyseriinimonolauraattia, ja bunatsosiinihyd-rokloridi suspendoitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatso-siinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Vertailunäyte 5:
Pohjana käytettiin propyleeniglykolidikaprylaattia, ja bunatso-siinihydrokloridi suspendoitiin pohjaan näytteen valmistamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Kuten kuvassa 3 olevista tuloksista voidaan nähdä, on bunatso-siinihydrokloridin ihonläpäisy silloin, kun pohjana käytetään propyleeniglykolidikaprylaattiliuosta, joka sisältää 8-12 hiiliatomia sisältävän alifaattisen hapon monoglyseridiä, huomattavasti parempi verrattuna siihen, kun pohjana käytetään vain propyleeniglykolidikaprylaattia.
Kokeellinen esimerkki 4: • Seuraavat erilaiset koenäytteet valmistettiin ihoniäpäisykokei- den suorittamiseksi in vitro samalla tavalla kuin kokeellisessa esimerkissä 1.
Tulokset on esitetty kuvassa 4.
<Koenäytteiden valmistus> Tämän keksinnön mukainen näyte 9:
Pohjana käytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisälsi 5 paino-% setyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi sus-' pendoitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatsosiinihydroklori- 92149 10 dia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Tämän keksinnön mukainen näyte 10:
Pohjana käytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisälsi 5 paino-% myristyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi sus-pendoitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatsosiinihydroklo-ridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Tämän keksinnön mukainen näyte 11:
Pohjana käytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisälsi 5 paino-% lauryylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspen-doitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Vertailunäyte 6:
Pohjana käytettiin propyleeniglykolia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspendoitiin pohjaan näytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa näytettä).
Kuten kuvassa 4 olevista tuloksista voidaan nähdä, on bunatso-siinihydrokloridin ihonläpäisy silloin, kun pohjana käytetään propyleeniglykolidikaprylaattiliuosta, jossa on 12-18 hiiliato-·.' mia sisältävän alifaattisen alkoholin ja maitohapon esteriä, huomattavasti parempi verrattuna siihen, kun pohjana käytetään vain propyleeniglykolia.
Esimerkki 1 (rasvamainen lääkevoide) ·· Glyseriinimono/dikaprylaattia (Homotex ΡΊ^ kuumennettiin 60°C:ssa ja bunatsosiinihydrokloridi lisättiin, jonka jälkeen sekoitettiin homogeenisen seoksen saamiseksi. Erikseen kuumennettiin sorbitaanitrioleaattia ja valkovaseliinia 60°C:ssa niiden sekoittamiseksi homogeenisesti toistensa kanssa. Ylläoleva homogeeninen seos, joka oli valmistettu sekoittamalla glyse-riinimono/dikaprylaattia ja bunatsosiinihydrokloridia, 92149 11 lisättiin tähän. Kaikkia aineita sekoitettiin, jotta ne saatiin sekoittumaan toistensa kanssa homogeenisesti. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämmössä rasvamaisen voiteen saamiseksi, jolla oli seuraavanlainen koostumus: bunatsosiinihydrokloridi 1,5 paino-% glyseriinimono/dikaprylaatti 5 paino-% (Homotex PT®) sorbitaanitrioleaatti 3 paino-% valkovaseliini 90,5 paino-%
Esimerkki 2 (hydrofiilinen lääkevoide)
Glyseriinimonokaprylaatti, polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti, macrogol-lääkevoide, joka on Pharmacopoeia of Japan-teoksen luettelossa, ja säilöntäaine kuumennettiin 60°C:ssa niiden sekoittamiseksi homogeenisesti toistensa kanssa. Tähän lisättiin hienojakoista bunatsosiinihydrokloridijauhetta. Näitä sekoitettiin riittävästi toistensa kanssa jäähdyttäen, jolloin saatiin hydrofiilinen voide, jolla on seuraava koostumus: bunatsosiinihydrokloridi 2 paino-% glyseriinimonokaprylaatti 3 paino-% polyoksietyleeni(20)sorbitaani- 2 paino-% mono-oleaatti macrogol-lääkevoide, joka on luetteloitu 92,9 paino-% teoksessa Pharmacopoeia of Japan säilöntäaine 0,1 paino-%
Esimerkki 3 (0/W-tyyppinen voide)
