CN106265511A - 一种性能优异的卡泊三醇倍他米松自微乳制剂 - Google Patents

一种性能优异的卡泊三醇倍他米松自微乳制剂 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种性能优异的含卡泊三醇倍他米松的自微乳制剂，该自微乳制剂包含主药（即维生素D衍生物或类似物（如卡泊三醇）及倍他米松）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧丙烯‑15‑S‑硬脂醚、油酸酰胺、油相及助乳化剂，上述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为2～4，其分子结构中脂肪酸（构成）比例为：辛酸的比例不低于88%，癸酸的比例不高于10%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和不高于2%。该组合物的稳定性，特别是临床效应被改善。

Description

一种性能优异的卡泊三醇倍他米松自微乳制剂
技术领域
本发明涉及一种性能优异的卡泊三醇倍他米松自微乳制剂。更具体地说一种稳定性及临床效应优异的卡泊三醇倍他米松自微乳制剂。
背景技术
在银屑病的治疗过程中，常需采用包括两种或多种不同药理学活性化合物的联合治疗。据报道，患者对慢性疾病如银屑病的治疗医嘱不顺从，是对医护工作者的一个严重挑战。作为治疗银屑病的复方制剂，一方面，这种组方外用的形式使得钙泊三醇倍他米松软膏用药更加方便、医患之间的依从性好更好。另一方面，钙泊三醇是一种维生素D3类似物，二丙酸倍他米松，作为一种糖皮质激素，由于这两种药物分别通过不同机制发挥作用，两者的联合应用能够更有效起到协同治疗效果，在疗效方面表现要优于单个药物的应用。
钙泊三醇倍他米松软膏从2006年进入市场，主要用于适合局部治疗的的稳定性斑块状银屑病的治疗，已经成为该疾病治疗的首选药物。
然而，这种软膏制剂的一些性能有待进一步改善,如其临床效应，特别是稳定性。包含维生素D类似物和局部皮质类固醇组合的局部药物组合物对于制造形成了较大挑战，这是因为这些化合物在不同的pH值下稳定。
例如，卡泊三醇需要pH值高于8以达到最大稳定性，而诸如倍他米松(9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)等皮质类固醇需要pH值为4～6以达到最大稳定性。因此，当制剂中存在水时，难以在保持活性化合物的良好稳定性的同时将两种活性组分结合在单一制剂中。
针对上述稳定性问题已现有技术做了一定程度上的改进，例如：
专利CN00807667.7揭示含有卡泊三醇的组合物使用通式化合物为R(OCHC(R)H)xOR(I)的溶剂作为稳定性保护剂，优选聚氧丙烯-15-S-硬脂醚，利奥制药公司上市产品Dovobet卡泊三醇倍他米松软膏中采用聚氧丙烯-15-S-硬脂醚作稳定剂。
专利CN200980163466.0揭示含有卡泊三醇的组合物中用到非离子表面活性剤作为稳定性保护剂，优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
专利CN 200880008496.X揭示了一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合物，所述组合物包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇。与已知的组合物相比，这种组合物具有提高的皮肤扩散速率和/或改善的稳定性。
专利CN201510075652.6揭示了一种卡泊三醇的制剂工艺，该制剂工艺中，为解决卡泊三醇和二丙酸倍他米松的稳定性问题，在辅料中添加了苯甲醇及三乙醇胺。用所述工艺制备的膏剂性质稳定，同国外同类产品相比成本更低，该方法适用于工业化生产。
卡泊三醇倍他米松复方制剂的稳定性，特别是临床效应仍有较大的改进空间。
发明内容
本发明的目的就是提供一种稳定性，特别是临床效应被进一步改善的含卡泊三醇倍他米松的自微乳制剂。
为了达到上述目的，本发明者进行了深入的研究，结果发现，制剂中加入油酸酰胺及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯有较好的稳定保护作用及穿透促进作用，可提高制剂稳定性，特别是临床效应，上述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为2～4，分子结构中脂肪酸（分布）比例为，辛酸的比例不低于88%，癸酸的比例不高于10%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和不高于2%，与已知的组合物相比，该自微乳制剂中卡泊三醇倍及他米松稳定性及透过性获得较大的改善。
