CN101677912A - 可用于递送化妆品活性成分的凝胶 - Google Patents
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Abstract
本文描述了用于化妆品用途的凝胶,其由如下的混合物组成:形成凝胶的聚合物、表面活性剂、和丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐,可用于治疗例如蜂窝炎和皱纹的皮肤紊乱。
Description
本发明涉及可局部施用的固体粉末形式的化妆品组合物,其包括如下的混合物:形成凝胶的聚合物;表面活性剂和一种或多种可用于治疗皮肤紊乱的活性成分,其中所述粉末在用适量的水或液体溶液重构之后提供可用于预防或治疗所述皮肤紊乱的凝胶。
本发明另外涉及下式(I)的L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱与氨基酸的盐的美容用途:
其中:
R为氢或具有2-5个碳原子的直链或支链的烷酰基基团,所述烷酰基基团选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基;
Y是出现在蛋白质中的氨基酸的阴离子,所述氨基酸选自:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、精氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和色氨酸;
阴离子Y-可以任选地在氨基处成盐,优选与氢卤酸例如盐酸或磷酸成盐;
式(I)的L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱与氨基酸的盐是有用的试剂,用于制备可局部施用的美容组合物,所述美容组合物用于支持皮肤下组织的纤维性基质层、用于防止皮下组织进入或伸出到真皮中、用于治疗具有蜂窝炎(cellulite)的患者、或用于引起表皮表面下的已经松弛或起皱的组织收缩的目的。
发明领域
身体中的脂肪组织分布是不均匀的。在身体的某些部分存在大量的脂肪组织,例如在皮下组织中。必须在脂肪和脂肪组织之间加以区别,脂肪组织是性质种类不同的组织,而脂肪是一种油性的物质。脂肪组织包括被容纳在网形结缔组织基质内的以下被称为“脂肪细胞”的小的泡囊。脂肪细胞在尺寸上显著不同,具有约0.05mm的近似直径。它们由填充有油性物质的精致的原生质膜形成的,所述油性物质在生命期间是液体而在死后固化。这些脂肪细胞作为离散的群集被包含在精细的结缔组织的网隙中。
蜂窝组织是一种形式的结缔组织,其中包埋结缔组织基质被分隔为网隙或间隔,所述网隙或间隔彼此相通并容易被流体渗透。蜂窝组织将身体的不同部分结合在一起。蜂窝组织的弹性及其网隙的渗透性允许身体的不同部分相对于彼此可移动。最特别地,发现网形结缔组织在全身的皮肤下面形成连续的层,将皮肤(真皮)连接于下层的组织。在许多部分中,网隙由脂肪细胞占据,基质和脂肪细胞构成脂肪组织,其在本文中可被称为“储存脂肪”。
蜂窝炎典型的特征在于由于真皮和皮下水平中的血管完整性的破裂和皮肤的毛细管网的丧失引起的皮肤退化。血管退化倾向于降低真皮代谢。这种降低的代谢阻碍了蛋白质合成和修复过程,导致真皮减薄。该病况另外的特征在于脂肪细胞变得充满脂质、肿胀、并凝集在一起,以及在皮肤的真皮和皮下区域中的过量的液体潴留。因此,受蜂窝炎困扰的个体倾向于具有较厚的皮肤皮下脂肪层。在蜂窝炎的晚期阶段,开始在皮肤中沉积的脂肪周围形成称为隔膜(septa)的网状蛋白质沉积物并且阻塞脂肪细胞。随着病况的进一步进展,在真皮区域中形成由隔膜包围的脂肪细胞的硬结和脂肪的凝块。这导致皮肤表面表现出显著的非均匀性,并出现“松软干奶酪”外观的特征。这种外观在体重过大的个体这最显著。有蜂窝炎的个体还倾向于在患病区域具有较薄的表皮和真皮、皮肤的硬度(firmness)降低、并且细胞更新速率降低。
对于蜂窝炎的减少没有快速的解决方案,并且用于治疗蜂窝炎的明显的和最廉价的方法是观察我们吃什么和喝什么,并通过规则地锻炼燃烧掉那些卡路里。
在市场上涌现出数千种OTC饮剂、膏剂、和丸剂来对抗蜂窝炎,但是事实依然是,蜂窝炎仍是顽固的、难以动摇。
蜂窝炎的出现目前倾向于通过施用黄嘌呤类来治疗,黄嘌呤类包括咖啡因、茶碱、和氨茶碱。黄嘌呤作为利尿药起作用,其从脂肪细胞除去水并由此减小脂肪细胞的尺寸。然而,黄嘌呤类的作用是暂时的,一旦个体补充了所损失的水,脂肪细胞变得再水合。
