CN1938033A - 联用硅酸化试剂和溶液化活性成分的无水药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种联用至少一种活性成分和一种硅酸化试剂的无水药物组合物，其中所述硅酸化试剂含有至少一种有机聚硅氧烷弹性体，所述活性成分在所述组合物中以溶液化形式存在。

Description

联用硅酸化试剂和溶液化活性成分的无水药物组合物
技术领域
本发明涉及组合至少一种活性成分和硅氧烷试剂的稳定、无水药物组合物，其中所述活性成分以溶液化形式存在于所述组合物中。
本发明涉及用于药物应用的活性成分制剂领域，特别是用于局部应用的活性成分制剂领域。
背景技术
熟知若干具有有利治疗学活性的化合物都对氧化敏感，并且尤其在水存在下会进行化学降解，对它们的活性造成相当大的损失。
因此，推荐将这些活性成分配制在无水类型的组合物中。
现有可以配制水敏感性活性成分并且同时确保它们具有良好的化学稳定性的无水组合物通常为软膏型组合物。这些软膏型组合物主要由凡士林油、矿物油和/或植物油组成。然而，这些软膏型组合并非让人完全满意。它们其中一些在应用后会感觉发粘和油腻，并且还有光泽。此外，考虑到为溶液化形式的活性物质，它们通常并不总是适于配制活性物质。
另外，特别是在文献EP0 255 369和US6 103 250中说明的另一方案在于其提供了通常情况下基于硅氧烷衍生物的制剂，其中水敏感性活性物质以分散形式存在，由此，这通常会不利于这些活性物质在皮肤上的最佳释放和/或渗透。
发明内容
本发明的目的明确是提供一种能够克服上述缺点的无水药物组合物。
更具体而言，本发明的目标是提供一种无水药物组合物，特别是凝胶类型的组合物，其中组合有至少一种活性成分和包括至少一种不含有亲水基的有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂，所述活性成分在所述组合物中以溶液化形式存在。
术语“溶液化形式”意指在液体中为分子状态的分散体，在肉眼下或者甚至在横向偏振光学显微镜下都观察不到活性剂的结晶。
根据本发明的第二方面，本发明的目标是提供包括至少一种不含有亲水基的有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂的应用，其用于制备含有至少一种为溶液化形式并且特别是具有延长稳定性的活性成分的无水药物组合物。
根据本发明的第三方面，后者的目标是提供如上所定义的无水药物组合物的用途，其用于制造供治疗牛皮癣之用的药物。
有利地，发现根据本发明的组合物在使用之后，无发粘、油腻和光泽作用，并且相反，提供了柔和的感觉。发现它们对于保持通常对氧化、对水和对含水介质敏感的活性成分具有令人满意的化学稳定性是特别有效的。在根据本发明的组合物中，所述活性成分处于溶液化状态，这使得所述组合物在皮肤中具有更好的活性成分释放/渗透性能，并且具有与此相关的更为有利的动力学。还应当指出，与常规的软膏型制剂得到的活性成分释放/渗透相比，根据本发明的组合物在皮肤中显示出了更高程度的活性成分释放/渗透。
基于本发明目的，措词“无水组合物”意指基本上不含水的组合物，即相对于所述组合物的中重量，含水量小于或等于按重量计5％，并且特别是小于或等于按重量计3％，并且优选不含水。含有含量大于10％亲水相的组合物和W/O或者O/W乳浊液类型、喷雾或者其它可喷射形式的组合物都从发明范围内得到了特别排除。
基于本发明目的，措词“稳定的组合物”意指当保存在环境温度和40℃时，在至少三个月的时间内不会表现出可肉眼观察到的任何实质变型的组合物，并且其中完好活性成分在环境温度和40℃下三个月后的含量按重量计为初始含量的至少70％，特别是至少80％，更特别是至少90％，或者甚至是至少95％。
所述措词“良好的释放/渗透能力”用来描述组合物的更好分布，以及由此用来描述其中包含的活性成分经过皮肤角质层以及通过皮下层(比如表皮和真皮)的更好分布。
根据本发明的组合物有利地为凝胶形式。
发明的具体实施方式
活性成分
如上所指出，根据本发明的组合物包括至少一种在所述组合物中为溶液化形式的活性成分。
所述活性成分意图用于药物应用，特别是皮肤学应用。因此，它通常具有关于皮肤病或者皮肤症状的治疗学活性。
本发明组合物有利地，首先，可以令人满意地对任何对氧化敏感(即易于通过氧化而受到削弱，并且特别是由于水的存在而受到削弱)的活性成分进行配制，和其次，可以在皮肤层释放所述活性成分。