Skvalaania, isopropyylimyristaattia, steariinihappoa, glyserii-nimonostearaattia, sorbitaanimonopalmitaattia, polyoksietyleeni (20) sorbit aanimonostearaatt ia ja glyseriinimonokaprylaat-tia kuumennettiin yhdessä 70°C:ssa niiden saattamiseksi liukenemaan homogeenisesti. Bunatsosiinihydrokloridia lisättiin saatuun liuokseen ja sekoitettiin homogeenisen liuoksen saamiseksi. Propyleeniglykoli, säilöntäaine ja puhdistettu vesi 92U9 12 kuumennettuna 60°Cseen lisättiin vähän kerrallaan seokseen, ja seoksen annettiin jäähtyä 30®Cseen samalla sekoittaen, jolloin saatiin Ο/W-tyyppinen voide, jolla oli seuraava koostumus: bunatsosiinihydrokloridi 2 paino-% skvalaani 8 paino-% isopropyylimyristaatti 4 paino-% steariinihappo 4 paino-% glyseriinimonostearaatti 4 paino-% sorbitaanimonopalmitaatti 1,5 paino-% polyoksietyleeni(20)sorbitaani- 1,5 paino-% monostearaatti glyseriinimonokaprylaatti 5 paino-% säilöntäaine 0,1 paino-% puhdistettu vesi .64,9 paino-%
Esimerkki 4 (rasvamainen lääkevoide)
Glyseriinimonolauraattia ja glyseriinimonokaprylaattia kuumennettiin 55°C:een, ja bunatsosiinihydrokloridia lisättiin homogeenisen seoksen saamiseksi. Tämä homogeeninen seos lisättiin seokseen, jossa oli oktyylidodekyylimyristaattia, sorbitaani-seskvioleaattia, puhdistettua lanoliinia, propyleeniglykoli-monostearaattia ja valkovaseliinia, jotka oli kuumennettu 70°C:een, homogeenisen seoksen saamiseksi ja annettiin sitten jäähtyä sekoittaen, jolloin saatiin rasvamainen lääkevoide, jolla oli seuraava koostumus: bunatsosiinihydrokloridi 1 paino-% glyseriinimonolauraatti 3 paino-% glyseriinimonokaprylaatti 3 paino-% oktyylidodekyylimyristaatti 10 paino-% sorbitaaniseskvioleaatti 5 paino-% puhdistettu lanoliini 10 paino-% propyleeniglykolimonostearaatti 2 paino-% valkovaseliini 66 paino-% l! 92149 13
Esimerkki 5 (rasvamainen lääkevoide)
Propyleeniglykolia kuumennettiin 60°C:een ja bunatsosiinihydro-kloridi lisättiin ja liuotettiin siihen. Seos, jossa oli setyy-lilaktaattia sekä Plastibasea (Squibb Japan Inc.:n tuotteen tavaramerkki; seos, jossa on 95 paino-% parafiinia ja 5 paino-% polyetyleeniä, jonka molekyylipaino on 10.000 - 30.000), joka oli valmistettu kuumentamalla niitä yhdessä 60eC:seen, lisättiin saatuun liuokseen. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämmössä samalla sekoittaen, jolloin saatiin rasvamainen voide, jolla oli seuraava koostumus: bunatsosiinihydrokloridi 5 paino-% setyylilaktaatti 10 paino-% propyleeniglykoli 15 paino-%
Plastibase 70 paino-%
Esimerkki 6 (rasvamainen lääkevoide)
Propyleeniglykoli kuumennettiin 70eC:een, ja bunatsosiinihydrokloridi, Homotex ΡΊ®, setyylilaktaatti, setostearyylialkoholi, steariinihappo ja propyleeniglykolimonostearaatti lisättiin ja liuotettiin siihen. Saatu liuos lisättiin Plastibaseen, joka oli kuumennettu 70°C:een, ja plastisoitiin ja sekoitettiin. Seoksen annettiin jäähtyä samalla sekoittaen, jolloin saatiin seuraavan koostumuksen omaava lääkevoide: bunatsosiinihydrokloridi 10 paino-% glyseriinimono/dikaprylaatti 5 paino-% (Homotex PT®) setyylilaktaatti 10 paino-% setostearyylialkoholi 3 paino-% steariinihappo 3 paino-% propyleeniglykolimonostearaatti 8 paino-% propyleeniglykoli 25 paino-%
Plastibase 36 paino-% 14 921 49
Esimerkki 7 (laastari)
Liuos, joka oli valmistettu kuumentamalla SIS-kumin, Arkon P-lOCf^n (alisyklinen petrolihartsi) ja nestemäisen parafiinin seosta 130°C:een, sekoitettiin liuoksen kanssa, joka oli valmistettu kuumentamalla bunatsosiinihydrokloridia, Homotex PT^ä, setyylilaktaattia, glyseriinimono-oleaattia ja dibutyy-lihydroksitolueenia yhdessä 70°C:een. Seos levitettiin sopivalle alustalle laastarin valmistamiseksi, jolla oli seuraava koostumus: SIS-kumi 35 paino-%
Arkon P-100® 24 paino-% nestemäinen parafiini 18 paino-% bunatsosiinihydrokloridi 2 paino-%
Homotex ΡΊ® 10 paino-% setyylilaktaatti 5 paino-% glyseriinimono-oleaatti 5 paino-% dibutyylihydroksitolueeni 1 paino-%
Esimerkki 8 (geelimäinen lääkevoide) 1,5 paino-osaa Carbopol 94C^ä (karboksivinyylipolymeeri; Good-richin tuote) suspendoitiin 15 paino-osaan propyleeniglykolia, joka sisälsi etyyliparabeenia ja propyyliparabeenia liuenneena. Sopiva määrä puhdistettua vettä lisättiin suspensioon samalla sekoittaen, jolloin saatiin homogeeninen liete. Erikseen lisättiin bunatsosiinihydrokloridia, setyylilaktaattia ja Homotex Pl^ä 15 paino-osaan propyleeniglykolia, ja seosta kuumennettiin liuoksen saamiseksi. Edellä valmistettu liete lisättiin vähän kerrallaan tähän liuokseen, jolloin saatiin homogeeninen geelimäinen lääkevoide, jolla oli seuraava koostumus: bunatsosiinihydrokloridi 5 paino-% setyylilaktaatti 5 paino-%