已经分别地施用各种维生素和矿物质来治疗在患者的所述维生素或矿物质缺乏时出现的某些皮肤和其它问题。例如,维生素A有助于痤疮的治疗和用于促进伤口愈合;维生素C(抗坏血酸)有助于预防皮肤皮下出血和有助于伤口愈合;维生素E是抗氧化剂;且铜有助于治疗弹性组织缺陷。[Neldner,K.H.,Amer.Acad.Derm.Annl.Mtg.,Wash.D.C.,Dec.6,1993]。局部应用维生素C还被认为遮挡太阳损害,减少结缔组织的断裂,和可能促进胶原蛋白合成。[Dial,W.,Medical World News,p.12,March 1991]。维生素E被局部用作抗炎药,用于增强皮肤的湿润化,用于细胞的紫外线防护,以及用于延迟过早的皮肤老化。
众所周知,向化妆品组合物中添加防腐剂以防止微生物生长(例如细菌和真菌),所述微生物可以使产品变质并可能对使用者有害。还已知的是,所述防腐剂对皮肤有刺激性。
实际上,“U.S.Food and Drug Administration,FDA Consumer,November 1991;revised May 1995”报告,根据由the North AmericanContact Dermatitis Group进行的美容反应的研究,防腐剂是引起对化妆品过敏和刺激性反应的第二最常见原因。FDA还报导,在1994年接受了大约200次关于化妆品有害反应的报告,其中约65次与护理产品和化妆品有关,在65次报告中的大部分是过敏性反应或皮肤刺激性。
在“Nutrition Health Review,Fall,1990”和在“In ContactDermatitis;1987,Jul;17(1):26-34”中报告了化妆品“Kathon”的防腐剂是化妆品过敏反应的主要原因。
在Dermatol.Nurs.2006;18(2):130-136中报告了用于在化妆品产品中预防革兰氏阴性细菌生长的释放甲醛的防腐剂[在这个分类中最常用的五种化学试剂是季铵盐-15、二甲基-二甲基(DMDM)乙内酰脲、咪唑烷基脲、尿素醛(diazolidinyl urea)、和2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇(溴硝丙二醇)]引起局部化的过敏性反应和皮疹。
尽管有大量的产品可用于治疗皮肤紊乱,但是在化妆品领域中,对于制备不表现出本领域中已知的产品的缺点的、用于预防或治疗皮肤紊乱的化妆品组合物中的可用的新的媒介物和新的活性成分仍有明显的需要。
发明详述
现在发现了一种固体粉末,其包括形成凝胶的天然或合成聚合物、表面活性剂、和一种或多种可用于预防或治疗皮肤紊乱的活性成分的混合物,在用溶液重构之后,所述固体粉末提供适合于化妆品应用的凝胶。
相对于市场上存在的凝胶或化妆品组合物来说,本发明的粉末具有以下优点:
(a)可用于制备用于递送在溶液中不稳定的化妆品活性成分的组合物;
(b)可以不含刺激性的防腐剂;
(c)可用于制备用于直接应用于皮肤的即用的液体或半液体组合物[作为单剂量或用于一天(或多天)应用的剂量]。
因此,本发明的目的是一种固体粉末,包括:
a)形成凝胶的天然或合成的聚合物,所述聚合物的一个实例是羧基乙烯基聚合物例如聚羧乙烯;
b)适合的表面活性剂,选自:十二烷基硫酸钠、基于氨基酸的阳离子型表面活性剂(由例如L-精氨酸、DL-吡咯烷酮羧酸、椰子脂肪酸制得)、或基于氨基酸的非离子型表面活性剂;和
c)至少一种可用于预防或治疗皮肤紊乱的活性成分,选自:
-支持微循环的试剂,包括但不限于银杏(Gingko biloba)、假叶树属(ruscus)、草木犀属植物(melilot)、落葵属(red vine)、荚蒾属植物(viburnum)的提取物;
-用于活化脂解的试剂包括但不限于连钱草(Ground ivy)(活血丹,Glechoma)的提取物、当归根、瓜拉那属木质藤本植物(Paulinia)的提取物、黄嘌呤类碱或其衍生物(Subdued or of the xanthic bases)(例如,咖啡因、可可碱和茶碱);
-抗炎化合物,包括但不限于迷迭香酸、甘草酸盐衍生物、α没药醇、薁及其衍生物、积雪草苷、sericoside、鲁斯可皂甙元、七叶皂苷、escolin、槲皮素、芦丁、桦木酸及其衍生物、儿茶素及其衍生物;
-皮肤增白化合物,包括但不限于阿魏酸、氢醌、熊果苷、和曲酸;
-抗氧化剂和抗皱纹化合物,包括但不限于视黄醇和衍生物、生育酚和衍生物、水杨酸酯(盐)类及其衍生物;
-改进皮肤渗透性和常见的抗蜂窝炎药的效力的试剂,包括但不限于单羧酸类,包括乳酸、羟基乙酸、扁桃酸及其混合物;
