FI100856B - Menetelmä paikallisesti annettavan ibuprofeenikoostumuksen valmistamis eksi - Google Patents
Menetelmä paikallisesti annettavan ibuprofeenikoostumuksen valmistamis eksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100856B FI100856B FI920523A FI920523A FI100856B FI 100856 B FI100856 B FI 100856B FI 920523 A FI920523 A FI 920523A FI 920523 A FI920523 A FI 920523A FI 100856 B FI100856 B FI 100856B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ibuprofen
- oil
- weight
- composition
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
- A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
100856
Menetelmä paikallisesti annettavan ibuprofeenikoos humuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien paikallises-5 ti annettavien analgeettisten koostumuksien valmistamiseksi, jotka sisältävät suuria pitoisuuksia suurin piirtein kiinteässä kiteisessä muodossa olevaa ibuprofeenia. Tarkemmin määriteltynä tämä keksintö koskee uusien paikalliseen antoon tarkoitettujen analgeettisten koostumuksien 10 valmistusta, jotka ovat ärsyttämättornia, joilla ibuprofee-nin penetraatio ihoon on erinomainen analgeettisen vaikutuksen ollessa sen myötä erittäin hyvä ja jotka ovat kosmeettisesta elegantteja. Nämä analgeettiset koostumukset ovat edullisesti voiteita tai lotioneja ja käsittävät öljy 15 vedessä -emulsion, jonka pH on sellainen, että ibuprofeeni pysyy suurin piirtein kiinteässä muodossa suspendoituneena emulsioon.
US-patenttijulkaisussa 4 385 049 kuvataan esimerkiksi farmaseuttisille tuotteille, kuten ei-steroidisille 20 anti-inflammatorisille aineille, tarkoitettuja paikallisvalmisteita, jotka ovat erityisiä emulgaattoreita sisältäviä vesi öljyssä -emulsioita. Julkaisussa ei anneta esi- • ·’ merkkejä ei-steroidisista anti-inflammatorisista lääkkeis- :. tä. US-patentti julkaisussa 4 794 106 kuvataan öljy vedes- : 25 sä -tyyppistä emulsiota, joka on hydrokortisonibutyraatti- • · · ! ϊ propionaattia aktiivisena aineosanaan sisältävä voide, jonka pH on edullisesti 4,5 - 5,5 hydrokortisonibutyraat- • · tipropionaatin säilyvyyden parantamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti tarjotaan käyttöön pai- ;»f 30 kalliseen antoon tarkoitettu kosmeettisesti elegantti • ·· analgeettinen koostumus, joka sisältää suuria pitoisuuksia • · ♦ *. suurin piirtein kiinteässä kiteisessä muodossa olevaa ibu- profeenia dispergoituna tai suspendoituna öljy vedessä -emulsioon. Analgeettiset koostumukset ovat edullisesti 35 lotioneja tai voiteita, niiden ibuprofeenipitoisuus on 2 100856 noin 5-12 paino-%, ne ovat ihoa ärsyttämättömiä ja niillä on erinomainen penetraatio ihoon ja sen myötä parantunut analgeettinen vaikutus. Analgeettisten koostumusten pH on noin 4 - 7,2, edullisesti 5 - 5,8, niin että ibuprofee-5 ni on suurin piirtein kiinteässä kiteisessä muodossa, ts. siitä on vähintään noin 70 paino-% ja edullisesti noin 95 - 100 paino-% kiinteässä kiteisessä muodossa, ja liuennut ibuprofeeni on osittain neutraalissa eli varauksettomassa muodossa. Koostumukset ovat öljy vedessä -emulsioi-10 ta, jotka sisältävät noin 60 - 90, edullisesti noin 70 - 80 paino-%, vettä, ja emulsion öljyfaasi koostuu pehmentävistä aineosista, jotka eivät liuota ibuprofeenia suuressa määrin pH:n ollessa 4-7. Ibuprofeenin liukenemisen minimoimiseksi on edullista lisätä ibuprofeeni, kun 15 öljyfaasi ja vesifaasi on emulgoitu öljy vedessä -emulsioksi ja öljy vedessä -emulsion lämpötilan ollessa ibu profeenin sulamispisteen alapuolella, ts. noin 74 - 80 °C ja edullisesti alempi kuin noin 35 °C.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 20 että valmistetaan öljyfaasi, joka käsittää pehmentäviä aineosia, jotka eivät liuota ibuprofeenia pH:n ollessa 4-7, valmistetaan vesifaasi, joka käsittää öljyfaasin • V kanssa sekoitettaviksi soveltuvia aineosia, sekoitetaan nämä kaksi faasia yhteen öljy vedessä -emulsion muodosta- • 25 miseksi, lisätään kiinteä ibuprofeeni hienojakoisessa ki-« | · · .*··. teisessä muodossa ja sekoitetaan aineosat yhteen, jolloin .·. ; muodostuu öljy vedessä -emulsio, joka sisältää 5-12 pai- • · * no-% ibuprofeenia ja jonka pH on 4 - 7,2 ja jossa ibupro- • · · feeni on suspendoituneena suurin piirtein kiinteässä ki-30 teisessä muodossa liuenneen ibuprofeenin ollessa osittain • · • ’* neutraalissa eli varauksettomassa tilassa, jolloin vähin- • · · • · · *.* * tään 70 paino-% ibuprofeenista on suspendoituneena olen- naisesti kiinteässä kiteisessä muodossa.
100856 3
Seuraava esitetään haluamatta sitoutua mihinkään keksintöä koskevaan teoriaan, vaan sen selittämiseksi osittain.
