CN102770143A - 包含维生素d类似物和共溶剂-表面活性剂混合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及为油包水包油乳剂的局部药物组合物，其包含溶解于非离子表面活性剂和低级烷醇的混合物中的维生素D衍生物或类似物。该局部药物组合物可用于治疗皮肤疾病，例如银屑病。

Description

包含维生素D类似物和共溶剂-表面活性剂混合物的药物组合物
发明领域
本发明涉及用于皮肤施用的局部药物组合物，其包含药理学活性剂、表面活性剂、共溶剂和水相。
发明领域
银屑病是慢性炎症皮肤病，其表现为红斑、干燥、以及由过度角化导致的脱皮斑。该斑块最常见于肘、膝和头皮上，尽管更广阔的损害可能出现在身体的其他部分，尤其是腰骶部位。轻度至中度银屑病的最通常的治疗包括局部施用含有皮质类固醇作为活性成分的组合物。尽管有效，但皮质类固醇的缺点在于具有许多副作用，诸如皮肤萎缩、纹状、痤疮样疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌的过度生长、着色皮肤的色素沉着不足以及红斑痤疮。
然而许多年来，银屑病的有利的非甾体类治疗已存在于如下局部治疗中，所述局部治疗使用配制在软膏组合物中的维生素D类似物化合物卡泊三醇(由LEO Pharma以
Figure BDA00002039631400011
或
Figure BDA00002039631400012
软膏市售)，其中卡泊三醇存在于溶液或乳膏组合物(由LEO Pharma以
Figure BDA00002039631400013
或
Figure BDA00002039631400014
乳膏市售)中。所述软膏组合物中的溶剂是丙二醇，其具有提高活性成分穿透进入皮肤的优点，从而导致提高的效力，但也已知其为皮肤刺激剂。因此，已报道在局部组合物中包含丙二醇经常引起患者产生接触性皮炎(一个研究报道了12.5％的对丙二醇的刺激反应数量，参见M.Hannuksela等，Contact Dermatitis 1，1975，pp.112-116)，并且当以高浓度使用丙二醇时，刺激反应的数量升高(如J.Catanzaro和J.Graham Smith，J.Am.Acad.Dermatol.24，1991，pp.90-95所述)。由于尤其由丙二醇的存在导致的卡泊三醇穿透进入皮肤的增加，已发现
Figure BDA00002039631400021
软膏在治疗银屑病损害时比
Figure BDA00002039631400022
乳膏更有效，但也在显著比例的银屑病患者中引起了皮肤刺激。
因此，本发明的一个目的是提供包含作为活性成分的维生素D衍生物或类似物的局部组合物，其具有与
Figure BDA00002039631400023
软膏相当的皮肤穿透性质和生物活性性质，但是其不含有丙二醇作为溶剂。
发明概述
人的皮肤，尤其是外层即角质层，提供了抗微生物病原体和毒性化学物质穿透的有效屏障。尽管皮肤的这一特性通常是有益的，但其使药物的真皮施用变得复杂，因为大量(如果不是大多数的话)施用在罹患皮肤疾病患者的皮肤之上的活性成分不能穿透进入其发挥活性的皮肤活力(viable)层。为保证活性成分充分穿透至真皮和表皮中，通常优选包含溶解状态的活性成分，一般是在醇例如乙醇或二醇例如丙二醇形式的溶剂的存在下。丙二醇是公知的渗透促进剂(penetration enhancer)，即能够穿透角质层并“拖拽(draw)”溶媒中的低分子量成分诸如治疗活性成分进入表皮。丙二醇其本身可引起显著的皮肤刺激，并且其还能够“拖拽”溶媒的低分子量的和潜在的刺激成分进入表皮，导致包括丙二醇的常规溶媒的总刺激作用。由于这一原因，在意欲治疗炎性皮肤疾病的组合物中作为溶剂存在的丙二醇可能恶化炎症反应。
在导向本发明的研究中，一个目的是鉴定一种溶剂组合，其比低分子量醇或二醇当以它们本身作为共溶剂与水相混合使用时更有效地溶解略溶(sparingly soluble)化合物诸如维生素D类似物，并且其还包含显著更低量的低分子醇共溶剂。出人意料地发现，将某些表面活性剂与某些低级烷醇混合提供了具有格外高溶解能力的混合物。在比将单独的醇或二醇用作共溶剂时更低的共溶剂浓度下，所得到的其中个体溶剂成分协同起作用的组合物导致维生素D衍生物或其类似物令人满意地穿透进入皮肤的活力层。此外，本发明的组合物表现出与软膏相当或更高的生物活性，如在以下实施例4描述的靶基因活化测试中所测定的那样。此外，所述组合物物理上更稳定，并且其中维生素D类似物在化学上是稳定的。