-通过进入表皮的脂质生物合成并且为表皮的屏障形成提供脂质而在皮肤防御氧化应激中发挥重要作用的必需脂肪酸(EFA),优选的必需脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸、高-γ-亚麻酸、哥伦比亚酸(columbinic acid)、二十碳-(正-6,9,13)-三烯酸、花生四烯酸、γ-亚麻酸、二十碳五烯酸、六烯酸及其混合物;
-防晒剂,例如对氨基苯甲酸(PABA)的衍生物、肉桂酸酯和二苯甲酮衍生物例如甲氧基肉桂酸辛基酯和2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮;或
-下式(I)的L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱与氨基酸所形成的盐:
其中:
R为氢或具有2-5个碳原子的直链或支链的烷酰基基团,所述烷酰基基团选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基;和
Y是出现在蛋白质中的氨基酸的阴离子,所述氨基酸选自:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、精氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和色氨酸;
阴离子Y-可以任选地在氨基处成盐,优选与氢卤酸例如盐酸或磷酸成盐;
优选的活性成分是在水中或在溶液中不稳定的那些,最优选的是丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐。
本发明的粉末在用水或溶液重构之后提供适合于化妆品应用的凝胶。
本发明的目的是一种凝胶,包括:
a)形成凝胶的天然或合成的聚合物,所述聚合物的一个实例是羧基乙烯基聚合物例如聚羧乙烯;
b)适合的表面活性剂,选自:十二烷基硫酸钠、基于氨基酸的阳离子型表面活性剂(由例如L-精氨酸、DL-吡咯烷酮羧酸、椰子脂肪酸制得)、或基于氨基酸的非离子型表面活性剂;和
c)一种或多种可用于预防或治疗上述皮肤紊乱的活性成分。
本发明的另一个目的是制备本发明的粉末的方法,包括以下步骤:
a)制备凝胶,将胶凝剂、表面活性剂和上述的一种或多种活性成分溶解于水中或溶解于适合的溶液中,保持pH在4.0~6.0;可以使用适合的无机和/或有机的碱性化合物来控制pH,无机的碱性化合物的实例是氢氧化钠或氢氧化钾;有机的碱性化合物的实例是碱性的氨基酸(选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、或鸟氨酸);
b)将如此得到的凝胶分成单个剂量并装入小瓶;
c)为了得到粉末,将步骤b)的小瓶低压冻干,或者对a)的凝胶直接进行喷雾干燥操作并将如此得到的粉末以适当量置于小瓶中。
如此得到的粉末在使用之前需要用适量的水或溶液重构,以得到用于施用于皮肤的凝胶。
本发明的另一个目的是化妆品组合物,包括上述的粉末或凝胶和任选的至少一种赋形剂或稀释剂,所述赋形剂或稀释剂选自:
-本领域技术人员公知的任何适合比例的增稠剂,示例性的增稠剂是树胶,例如黄原胶、角叉菜胶、明胶、卡拉牙胶、果胶和刺槐豆荚胶;可以将所述水基化妆品组合物保护起来;
-防止微生物生长的防腐剂,适合的防腐剂包括P-羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、咪唑烷基脲、脱羟基乙酸钠、苄醇、和各种季铵化合物。如果存在,防腐剂以本领域技术人员公知的任何适合的比例添加;
-有机硅聚合物,以本领域技术人员公知的任何适合的比例添加;
-即作为用于促进活性成分分散的载体又作为皮肤软化剂起作用的润肤剂(emollients),润肤剂可以以本领域技术人员公知的任何适合的比例并入到本发明的化妆品组合物中,适合的润肤剂可以在一般的化学分类上分类在例如酯、脂肪酸和醇、多元醇和烃类下,脂肪酸二酯的实例包括:己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、二聚酸二异丙基酯(diisopropyl dimerate)、丙二醇肉豆蔻基醚乙酸酯、己二酸二异丙基酯、和琥珀酸二辛酯,支链脂肪酸酯的实例包括肉豆蔻酸2-乙基己酯、硬脂酸异丙基酯和棕榈酸异硬脂基酯,三元酸酯的实例包括三亚油酸三异丙基酯、柠檬酸三月桂基酯、三丁酸甘油酯(tributirrine)、和饱和或不饱和的植物油;直链脂肪酸酯的实例包括棕榈酸十二烷基酯、乳酸肉豆蔻基酯、油醇芥酸酯(oleyl eurcate)、油酸硬脂基酯、椰子-辛酸酯/癸酸酯、和十六烷基辛酸酯(cetyl octanoate),脂肪醇和酸的实例为C10-C20化合物,例如十六烷基、十四烷基、十六烷酸和十八烷基的醇和酸,多元醇的实例是直链和支链的烷基多元醇化合物,例如丙二醇和丁二醇、山梨醇、甘油、以及聚合的多元醇例如聚丙二醇和聚乙二醇;烃类的实例为直链的C12-C30烃链,例如矿物油、石油膏、角鲨烯和异链烷烃;