Homotex ΡΊ® 5 paino-%
Carbopol 94cf®^ 1,5 paino-%
Claims (4)
1. Menetelmä ihon kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lämmitetään ainakin 50°C:een (b) 8-12 hiiliatomia sisältävän rasvahapon monoglyseridin ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisältävän alifaattisen alkoholin esterin sekä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan liuottamiseksi, ja lisätään seokseen (a) bunatsosiinia tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (b):n painosuhde (a):han on alueella 0,1-200.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 0,1-20 paino-% (a):ta ja 1-20 paino-% ’ (b):tä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että monoglyseridi on glyseryylimonokaprylaatti ja maitohapon esteri on valittu ryhmästä, johon kuuluvat myristyyli-laktaatti, setyylilaktaatti ja lauryylilaktaatti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63285428A JP2794022B2 (ja) | 1988-11-11 | 1988-11-11 | ブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤 |
| JP28542888 | 1988-11-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895045A0 FI895045A0 (fi) | 1989-10-24 |
| FI92149B true FI92149B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92149C FI92149C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=17691396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895045A FI92149C (fi) | 1988-11-11 | 1989-10-24 | Menetelmä ihon kautta annettavan bunatsosiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5041437A (fi) |
| EP (1) | EP0368339B1 (fi) |
| JP (1) | JP2794022B2 (fi) |
| AT (1) | ATE90873T1 (fi) |
| AU (1) | AU615115B2 (fi) |
| CA (1) | CA2001574A1 (fi) |
| DE (1) | DE68907312T2 (fi) |
| DK (1) | DK559989A (fi) |
| ES (1) | ES2057064T3 (fi) |
| FI (1) | FI92149C (fi) |
| NO (1) | NO176082C (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06509099A (ja) * | 1991-07-03 | 1994-10-13 | サノ・コーポレーシヨン | ジクロフエナツクの経皮デリバリーに対する組成物及び方法 |
| US5900250A (en) * | 1992-05-13 | 1999-05-04 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin |
| EP0721348B1 (en) * | 1993-09-29 | 1999-09-01 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer |
| US5420106A (en) * | 1994-03-22 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method and composition having enhanced alpha-hydroxy acid skin permeation and retention |
| US5503843A (en) * | 1994-04-22 | 1996-04-02 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
| GB2301878A (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-18 | Hardware & Systems Patents Ltd | Ventilator:mounting |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| NZ513441A (en) † | 1999-02-08 | 2004-01-30 | Alza Corp | Stable non-aqueous single phase viscous drug delivery vehicles comprising a polymer a solvent and a surfactant |
| US7179483B2 (en) | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| MX2008014870A (es) | 2006-05-30 | 2009-02-12 | Intarcia Therapeutics Inc | Modulador de flujo para sistema de suministro osmotico con canal interno de dos piezas. |
| ES2422864T3 (es) | 2006-08-09 | 2013-09-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón |
| AU2008244523B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-02-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| US8343140B2 (en) | 2008-02-13 | 2013-01-01 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| EP4278996A3 (en) | 2015-06-03 | 2024-01-24 | i2o Therapeutics, Inc. | Implant placement systems |
| AU2017268161B2 (en) | 2016-05-16 | 2020-03-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| CA3049034A1 (en) | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4377581A (en) * | 1980-03-03 | 1983-03-22 | Pfizer Inc. | Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines |
| JPS58225009A (ja) * | 1982-06-23 | 1983-12-27 | Shionogi & Co Ltd | コルチコステロイド外用製剤 |