因此，本发明涉及用于皮肤施用的局部组合物，其为油包水包油(oil-in-water-in-oil)乳剂，其包含水相，该水相含有分散于其中的亲脂相，该亲脂相包含：
(a)溶解形式的维生素D衍生物或类似物；
(b)选自聚氧乙烯甘油酯(polyoxyl glycerides)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酸酯或泊洛沙姆的非离子表面活性剂；以及
(c)低级烷醇共溶剂；
所述水相分散于可药用无水亲脂载体或溶媒中。
在另一方面，本发明涉及本文描述的局部组合物，其用于预防或治疗皮肤疾病或病症。
附图简述
图1-4是显示了与一水合卡泊三醇在单独的共溶剂或表面活性剂中的溶解性相比较，包含在本发明组合物的共溶剂-表面活性剂混合物中的一水合卡泊三醇的溶解性的图。
图5a和5b是显示本发明组合物穿透进入皮肤的图。
图6是在人角质形成细胞中通过维生素D3活化编码cathelicidin的基因的示意图。在应用重建人表皮(培养人角质形成细胞从而形成人皮肤的表皮层特性)的生物测试中应用cathelicidin基因活化机制，其中将本发明的含有卡泊三醇的组合物施用于重建人表皮上以活化cathelicidin，如以下实施例4详细描述的那样。
发明详述
定义
在本文上下文中，术语“非离子表面活性剂”是指包含亲水和疏水部分的表面活性剂，其中所述亲水部分不带电荷，而是从高极性基团诸如聚氧乙烯基团获得其表面活性。对于本发明目的，表面活性剂是具有9-18的HLB值的水包油表面活性剂。
术语“低级烷醇共溶剂”是指基本上由C1-6直链或支烷醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)组成的溶剂。
术语“维生素D衍生物”是指维生素D3的生物活性代谢物，诸如骨化三醇，或此类代谢物的前体，诸如阿法骨化醇。
术语“维生素D类似物”是指包含维生素D骨架并具有侧链修饰和/或骨架本身修饰的合成化合物。该类似物表现出与天然存在的维生素D化合物相当的对维生素D受体的生物活性。
“卡泊三醇”是具有下式的维生素D类似物：
Figure BDA00002039631400041
已发现卡泊三醇以两种晶形存在，无水形式及一水合物形式。一水合卡泊三醇及其制备描述于WO 94/15912。
术语“贮存稳定性”是指组合物表现出化学和物理稳定性特性，以允许在冰箱、优选在室温下将该组合物贮存使得该组合物是商业可行的足够的时期，诸如至少12个月，尤其是至少18个月，并且优选至少2年。
术语“化学稳定性”或“化学上稳定的”是指在产品的贮存期限(通常为2年)不超过10％、优选不超过5％的维生素D衍生物或类似物降解。通过使化合物进行40℃下的加速稳定性研究，得到室温下的化学稳定性的近似值。如果40℃下3个月后少于约10％的物质降解，这通常相应于室温下2年的贮存期限。具体就卡泊三醇而言，“化学稳定性”是指在完成的药物产品中，卡泊三醇不随时间推移显著地降解为24-表卡泊三醇或卡泊三醇的其他降解产物。
术语“物理稳定性”或“物理上稳定的”是指组合物在产品贮存期限期间保持其宏观和微观的外观，例如维生素D衍生物或类似物不会从溶剂相中沉淀，或者没有溶剂相和载体相的可见的相分离。
术语“基本上无水的”是指亲脂载体或溶媒中的游离水含量不超过载体或溶媒的约2％重量，优选不超过约1％重量。
术语“溶解能力”是指溶剂或溶剂混合物溶解给定物质的能力，表示为实现物质完全溶解所需的量。
术语“协同(地)”是指当共溶剂和表面活性剂的组合存在于水相中时，维生素D衍生物或类似物的溶解度比该共溶剂或表面活性剂单独添加至水相时在共溶剂或表面活性剂中的溶解度之和显著更高，在某些情况下高数倍。
术语“皮肤穿透(skin penetration)”是指活性成分扩散进入皮肤的不同层，即角质层、表皮和真皮。
术语“皮肤渗透(skin permeation)”是指活性成分通过皮肤流入体循环中，或在体外研究诸如以下实施例3所报道的那些中，流入实验中使用的Franz池设备的接收液体(receptor fluid)中。
术语“生物活性”是指当在本发明的组合物中施用至皮肤时，维生素D衍生物或类似物的活性。组合物的生物活性在测量重建人表皮模型(涉及培养的人角质形成细胞)中编码cathelicidin的靶基因的活化的体外测试中确定，如以下实施例5详细描述的那样。
发明实施方案
在本发明的实施方案中，组合物包含选自以下的维生素D衍生物或类似物：卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇和阿法骨化醇。在当前优选的实施方案中，组合物包含卡泊三醇或一水合卡泊三醇作为维生素D类似物。