-水;
-着色剂;
-遮光剂;
-香料。
本发明的另一个目的是化妆品组合物,其包括作为活性成分的丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐以及可选的另外的活性成分和/或上述的赋形剂。
本发明的另一个目的是上述的固体粉末或凝胶用于制备化妆品组合物的用途,所述化妆品组合物可用于预防或治疗选自蜂窝炎和皱纹的皮肤紊乱。
本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐用于制备化妆品组合物的用途,所述化妆品组合物可用于预防或治疗选自蜂窝炎和皱纹的皮肤紊乱。
根据本发明的另一个方面,本发明涉及用于局部施用丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐的套盒,其任选地包括一种或多种活性成分、和/或一种或多种适合的稀释剂、和/或一种或多种赋形剂。
本发明的另一个目的是套盒,其包括与一种或多种活性成分(可用于化妆品领域)混合的本发明的粉末,并且单独地在相同或不同的容器/小瓶中包括适合用于获得本发明的凝胶的水或液体溶液。
本发明的另一个目的是包括本发明的粉末的套盒,其中活性成分是丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐,并且单独地在相同或不同的容器中包括水或液体溶液。
本发明的另外的目的是一种套盒,包括:
a)本发明的粉末(未与可用于化妆品用途的化合物混合);
b)一种或多种可用于化妆品应用的活性成分(为液体、固体、膏剂、凝胶或粉末形式);和
c)适合于获得本发明的凝胶的水或液体溶液;
其中所述(三种)成分被置于相同容器/小瓶的分开的空间中,并且所述(三种)组分可以被容易地混合在一起以得到本发明的可以直接局部施用的凝胶。
化妆品用容器的专家可以容易地提出适合的容器,其包含例如与一种或多种药物混合的凝胶;或粉末和单独的(在相同的容器中)液体;或2种或更多种不同的粉末和一种液体;用于单次或多次应用。不同的容器/小瓶也被包括在本发明中。
根据本发明,作为化妆品组合物形式的丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐作为膏剂或乳液(lotion)局部施用,包括0.5-45重量%、优选5-35重量%、更优选10-25重量%的活性成分,任选地为与适合的常用助剂的混合物。优选的剂量是20%。
根据本发明,作为化妆品组合物形式的丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐作为凝胶的形式或作为要用水或液体溶液重构的粉末形式局部施用,包括0.5-35重量%、优选5-25重量%、更优选7.5-15重量%的活性成分,任选地为与适合的常用助剂的混合物。
本发明的局部用皮肤处理组合物可以配制为用于美容护理的所有形式:乳液、流体膏剂、膏剂或凝胶。所述组合物可以根据其粘度和使用者的预定用途而被包装在适合的容器中。例如,乳液或流体膏剂可以被包装在瓶子、滚珠涂布器、胶囊、贴剂、推进剂驱动的气雾剂装置、或配备有适合于手指操作的泵的容器中。
在组合物是膏剂时,可以简单地将其储存在不变形的瓶子中或储存在挤压容器(例如管或有盖的罐)中。
对于每种具体形式,可以使用适合的赋形剂。
这些赋形剂必须具有所有通常需要的性质。例如,可以举例通常使用的丙二醇、甘油、鲸蜡醇、多元醇、被置于或未被置于脂质体中的磷脂、油类(植物、动物、矿物)、防腐剂、dampener、增稠剂、稳定剂和乳化剂。
本发明的措辞“美容可接受的成分”是指适合于其在美容治疗中的用途的产品,例如包括在由European Cosmetic Toiletry andPerfumery Association(COLIPA)所提出并在96/335/EC“Annexto Commission Decision of 8 May 1996”中发表的INCI列表中的那些。
附图简述
图1描述了实施例1的凝胶的性能,所述凝胶是通过向3gr的实施例1的固体添加17.5mL水得到的。
在这个图中表明,粘度降低,变形速度γ(切变速率)增加,为典型的非牛顿流动行为。