在可用于根据本发明组合物的活性成分中，特别可以提及的是由维生素D和它的衍生物组成的活性成分。术语“维生素D”意指维生素D的多种形式，比如，例如维生素D2或者维生素D3。术语“维生素D衍生物”意指显示出与维生素D相似的生物学特性的化合物，所述生物学特性特别是维生素D反应元件(VDREs)的反活化性能，比如为对于维生素D或者其衍生物受体的激动剂或者拮抗剂活性。这些化合物通常不是维生素D的天然代谢产物。它们尤其是包含有在侧链修饰的维生素D骨架和/或还包括骨架本身修饰的合成化合物。由此，根据本发明可以应用的源于维生素D的化合物包括其结构类似物，例如生物芳香剂(bioarmatics)。
对于这些维生素D衍生物的实例，特别可以提及的是钙泊三醇、骨化三醇或者1，25-二羟基维生维D3、度骨化醇、secalcitol、马沙骨化醇、seocalcitol、他卡西醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、1α，24S-二羟基维生素D2、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-内基)苯基)甲氧基)甲基]-9，10-secopregna-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯、其混合物及其衍生物。
作为根据本发明可以应用的维生素D衍生物，还可以提及的是描述于WO02/34235、WO00164450、EP1124779、EP1235824、EP1235777、WO02/94754和WO03/050067中的衍生物。
根据具体的实施方案，根据本发明使用的维生素D衍生物描述于WO 00126167中。它们是维生素D的结构类似物并且对细胞增殖和分化显示了选择活性，不具有提高血钙浓度的特征。
这些化合物可以由以下通式(I)表示：
Figure A20058000933400071
其中：
-R1表示氢原子、甲基或者-(CH2)n-OR7基团，
-R2表示-(CH2)n-OR8基团，
-n、R7和R8具有下文给出的含义，
-X-Y表示选自下式(a)～(d)的键，它们可以从左至右进行读取或者反之亦然：
R9和W具有下文给出的含义，
-R3表示维生素D2链或者维生素D3链，
Figure A20058000933400082
其中虚线表示将上述链连接到图(I)中所示苯环上的键，或者
-R3表示被一个或者多个羟基取代的具有4～8个碳原子的链，其中羟基可以以乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、三甲基硅氧烷基、叔丁基二甲基硅氧烷基或者四氢吡喃氧基的形式得到保护，并且，任选此外：
-被一个或者多个低级烷基或者环烷基取代，和/或
-被一个或者多个卤原子取代，和/或
-被一个或者多个CF3基团取代，和/或
-其中链上的一个或多个碳原子可以被一个或多个氧、硫或者氮原子取代，其中氮原子可以被低级烷基任选地取代，和/或
-其中所述链上的一个或者多个单键可以替换为一个或者多个双键和/或三键，
-相对于X-Y键，R3位于苯环的对位或者间位，
-R4、R5和R6可以相同或不同，表示氢原子、低级烷基、卤原子、OR10基团或者聚醚基团，
R10具有下文给出的含义，
-n是0、1或者2，
-R7和R8可以相同或不同，表示氢原子、乙酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或者四氢吡喃基，
-R9表示氢原子或者低级烷基，
-W表示氧或者硫原子、可以任选被低级烷基取代的-CH2-基团或者-NH-基团，
-R10表示氢原子或者低级烷基，及当X-Y表示式(a)的键和W表示任选被低级烷基取代的-NH-基团时，和所述式(I)化合物的光学和几何异构体及其盐。
措词“低级烷基”意指具有1～6个碳原子的所有直链或者支链基团。
可以用于本发明组合物中的式(I)化合物中，特别提及的是：
1.6-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-2-甲基庚-3，5-二烯-2-醇，
2.7-[3-(3，4-二羟基甲基苯氧基甲基)苯基]-3-乙基辛-3-醇，
3.7-{3-[2-(3，4-二羟基甲基苯基)乙基]苯基}-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，
4.6-{3-[2-(3，4-二羟基甲基苯基)乙基]苯基}-2-甲基庚-3，5-二烯-2-醇，