在本发明的组合物中，表面活性剂通常以组合物的约0.5％重量至约5％重量、或约1％重量至约3％重量、或约1.2％重量至约2％重量，诸如约1.5％重量的浓度存在。
根据本发明，非离子表面活性剂优选选自聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯(辛酸和癸酸的单、二和三甘油酯的混合物的聚乙二醇衍生物，其具有平均8摩尔的环氧乙烷)或聚乙二醇6辛酸/癸酸甘油酯(辛酸和癸酸的单、二和三甘油酯的混合物的聚乙二醇衍生物，其具有平均6摩尔的环氧乙烷)。非离子表面活性剂优选为聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯，例如可从Gattefossé以商标名Labrasol获得，或可从Condea以商标名Softigen 767获得。
非离子表面活性剂还可以优选为聚乙二醇C6-20脂肪酸甘油酯，其选自辛酰己酰基PEG甘油酯(caprylocaproyl PEG glyceride)、十二酰基PEG甘油酯、亚油酰(linoeoyl)PEG甘油酯、油酰PEG甘油酯和硬脂酰PEG甘油酯；聚氧乙烯C8-20烷基醚，其选自PEG单十六烷基醚、PEG单十二烷基醚、PEG单油基醚和PEG单十八烷基醚；聚山梨酸酯，其选自聚山梨酸酯20、40、60和80；泊洛沙姆，其选自泊洛沙姆124、237、338和407；或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，诸如聚氧乙烯(polyoxyl)蓖麻油或氢化聚氧乙烯蓖麻油。
如上所述，该组合物还包含低级烷醇共溶剂，其可以优选选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或2-丁醇。出人意料地发现，与低级烷醇单独用作溶剂时所需的量相比，在表面活性剂的存在下，完全溶解维生素D衍生物或类似物所需的低级烷醇的量可显著地减少(例如，减少2-5倍)。低级烷醇共溶剂可有利地以组合物重量的约0.5-5％、尤其是约1-3％、或约2％的浓度存在。
在当前优选的实施方案中，共溶剂是乙醇并且非离子表面活性剂是聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯、聚山梨酸酯80或PEG单十六烷基醚，或共溶剂是异丙醇并且非离子表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯、聚山梨酸酯80。
软膏载体可以是链长为C5至C60的烃或烃的混合物。常用的软膏载体是凡士林(petrolatum)或白软石蜡(white soft paraffin)，其由峰值为约C40-44的不同链长的烃组成，或凡士林与液体石蜡(由峰值为约C28-40的不同链长的烃组成)的混合物。尽管凡士林提供了所处理的皮肤表面的封闭性，降低了水的经皮损失以及增强了组合物中活性成分的治疗效力，但其倾向于具有油腻和/或发粘的感觉，在施用后会持续相当一段时间，并且其不是容易涂开的。因此，可以优选应用由较低链长的烃组成的石蜡，诸如由链长峰值为C14-16、C18-22、C20-22、C20-26的烃组成的石蜡或其混合物(石蜡的烃组成已通过气相色谱确定)。已发现此类石蜡在美容上是更容易接受的，因为它们在施用时不那么发粘和/或油腻，并且更容易涂开。因此预期它们能导致改善的患者依从性。合适的这一类型的石蜡称为矿脂(petrolatum jelly)，由Sonneborn生产并以商标名Sonnecone销售，例如Sonnecone CM、Sonnecone DM1、Sonnecone DM2和Sonnecone HV。这些石蜡更进一步公开并表征在WO 2008/141078中，将其在此引入本文作为参考。
为赋予本发明的组合物期望的粘性，可适宜地包含亲脂性增粘成分，诸如蜡。所述蜡可以是由高分子量烃(例如，饱和的C35-70烷烃)的混合物组成的矿物蜡，诸如微晶蜡。或者，所述蜡可以是植物或动物蜡，例如C14-32脂肪酸和C14-32脂肪醇的酯类，诸如蜂蜡。增粘成分的量可根据该成分的增粘能力而不同，但一般可以在组合物重量的约1-20％的范围内。当该增粘成分是微晶蜡时，其通常以组合物的约5-15％重量例如约10％重量的量存在。
该组合物还可包含可用于软化银屑病斑块的变厚表皮的软化剂(emollient)。包含在本发明组合物中的合适软化剂可以是硅氧烷蜡或挥发性硅氧烷油，因为还发现硅氧烷的存在有助于使卡泊三醇穿透进入皮肤。还已发现包含硅氧烷的组合物导致更少的皮肤刺激。包含在本发明组合物中的合适的硅氧烷油可选自环甲基硅酮(cyclomethicone)、聚二甲基硅氧烷(dimethicone)。包含在本发明组合物中的硅氧烷油的量通常为组合物重量的约1至约10％，例如约5％。