图2描述了实施例2的凝胶的性能,其是通过向1.7gr的实施例2的固体添加10mL水得到的。同样在这种情况中,粘度降低,变形速度γ(切变速率)增加,为典型的非牛顿流动行为。
通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。
材料
Carbopol 974P NF(Noveon)和所有其它化学试剂都购自Sigma,并直接使用。
“胶基”的制备
将7.5g的Carbopol 974P(Noveon)缓慢加入到500mL水中。将如此得到的混合物保持在室温下搅拌18小时。
得到凝胶。
实施例1
将400mg的十二烷基磺酸钠(SDS)加入到42.4g的胶基中,将如此得到的混合物保持搅拌,直到SDS完全溶解。缓慢加入5.03g的丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐(PLCGH)并将凝胶混合物保持搅拌(约30分钟),直到完全溶解。加入2.25g的L-赖氨酸并将凝胶保持搅拌约2小时(pH 4-6,优选4.5-5)。将凝胶用100ml水稀释,保持搅拌约10分钟,然后低压冻干18小时。
得到白色固体。
向1g的所述白色固体添加5mL水,容易地得到了包含10%丙酰基L-肉毒碱盐酸盐的凝胶。
实施例2
将1.6g的SDS加入到169.5g的胶基中,将如此得到的混合物保持搅拌,直到完全溶解。
缓慢地向凝胶中加入20g的丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐并将凝胶混合物保持搅拌,直到完全溶解。
加入9g的L-赖氨酸并将如此得到的凝胶(pH 4.5-5)保持搅拌约2小时。
将凝胶用300ml水稀释并将持续保持搅拌的粘性溶液通过在如下条件下的喷雾干燥(Buchi B-191)浓缩:入口=70℃,ASP=85%,泵=0.03。
得到白色固体。
向1g的所述白色固体添加5mL水,容易地得到了包含10%丙酰基L-肉毒碱盐酸盐的凝胶。
流变学研究
使用同心圆柱体型的旋转粘度计(装备有小样品适配器和M3转子类型的Viscometer TV-10 Toky Sangyo)进行流变学研究。在25℃以不同的速率测量样品的粘度。通过连接于粘度计的再循环浴槽将温度保持在+/-0.1℃。在每个测量前将样品平衡五分钟,以便达到运行温度。
使用实施例1和2的凝胶得到的结果分别报告在图1和2中。
实施例3
丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐的局部抗蜂窝炎活性
通过本发明的产品减少大腿区域中的蜂窝炎的出现的能力来检验局部给予的本发明的产品的有效性。选择年龄为28-60岁的总共二十二(22)名女性受试者来评价本发明的组合物。
根据具有双侧对称性的在大腿区域中的蜂窝炎强度选择受试者。选择具有5分分级标度的1级和2级蜂窝炎的受试者,来评定每名受试者的蜂窝炎严重度。标度范围为0-4,其中0=没有蜂窝炎;1=有小的隆起或凹陷;2=条纹组织和隆起;3=显著的皮肤团块和条纹组织;4=所有上述加上表面下硬结。
所有受试者不存在任何可见的可能与试验材料的皮肤反应相混淆的皮肤病;为一般身体健康,没有已知的变应性,特别是对于美容或化妆品产品;没有急性病或慢性病的迹象;没有妊娠或授乳;没有进行任何节食或减体重计划;且没有任何规则的锻炼计划(刚好在研究之前或在研究期间)。
在基线,每名受试者接受由有资格的技术人员进行的外观检查。
受试者在右腿接受治疗,而左腿看作是“对照”。
试验位置经过仔细地标定,以确保随后的评价是对相同的试验区域进行的。
通过经过训练的观察者检查试验位置并在每次门诊随访时根据以下标度为蜂窝炎程度评分:0=没有可见的蜂窝炎;1=非常少的可见的蜂窝炎,没有凹痕;2=有可见的蜂窝炎,有浅表凹痕的迹象;3=容易地可见的蜂窝炎,中等到显著的凹痕;4=严重的可见蜂窝炎、大量的深凹痕。
对受试者教导使用实施例1的凝胶,每天两次,在早晨和晚上进行,持续六周。
为受试者提供三(3)周的试验产品供应,用于在家中使用,并指示中止使用正常的抗蜂窝炎产品,以避免在研究过程中引入任何用于治疗蜂窝炎的新产品,以及在即将开始研究之前和研究期间不要进行任何节食或减体重计划或进行任何规则的锻炼计划。还指示每名受试者写日记以记录顺从性。在使用产品三周之后,受试者回到实验室,进行试验位置的视觉评价。
然后为每名受试者分配另一个三(3)周的试验产品供应和新的日记本。在使用产品第二个三(3)周(第6周),受试者回到实验室进行最终的视觉评价。