5.7-{3-[2-(3，4-二羟基甲基)乙烯基]苯基}-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，
6.7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基-3-辛醇，
7.(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，
8.(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，
9.(E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基辛-4-烯-3-醇，
10.(E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基辛-6-烯-3-醇，
11.(E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基辛-6-烯-4-yn-3-醇，
12.(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苯氧基甲基)苯基]-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，
13.(E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苯氧基甲基)苯基]-3-乙基壬-6-烯-3-醇，
14.(E)-7-{3-[(3，4-二羟基甲基苄基)甲基氨基]苯基}-3-乙基辛-6-烯-3-醇，和
15.7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基-7-甲基辛-3-醇。
特别是，结合入根据本发明的药物组合物中的药物活性成分为(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇。
维生素D及其衍生物通常在皮肤病学中用于治疗牛皮癣，因为它们限制了皮肤细胞在感染表面上的过量产生，并且经证明它们具有治疗这种特征特别是存在厚、鳞状和干燥病变的症状的优势。
作为可以用于根据本发明组合物的活性成分，还可以提及的是调节皮肤分化和/或增殖和/或色素形成的试剂，比如视黄酸及其异构体、视黄醇及其酯、视黄醛、类视黄醇、雌激素、抗菌剂、抗生素、杀寄生虫剂、抗真菌剂、甾族或者非甾族抗炎剂、麻醉药、止痒剂、抗病毒药、角质层分离试剂、游离自由基清除剂、抗皮脂溢试剂、去头屑剂、抗粉刺剂、抗脱发剂  和维生素C及其衍生物，条件是，如上所述，活性剂在根据本发明的组合物中为溶液化形式。
有利地，相对于组合物的总重量，根据本发明的组合物含有按重量计0.0001％～20％的活性剂，特别是按重量计0.01％～15％，并且更特别是按重量计0.025％～5％。
显然，活性剂在根据本发明的组合物中的量将根据活性剂进行考虑。
由此，当所述活性剂选自维生素D及其衍生物时，活性剂的含量通常小于按重量计2％，特别是按重量计0.01％～0.5％，并且更特别是按重量计0.025％～0.3％。
根据本发明的具体变体，根据本发明的组合物包括浓度为按重量计0.3％的(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇。
溶剂
根据本发明的药物组合物通常含有至少一种用于活性成分的溶剂或者溶剂混合物。
该溶剂选自药学上可接受的化合物，即使用的化合物特别适于在皮肤、粘膜和/或角蛋白纤维上使用。
在环境温度和常压下，它通常为流体，并且特别是液体。
特别适于作为根据本发明溶剂的溶剂为醇类型溶剂，并且更特别是含有1～6个碳原子的脂肪醇，选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇及其混合物。
作为可以用于根据本发明组合物中并且特别适用于溶解维生素D衍生物的溶剂，可以提及的是选自以下的化合物：
(i)通式(II)化合物：R13(OCH2C(R11)H)xOR12(II)，其中x是2～60的整数，在各个单元x中的R11独立地为H或者CH3，R12为直链或者支链C1-20烷基或者苯甲酰基，和R13为氢或者苯基羰氧基；
(ii)二(C4-10直链或者支链烷基)C4-8二羧酸酯，和
(iii)直链或者支链C12-18烷基苯甲酸酯.