采用自微乳化给药系统可使主药在制剂中保持溶解状态，特别是自乳化后所形成的微乳滴具有极小的粒径，保证了较大的分散度，可显著提高主药在体液中的溶解度和溶出速率，可达到提高体外溶出度及体内生物利用率的效果，改善临床不良反应，减少个体用药差异，增加用药顺应性。
本发明涉及一种性能优异的（稳定性，特别是临床效应被改善的）含卡泊三醇倍他米松的自微乳制剂，该自微乳制剂包含主药（即维生素D衍生物或类似物（如卡泊三醇）及倍他米松）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧丙烯-15-S-硬脂醚、油酸酰胺、油相及助乳化剂，上述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为2～4，其分子结构中脂肪酸（构成）比例为：辛酸的比例不低于88%，癸酸的比例不高于10%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和不高于2%。
本发明使用的术语“一种”是指至少为一种，可以为只有一种，也可以为二种或多种。
本发明涉及的“药学上可接受的”是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而不会降低制剂稳定性和/或效力且适用于局部或全身给药的意思。
本发明使用的术语“贮存稳定性”是指自微乳制剂表现出化学和物理稳定性特性，以允许在冰箱、优选在室温下将该自微乳制剂贮存使得该自微乳制剂是商业可行的足够的时期，诸如至少12个月，尤其是至少18个月，并且优选至少2年。
本发明使用的术语“化学稳定性”或“化学上稳定的”是指在产品的贮存期限(通常为2年)不超过10％、优选不超过5％的维生素D衍生物或类似物降解。通过使化合物进行40℃下的加速稳定性研究，得到室温下的化学稳定性的近似值。如果40℃下3个月后少于约10％的物质降解，这通常相应于室温下2年的贮存期限。具体就卡泊三醇而言，“化学稳定性”是指在完成的药物产品中，卡泊三醇不随时间推移显著地降解为24-表卡泊三醇或卡泊三醇的其他降解产物。
术语“物理稳定性”或“物理上稳定的”是指自微乳制剂在产品贮存期限期间保持其宏观和微观的外观，例如维生素D衍生物或类似物不会从溶剂相中沉淀，或者没有溶剂相和载体相的可见的相分离。
在本发明的实施方案中，自微乳制剂包含选自以下的维生素D衍生物或类似物：卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇和阿法骨化醇。在当前优选的实施方案中，自微乳制剂包含卡泊三醇或一水合卡泊三醇作为维生素D类似物，其含量为0.0001%（wt/wt）至1%（wt/wt），较佳地约0.001%（wt/wt）至0.5%（wt/wt），更佳地约0.001%（wt/wt）至0.05%（wt/wt），最佳地约0.001%（wt/wt）至0.01%（wt/wt），该含量以自微乳制剂的总重量为基础计算的。
倍他米松含量通常为0.0001%（wt/wt）至1%（wt/wt），较佳地约0.001%（wt/wt）至0.5%（wt/wt），更佳地约0.001%（wt/wt）至0.1%（wt/wt），最佳地约0.01%（wt/wt）至0.1%（wt/wt），该含量以自微乳制剂的总重量为基础计算的。
在本发明的自微乳制剂中，表面活性剂或乳化剂即聚氧丙烯-15-S-硬脂醚与上述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的总含量约5%（wt/wt）至约70%（wt/wt），较佳地约10%（wt/wt）至约60%（wt/wt），更佳地约10%（wt/wt）至约50%（wt/wt），最佳地约15%（wt/wt）约40%（wt/wt），该含量以自微乳制剂的总重量为基础计算的。
聚氧丙烯-15-S-硬脂醚与上述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯间的比例通常为1：1至1：25（wt/wt），较佳地1：3至1：20（wt/wt），更佳地1：5至1：15（wt/wt），更佳地1：5至1：10（wt/wt）。聚氧丙烯-15-S-硬脂醚在此作次乳化剂并兼稳定剂。
油酸酰胺在自微乳制剂中的含量约0.1%（wt/wt）至约15%（wt/wt），较佳地约0.5%（wt/wt）至约10%（wt/wt），更佳地约0.5%（wt/wt）至约5%（wt/wt），最佳地约1%（wt/wt）约3%（wt/wt），该含量以自微乳制剂的总重量为基础计算的。使用油酸酰胺(相对三乙醇胺或油胺具有更低的刺激性、较好的促穿透性，还可表现出具有较弱的酸碱两性: 较弱的碱性或更弱的酸性，因而对主药有均衡的稳定作用：即能较好地增强卡泊三醇的稳定性，能较好地增强卡泊三醇倍他米松的稳定性)的目的是增加主药的稳定性及增加皮肤对主药的透过性，促进主药的吸收，提高其生物利用率。