根据Cosmetics & Toiletries,61-70,June 1995中所述的方法通过比较右大腿和左大腿来评价蜂窝炎。
在治疗期间,没有一名受试者报告了不良的事件,例如发痒和/或发红。
得到的结果报告在表1中。
表1
在施用6周之后的蜂窝炎状态的变化
状态 | 实施例1的凝胶 |
大腿直径 | -10% |
脂肪层厚度 | -26% |
皮肤硬度(firmness) | +18% |
皮肤水合 | +26% |
表面光洁度 | +40% |
主观改善 | +55% |
临床分级 | +33% |
刺激性反应 | 0 |
上述结果表明,包含丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐的组合物有效地改善蜂窝炎状态。
使用凝胶中包含相同量的L-赖氨酸和甘氨酸的胶基,所述凝胶是使用实施例1的粉末所得到的(其中pH被调节到4.5-5,不含丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐),没有表现出蜂窝炎状态的任何改善(数据未示出)。
实施例4
局部施用丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐来减少皱纹的出现
有十二人作为受试者参与凝胶的检验。每名受试者都被告知将其用于眼睛周围的皱纹并且流程是单侧施用(one-part application)。在施用本发明的凝胶之前和之后由技术人员来测量受试者脸上的皱纹。所述技术人员在一张纸上描绘两个椭圆。对受试者的皱纹和细纹进行快速的代表性的描绘。
然后对右眼区域施用实施例1的凝胶,每天两次,在早晨和晚上进行,持续7天的治疗。在一周的治疗结束时,在最后一次施用凝胶之后的五分钟,进行皮肤外观的第二次绘图。
凝胶产生皮肤外观的显著改变。
使用凝胶中包含相同量的L-赖氨酸和甘氨酸的胶基,所述凝胶是使用实施例1的粉末得到的(其中pH被调节到4.5-5,不含丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐),没有表现出皮肤外观的任何改善。
接受治疗的受试者没有报告不良作用。
实施例3和4中报告的结果表明,使用本发明的化合物可用于预防和治疗蜂窝炎和皱纹,如上所述,观察到的改善程度随治疗时间的长度而变化。这些强烈地提示,所述治疗通过有利地影响皮肤的真皮而赋予改进的皮肤基础结构。
式(I)的L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱与氨基酸所形成的盐是已知的化合物,它们的制备方法描述在US 6,703,042中。
以前从未公开过式(I)的L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱与氨基酸所形成的盐用于预防或治疗蜂窝炎的局部用途。
本发明的美容组合物由美容领域技术人员熟知的活性成分组成,其已经得到应用并且其毒理学特征是已知的。
因此,它们的购得是非常容易的,因为这些是现在已经上市有很长时间的产品并且具有适合于对人给药的等级。
Claims (32)
1.固体粉末,其包括:
a)形成凝胶的羧基乙烯基聚合物;
b)表面活性剂;和
c)选自包括以下的至少一种活性成分:
-支持微循环的试剂;
-活化脂解的试剂;
-抗炎化合物;
-皮肤增白用化合物;
-抗氧化剂和抗皱纹化合物;
-改善皮肤渗透性和常见的抗蜂窝炎试剂的效力的试剂;
-必需脂肪酸(EFAs);
-防晒剂;或
-下式(I)的L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱与氨基酸所形成的盐:
其中:
R为氢或具有2-5个碳原子的直链或支链的烷酰基基团,所述烷酰基基团选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基;和
Y是出现在蛋白质中的氨基酸的阴离子,所述氨基酸选自:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、精氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和色氨酸;
阴离子Y-可以任选地在氨基处成盐,优选与氢卤酸例如盐酸或磷酸成盐。
2.一种凝胶,其包括:
a)羧基乙烯基聚合物;
b)表面活性剂;和
c)选自包括以下的至少一种活性成分:
-支持微循环的试剂;
-活化脂解的试剂;
-抗炎化合物;
-皮肤增白用化合物;
-抗氧化剂和抗皱纹化合物;