显然，溶剂的选择特别取决于要进行溶解的活性成分。
所述溶剂更特别是绝对乙醇，尤其是当要进行溶解的活性成分为维生素D或者它的一种衍生物时。
用于如上所定义的活性成分的溶剂通常以以下量存在于根据本发明的组合物中，首先，足以提供要进行配制的活性成分所需的溶解能力和，其次，
与保持此相同活性成分的延长化学稳定性的需要相适合。换言之，所述溶剂必须相对于所述活性成分惰性。
该溶剂的存在还可以用于促进硅氧烷试剂与组合物其它组分的配伍性，其它组分例如基于烃类的化合物类型，比如石蜡。由此，乙醇通常特别适用于硅氧烷试剂-石蜡混合物的情形中。
例如，相对于组合物的总重量，它可以以按重量计1％～50％的含量存在，特别是按重量计2％～40％，并且更特别是按重量计5％～10％。
根据本发明的具体实施方案，所述组合物包括作为活性剂的溶液化形式的维生素D，和相对于组合物的总重量，含量为按重量计1％～50％的无水乙醇，特别是按重量计2％～40％，并且更特别是按重量计5％～10％。
根据本发明组合物中的溶剂还对如下定义的活性成分渗透入皮肤的程度产生了有益影响。
硅氧烷试剂
根据本发明的组合物包括至少一种硅氧烷试剂。
通常该硅氧烷试剂包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体。
措词“有机聚硅氧烷弹性体”在它的最普遍定义中表示任何显示出粘弹性质的化学交联硅氧烷聚合物。
术语“粘弹性质”意指弹性体经受机械负载时变形至某一点，并且在除去所述负载后返回原样的能力。
根据本发明的有机聚硅氧烷弹性体不含有亲水基团。术语“亲水基团”，根据本发明意指例如聚乙二醇型基团或者乙二醇型基团。
在根据本发明的组合物中，如上定义的硅氧烷试剂尤其可以实现增稠剂功能。它还可以具有稳定该组合物的性质。
可以用于根据本发明组合物中的有机聚硅氧烷弹性体特别描述于专利US 4980 167和US 4 742 142中。它们尤其可以是由加成反应产生的化合物，即，具有不饱和基团(比如乙烯基或者烯丙基)的有机聚硅氧烷(特别是连接至少一个末端Si原子)和另一能够参与加成反应的硅氧烷化合物(比如有机氢化聚硅氧烷)的加聚产品或者氢化硅烷化产品，
有机聚硅氧烷弹性体在根据本发明组合物中的含量可以充分变化，特别是根据组合物期望的粘度，以及与任选地存在的其它增稠剂有关。与上述多种参数相关的最佳含量可以由本领域熟练技术人员通过简易常规试验轻易得到确定。
通常，相对于组合物的总重量，有机聚硅氧烷弹性体在根据本发明的组合物中的含量为按重量计1％～20％，特别是按重量计4％～12％，并且更特别是按重量计5％～10％。
根据本发明的具体实施方案，所述有机聚硅氧烷弹性体配制在含有至少一种挥发性硅油的赋形剂中。
基于本发明目的，术语“挥发性化合物”意指任何在环境温度和常压下，一经接触皮肤、粘膜或者角蛋白纤维，能够在小于一小时的时间内蒸发的化合物。所述挥发性化合物是在环境温度下为液体的药学上可接受的挥发性化合物，其在环境温度和常压下的蒸气压特别是不为零，蒸气压特别是0.13Pa～40000 Pa(10-3～300mm Hg)，特别是1.3Pa～13000 Pa(0.01～100mm Hg)，并且特别是1.3Pa～1300Pa(0.01～10mm Hg)。
作为挥发性硅油，例如，可以由挥发性直链或者环状聚硅氧烷油组成，特别是那些粘度为6厘沲(6×10-6m2/s)和特别是具有2～10个硅原子的聚硅氧烷油，这些硅氧烷任选含有具有1～22个碳原子的烷基或者烷氧基。所述挥发性硅油特别包括低分子量的环甲基硅酮和聚二甲基硅氧烷或者其混合物。特别是，所述挥发性硅油选自环大小为4～12的甲基化环状有机聚硅氧烷，比如八甲基化环四硅氧烷和十甲基化环五硅氧烷。作为可用于本发明的挥发性硅油，还可以提及的是硅油，特别是十二甲基环六硅氧烷、七甲基己基三硅氧烷、七甲基辛基三硅氧烷、六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷和十二甲基五硅氧烷及其混合物。
根据本发明的具体实施方案，用于制备根据本发明的组合物的硅氧烷试剂以如上定义的有机聚硅氧烷弹性体的形式提供，并且相对于所述硅氧烷试剂的总重量，所述有机聚硅氧烷弹性体以按重量计1％～30％的比例配制在如上所定义的至少一种挥发性硅油中，并且特别是按重量计10％～20％。