在
Figure BDA00002039631400071
软膏中，丙二醇的存在被认为是引起许多患者所经历的皮肤刺激的主要原因。然而，已发现卡泊三醇本身在一些患者中也是轻度刺激性的(A.Fullerton和J.Serup，Br.J.Dermatol.137，1997，pp.234-240以及A.Fullerton等，Br.J.Dermatol. 138，1998，pp.259-265)。因此在本发明的组合物中包含抗刺激化合物诸如甘油、丁二醇、山梨醇、蔗糖、糖精、薄荷醇或烟酰胺是有利的。甘油已被描述为能够保护皮肤免受刺激性物质刺激的物质(J.Bettinger等，Dermatology 197，1998，pp.18-24)，并且我们已发现其以剂量依赖的方式减少IL-1α的释放：因此，已发现在卡泊三醇软膏中存在15％重量的甘油比包含10％重量甘油的卡泊三醇软膏导致显著更低水平的IL-1α释放，后者又比包含5％重量的甘油导致显著更低水平的IL-1α释放。
然而，除了抗刺激作用外，还令人惊讶地发现甘油能够增强卡泊三醇的生物活性，因为发现cathelicidin的表达(以下实施例4描述的测试法中)随着组合物中甘油量的降低而升高(即，分别与甘油量为10％或15％之时相比，当甘油量是5％重量时表达更多的cathelicidin)：这提示就包含甘油而言，应在良好的抗刺激作用和良好的加强作用之间找到平衡。我们发现在本发明组合物中包含约5-10％重量的甘油产生了显著的抗刺激作用，并且卡泊三醇生物活性显著加强。
已知卡泊三醇是对酸性条件(水性组合物中低于约7.0的pH或非水性组合物中的酸性反应物质)极端敏感的物质，酸性条件会导致卡泊三醇的快速降解。为保证该物质在组合物贮存期限有足够的化学稳定性，包含能够中和酸性杂质的化合物可能是适当的，所述酸性杂质可能存在于组合物的一种或多种赋形剂中并且对卡泊三醇的化学稳定性不利。酸中和化合物有利地可选自缓冲剂，诸如磷酸盐缓冲剂，其可以以组合物重量的约0.025-0.1％的量被包含。该酸中和化合物还可以是胺，诸如三乙醇胺、氨基丁三醇、单乙醇胺或二乙醇胺，其可以约0.1-2％重量的量包含在组合物中。
为保持组合物的良好的物理稳定性，尤其是为避免其中的水相和脂相的分离，包含具有3-8的HLB值的油包水乳化剂可能是有利的。此类乳化剂的实例是聚氧乙烯C8-22烷基醚，例如聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯十二烷基醚。
组合物中水的量可以是组合物的约1％至约15％重量，例如约5％至约10％重量。
在一具体的实施方案中，本发明的组合物包含：
在另一实施方案中，本发明的组合物包含：
在又一实施方案中，本发明的组合物包含：
Figure BDA00002039631400093
在另外一实施方案中，本发明的组合物包含：
Figure BDA00002039631400101
在另外一实施方案中，本发明的组合物包含：
Figure BDA00002039631400102
在另外一实施方案中，本发明的组合物包含：
Figure BDA00002039631400103
本发明的组合物还可包含常用于皮肤制剂的其他成分，例如抗氧化剂(例如，α-生育酚)、防腐剂、依地酸钠、色素、皮肤安抚剂(skin soothingagent)、皮肤康复剂(skin healing agents)和皮肤调节剂，诸如尿素、尿囊素或没药醇，参见CTFA Cosmetic Ingredients Handbook，第二版，1992。
通过将有效量的本发明组合物局部施用至需要治疗的患者，本发明的组合物可用于治疗银屑病、脂溢性银屑病(sebopsoriasis)、掌跖脓疱病(pustulosis palmoplantaris)、皮炎、鱼鳞癣(ichtyosis)、红斑痤疮和痤疮及相关皮肤疾病。所述方法优选包括每天一次或两次局部施用治疗充分剂量的所述组合物。为这一目的，根据本发明的组合物优选含有约0.001-0.5mg/g、优选约0.002-0.25mg/g、尤其是约0.005-0.05mg/g的维生素D衍生物或类似物。本发明的组合物可有利地用于维持这些皮肤病的治疗，即在可见症状消失后继续治疗以延缓症状的复发。
为向急性期的银屑病和其他皮肤病提供更有效的治疗，在组合物中包含一种或多种其他治疗活性成分可能是理想的。此类其他的活性成分的实例包括但不限于抗炎药物，诸如皮质类固醇，诸如倍他米松及其酯，例如戊酸酯或二丙酸酯，氯倍他索或其酯，诸如丙酸酯，氢化可的松或其酯，诸如乙酸酯；非甾体类抗炎药物，诸如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康或萘丁美酮，磷酸二酯酶4抑制剂或p38MAP激酶抑制剂。