C. D. Herzfeldtin ja R. Kummelin artikkelissa [Drug 5 Development and Industrial Pharmacy, 9, nro 5 (elokuu 1983) 784] esitetään, että ibuprofeenin dissosiaatiovakio (pKa) vedessä on 5,3. Hyvin tunnetun Herderson-Hassel-balchin yhtälön (kuvataan teoksessa Alfred Matin et ai., Physical Pharmacy, 3. p., Lea & Febiger 1983) mukaisesti 10 pH:n ollessa 5,3 puolet liuenneesta ibuprofeenista on ionisoituneessa muodossa ja puolet ionisoitumattomassa muodossa. Vastaavasti pH:n ollessa pKa plus 1, ts. 6,3, Hen-derson-Hasselbalchin yhtälön mukaisesti 90 % liuenneesta ibuprofeenista olisi ionisoituneessa muodossa ja 10 % io-15 nisoitumattomassa muodossa. Hertzfeldtin ja Kummelin artikkelissa esitetään sivulla 784 myös käyrän muodossa ibuprofeenin liukoisuus veteen erilaisten pH-arvojen vallitessa ja osoitetaan, että ibuprofeeni liukenee hyvin rajoitetusti pH:n ollessa 6. Niinpä tämän keksinnön mukaiset 20 koostumukset formuloidaan siten, että ibuprofeeni on suurin piirtein kokonaan kiinteässä kiteisessä muodossa varastona (1) rajoittamalla ionisoituneessa muodossa olevan • V ibuprofeenin osuutta pitämällä pH suunnilleen alueella 4 - 7,2, niin että ibuprofeeni ei liukene vesifaasiin, (2) : 25 valitsemalla öljyfaasin komponentit siten, etteivät ne ;***; liuota ibuprofeenia suuressa määrin pH:n ollessa 4 - 7, ja • · · : (3) sisällyttämällä formulaan ylimäärin, ts. noin 5 - • · 12 paino-%, ibuprofeenia.
• ♦ ·
Keksinnön mukaisten analgeettisten koostumusten .. 30 muodostamiseen käyttökelpoista ibuprofeenia on saatavana « · - kaupallisesti kiteisen jauheen muodossa. Jauhemuodolla • ♦ * *·* * tarkoitetaan hienojakoista tuotetta, jonka keskimääräinen :'· hiukkaskoko on noin 20 - 50 μπι. Saatavana on kaupallisia laatuja, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on 40 μπι.
100856 4
Emulsion öljyfaasi voi koostua tavanomaisista pehmentävistä aineosista, kunhan ne eivät liuota ibuprofeenia suuressa määrin pH:n olessa 4-7. Soveltuvia pehmentäviä aineosia ovat lanoliini ja lanoliinin alkoholifraktiot, 5 setyylialkoholi, stearyylialkoholi, laktaatit, glyseriini, glyseryylistearaatit, glyseryylioleaatit, mineraaliöljy, kiviöljy, parafiini, mehiläisvaha, heksadekyylidimetikoni tms. Katso esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 154 470 (Ernest Braun), joka mainitaan tässä kokonaisuudessaan viit-10 teenä.
Soveltuviin emulgaattoreihin kuuluvat tunnetut io-nittomat polyalkyleenioksieetterialkoholityyppiset öljy vedessä -emulgaattorit, kuten oksialkyloidut glykolit, glyseroli, heksitolit ja rasva-alkoholit, glyseryylistea-15 raatti tms.
Formulaan voidaan sisällyttää erilaisia valinnanvaraisia aineosia. Tällaisiin valinnanvaraisiin aineosiin kuuluvat hajusteet; säilytteet, esimerkiksi parabeenit; antiseptiset aineet, esimerkiksi mikronisoitu sinkkioksi-20 di,· pigmentit; kosteuttavat aineet, esimerkiksi glyseriini; hapettumisenestoaineet; kelaatinmuodostajat, esimerkiksi dinatrium-EDTA; stabilointiaineet, esimerkiksi ksan-\ taanikumi, karboksivinyylipolymeerit ja karboksimetyyli- selluloosat; väriaineet; vaahtoamisenestoaineet; viskosi-25 teetinsäätöaineet, esimerkiksi smeettiset mineraalit; tro- ··· ♦ .···. lamiini; paranemista edistävät aineet, esimerkiksi ihon • · · .·, : hengitystekijä, samoin kuin mitkä tahansa muut aineryhmät, « «· !..* joiden läsnäolo voi olla kosmeettisesti tai muulla tavoin • · · * toivottavaa.
30 Seuraavissa esimerkeissä valaistaan tämän keksinnön • · * · I ** mukaisten formuloiden valmistamista.
»·« V * Esimerkki 1
Keksinnön mukaiseen analgeettiseen voiteeseen sisällytettiin seuraavat aineosat.
4 4 100856 5
Aineosa paino-%
Osa I - Öljyfaasi
Glyseryylisteraatti, NF 2,00
Lexate TA* 3,00 5 Mineraaliöljy, USP 3,00
Asetyloitu lanoliini, NF 2,00
Setyylialkoholi, NF 2,00
Laureth-23** 0,75
Propyyliparabeeni, NF 0,10 10 Osa II - vesifaasi
Puhdistettu deionisoitu vesi, USP 72,42 96-%:inen glyseriini, USP 2,00
Metyyliparabeeni, NF 0,20
Imidiurea, NF 0,30 15 Carbopol-940*** 0,40 * Lexate TA on glyseryylistearaatin, isopropyylimyristaa-tin ja stearyylistearaatin seos.