在可用于根据本发明组合物中的有机聚硅氧烷弹性体中，可以提及那些通过交联反应制备的弹性体，所述交联反应在催化剂存在下，发生在含有如下所定义的≡Si-H基团的聚硅氧烷(A)、α，ω-二烯(B)和低分子量直链或者环状聚硅氧烷(C)之间。
所述含有Si-H单元的聚硅氧烷(A)可以由在这里表示为类型A1的式R3 14SiO(R15 2SiO)a(R16HSiO)bSiR3 14的化合物和在这里表示为类型A2的式HR2 14SiO(R15 2SiO)a(R16HSiO)bSiR2 14H或式HR2 14SiO(R15 2SiO)cSiR2 14H的化合物表示。在这些式中，R14、R15和R16为具有1～6个碳原子的烷基，a为0～250的整数，b为1～250的整数，和c为0～250的整数。化合物A2∶A1的摩尔比为0～20，特别是0～5。
所述α，ω-二烯(B)是式CH2-CH(CH2)dCH-CH2的化合物，其中d为1～20的整数。适宜的α，ω-二烯的代表性实例为1，4-戊二烯、1，5-己二烯、1，6-庚二烯、1，7-辛二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，11-十二碳二烯、1，13-十四碳二烯和1，19-二十碳二烯。
措词“低分子量聚硅氧烷(C)”包括(i)直链或者环状挥发性的低分子量甲基硅氧烷，(ii)挥发性或者非挥发性的直链或者环状低分子量烷基硅氧烷和芳基硅氧烷，和(iii)直链或者环状的低分子量功能硅氧烷。油(C)有利地选自直链或者环状的挥发性低分子量甲基硅氧烷。
作为挥发性甲基硅氧烷，特别可以提及的是直链挥发性甲基硅氧烷，比如六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二烷基五硅氧烷、十四甲基六硅氧烷和十六甲基七硅氧烷。
作为环状的挥发性甲基硅氧烷，特别可以提及的是六甲基化环三硅氧烷、八甲基化环四硅氧烷、十甲基化环五硅氧烷和十二甲基化环六硅氧烷。
作为支链挥发性甲基硅氧烷，特别可以提及的是七甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]三硅氧烷、六甲基-3，3-二[(三甲基甲硅烷基)氧基]-三硅氧烷和五甲基[(三甲基甲硅烷基)氧基]环三硅氧烷。
如上所指出，非挥发性低分子量聚硅氧烷(C)也适用于本发明，比如与以下通式相对应的那些非挥发性低分子量聚硅氧烷：
Figure A20058000933400141
其中e是使得与上式相应的聚合物的粘度为大约100～1000厘沲(mm2/sec)的值。
R17和R18为具有1～20个碳原子的烷基或者芳基，比如苯基。特别是，e选自80～375。
在这些低分子量聚硅氧烷(C)中，特别可以提及的是聚二甲基硅氧烷、聚二乙基硅氧烷、聚甲基乙基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷和聚二苯基硅氧烷。
官能化的低分子量聚硅氧烷(C)可以由带有丙烯酰胺、丙烯酸酯、酰胺、氨基、甲醇、羧基、氯代烷基、环氧、乙二醇、十六烷基、巯基、甲酯、全氟代和硅烷醇官能团的流体硅氧烷表示。
由如上所述交联反应产生的有机聚硅氧烷弹性体具体描述于专利US5,654,362中。
优选用于根据本发明的组合物中的有机聚硅氧烷弹性体中，特别可以提及的是描述于专利US5,929,164中的弹性体。
特别描述的是根据本发明最优选使用的有机聚硅氧烷弹性体，DOWCORNING的“ST Elastomer 10_”，该弹性体是配制在十甲基环五硅氧烷油中、以浓稠和半透明凝胶的形式提供的有机聚硅氧烷弹性体。
该类型的有机聚硅氧烷弹性体通过与如上所述相似的交联反应进行合成，即，通过在催化剂存在下，使如上所定义的含有Si-H基团的聚硅氧烷(A)、α，ω-二烯(B)和其中加入有含有-CH＝CH2乙烯基的乙烯硅氧烷(或者乙烯硅烷)(A′)的高分子量直链或者环状聚硅氧烷(C)之间进行交联反应制备。
事实上，已经表明，这些乙烯基硅氧烷(或者乙烯基硅烷)的加入阻断了剩余没有反应的SiH官能团(“猝灭剂”)。可以用于制备根据本发明优选的硅氧烷试剂的化合物(A′)为如申请5,929,164中描述的那些化合物。上述乙烯基硅氧烷或者乙烯基硅烷化合物(A′)的实例，可以提及的是乙烯基叔丁基二甲基甲硅烷、乙烯基二乙基甲基甲硅烷、乙烯基乙基二甲基甲硅烷、乙烯基三乙基甲硅烷、乙烯基三甲基甲硅烷、二乙烯基二甲基甲硅烷、二乙烯基四甲基二甲硅烷、乙烯基五甲基二甲硅氧烷、1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷、(CH3)3SiOSi(CH＝CH2)(CH3)OSi(CH3)3结构的乙烯基三硅氧烷、1，5-二乙烯基六甲基三硅氧烷和具有(CH2＝CH)Me2SiO(Me2SiO)8SiMe2(CH＝CH2)结构的二乙烯基硅氧烷低聚物。
