CN106265485A - 一种稳定性改善的卡泊三醇组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了本发明涉及一种(稳定性被改善的)含卡泊三醇的组合物,该组合物包含维生素D衍生物或类似物(如卡泊三醇)、未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯及一种药学上可接受的添加剂。该组合物的稳定性被改善。
Description
技术领域
本发明涉及一种含卡泊三醇的组合物。更具体地说一种稳定性改善的含卡泊三醇的组合物。
背景技术
钙泊三醇软膏主要用于适合局部治疗的的稳定性斑块状银屑病的治疗,已经成为该疾病治疗的首选药物。
然而,这种包含维生素D类似物的局部药物组合物存在稳定性问题。例如,卡泊三醇pH值低于8时稳定性较差。针对上述问题已现有技术做了一定程度上的改进,例如:
专利CN00807667.7揭示含有卡泊三醇的组合物使用通式化合物为R(OCHC(R)H)xOR(I)的溶剂作为稳定性保护剂,优选聚氧丙烯-15-S-硬脂醚,利奥制药公司上市产品Dovobet卡泊三醇软膏中采用聚氧丙烯-15-S-硬脂醚作稳定剂。
专利CN200980163466.0揭示含有卡泊三醇的组合物中用到非离子表面活性剤作为稳定性保护剂,优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
专利CN201510075652.6揭示了一种卡泊三醇的制剂工艺,该制剂工艺中,为解决卡泊三醇和二丙酸倍他米松的稳定性问题,在辅料中添加了苯甲醇及三乙醇胺。用所述工艺制备的膏剂性质稳定,同国外同类产品相比成本更低,该方法适用于工业化生产。
上述技术并没有完全解决上述问题,含卡泊三醇的组合物的稳定性仍有较大的改进空间。
发明内容
本发明的目的之一,提供一种稳定性被进一步改善的含卡泊三醇的组合物。
为了达到上述目的,本发明者进行了深入的研究,结果发现,组合物加入未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯作稳定保护剂,与已知的组合物相比,这种组合物中卡泊三醇稳定性获得较大的改善。
本发明涉及一种(稳定性被改善的)含卡泊三醇的组合物,该组合物包含维生素D衍生物或类似物(如卡泊三醇)、未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯及一种药学上可接受的添加剂。
本发明使用的术语“一种”是指至少为一种,可以为只有一种,也可以为二种或多种。
本发明涉及的“药学上可接受的”是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而不会降低制剂稳定性和/或效力且适用于局部或全身给药的意思。
本发明使用的术语“贮存稳定性”是指组合物表现出化学和物理稳定性特性,以允许在冰箱、优选在室温下将该组合物贮存使得该组合物是商业可行的足够的时期,诸如至少12个月,尤其是至少18个月,并且优选至少2年。
本发明使用的术语“化学稳定性”或“化学上稳定的”是指在产品的贮存期限(通常为2年)不超过10%、优选不超过5%的维生素D衍生物或类似物降解。通过使化合物进行40℃下的加速稳定性研究,得到室温下的化学稳定性的近似值。如果40℃下3个月后少于约10%的物质降解,这通常相应于室温下2年的贮存期限。具体就卡泊三醇而言,“化学稳定性”是指在完成的药物产品中,卡泊三醇不随时间推移显著地降解为24-表卡泊三醇或卡泊三醇的其他降解产物。
术语“物理稳定性”或“物理上稳定的”是指组合物在产品贮存期限期间保持其宏观和微观的外观,例如维生素D衍生物或类似物不会从溶剂相中沉淀,或者没有溶剂相和载体相的可见的相分离。
在本发明的实施方案中,组合物包含选自以下的维生素D衍生物或类似物:卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇和阿法骨化醇。在当前优选的实施方案中,组合物包含卡泊三醇或一水合卡泊三醇作为维生素D类似物,其含量为0.0001%(wt/wt)至1%(wt/wt),较佳地约0.001%(wt/wt)至0.5%(wt/wt),更佳地约0.001%(wt/wt)至0.05%(wt/wt),最佳地约0.001%(wt/wt)至0.01%(wt/wt),该含量以组合物的总重量为基础计算的。
在本发明的组合物中,表面活性剂即未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯的总含量约0.5%(wt/wt)至约75%(wt/wt),较佳地约1%(wt/wt)至约50%(wt/wt),更佳地约1.5%(wt/wt)至约30%(wt/wt),最佳地约1.5%(wt/wt)约15%(wt/wt),该含量以组合物的总重量为基础计算的。未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯中和度一般为0~98%,优选为0~80%,更优选为0~50%。