** Laureth-23 on PEG:n lauryylialkoholieetteri.
*** Carbopol-940 on akryylihapon silloitettu polymeeri.
20 Osa III
Puhdistettu deionisoitu vesi, USP 0,75
Osa IV
• '.· Puhdistettu deionisoitu vesi, USP 1,00
Natriumhydroksidi, NF 0,08
• 25 Osa V
··· · .***: Ibuprofeeni, USP 10f 00 • · · .·.: 100,00 % • · · ,·;·. Tämän esimerkin mukainen voide valmistettiin alalla • · · hyvin tunnetuin menetelmin öljy vedessä -emulsioiden val- #. 30 mistamiseksi. öljyfaasi (osa I) kuumennetaan sekoittimella • · varustetussa kattilassa lämpötilaan 75 - 80 °C sekoittaen.
• · ♦ *·* * Vesifaasi (osa II) laitetaan erilliseen suurempaan, se- koittimella varustettuun astiaan ja liuotetaan kiinteät aineet siihen kuumentaen seos lämpötilaan 70 - 75 °C. Öl-35 jyfaasi siirretään vesifaasiin sekoittaen, huuhdotaan kat- « t « I > < « 100856 6 tila vedellä (osa III) ja siirretään huuhteluvesi vesifaasiin. Jäähdytetään emulsio lämpötilaan 35 °C ja lisätään natriumhydroksidiliuos (osa IV) sekoittaen ja jäähdyttäen seos lämpötilaan 30 °C. Homogenoidaan, kunnes voide on 5 tasaista ja yhtenäistä. Lisätään asteittain ibuprofeeni-jauhe (osa IV) sekoittaen ja pitäen lämpötila alueella 25 - 30 °C. Pysäytetään homogenaattori ja jatketaan sekoitusta 1-2 tuntia, minkä jälkeen voide siirretään kaksinkertaisella polymeerivuorauksella varustettuun tynnyriin.
10 Tuote oli hajuton, tasainen, valkoinen, pehmeä voi de, jonka pH (suolasilta) on 5,36, tiheys lämpötilassa 25 ®C 1,0429 ja viskositeetti (TB/4 min"1) lämpötilassa 25 °C 58 900 CP.
Esimerkki 2 15 Tämän keksinnön mukaiseen analgeettiseen voiteeseen sisällytettiin seuraavat aineosat.
Aineosa paino-% g
Osa I - Öljyfaasi 20 Mineraaliöljy, USP 3,00 120
Isopropyylimyristaatti, NF 4,00 160
Steariinihappo, NF 0,75 30 • Cerasynt 945* 1,50 60 : Propyyliparabeeni, NF 0,05 2 ; 25 Osa II - vesifaasi ··· · j’**· Puhdistettu deionisoitu vesi, USP 75,58 3 100 • · · 99-%:inen glyseriini, USP 2,00 80
Metyyliparabeeni, NF 0,20 8 • · ·
Imidiurea, NF 0,15 6 30 Dinatrium-EDTA, USP 0,05 2
Carbopol-940 0,85 34
V 1 Osa III
Ibuprofeeni, USP 10,00 400 « t · · • · « · · 4 · 100856 7
Osa IV
Puhdistettu deionisoitu vesi, USP 1,70 68
Natriumhydroksidi, NF Or17 6,8 100,00 5 * Cerasynt 945 sisältää glyseeryylistearaattia ja PEG:n lauryylialkoholieetteriä.
Tämän esimerkin mukainen voide valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti. Öljyfaasi (osa I) laitettiin Lightin Mixer -sekoittimella varustettuun dekantterilasiin ja kuulo mennettiin lämpötilaan 75 - 89 °C jatkuvasti sekoittaen, kunnes muodostui yhtenäinen neste. Vesifaasi (osa II) muodostettiin vaipalla varustetussa, ruostumattomasta teräksestä valmistetussa, Homo Mixer -sekoittimella varustetussa sekoitusastiassa. Ensin lisättiin astiaan vesi, josta 15 säästettiin osa huuhtomista varten, ja sitten muut nesteet ja sekoitettiin, kunnes kaikki aineet olivat liuenneet, lisättiin sitten metyyliparabeeni ja suspendoitiin ja siroteltiin lopuksi pinnalle Carbopol 940 ja dispergoitiin se täydellisesti. Homo Mixer -sekoittimen (vorteksikokoon-20 pano) annettiin käydä, kunnes Carbopol 940 hydratoitui täysin ja tuote oli kokkareetonta. Sitten vesifaasi kuumennettiin lämpötilaan 70 - 75 eC koko ajan sekoittaen. Sitten lisättiin öljyfaasi vesifaasiin, dekantterilasi huuhdottiin säästetyllä vedellä ja lisättiin huuhteluvesi ; 25 vesifaasiin. Sekoitusta jatkettiin, niin että muodostui ··« · :***· emulsio, ja tuote jäähdytettiin lämpötilaan 35 °C. Ibupro- *·· feeni (osa III) lisättiin asteittain ja jäähdyttäen ja • * .·;·. jatkettiin sekoitusta, kunnes ibuprofeeni jakautui yhte- • » « näisesti. Sitten emulsioon lisättiin sekoittaen natrium-,. 30 hydroksidi liuotettuna vesiannokseen (osa IV) ja tuote jäähdytettiin lämpötilaan 25 - 30 °C, siitä poistettiin * · · *·] ‘ ilma ja se siirrettiin varastosäiliöön. Tuote oli hajuton, ·*·.: tasainen, valkoinen, pehmeä voide, jonka pH (suolasilta) « · • j*·· on 5,45, tiheys lämpötilassa 25 °C 1,010 ja viskositeetti 35 (TB/4 min'1) lämpötilassa 25 °C 53 000 cP.