-改善皮肤渗透性和常见的抗蜂窝炎试剂的效力的试剂;
-必需脂肪酸(EFAs);
-防晒剂;或
-下式(I)的烷酰基L-肉毒碱与氨基酸所形成的盐:
其中:
R为氢或具有2-5个碳原子的直链或支链的烷酰基基团,所述烷酰基基团选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基;和
Y是出现在蛋白质中的氨基酸的阴离子,所述氨基酸选自:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、精氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和色氨酸;
阴离子Y-可以任选地在氨基处成盐,优选与氢卤酸例如盐酸或磷酸成盐。
3.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述羧基乙烯基聚合物是Carbopol。
4.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述表面活性剂选自:十二烷基硫酸钠、基于氨基酸的阳离子型表面活性剂、或基于氨基酸的非离子型表面活性剂。
5.权利要求1的固体粉末,其中所述活性成分是在水中或在溶液中不稳定的化合物。
6.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述支持微循环的试剂选自:银杏(Gingko biloba)、假叶树属(ruscus)、草木犀属植物(melilot)、落葵属(red vine)或荚蒾属植物(viburnum)的提取物。
7.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述用于活化脂解的试剂选自:连钱草的提取物、当归根、瓜拉那属木质藤本植物的提取物;或黄嘌呤类碱例如咖啡因、可可碱和茶碱。
8.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述抗炎化合物选自:迷迭香酸、甘草酸盐衍生物、α没药醇、薁及其衍生物、积雪草苷、sericoside、鲁斯可皂甙元、七叶皂苷、escolin、槲皮素、芦丁、桦木酸及其衍生物、儿茶素及其衍生物。
9.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述皮肤增白用化合物选自:阿魏酸、氢醌、熊果苷、和曲酸。
10.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述抗氧化剂和抗皱纹化合物选自:视黄醇及其衍生物、生育酚及其衍生物、水杨酸酯(盐)及其衍生物。
11.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述改进皮肤渗透性和常见抗蜂窝炎试剂效力的试剂包括单羧酸类,所述单羧酸类包括乳酸、羟基乙酸、扁桃酸及其混合物。
12.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述必需脂肪酸(EFAs)选自:亚油酸、γ-亚麻酸、高-γ-亚麻酸、哥伦比亚酸、二十碳-(正-6,9,13)三烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、六烯酸及其混合物。
13.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述遮光剂选自:PABA及其衍生物、肉桂酸酯和二苯甲酮衍生物例如甲氧基肉桂酸辛基酯和2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮。
14.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中式(I)的具有氨基酸的L-肉毒碱或烷酰基L-肉毒碱选自:乙酰基L-肉毒碱L-异亮氨酸酯盐酸盐、丙酰基L-肉毒碱L-亮氨酸酯盐酸盐、L-肉毒碱L-缬氨酸酯磷酸盐、乙酰基L-肉毒碱L-半胱氨酸酯盐酸盐、乙酰基L-肉毒碱L-精氨酸酯二盐酸盐、乙酰基L-肉毒碱L-谷氨酸酯盐酸盐、乙酰基L-肉毒碱L-天冬酰胺酸酯盐酸盐(L-carnitineL-asparaginate hydrochloride)、乙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐、乙酰基L-肉毒碱L-丙氨酸酯盐酸盐、乙酰基L-肉毒碱L-苏氨酸酯盐酸盐、乙酰基L-肉毒碱L-丝氨酸酯盐酸盐、丙酰基L-肉毒碱L-脯氨酸酯盐酸盐、L-肉毒碱L-组氨酸酯盐酸盐、L-肉毒碱L-蛋氨酸酯盐酸盐、丙酰基L-肉毒碱L-苯丙氨酸酯盐酸盐、和乙酰基L-肉毒碱L-色氨酸酯(typtophanate)盐酸盐或丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐。