通过以下实施例进一步阐释本发明，所述实施例不以任何方式限定所要求保护的本发明的范围。
实施例1
本发明的组合物
如下制备下面表1a和1b显示的组合物：首先混合表面活性剂(Cremophor EL、Labrasol、聚山梨酸酯80或聚西托醇(cetomacrogol)1000)和共溶剂(乙醇或异丙醇)，将一水合卡泊三醇溶解于该混合物中，并最后将混合物添加至调节至pH 8.0的缓冲水溶液和甘油(当包含时)中。然后将得到的分散体与石蜡、乳化剂(聚氧乙烯十八烷基醚)、DL-α-生育酚和依地酸钠的混合物混合。
表1a
根据本发明的组合物A-F
Figure BDA00002039631400121
表1b
本发明的组合物G-L
Figure BDA00002039631400122
Figure BDA00002039631400131
表2
本发明的组合物M和N
Figure BDA00002039631400132
基本上如上述组合物A-L所描述的那样制备组合物M和N，但是应用白矿脂(Sonnecone DM1)和微晶蜡的混合物替代白软石蜡，并且就组合物N而言，添加三乙醇胺至水相中替代磷酸氢二钠。
实施例2
卡泊三醇在水缓冲液中的溶剂/表面活性剂混合物中的溶解度
聚西托醇1000与乙醇组合
25℃下，一水合卡泊三醇在含有聚西托醇1000作为表面活性剂和乙醇作为共溶剂的水缓冲液pH 7.4中的溶解度(以卡泊三醇测定)显示于下表3中。表3显示，聚西托醇1000和乙醇的组合对卡泊三醇在磷酸盐缓冲水溶液中的溶解度有小的协同作用，即，卡泊三醇在含有15％聚西托醇1000和20％乙醇的磷酸盐缓冲水溶液中的观察到的溶解度为1468μg/g，其约为卡泊三醇在含15％聚西托醇1000或20％乙醇的磷酸盐缓冲水溶液中的溶解度之和(1049μg/g+2.33μg/g＝1051μg/g)的1.4倍，参见图1。
表3：25℃下卡泊三醇在应用聚西托醇1000作为表面活性剂和乙醇作为共溶剂的水性溶媒中的溶解度(μg/g)
  溶媒  溶解度μg/g
  磷酸盐缓冲液pH7.4：乙醇(80∶20)   2.33
  磷酸盐缓冲液pH7.4：聚西托醇1000(85∶15)   1049
  磷酸盐缓冲液pH7.4：聚西托醇1000：乙醇(65∶15∶20)   1468
Labrasol与乙醇组合
25℃下，一水合卡泊三醇在含有Labrasol作为表面活性剂和乙醇作为共溶剂的水缓冲液pH 7.4中的溶解度(以卡泊三醇测定的)显示于下表4中。表4显示，Labrasol和乙醇的组合对卡泊三醇在磷酸盐缓冲水溶液中的溶解度有显著的协同作用，即，卡泊三醇在含有15％Labrasol和20％乙醇的磷酸盐缓冲水溶液中的观察到的溶解度为1059μg/g，其约为卡泊三醇在含15％Labrasol或20％乙醇的磷酸盐缓冲水溶液中的溶解度之和(292μg/g+2.33μg/g＝294μg/g)的3.6倍，参见图2。
表4：25℃下卡泊三醇在应用Labrasol作为表面活性剂和乙醇作为共溶剂的水性溶媒中的溶解度(μg/g)
  溶媒  溶解度μg/g
  磷酸盐缓冲液pH7.4：乙醇(80∶20)   2.33
  磷酸盐缓冲液pH7.4：Labrasol(85∶15)   292
  磷酸盐缓冲液pH7.4：Labrasol：乙醇(65∶15∶20)   1059
Labrasol与异丙醇组合
25℃下，一水合卡泊三醇在含有Labrasol作为表面活性剂和异丙醇作为共溶剂的水缓冲液pH 7.4中的溶解度(以卡泊三醇测定的)显示于下表5中。表5显示，Labrasol和异丙醇的组合对卡泊三醇在磷酸盐缓冲水溶液中的溶解度有显著的协同作用，即，卡泊三醇在含有15％Labrasol和20％异丙醇的磷酸盐缓冲水溶液中的观察到的溶解度为1508μg/g，其约为卡泊三醇在含15％Labrasol或20％异丙醇的磷酸盐缓冲水溶液中的溶解度之和(292μg/g+17.2μg/g＝309μg/g)的4.9倍，参见图3。
表5：25℃下卡泊三醇在应用Labrasol作为表面活性剂和异丙醇作为共溶剂的水性溶媒中的溶解度(μg/g)
  溶媒   溶解度μg/g
  磷酸盐缓冲液pH7.4：异丙醇(80∶20)   17.2
  磷酸盐缓冲液pH7.4：Labrasol(85∶15)   292
  磷酸盐缓冲液pH7.4：Labrasol：异丙醇(65∶15∶20)   1508