• ♦ · » · · ♦ · • · · « «· • · 100856 8
Esimerkki 3 Tämän keksinnön mukaiseen analgeettiseen voiteeseen sisällytettiin seuraavat aineosat.
5 Aineosa paino-%
Osa I - Öljyfaasi
Mineraaliöljy, USP 3,00
Steariinihappo, NF 0,75
Cerasynt 945 1,50 10 Heksadekyylidimetikoni 2,00
Porpyyliparabeeni, NF 0,05
Osa II - vesifaasi
Puhdistettu deionisoitu vesi, USP 79,28 99-%:inen glyseriini, USP 2,00 15 Metyyliparabeeni, NF 0,20
Imidiurea, NF 0,15
Dinatrium-EDTA, USP 0,05
Carbopol-940 0,40
Osa III
20 Ibuprofeeni, USP 10,00
Osa IV
Natriumhydroksidi, NF 0r17 100,00
Aineosat sekoitettiin samalla tavalla kuin esi-25 merkissä 2, ja tuote oli tälläkin kertaa hajuton, tasai- ··· * f**· nen, valkoinen, pehmeä voide, jonka pH (suolasilta) on ··· .‘. j 5,56, tiheys lämpötilassa 25 °C 1,011 ja viskositeetti .·:**. (TB/4 min'1) lämpötilassa 25 °C 50 000 cP.
• * «
Esimerkki 4 .. 30 Tässä esimerkissä kokeellisen työn päämääränä oli • · määrittää natriumibuprofeenin pitoisuus esimerkin 2 mukai- • # · ’·* * sessa analgeettisessa voiteessa ja lähellä arvoa 7 olevien pH:iden vaikutus analgeettisen voiteen penetraatio-ominai-suuksiin ihon läpi.
< I I « f · I ·
« « I
* · · « · 100856 9
Valmistettiin noin 6 kg (5 580 g) varastovoidetta käyttämällä samoja aineosia samoina osuuksina kuin esimerkissä 2, paitsi että ibuprofeeni jätettiin pois. Tämä va-rastovoide jaettiin kahdeksi annokseksi, joista käytetään 5 jäljempänä nimityksiä varastovoide 1 ja varastovoide 2.
Varastovoide 1 toimi plasebona, kun taas varastovoide 2 edusti keksinnön mukaista analgeettista voidetta, joka sisälsi 5,1 paino-% ibuprofeenia ja joka muodostettiin lisäämällä 150 g ibuprofeeniia toiseen voideannok-10 seen (2 790 g) sekoittaen Lightnin Mixer -sekoittimella varustetussa Hobart Bowl -astiassa 30 min huoneenlämpötilassa.
Varastovoiteet 1 ja 2 titrattiin sitten 10 paino-% natriumhydroksidia sisältävällä liuoksella jäljempänä esi-15 tettävän yhteenvedon mukaisesti. Natriumhydroksimäärät ilmoitetaan puhtaan natriumhydroksidin painoprosenttisena osuutena koostumuksen kokonaismäärästä, joka oli varasto-voiteiden 1 ja 2 kohdalla 930 ja vastaavasti 980 g. Kunkin natriumhydroksidiliuoslisäyksen jälkeen koostumusta sekoi-20 tettiin Hobart Mixer -lapasekoittimella 10 minuuttia.
« « · • · » * · • · · ♦ · • ♦ « • · • · ··· » · · • ♦ ♦ • · • · · • « * • « · ·· • ♦
• M
··♦ • · · • » · • ♦ • « · • «I • « • · « • « * • « « • · · « « * * * • · ♦ « · 100856 10
Yhteenveto titrauksesta
NaOH Varastovoide 1 Varastovoide 2 (p-%) (plasebo) (vaikuttava) pH Viskosi- pH Viskositeetti (cP) teetti (cP) 5 0 3,04 12 750 3,10 8 000 0,055 4,24 0,109 4,86 4,89 0,142 5,15 81 000 5,16 80 000 0,219 5,73 10 0,328 6,45 6,39 0,352 6,67 0,384 6,86 0,416 7,13 69 400 0,437 7,34 15 0,459 7,57 66 000 6,62 0,547 6,85 0,601 6,93 0,656 7,01 0,711 7,13 31 200 20
Yhteenvedon 4. rivillä, natriumhydroksipitoisuuden ollessa 0,142 paino-%, varastovoiteen 1 pH on 5,15 ja viskositeetti 81 000 cP, jotka arvot ovat lähes samat kuin varastovoiteella 2. Tämä osoittaa, että ennalta hydratoitu * · · . 25 Carbopol 940 neutraloi kaiken natriumhydroksidin. Myös vertailukelpoiset viskositeetit tukevat tätä. Niinpä nämä : : · tulokset osoittavat, että ibuprofeeni on kokonaan ionisoi- tumattomassa kiteisessä tilassa.
• · · ·*·.· Yhteenvedon 6. rivillä, nätriumhydroksidipitoisuu- • · .*;·. 30 den ollessa 0,328 paino-%, varastoivoiteiden 1 ja 2 pH on • t « myös sama, mikä samoin osoittaa, että ibuprofeeni on edel- .. leen kokonaan ionisoitumattomassa muodossa. On tärkeä huo- • · • · · mata, että edeltävissä kolmessa esimerkissä natriumhydrok- • · · ’·* * sidisisältö on 20 % Carbopol 940:n määrästä. Natriumhyd- 35 roksidin ja Carbopol 940:n suhteen ollessa tämä pH:n pi-··.·; täisi pysyä alueella 5 - 5,8 ja ibuprofeenin olla suurin piirtein kokonaan ionisoitumattomassa muodossa.