| JPS6122512A (ja) * | 1984-07-06 | 1986-01-31 | ヤマハ株式会社 | ワイヤハ−ネス製造システム用コネクタ−配置ヘッド |
| JPS6169721A (ja) * | 1984-09-13 | 1986-04-10 | Kao Corp | 抗真菌組成物 |
| US4925837A (en) * | 1984-09-14 | 1990-05-15 | Synthelabo | Pharmaceutical compositions |
| JPS61225122A (ja) * | 1985-03-30 | 1986-10-06 | Eisai Co Ltd | キナツオリン系化合物含有組成物 |
| JPH0735332B2 (ja) * | 1986-02-25 | 1995-04-19 | 久光製薬株式会社 | 外用クリ−ム製剤 |
| JP2521091B2 (ja) * | 1986-06-18 | 1996-07-31 | 日研化学株式会社 | カテコ−ルアミン類の外用製剤 |
| JPH0816066B2 (ja) * | 1986-07-18 | 1996-02-21 | エーザイ株式会社 | 持続性薬効製剤 |
| US4766842A (en) * | 1987-04-29 | 1988-08-30 | Jon Long | Method and means for wave soldering of leads of an integrated circuit package |
| JP2563336B2 (ja) * | 1987-06-01 | 1996-12-11 | エーザイ株式会社 | 角膜透過促進点眼剤 |
-
1988
- 1988-11-11 JP JP63285428A patent/JP2794022B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-10-24 FI FI895045A patent/FI92149C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-26 CA CA002001574A patent/CA2001574A1/en not_active Abandoned
- 1989-10-27 AU AU43845/89A patent/AU615115B2/en not_active Ceased
- 1989-10-27 US US07/428,240 patent/US5041437A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-09 DK DK559989A patent/DK559989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-09 NO NO894465A patent/NO176082C/no unknown
- 1989-11-10 DE DE89120888T patent/DE68907312T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-10 EP EP89120888A patent/EP0368339B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 AT AT89120888T patent/ATE90873T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-10 ES ES89120888T patent/ES2057064T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5041437A (en) | 1991-08-20 |
| AU4384589A (en) | 1990-05-17 |
| ES2057064T3 (es) | 1994-10-16 |
| FI895045A0 (fi) | 1989-10-24 |
| NO894465D0 (no) | 1989-11-09 |
| DK559989D0 (da) | 1989-11-09 |
| FI92149C (fi) | 1994-10-10 |
| DK559989A (da) | 1990-05-12 |
| EP0368339A2 (en) | 1990-05-16 |
| DE68907312T2 (de) | 1993-11-25 |
| NO176082B (no) | 1994-10-24 |
| ATE90873T1 (de) | 1993-07-15 |
| AU615115B2 (en) | 1991-09-19 |
| EP0368339A3 (en) | 1990-12-19 |
| CA2001574A1 (en) | 1990-05-11 |
| JPH02131426A (ja) | 1990-05-21 |
| JP2794022B2 (ja) | 1998-09-03 |
| EP0368339B1 (en) | 1993-06-23 |
| NO176082C (no) | 1995-02-01 |
| NO894465L (no) | 1990-05-14 |
| DE68907312D1 (de) | 1993-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92149B (fi) | Menetelmä ihon kautta annettavan bunatsosiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi | |
| FI91361C (fi) | Menetelmä eperisonia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| FI100856B (fi) | Menetelmä paikallisesti annettavan ibuprofeenikoostumuksen valmistamis eksi | |
| EP3560485A1 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| WO1996004902A1 (fr) | Composition pour preparation a usage externe | |
| JP2018138605A (ja) | 経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤 | |
| JP4195178B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| KR101819249B1 (ko) | 케토프로펜 함유 수성 첩부제 | |
| EP1787648A1 (en) | Medicinal composition for percutaneous perospirone administration | |
| EP2019666A2 (en) | Pharmaceutical preparations for transdermal use | |
| HUT75864A (en) | Transdermal delivery of anti-epileptic drugs | |
| JP6444956B2 (ja) | 経皮吸収用組成物 | |
| IE910976A1 (en) | Compositions comprising cytotoxic agent and permeation¹enhancers | |
| JP2794021B2 (ja) | アゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤 | |
| WO2017195897A1 (ja) | 経皮製剤 | |
| TW550080B (en) | Transdermic preparation comprising cerebral function activating agent | |
| CN111803469B (zh) | 一种含雌二醇透皮吸收缓释贴片及其制备方法 | |
| JPH01308225A (ja) | 外用医薬組成物 | |
| JPH03148218A (ja) | コルヒチン含有外用剤 | |
| JP3026330B2 (ja) | アゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤 | |
| JPH04334327A (ja) | 吸収促進組成物 | |
| US20110151001A1 (en) | Pharmaceutical composition for external application containing prochlorperazine | |
| CA2555366A1 (en) | Remedy for external use for skin and mucosal injuries caused by viral infection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANSHO CO., LTD. Owner name: EISAI CO., LTD. |