上述油相选自亚油酸单甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油酯、油酸中的一种或几种。上述油相的含量约5%（wt/wt）至约70%（wt/wt），较佳地约10%（wt/wt）至约60%（wt/wt），更佳地约10%（wt/wt）至约50%（wt/wt），最佳地约15%（wt/wt）约40%（wt/wt），该含量以自微乳制剂的总重量为基础计算的。
上述助乳化剂选自二乙二醇单乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一种或几种。上述助乳化剂的含量约1%（wt/wt）至约50%（wt/wt），较佳地约3%（wt/wt）至约40%（wt/wt），更佳地约5%（wt/wt）至约30%（wt/wt），最佳地约5%（wt/wt）约25%（wt/wt），该含量以自微乳制剂的总重量为基础计算的。
本发明涉及的自微乳制剂还可包含助溶剂，可选自乙醇、丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或2-丁醇、甘油、二甲基异山梨酯、二乙二醇单乙基醚、苯甲醇中的一种或一种以上，对主药有较好的溶解能力，可以调节表面活性剂的HLB值，起到助乳化剂的作用。与乳化剂形成复合界面膜，降低界面张力及电荷斥力，增加界面柔顺性，促进纳米乳形成并增加稳定性。
该自微乳制剂还可包含可用于软化银屑病斑块的变厚表皮的软化剂(emollient)。包含在本发明自微乳制剂中的合适软化剂可以是硅氧烷蜡或挥发性硅氧烷油，因为还发现硅氧烷的存在有助于使卡泊三醇穿透进入皮肤。还已发现包含硅氧烷的自微乳制剂导致更少的皮肤刺激。包含在本发明自微乳制剂中的合适的硅氧烷油可选自环甲基硅酮(cyclomethicone)、聚二甲基硅氧烷(dimethicone)。包含在本发明自微乳制剂中的硅氧烷油的量通常为自微乳制剂重量的约1至约10％，例如约5％。
在本发明的自微乳制剂中包含抗刺激化合物诸如甘油、丁二醇、山梨醇、蔗糖、糖精、薄荷醇或烟酰胺是有利的。甘油已被描述为能够保护皮肤免受刺激性物质刺激的物质(J.Bettinger等，Dermatology 197，1998，pp.18-24)，并且我们已发现其以剂量依赖的方式减少IL-1α的释放：因此，已发现在卡泊三醇软膏中存在15%（wt/wt）的甘油比包含10%（wt/wt）甘油的卡泊三醇软膏导致显著更低水平的IL-1α释放，后者又比包含5%（wt/wt）的甘油导致显著更低水平的IL-1α释放。
然而，除了抗刺激作用外，还令人惊讶地发现甘油能够增强卡泊三醇的生物活性，因为发现cathelicidin的表达(以下实施例4描述的测试法中)随着自微乳制剂中甘油量的降低而升高(即，分别与甘油量为10％或15％之时相比，当甘油量是5%（wt/wt）时表达更多的cathelicidin)：这提示就包含甘油而言，应在良好的抗刺激作用和良好的加强作用之间找到平衡。我们发现在本发明自微乳制剂中包含约5-10%（wt/wt）的甘油产生了显著的抗刺激作用，并且卡泊三醇生物活性显著加强。
自微乳制剂中还可包含水，水的量可以是自微乳制剂的约1％至约15%（wt/wt），例如约5％至约10%（wt/wt）。
本发明的自微乳制剂还可包含常用于皮肤制剂的其他成分，例如抗氧化剂(例如，α-生育酚)、防腐剂、依地酸钠、色素、皮肤安抚剂(skin soothing agent)、皮肤康复剂(skin healing agents)和皮肤调节剂，诸如尿素、尿囊素或没药醇，参见CTFA CosmeticIngredients Handbook，第二版，1992。
通过将有效量的本发明自微乳制剂局部施用至需要治疗的患者，本发明的自微乳制剂可用于治疗银屑病、脂溢性银屑病(sebopsoriasis)、掌跖脓疱病(pustulosispalmoplantaris)、皮炎、鱼鳞癣(ichtyosis)、红斑痤疮和痤疮及相关皮肤疾病。所述方法优选包括每天一次或两次局部施用治疗充分剂量的所述自微乳制剂。为这一目的，根据本发明的自微乳制剂优选含有约0.001-0.5mg/g、优选约0.002-0.25mg/g、尤其是约0.005-0.05mg/g的维生素D衍生物或类似物。本发明的自微乳制剂可有利地用于维持这些皮肤病的治疗，即在可见症状消失后继续治疗以延缓症状的复发。
为向急性期的银屑病和其他皮肤病提供更有效的治疗，在自微乳制剂中包含一种或多种其他治疗活性成分可能是理想的。此类其他的活性成分的实例包括但不限于抗炎药物，诸如非甾体类抗炎药物，诸如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康或萘丁美酮，磷酸二酯酶4抑制剂或p38MAP激酶抑制剂。
通过以下实施例进一步阐释本发明，所述实施例不以任何方式限定所要求保护的本发明的范围。
优选实施例
以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内这些实施例还可有许多变化。
实施例1
组方如下：