* I
i « • · • < I • · 100856 11
Yhteenvedon 9. rivillä, natriumhydroksidipitoisuu-den ollessa 0,416 paino-%, varastovoiteen 1 pH on 7,13 ja viskositeetti 69 400 cP, kun taas varastovoiteen 2 pH ei saavuta arvoa 7,13 (yhteenvedon viimeinen rivi), ennen 5 kuin on lisätty 0,711 paino-% natriumhydroksidia, jolloin viskositeetti on laskenut arvoon 31 200 cP. Tämä osoittaa, että natriumhydroksidiylimäärä, ts. 2,943 g, on reagoinut ibuprofeenin kanssa natriumsuolaksi. Laskelmat osoittavat, että painoprosenttiyksikköinä laskettuna varastovoiteen 2 10 sisältämästä ibuprofeenista (5 paino-%) 1,5 paino-% on ionisoituneessa muodossa ja 3,5 paino-% ionisoi tumattomassa muodossa pH:n ollessa 7,13. Niinpä pH:n ollessa 7,13 varastovoiteen 2 kokonaisibuprofeenisisällöstä 30 paino-% on ionisoituneessa muodossa ja 70 paino-% ionisoitumatto-15 massa muodossa. Varastovoiteen 1 viskositeetti 69 400 cP pH;n ollessa 7,13 verrattuna varastovoiteen 2 viskositeettiin 31 200 cP pH:n ollessa 7,13 edustaa suolalle herkän Carbopol 940:n "ulossuolautumista" natriumibuprofeenin vaikutuksesta.
20 Carbopol 940 on yksi jäsen sarjassa synteettisiä, moolimassaltaan korkeita, polyalkenyylipolyeetterillä sil- < I t loitettuja, epälineaarisia akryylihappopolymeerejä, jotka sisältävät 98,7 - 99,9 % akryylihappoa. Karbomeerien 934, 940 ja 941 moolimassat ovat suunilleen alueella 500 000 -25 4 000 000. Nämä karbomeerit ovat hienojakoisia, vapaasti • · · .·. : valuvia jauheita, jotka ovat luonteeltaan hygroskooppisia • · · .·;·[ ja turpoavat tilavuudeltaan moninkertaisiksi alkuarvoon • · * nähden, vaikka "turpoamista maksimitilavuuteen" ei tapahdu .. vedessä, ennen kuin polymeerit muutetaan osittain orgaani- • · • ]* 30 siksi tai epäorgaanisiksi suoloiksi. Maksimitilavuus saa- • · · *·* * vutetaan neutraloitumisasteen ollessa 50 - 90 %; neutra- :*·.· loitumisaste 75 % saavutetaan normaalisti pH:n ollessa 7.
Tämän keksinnön mukaisilla analgeettisilla voiteil-la on hyvät levitysominaisuudet, ja niiden ärsyttävyys on '·' ‘ 35 vähäinen. Esimerkin 1 mukaisen voiteen yhteydessä esiintyy « · · ♦ * · « · 12 100856 levityksen yhteydessä jonkin varten ’’valkoisuutta", joka häviää jatkettaessa ihoon hieromista. Esimerkkien 2 ja 3 mukaiset voiteet imeytyvät helposti ihoon, eikä niistä jää valkeita jäännöksiä eikä valkeita hiukkasia. Esimerkkien 5 1-4 mukaisten analgeettisten voiteiden mikroskooppiana- lyysissä näkyy kaikissa voiteissa kiteisiä aineksia.
Esimerkki 5
Perinteinen tapa tutkia lääkkeen paikallista imeytymistä in vitro on ollut diffuusiokennokokeiden tekemi-10 nen, joilla kokeilla mitataan tunkeutumista ihon läpi, jolloin otaksutaan, että lääkkeen ilmaantumisnopeus vas-taanottokammioon on verrannollinen lääkkeen kulkeutumisno-peuteen ihon hiussuonistoon in vlvo.
Tässä kokeessa käytettiin ihmisen irrotettua täys-15 paksuista ihoa; niinpä liitoskudokset samoin kuin pinta-sarveiskerrokset ovat koskemattomina. Pintaan levitetään käyttötasoa oleva annos formulaa (5-10 mg/cm2), ja tyypillisessä tapauksessa vain pieni prosenttiosuus annoksesta diffusoituu ihon läpi kokeen aikana. Tästä syystä olo-20 suhteet ovat stationaariset viivejakson jälkeen ja voidaan määrittää nopeus siirtyneenä massana neliösenttimetriä ja tuntia kohden.
Tutkittiin viidestä näytteestä ibuprofeenin trans- • dermaalinen penetraatio kahdella testimenettelyllä, joista 25 ensimmäisessä käytettiin ihmisestä irrotettua vatsan ihoa ·· · : ja toisessa rinnanpienennysleikkauksesta saatua ihmisen • · · .·;·] ihoa. Kummassakin menettelyssä sekoitettiin tutkittavaan • · « vehikkeliin (1 g) 5 pCi hiili-14-ibuprofeenia ja seisotet- .. tiin lämpötilassa 32 eC 3 vrk ennen testiä.