聚山梨酸酯80与乙醇组合
25℃下，一水合卡泊三醇在含有聚山梨酸酯(吐温)80作为表面活性剂和乙醇作为共溶剂的水缓冲液pH 7.4中的溶解度(以卡泊三醇测定的)显示于下表6中。表6显示，聚山梨酸酯80和乙醇的组合对卡泊三醇在磷酸盐缓冲水溶液中的溶解度有协同作用，即，卡泊三醇在含有15％聚山梨酸酯80和20％乙醇的磷酸盐缓冲水溶液中的观察到的溶解度为740μg/g，其约为卡泊三醇在含15％聚山梨酸酯80或20％乙醇的磷酸盐缓冲水溶液中的溶解度之和(360μg/g+2.33μg/g＝362μg/g)的2.0倍，参见图4。
表6：25℃下卡泊三醇在应用聚山梨酸酯80作为表面活性剂和乙醇作为共溶剂的水性溶媒中的溶解度(μg/g)
  溶媒   溶解度μg/g
  磷酸盐缓冲液pH7.4：乙醇(80∶20)   2.33
  磷酸盐缓冲液pH7.4：聚山梨酸酯80(85∶15)   360
  磷酸盐缓冲液pH7.4：聚山梨酸酯80：乙醇(65∶15∶20)   740
下面表3-6中所示结果显示，可通过共溶剂与表面活性剂的组合的协同作用来代替应用单独的共溶剂或单独的表面活性剂，从而在水溶液中实现一水合卡泊三醇的更高的溶解度。这意味着与单独使用任一溶剂相比，更低量的组合来可实现一水合卡泊三醇的相同的溶解度。
实施例3
穿透研究
为研究来自本发明组合物的卡泊三醇的皮肤穿透和渗透，进行了皮肤扩散实验。在该研究中使用了来自猪耳朵的全厚皮肤。在使用前将耳朵保存在-18℃冷冻。在实验前一天，将耳朵置于冰箱中(5±3℃)，以缓慢解冻。实验当天，应用兽医剃毛器移除毛。应用解剖刀清除皮肤的皮下脂肪，并且从每一耳朵中切下两块皮肤，并以平衡级别(balanced order)安装在Franz扩散池中。
基本上如T.J.Franz，“The finite dose technique as a valid in vitromodel for the study of percutaneous absorption in man”，CurrentProblems in Dermatology，1978，J.W.H.Mall(编辑)，Karger，Basel，pp.58-68所描述的那样，应用具有3.14cm2的可利用扩散面积和8.6-11.1ml的接收体积的静态Franz型扩散池。测定并登记每一池的比体积。将磁棒放置在每一池子的接收室中。安装皮肤后，向每一接收室中装入生理盐水(35℃)，用于水化皮肤。将池置于热控制的水浴中，所述水浴置于400rpm的磁性搅拌器装置上。使水浴中的循环水保持在35±1℃，使得皮肤表面温度为约32℃。一小时后，用接收介质替换盐水，所述接收介质为含有4％牛血清白蛋白的0.04M等渗磷酸盐缓冲液pH 7.4(35℃)。在该研究期间的所有时间保持漏槽条件(Sink conditions)，即，活性化合物在接收介质中的浓度低于该化合物在介质中的溶解度的10％。
一式6份(即，n＝6)测试每一测试化合物的体外皮肤穿透。在0小时以4mg/cm2的预期剂量将每一测试组合物施用于皮肤膜上。将玻璃刮刀用于该施用，并测定组合物的残余量，以得到实际施用于皮肤上的组合物的量。
使皮肤穿透实验进行21小时。然后从下面的室中收集样品：
采用
Figure BDA00002039631400171
胶带(直径22mm，CuDerm Corp.，Dallas，Texas，USA)通过胶带剥脱(tape stripping)10次收集角质层。应用标准压力将每一胶带条施用于测试面积上5秒钟，并将其以温柔、持续的移动从该测试面积上移除。对于每一重复的带条，撕下的方向是不同的。然后以类似的方式从该皮肤上收集有活力的(viable)表皮和真皮。
收集并分析留在扩散池中的接收液体的样品(1ml)。
通过LC质谱测定样品中的卡泊三醇的浓度。
结果显示在下面的图5a和5b中，其以施用剂量的％显示有活力的皮肤(表皮和真皮)及接收液体中的卡泊三醇的量。发现本发明的组合物具有优异的穿透和渗透特性，尤其是含有Labrasol作为表面活性剂成分的那些组合物。
实施例4
组合物的生物活性
如下面图6所示，cathelicidin是在人角质形成细胞中表达的抗微生物肽。Cathelicidin的表达由皮肤感染或皮肤屏障的破坏强诱导。在银屑病中，cathelicidin水平在银屑病患者病损皮肤中升高。已发现cathelicidin编码基因的表达可被维生素D3或维生素D类似物诸如卡泊三醇通过与维生素D受体结合而诱导(参见TT Wang等，J.Immunol.173(5)，2004，pp.2909-2912；J Schauber等，Immunology 118(4)，2006，pp.509-519；Schauber和Gallo，J.Allergy Clin Immunol 122，2008，pp.261-266；M.Peric等，PloS One4(7)，2009年7月22日，e6340)。这一发现已被用于开发测试法，其中通过测量cathelicidin编码基因的诱导水平来确定来自测试组合物的人角质形成细胞中的卡泊三醇的摄入和生物活性。