该组合物药学上可接受的添加剂通常选自可作软膏载体基质的常温为固体或液体的烷烃混合物,如凡士林(petrolatum)或白软石蜡(white soft paraffin)或液体石蜡,或它们的混合物。尽管凡士林提供了所处理的皮肤表面的封闭性,降低了水的经皮损失以及增强了组合物中活性成分的治疗效力,但其倾向于具有油腻和/或发粘的感觉,在施用后会持续相当一段时间,并且其不是容易涂开的。载体基质在组合物中含量通常为5%(wt/wt)至95%(wt/wt),较佳地约20%(wt/wt)至80%(wt/wt),更佳地约25%(wt/wt)至70%(wt/wt),最佳地约30%(wt/wt)至60%(wt/wt),该含量以组合物的总重量为基础计算的。
为赋予本发明的组合物期望的粘性,可适宜地包含亲脂性增粘成分,诸如蜡。所述蜡可以是由高分子量烃的混合物组成的矿物蜡,诸如微晶蜡。或者,所述蜡可以是植物或动物蜡,例如蜂蜡。增粘成分的量可根据该成分的增粘能力而不同,但一般可以在组合物重量的约1-20%的范围内。当该增粘成分是微晶蜡时,其通常以组合物的约5-15%(wt/wt)例如约10%(wt/wt)的量存在。
还包含低级烷醇共溶剂,其可以优选选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或2-丁醇。出人意料地发现,与低级烷醇单独用作溶剂时所需的量相比,在表面活性剂的存在下,完全溶解维生素D衍生物或类似物所需的低级烷醇的量可显著地减少(例如,减少2-5倍)。低级烷醇共溶剂可有利地以组合物重量的约0.5-5%、尤其是约1-3%、或约2%的浓度存在。
该组合物还可包含可用于软化银屑病斑块的变厚表皮的软化剂(emollient)。包含在本发明组合物中的合适软化剂可以是硅氧烷蜡或挥发性硅氧烷油,因为还发现硅氧烷的存在有助于使卡泊三醇穿透进入皮肤。还已发现包含硅氧烷的组合物导致更少的皮肤刺激。包含在本发明组合物中的合适的硅氧烷油可选自环甲基硅酮(cyclomethicone)、聚二甲基硅氧烷(dimethicone)。包含在本发明组合物中的硅氧烷油的量通常为组合物重量的约1至约10%,例如约5%。
在软膏中,丙二醇的存在被认为是引起许多患者所经历的皮肤刺激的主要原因。然而,已发现卡泊三醇本身在一些患者中也是轻度刺激性的(A.Fullerton和J.Serup,Br.J.Dermatol.137,1997,pp.234-240以及A.Fullerton等,Br.J.Dermatol. 138,1998,pp.259-265)。因此在本发明的组合物中包含抗刺激化合物诸如甘油、丁二醇、山梨醇、蔗糖、糖精、薄荷醇或烟酰胺是有利的。甘油已被描述为能够保护皮肤免受刺激性物质刺激的物质(J.Bettinger等,Dermatology 197,1998,pp.18-24),并且我们已发现其以剂量依赖的方式减少IL-1α的释放:因此,已发现在卡泊三醇软膏中存在15%(wt/wt)的甘油比包含10%(wt/wt)甘油的卡泊三醇软膏导致显著更低水平的IL-1α释放,后者又比包含5%(wt/wt)的甘油导致显著更低水平的IL-1α释放。
然而,除了抗刺激作用外,还令人惊讶地发现甘油能够增强卡泊三醇的生物活性,因为发现cathelicidin的表达(以下实施例4描述的测试法中)随着组合物中甘油量的降低而升高(即,分别与甘油量为10%或15%之时相比,当甘油量是5%(wt/wt)时表达更多的cathelicidin):这提示就包含甘油而言,应在良好的抗刺激作用和良好的加强作用之间找到平衡。我们发现在本发明组合物中包含约5-10%(wt/wt)的甘油产生了显著的抗刺激作用,并且卡泊三醇生物活性显著加强。
为保持组合物的良好的物理稳定性,尤其是为避免其中的水相和脂相的分离,包含具有3-8的HLB值的油包水乳化剂可能是有利的。此类乳化剂的实例是聚氧乙烯C烷基醚,例如聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯十二烷基醚。
组合物中水的量可以是组合物的约1%至约15%(wt/wt),例如约5%至约10%(wt/wt)。
本发明的组合物还可包含常用于皮肤制剂的其他成分,例如抗氧化剂(例如,α-生育酚)、防腐剂、依地酸钠、色素、皮肤安抚剂(skin soothing agent)、皮肤康复剂(skinhealing agents)和皮肤调节剂,诸如尿素、尿囊素或没药醇,参见CTFA CosmeticIngredients Handbook,第二版,1992。
通过将有效量的本发明组合物局部施用至需要治疗的患者,本发明的组合物可用于治疗银屑病、脂溢性银屑病(sebopsoriasis)、掌跖脓疱病(pustulosispalmoplantaris)、皮炎、鱼鳞癣(ichtyosis)、红斑痤疮和痤疮及相关皮肤疾病。所述方法优选包括每天一次或两次局部施用治疗充分剂量的所述组合物。为这一目的,根据本发明的组合物优选含有约0.001-0.5mg/g、优选约0.002-0.25mg/g、尤其是约0.005-0.05mg/g的维生素D衍生物或类似物。本发明的组合物可有利地用于维持这些皮肤病的治疗,即在可见症状消失后继续治疗以延缓症状的复发。
为向急性期的银屑病和其他皮肤病提供更有效的治疗,在组合物中包含一种或多种其他治疗活性成分可能是理想的。此类其他的活性成分的实例包括但不限于抗炎药物,诸如非甾体类抗炎药物,诸如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康或萘丁美酮,磷酸二酯酶4抑制剂或p38MAP激酶抑制剂。