• · I < i 100856 13 2 mukaisella näytteellä 38,8 pg/(cm2*h), kun taas DOLGITin kohdalla nopeus oli stationaatilassa 4,5 pg/(cm2»h).
Toisessa testissä verrattiin DOLGIT-näytettä kahteen näytteeseen esimerkin 4 mukaista varastovoidetta 2, 5 joista ensimmäisen pH oli 5,16 ja toisen 7,13. Kaikki toisessa testissä tutkitut kolme näytettä sisälsivät 5 pai-no-% ibuprofeenia, ja saadut nopeudet olivat seuraavat [pg/(cm2*h)]: 10 DOLGIT Varastovoide 2 (pH 5,16) Varastovoide 2 (pH 7,13) 1,15 2,22 3,61
Vaikka havaitut erot kolmen tuotteen välillä olivat tilastollisesti merkitseviä, tämä ei ole ehdottomiin tu-15 loksiin johtava tutkimus, sillä vertailu tehtiin käyttämällä yhtä ihonäytettä, kuten ilmenee ensimmäisessä, eri ihonäytteellä tehdyssä kokeessa DOLGITille saadusta nopeudesta stationaaritilassa.
Esimerkin 2 mukaiselle voiteelle saatu nopeus sta-20 tionaaritilassa esitetään liitteenä olevassa kuviossa 1, ja se oli 39,8 pg/(cm2*h).
« « « 1 Tämän keksinnön mukaisten analgeettisten koostu- :*\i musten yhteydessä voidaan käyttää läpäisyä edistäviä ai- j neita, ts. mentolia, kuten kuvataan US-patenttijulkaisussa
• « I I
25 4 931 283 (Andreew G. Tusk).
.·. : Valmistusmenettelyn ja/tai pehmentävien aineosien, • · · I./ emulgaattoreiden tms. valinnan yhteydessä menetelmien ja • · · * valintojen tulisi yleisesti ottaen olla sellaisia, että minimoidaan ibuprofeenin liukoisuus. Niinpä alkoholeja tai • · ’ " 30 glykoleja, kuten propyleeniglykolia, tulisi välttää sekä • · · * vesi- että öljyfaasissa. Jos käytetään hapanta polymeeri- ;*·,? materiaalia, kuten Carbopol 940:ä, se tulisi esihydratoida vesifaasissa ennen emäksen, kuten natriumhydroksidin, lisäämistä, niin että emäs neutraloi ensisijaisesti happaman 35 polymeerisen materiaalin.
Claims (6)
100856
1. Menetelmä uuden paikallisesti annettavan anal-geettisen koostumuksen valmistamiseksi, joka on ibuprofee-5 nin öljy vedessä -emulsio, tunnettu siitä, että valmistetaan öljyfaasi, joka käsittää pehmentäviä aineosia, jotka eivät liuota ibuprofeenia pH:n ollessa 4-7, valmistetaan vesifaasi, joka käsittää öljyfaasin kanssa sekoitettaviksi soveltuvia aineosia, sekoitetaan nämä kak-10 si faasia yhteen öljy vedessä -emulsion muodostamiseksi, lisätään kiinteä ibuprofeeni hienojakoisessa kiteisessä muodossa ja sekoitetaan aineosat yhteen, jolloin muodostuu öljy vedessä -emulsio, joka sisältää 5-12 paino-% ibuprofeenia ja jonka pH on 4 - 7,2 ja jossa ibuprofeeni on 15 suspendoituneena suurin piirtein kiinteässä kiteisessä muodossa liuenneen ibuprofeenin ollessa osittain neutraalissa eli varauksettomassa tilassa, jolloin vähintään 70 paino-% ibuprofeenista on suspendoituneena olennaisesti kiinteässä kiteisessä muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että öljyfaasi sisältää yhtä tai useampaa seuraavista aineista: lanoliini, lanoliinin alko- holifraktiot, setyylialkoholi, stearyylialkoholi, laktaa- : tit, glyseriini, glyseryylistearaatit, glyseryylioleaatit, .··, 25 mineraaliöljy, kiviöljy, parafiini, mehiläisvaha, heksade- !**. kyylidimetikoni ja emulgaattori. • · · *..1 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, • · · *·'1 tunnettu siitä, että koostumukseen sisällytetään 0,4 - 0,85 paino-% sen kokonaismäärästä polyalkenyylipoly- • · : 1·· 3 0 eetterillä silloitettua akryylihappopolymeeriä, jonka moo- • · · · limassa on 500 000 - 4 000 000, ja korkeintaan 20 paino-% .·. : polymeerin määrästä natriumhydroksidia. * 1 ·
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ibuprofeeni lisä 100856 tään öljy vedessä -emulsioon lämpötilassa, joka on ibupro-feenin sulamispisteen alapuolella.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ibuprofeeni lisätään lämpöti- 5 lassa alle 35 °C.