在该测试法中，一式三份地以10μl的量将如上述实施例1所述制备的组合物A、B、C、F、G、I、J、K、L局部施用于重建人表皮上，所述重建人表皮由在0.5cm2聚碳酸酯滤膜(可从
Figure BDA00002039631400181
Laboratories，Nice，France获得)上培养12天的正常人角质形成细胞组成。将该组织处理2天，然后将表皮与聚碳酸酯滤膜分离，并在液氮中急速冷冻。从细胞中提取RNA并通过常规方法合成cDNA。然后应用来自Applied Biosystems的以下测试法进行实时定量PCR(qPCR)：CAMP Hs0018038_m1和GAPDHHs99999905_m1。针对GAPDH标准化cathelicidin的表达水平，并通过与
Figure BDA00002039631400182
软膏比较而进行相对定量。
结果显示于下面的表7中。
表7
Figure BDA00002039631400183
1相对于软膏
表7所示结果显示本发明的组合物导致更高的靶基因活化，即它们可具有比市售软膏更高的体内生物活性。
实施例5
在小型猪中的局部耐受研究
每天通过皮肤施用而施用至小型猪持续4周，评估了实施例1的组合物B、G、M和N的局部耐受性。应用
Figure BDA00002039631400185
软膏作为比较。动物每天暴露于测试项目8小时。
该研究在10只雌性G
Figure BDA00002039631400186
ttingen SPF小型猪中进行。每一动物具有6个施用部位，并在每一施用部位接受250mg容积的测试制剂。
每天记录临床体征，在开始给药之前每天一次、以及还在尸检当天对施用部位的皮肤反应就红斑和水肿打分。每天记录食物消耗，以及每周记录体重。在治疗期结束时，对所有动物进行全面尸检，并从组织病理学检查中收集皮肤样品。
结果显示，在研究期间未观察到不利的治疗相关的临床体征，尽管观察到了1-2级皮肤反应(红斑)。除组合物G之外，红斑比用
Figure BDA00002039631400191
软膏观察到的那些更不明显。该结果表明本发明组合物可能比
Figure BDA00002039631400192
软膏能更好地被人类患者所耐受。

Claims (30)

1.用于皮肤施用的局部组合物，其为油包水包油乳剂，其包含水相，所述水相含有分散于其中的亲脂相，所述亲脂相包含：
(a)溶解形式的维生素D衍生物或类似物；
(b)选自聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酸酯或泊洛沙姆的非离子表面活性剂；以及
(c)低级烷醇共溶剂；
所述水相分散于可药用无水亲脂载体或溶媒中。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述维生素D衍生物或类似物选自卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇和阿法骨化醇。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述维生素D类似物是卡泊三醇或一水合卡泊三醇。
4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述非离子表面活性剂以组合物的约0.5％重量至约5％重量、尤其是约1％重量至约3％重量、或约1.2％重量至约2％重量、诸如约1.5％重量的总浓度存在。
5.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述非离子表面活性剂为选自辛酰己酰基PEG甘油酯、十二酰基PEG甘油酯、亚油酰PEG甘油酯、油酰PEG甘油酯和硬脂酰PEG甘油酯的聚乙二醇C6-20脂肪酸甘油酯；选自PEG单十六烷基醚、PEG单十二烷基醚、PEG单油基醚和PEG单十八烷基醚的聚氧乙烯C8-20烷基醚；选自聚山梨酸酯20、40、60和80的聚山梨酸酯；选自泊洛沙姆124、237、338和407的泊洛沙姆；或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，诸如聚氧乙烯蓖麻油或氢化聚氧乙烯蓖麻油。