说明：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为2，分子结构中脂肪酸（分布）比例为：辛酸的比例95.4%，癸酸的比例3.0%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和为1.6%。
实施例2
组方如下：
说明：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为4，分子结构中脂肪酸（分布）比例为：辛酸的比例91.6%，癸酸的比例6.6%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和为1.8%。
实施例3
组方如下：
说明：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为4，分子结构中脂肪酸（分布）比例为：辛酸的比例91.6%，癸酸的比例6.6%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和为1.8%。
实施例4
组方如下：
说明：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为4，分子结构中脂肪酸（分布）比例为：辛酸的比例91.6%，癸酸的比例6.6%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和为1.8%。
实施例5
组方如下：
说明：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为4，分子结构中脂肪酸（分布）比例为：辛酸的比例97.3%，癸酸的比例2.1%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和为0.6%。
实施例6
组方如下：
说明：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为4，分子结构中脂肪酸（分布）比例为：辛酸的比例89.5%，癸酸的比例9.3%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和为1.2%。
制备工艺：
上述自微乳制剂的制备方法是将主药加入到乳化剂或助乳化剂溶解混匀，再加入油酸酰胺、油相等混匀，灌装于铝管中。
对照例1～6－1：
各实施例中的油酸酰胺被等量的（实施例中所述的）辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯替代，其他不变，同法制备。
对照例1～6－2：
各实施例中的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯被等量的油酸酰胺替代，其他不变，同法制备。
对照例1～6－3：
各实施例中的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯被等量的下列辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯替代，其他不变，同法制备，该辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为8，分子结构中脂肪酸（分布）比例为：辛酸的比例51.7%，癸酸的比例39.6%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和为8.7%。。
对照例1－4：
实施例的油酸酰胺被等量的苯甲醇及三乙醇胺混合物(1：1)替代，其他不变，同法制备。
对照例6－4：
实施例的油酸酰胺被等量的油胺替代，其他不变，同法制备。
检测例1 稳定性实验
以上实施全及对照例经过铝管灌装后的样品在60℃高温条件下进行稳定性考察30天，30天后测定主药含量（以相对标示量表示）及有关物质，比较30天后与0天样品的主药含量及有关物质（含量）变化情况（参照于0天主药含量），
结果见表1－1～6。
表1－1 实施例1及对照例1主药含量及有关物质变化测定结果
表1－2 实施例2及对照例2主药含量及有关物质变化测定结果
表1－3 实施例3及对照例3主药含量及有关物质变化测定结果
表1－4 实施例4及对照例4主药含量及有关物质变化测定结果
表1－5 实施例5及对照例5主药含量及有关物质变化测定结果
表1－6 实施例6及对照例6主药含量及有关物质变化测定结果
说明：“－”表示相对0天量减少，“＋”表示相对0天量增加。
检测例2临床试验：测定制剂在银屑病治疗中的有效性
方法：将银屑病入选患者随机分为治疗组及对照组：治疗组38～40例，对照组38～40例。治疗组施用实施例样品，对照组施用对照例样品，1日用药1次，疗程均为8周。收集其资料并进行荟萃分析。通过研究者评价及银屑病范围和严重性指数（PASI），评分测定银屑病的基线严重程度。