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumuksen pH on 5 - 5,8 ja 95 - 100 paino-% ibuprofeenista on suspen-doituneena kiinteässä kiteisessä muodossa. • · · • · • · · • · 0 • · t · · • · · • · · • · • · • I I ··· « « · • · · 1 · • · · • »· 100856
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65411791A | 1991-02-11 | 1991-02-11 | |
US65411791 | 1991-02-11 | ||
US74101191A | 1991-08-06 | 1991-08-06 | |
US74101191 | 1991-08-06 | ||
US07/814,995 US5210099A (en) | 1991-02-11 | 1992-01-08 | Analgesic compositions |
US81499592 | 1992-01-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI920523A0 FI920523A0 (fi) | 1992-02-07 |
FI920523A FI920523A (fi) | 1992-08-12 |
FI100856B true FI100856B (fi) | 1998-03-13 |
Family
ID=27417914
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI920523A FI100856B (fi) | 1991-02-11 | 1992-02-07 | Menetelmä paikallisesti annettavan ibuprofeenikoostumuksen valmistamis eksi |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5210099A (fi) |
EP (1) | EP0499399B1 (fi) |
JP (1) | JPH0558884A (fi) |
KR (1) | KR920016087A (fi) |
AT (1) | ATE147624T1 (fi) |
AU (1) | AU650946B2 (fi) |
CA (1) | CA2060833C (fi) |
DE (1) | DE69216650T2 (fi) |
DK (1) | DK0499399T3 (fi) |
ES (1) | ES2096712T3 (fi) |
FI (1) | FI100856B (fi) |
GR (1) | GR3022886T3 (fi) |
IE (1) | IE920245A1 (fi) |
MX (1) | MX9200554A (fi) |
NO (1) | NO179273C (fi) |
NZ (1) | NZ241547A (fi) |
TW (1) | TW225987B (fi) |
UY (1) | UY23373A1 (fi) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994013257A1 (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
DE4405641C2 (de) * | 1994-02-22 | 1997-04-30 | Roemmers Sa | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridinamin |
US5654337A (en) * | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
ES2118033B1 (es) * | 1996-02-16 | 1999-07-01 | Bial Ind Farmaceutica S A | Formulacion farmaceutica antiinflamatoria. |
US7629384B2 (en) * | 1997-09-17 | 2009-12-08 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of L-arginine to cause beneficial effects |
US7914814B2 (en) * | 1997-09-17 | 2011-03-29 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of arginine of cause beneficial effects |
US6083996A (en) * | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for NSAI drug delivery |
WO1999026571A1 (en) * | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Theratech, Inc. | Transdermal delivery devices containing polydiorganosiloxane polymers to regulate adhesive properties |
US6368618B1 (en) * | 1999-07-01 | 2002-04-09 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
US20050032900A1 (en) * | 2001-10-04 | 2005-02-10 | Krauser Scott F. | Ibuprofen salt emulsifiers and cream formulations containing same |
US20040132823A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-07-08 | Leo Pavliv | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid |
AU2005216192B2 (en) * | 2004-02-23 | 2010-11-04 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of a nitric oxide donor to improve body and skin appearance |
US9226909B2 (en) | 2004-04-19 | 2016-01-05 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
US20110028548A1 (en) * | 2004-04-19 | 2011-02-03 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
WO2005102282A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Strategic Science & Technologies, Llc | Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment |
US20090105336A1 (en) * | 2004-04-19 | 2009-04-23 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial Effects of Increasing Local Blood Flow |
JP4843494B2 (ja) * | 2004-08-31 | 2011-12-21 | Soファーマ株式会社 | S/o型外用剤 |
GB2423710A (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-06 | Boots Healthcare Int Ltd | Lozenge production process |
US20070098660A1 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Jim Taneri | Methods and compositions for epilation |
US20080095831A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-04-24 | Mc Graw Thomas L | Topical formulation of multilamellar vesicles composition for percutaneous absorption of pharmaceutically active agent |
AU2009251743A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Method and composition for skin inflammation and discoloration |
EP2373346B1 (en) | 2008-09-10 | 2019-06-12 | BioChemics, Inc. | Ibuprofen for topical administration |
MX349176B (es) | 2008-09-22 | 2017-07-14 | Biochemics Inc | Suministro transdermico de farmaco empleando un osmolito y un agente vasoactivo. |
GB0818473D0 (en) * | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Probio Nutraceuticals As | Composition |
US20100099775A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Alpharx Inc. | Method for ameliorating of post-anesthetic recovery |
EP2445493A1 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Strategic Science & Technologies, LLC | Topical composition containing naproxen |
MX337166B (es) | 2009-06-24 | 2016-02-15 | Composicion topica que contiene ibuoprofeno. | |
US11684624B2 (en) | 2009-06-24 | 2023-06-27 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
US10695432B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
US11730709B2 (en) | 2010-10-29 | 2023-08-22 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US11224659B2 (en) | 2010-10-29 | 2022-01-18 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
US9271950B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-03-01 | Infirst Healthcare Limited | Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
US8895537B2 (en) | 2010-10-29 | 2014-11-25 | Infirst Healthcare Ltd. | Compositions and methods for treating cardiovascular diseases |
US9308213B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
US11202831B2 (en) | 2010-10-29 | 2021-12-21 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