6.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述非离子表面活性剂为聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯或聚乙二醇6辛酸/癸酸甘油酯。
7.根据权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述低级烷醇共溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或2-丁醇。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述低级烷醇共溶剂以组合物重量的约0.5-5％、尤其是约1-3％、或约2％的浓度存在。
9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述共溶剂是乙醇并且非离子表面活性剂是聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯、聚山梨酸酯80或PE G单十六烷基醚，或者其中共溶剂是异丙醇并且非离子表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯或聚山梨酸酯80。
10.根据权利要求1的组合物，其中所述载体包括至少一种石蜡，该石蜡选自由链长为C5至C60且链长峰值为C14-16、C18-22、C20-22、C20-26、C28-40和C40-44(通过气相色谱确定)的烃组成的石蜡或其混合物。
11.根据权利要求1-10中任一项的组合物，其还包含增粘成分。
12.根据权利要求11的组合物，其中所述增粘成分为蜡。
13.根据权利要求1-12中任一项的组合物，其还包含硅氧烷蜡或挥发性硅氧烷油。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述挥发性硅氧烷油为环甲基硅酮或聚二甲基硅氧烷。
15.根据权利要求1-14中任一项的组合物，其还包含抗刺激化合物。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述抗刺激化合物是甘油、丁二醇、山梨醇、蔗糖、糖精、薄荷醇或烟酰胺。
17.根据权利要求1-16中任一项的组合物，其还包含能够中和组合物中对维生素D衍生物或类似物的化学稳定性不利的酸性杂质的化合物。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述化合物是叔胺，诸如三乙醇胺、氨基丁三醇、单乙醇胺或二乙醇胺。
19.根据权利要求1-18中任一项的组合物，其包含约0.001-0.5mg/g、优选约0.002-0.25mg/g、尤其是0.005-0.05mg/g的维生素D衍生物或类似物。
20.根据权利要求1-19中任一项的组合物，其包含
Figure FDA00002039631300031
21.根据权利要求1-19中任一项的组合物，其包含
Figure FDA00002039631300032
22.根据权利要求1-19中任一项的组合物，其包含
Figure FDA00002039631300033
23.根据权利要求1-19中任一项的组合物，其包含
Figure FDA00002039631300041
24.根据权利要求1-19中任一项的组合物，其包含
Figure FDA00002039631300042
25.根据权利要求1-19中任一项的组合物，其包含
Figure FDA00002039631300043
26.根据权利要求20-25中任一项的组合物，其还包含5-10％w/w甘油。
27.根据权利要求1-26中任一项的组合物，其还包含一种或多种其他治疗活性成分。
28.根据权利要求27的组合物，其中所述其他活性成分选自抗炎药物，例如皮质类固醇，例如倍他米松及其酯，例如戊酸酯或二丙酸酯，氯倍他索或其酯，例如丙酸酯，氢化可的松或其酯，例如乙酸酯；非甾体类抗炎药物，例如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康或萘丁美酮，磷酸二酯酶4抑制剂或p38MAP激酶抑制剂。
29.根据权利要求1-28中任一项的组合物，其用于治疗皮肤疾病或病症。
30.权利要求29的组合物，其中所述皮肤疾病或病症是银屑病、脂溢性银屑病、掌跖脓疱病、皮炎、鱼鳞癣、红斑痤疮或痤疮。
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