疗效标准：按银屑病皮损面积及严重程度指数(PASI)积分判定疗效，即：PASI积分下降指数公式=(治疗前PASI总积分－治疗后PASI总积分)／治疗前PASI总积分×100％ 。痊愈：PASI积分下降指数≥90％ ；显效：PASI积分下降指数70％ ～89％ ；有效：PASI积分下降指数30％ ～69％ ；无效，PASI积分下降指数<30％ 。
统计学方法：采用SPSS 12．0统计软件，计量资料以元±s表示，比较用t检验，计数资料用X 检验，以P<0．05为差异有统计学意义。
实验结果见表2－1～4。
表2－1实施例1及对照例1临床效应测定结果
痊愈率（%） 显效率（%） 有效率（%） 无效率（%）
实施例1 26.3 47.7 6.2 19.8
对照例1-1 13.6 22.7 15.1 48.6
对照例1-3 16.8 28.9 18.5 35.8
表2－2实施例3及对照例3临床效应测定结果
痊愈率（%） 显效率（%） 有效率（%） 无效率（%）
实施例3 23.7 45.8 7.9 22.6
对照例3-1 11.6 24.7 12.4 51.3
对照例3-3 15.8 28.3 17.5 38.4
表2－3实施例4及对照例4临床效应测定结果
痊愈率（%） 显效率（%） 有效率（%） 无效率（%）
实施例4 38.2 40.1 6.1 15.6
对照例4-1 15.8 23.7 11.7 48.8
对照例4-3 18.8 27.7 11.1 42.4
表2－4实施例6及对照例6临床效应测定结果
痊愈率（%） 显效率（%） 有效率（%） 无效率（%）
实施例6 29.7 43.2 9.3 17.8
对照例6-1 15.2 20.4 17.2 47.2
对照例6-3 19.4 25.4 15.9 39.3
对照例6-4 21.2 29.6 11.6 37.6
结果显示实施例有更好的临床效应。

Claims (10)

1.一种性能优异的含卡泊三醇倍他米松的自微乳制剂，该自微乳制剂包含维生素D衍生物或类似物、倍他米松、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧丙烯-15-S-硬脂醚、油酸酰胺、油相及助乳化剂，上述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为2～4，其分子结构中脂肪酸（构成）比例为：辛酸的比例不低于88%，癸酸的比例不高于10%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和不高于2%。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述的聚氧丙烯-15-S-硬脂醚与所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯间的比例为1：1至1：25（wt/wt）。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述的聚氧丙烯-15-S-硬脂醚与所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的总含量5%（wt/wt）至70%（wt/wt）。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述的维生素D衍生物或类似物选自卡泊三醇。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述的添加剂选自常温为固体或液体的烷烃混合物。
6.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述的添加剂选自凡士林(petrolatum)或白软石蜡(white soft paraffin)或液体石蜡，或它们的混合物。
7.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述的油酸酰胺在自微乳制剂中的含量0.1%（wt/wt）至15%（wt/wt）。
8.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述油相选自亚油酸单甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油酯、油酸中的一种或几种。
9.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述述助乳化剂选自二乙二醇单乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一种或几种。
10.根据权利要求1的组合物，其特征在于该自微乳制剂还可包含助溶剂。
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