US9504664B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-11-29 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US10695431B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
US9744132B2 (en) | 2010-10-29 | 2017-08-29 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
CN103429247A (zh) | 2010-12-29 | 2013-12-04 | 战略科学与技术有限责任公司 | 勃起功能障碍和其它适应症的治疗 |
US9289495B2 (en) | 2010-12-29 | 2016-03-22 | Strategic Science & Technologies, Llc | Systems and methods for treatment of allergies and other indications |
US9452135B2 (en) | 2012-03-20 | 2016-09-27 | Particle Dynamics International, Llc | Gelling agent-based dosage form |
JP6121796B2 (ja) * | 2012-05-23 | 2017-04-26 | キユーピー株式会社 | 脂肪乳剤および医薬品組成物中の非ステロイド性抗炎症薬の含有量を高める方法 |
US10561627B2 (en) | 2014-12-31 | 2020-02-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films |
US11007161B1 (en) | 2014-12-31 | 2021-05-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films |
US10596117B1 (en) | 2014-12-31 | 2020-03-24 | Eric Morrison | Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds |
WO2016149126A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
CA3082286A1 (en) | 2017-12-04 | 2019-06-13 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Topical emulsion composition containing nonsteroidal anti-inflammatory drug |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2742396A (en) * | 1952-08-13 | 1956-04-17 | Purdue Research Foundation | Ointment base |
CA727589A (en) * | 1962-12-27 | 1966-02-08 | Braun Ernest | Depilatory composition |
US4385049A (en) * | 1981-05-12 | 1983-05-24 | K-V Pharmaceutical Company | Stable high internal phase ratio topical emulsions |
JPS5829706A (ja) * | 1981-08-14 | 1983-02-22 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 消炎鎮痛外用剤 |
JPS59139315A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-10 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | クリ−ム剤 |
DE3532562A1 (de) * | 1985-09-12 | 1987-03-12 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Transdermal resorbierbare, wasserhaltige zubereitungen von arylpropionsaeurederivaten und verfahren zur herstellung derselben |
US5093133A (en) * | 1990-01-24 | 1992-03-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel |
-
1992
- 1992-01-08 US US07/814,995 patent/US5210099A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-27 IE IE024592A patent/IE920245A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-02-06 DK DK92300987.2T patent/DK0499399T3/da active
- 1992-02-06 ES ES92300987T patent/ES2096712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-06 DE DE69216650T patent/DE69216650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-06 AT AT92300987T patent/ATE147624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-06 EP EP92300987A patent/EP0499399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-06 AU AU10730/92A patent/AU650946B2/en not_active Ceased
- 1992-02-07 JP JP4022453A patent/JPH0558884A/ja active Pending
- 1992-02-07 NZ NZ241547A patent/NZ241547A/en unknown
- 1992-02-07 FI FI920523A patent/FI100856B/fi active
- 1992-02-07 CA CA002060833A patent/CA2060833C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-10 KR KR1019920001867A patent/KR920016087A/ko active IP Right Grant
- 1992-02-10 MX MX9200554A patent/MX9200554A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-02-10 TW TW081100878A patent/TW225987B/zh active
- 1992-02-10 UY UY23373A patent/UY23373A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-02-10 NO NO920527A patent/NO179273C/no unknown
-
1997
- 1997-03-21 GR GR970400568T patent/GR3022886T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0499399B1 (en) | 1997-01-15 |
FI920523A (fi) | 1992-08-12 |
MX9200554A (es) | 1992-08-01 |
EP0499399A1 (en) | 1992-08-19 |
KR920016087A (ko) | 1992-09-24 |
CA2060833C (en) | 1997-12-30 |
UY23373A1 (es) | 1992-07-23 |
ES2096712T3 (es) | 1997-03-16 |
IE920245A1 (en) | 1992-08-12 |
DE69216650D1 (de) | 1997-02-27 |
NO179273B (no) | 1996-06-03 |
NO920527L (no) | 1992-08-12 |
CA2060833A1 (en) | 1992-08-12 |
AU1073092A (en) | 1992-08-13 |
NZ241547A (en) | 1993-02-25 |
ATE147624T1 (de) | 1997-02-15 |
FI920523A0 (fi) | 1992-02-07 |
DE69216650T2 (de) | 1997-05-07 |
DK0499399T3 (da) | 1997-02-03 |
US5210099A (en) | 1993-05-11 |
AU650946B2 (en) | 1994-07-07 |
GR3022886T3 (en) | 1997-06-30 |
NO179273C (no) | 1996-09-11 |
NO920527D0 (no) | 1992-02-10 |
JPH0558884A (ja) | 1993-03-09 |
TW225987B (fi) | 1994-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI100856B (fi) | Menetelmä paikallisesti annettavan ibuprofeenikoostumuksen valmistamis eksi | |
EP2191828B1 (en) | Antifungal pharmaceutical composition | |
FI92149C (fi) | Menetelmä ihon kautta annettavan bunatsosiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi | |
EP3560485A1 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
UA124181C2 (uk) | Знеболююча композиція місцевої дії | |
US20100151054A1 (en) | Emulsion lotion | |
EP0957906B1 (en) | Local anesthetic for external use | |
US4285973A (en) | Liquid composition for application to the skin | |
JP2001181180A (ja) | 油中水型乳化組成物 | |
JP5125122B2 (ja) | アダパレン含有外用剤組成物 | |
JP4835411B2 (ja) | アダパレン含有外用剤組成物 | |
JPH0899889A (ja) | アトピー性皮膚炎治療剤 | |
JP2003081812A (ja) | エアゾール製剤 | |
JPH04230317A (ja) | 乳液状組成物 | |
CN106265511A (zh) | 一种性能优异的卡泊三醇倍他米松自微乳制剂 | |
JPS63502281A (ja) | 局処用の抗炎症性組成物 | |
JP5109383B2 (ja) | アダパレン含有外用剤組成物 | |
JP5670008B2 (ja) | アダパレン含有外用剤組成物 | |
JPH0354081B2 (fi) | ||
JP2008184443A (ja) | アダパレン含有外用剤組成物 | |
Rosmiati | Permeation Study of Vitamin E Emulgels Using Carrageenan a Marine Biota Products as Gelling Agents | |
JP2006117539A (ja) | 油性軟膏剤 | |
JP5646129B2 (ja) | アダパレン含有外用剤組成物 | |
JP2000281522A (ja) | 皮膚外用剤 | |
JP2002255791A (ja) | W/o/w型複合エマルション及びその製造方法 |