通过以下实施例进一步阐释本发明,所述实施例不以任何方式限定所要求保护的本发明的范围。
优选实施例
以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内这些实施例还可有许多变化。
实施例1
组方如下:
说明:辛酸癸酸甘油精氨酸酯中和度为80%。
实施例2
组方如下:
说明:辛酸癸酸甘油精氨酸酯中和度为0%。
实施例3
组方如下:
说明:辛酸癸酸甘油精氨酸酯中和度为0%。
实施例4
方如下:
说明:辛酸癸酸甘油精氨酸酯中和度为0%。
对照例1~4-1:
各实施例中的辛酸癸酸甘油精氨酸酯被等量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯替代,其他不变,同法制备。
对照例1~4-2:
各实施例中的辛酸癸酸甘油精氨酸酯被等量的聚氧丙烯-15-S-硬脂醚替代,其他不变,同法制备。
对照例1~4-3:
各实施例中的辛酸癸酸甘油精氨酸酯被等量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯与三乙醇胺(2:1)的混合物替代,其他不变,同法制备。
对照例1~4-4:
各实施例的辛酸癸酸甘油精氨酸酯被等量的聚氧丙烯-15-S-硬脂醚与油胺(1:1)的混合物替代,其他不变,同法制备。
制备工艺:
称量:按处方量分别称取卡泊三醇、辛酸癸酸甘油精氨酸酯、轻质液体石蜡、丙二醇或异丙醇、白软石蜡或白凡士林等,备用;
基质准备:取处方量的白软石蜡或白凡士林,加热至80℃熔化,冷却至65±5℃保温,备用;
溶液配制:将处方量卡泊三醇加入丙二醇或异丙醇中,超声至完全溶解,即得卡泊三醇的澄清溶液Ⅰ,备用;
软膏制备:将上述澄清溶液Ⅰ及轻质液体石蜡缓慢加入到熔化的白软石蜡或白凡士林中,混匀即得。
均质:开启均质(3500rpm)、搅拌(60rpm),90~120min;
中间体检测:待软膏冷却至30±2℃,取样,中间体检测;
空白铝管灭菌:方式:臭氧灭菌;时间:≥30min;
灌装:中间体检测合格,含量合格后采用药用软膏铝管进行灌装,灌装温度:30±5℃,
并折尾封口;
包装:成品检测,包装。
检测例
以上实施全及对照例经过铝管灌装后的样品在60℃高温条件下进行稳定性考察30天,30天后测定主药含量(以相对标示量表示)及有关物质,比较30天后与0天样品的主药含量及有关物质(含量)变化情况(参照于0天主药含量),
结果见表1~4。
表1 实施例1及对照例1主药含量及有关物质变化测定结果
表2 实施例2及对照例2主药含量及有关物质变化测定结果
表3 实施例3及对照例3主药含量及有关物质变化测定结果
表4 实施例4及对照例4主药含量及有关物质变化测定结果
说明:“-”表示相对0天量减少,“+”表示相对0天量增加。
结果显示,实施例有更好的稳定性。
Claims (9)
1.一种含卡泊三醇的组合物,该组合物包含维生素D衍生物或类似物、未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯及一种药学上可接受的添加剂。
2.根据权利要求1的组合物,其特征在于所述的未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯为0~98%。
3.根据权利要求1的组合物,其特征在于所述的未完全中和的辛酸癸酸甘油精氨酸酯的含量0.5%(wt/wt)至75%(wt/wt),该含量以组合物的总重量为基础计算的。
4.根据权利要求1的组合物,其特征在于所述的维生素D衍生物或类似物选自卡泊三醇。
5.根据权利要求1的组合物,其特征在于所述的添加剂选自常温为固体或液体的烷烃混合物。
6.根据权利要求1的组合物,其特征在于所述的添加剂选自凡士林或白软石蜡或液体石蜡,或它们的混合物。
7.根据权利要求1的组合物,其特征在于所述的添加剂的含量5%(wt/wt)至95%(wt/wt)。
8.根据权利要求1的组合物,其特征在于该组合物还包含低级烷醇共溶剂。
9.根据权利要求1的组合物,其特征在于该组合物还可包含可用于软化银屑病斑块的变厚表皮的软化剂。
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C06 | Publication | ||
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: No. 35, Jingxin Road, industrial park, Xibei Town, Xishan District, Wuxi City, Jiangsu Province Applicant after: Jiangsu Zhiyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No. 35, Jingxin Road, industrial park, Xibei Town, Xishan District, Wuxi City, Jiangsu Province Applicant before: JIANGSU ZHIYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170104 |