15.权利要求1的固体粉末或权利要求2的凝胶,其中所述活性成分是丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐。
16.权利要求1的粉末的制备方法,其包括以下步骤:
a)凝胶的制备,将胶凝剂、表面活性剂和一种或多种美容用活性成分溶解于水或溶液中,保持pH为4.0-6.0;
b)将如此得到的凝胶分成单个剂量并装入小瓶;
c)为了得到粉末,将步骤b)的小瓶低压冻干,或者对步骤a)的凝胶直接进行喷雾干燥操作并将如此得到的粉末以适当量置于小瓶中。
17.权利要求16的方法,其中使用无机或有机的酸或碱控制pH。
18.权利要求17的方法,其中所述碱选自:氢氧化钠、氢氧化钾、或碱性氨基酸,所述碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、或鸟氨酸。
19.化妆品组合物,包括权利要求1或2的粉末或凝胶,以及任选的一种或多种美容学可接受的赋形剂和/或稀释剂。
20.化妆品组合物,其包括作为活性成分的丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐以及可选的至少一种另外的活性成分和/或美容学可接受的赋形剂和/或稀释剂。
21.权利要求19或20的化妆品组合物,其中所述赋形剂和/或稀释剂选自:增稠剂、防腐剂、有机硅聚合物、润肤剂、水、着色剂、遮光剂、香料。
22.权利要求20的化妆品组合物,其中所述另外的活性成分选自:
-支持微循环的试剂;
-活化脂解的试剂;
-抗炎化合物;
-皮肤增白用化合物;
-抗氧化剂和抗皱纹化合物;
-改善皮肤渗透性和常见的抗蜂窝炎试剂的效力的试剂;
-必需脂肪酸(EFAs);
-防晒剂。
23.权利要求1或2固体粉末或凝胶用于制备化妆品组合物的用途,所述化妆品组合物可用于预防或治疗选自蜂窝炎和皱纹的皮肤紊乱。
24.权利要求1或2固体粉末或凝胶用于制备化妆品组合物的用途,其中所述活性成分是丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐,所述化妆品组合物可用于预防或治疗选自蜂窝炎和皱纹的皮肤紊乱。
25.权利要求24的用途,其中丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐以0.5-35重量%、优选5-25重量%、更优选7.5-15重量%的量存在。
26.权利要求25的用途,其中所述丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐以10重量%的量存在。
27.丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐用于制备化妆品组合物的用途,所述化妆品组合物可用于预防或治疗选自蜂窝炎和皱纹的皮肤紊乱。
28.权利要求27的用途,其中丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐以0.5-45重量%、优选5-40重量%、更优选10-30重量%的量存在。
29.权利要求28的用途,其中所述丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐以20重量%的量存在。
30.权利要求27的用途,其中包括丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐的所述化妆品组合物为乳液、流体膏剂、膏剂或凝胶的形式,包装在瓶子中、包装在不变形的瓶子或挤压容器中,所述挤压容器例如管或有盖的罐、滚珠涂布器中、包装在胶囊中、包装在贴剂中、包装在推进剂驱动的气雾剂装置或装备有适合于手指操作的泵的容器中。
31.套盒,其包括权利要求1的粉末,以及单独地在相同或不同容器中包括水或液体溶液。
32.包括权利要求1的粉末的套盒,其中活性成分是丙酰基L-肉毒碱甘氨酸酯盐酸盐,并且单独地在相同或不同的容器中包括水或液体溶液。
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