优选根据如上所述交联反应的α，ω二烯(B)是1，5-己二烯。
同样适宜作为根据本发明有机聚硅氧烷弹性体的是平均分子量至少为10 000(例如10 000～10 000 000)的硅氧烷聚合物。硅氧烷聚合物的实例包括交联硅氧烷共聚物，例如聚二甲基硅氧烷或者聚二甲基硅氧烷衍生物，比如十八烷基甲基二甲基硅氧烷共聚物(得自于company Grant Industries的“Gransil SR-CYC_”)、“Polysilicone-11_”(即在环二甲基硅酮存在下，通过含有乙烯基末端的硅氧烷和甲基氢二甲基硅氧烷反应形成的交联有机硅弹性体)、十六烷基聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联共聚物(即与乙烯基二甲基聚硅氧烷交联的十六烷基聚二甲基硅氧烷共聚物)、聚二甲基硅氧烷/苯基乙烯基聚二甲基硅氧烷的交联聚合物(即与苯基乙烯基二甲基硅氧烷交联的二甲聚硅氧烷共聚物)和聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷的交联共聚物(即与乙烯基二甲基硅氧烷交联的二甲聚硅氧烷共聚物)。
上述凝胶形式的有机聚硅氧烷弹性体可以市售得到，并且特别是可以得自Grant Industries。上述有机聚硅氧烷弹性体的实例包括环二甲基硅酮和有机硅聚合物-11的混合物(例如商品名为“Gransil GCM5_”)、环四硅氧烷、凡士林油和聚硅酮-11的混合物(例如商品名为“Gransil PS-4_”)、环五硅氧烷、凡士林油和聚硅酮-11的混合物(例如商品名为“Gransil PS-5_”)、环五硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚硅酮-11的混合物(例如商品名为“Gransil DMCM-5_”)、环四硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚硅酮-11的混合物(例如商品名为“Gransil DMCM-4_”)、聚硅酮-11和异十二烷的混合物(例如商品名为“Gransil IDS_”)和环二甲基硅酮、聚硅酮-11、凡士林油和植物鞘氨醇的混合物(例如，商品名为“Gransil SPH_”)。可从公司“General Electric”获得的凝胶的实例特别是环五硅氧烷的交联聚合物和聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物“SFE839_”。
其它有机聚硅氧烷弹性体还可以市售得到，特别是得自Shin-Etsu的以下编号：KSG-15、KSG-16、KSG-17和KSG-21。
所述硅氧烷试剂通常以按重量计20％～80％的含量存在于根据本发明的组合物中，特别是按重量计30％～70％，并且更特别是按重量计40％～65％，其中比例表示硅氧烷试剂总重量相对于组合物的总重量的比例。
通过根据本发明组合物的例证说明，更特别可以提及的是无水药物组合物，尤其是凝胶类型的无水药物组合物，其包括至少一种硅氧烷试剂、一种烃基化合物(特别是浆糊或者固体形式的烃基化合物，比如，例如为石蜡)、溶液化形式的活性成分，特别是维生素D或者是它的一种衍生物和醇类型的溶剂，特别是无水乙醇。
其它成分
根据本发明的组合物还可以包括多种其它成分。显然，这些另外成分的选择，正如其相应量的选择一样，以不损害所述组合物期望性能的方式进行。换言之，这些化合物必须不能影响相关活性成分的化学稳定性，也不能影响其溶解度。
其它增稠剂
根据本发明的组合物由此还可以含有至少一种不同于如上所定义的硅氧烷试剂的其它增稠剂。
所述其它增稠剂在环境温度下可以为浆糊状或者固体，比如，例如浆糊或者固体烃基化合物，比如石蜡。
术语“石蜡”通常意指在环境温度(25℃)下为固体的亲油化合物，其具有可逆的固态/液态变化，并且具有大于或等于30℃的熔点，可以在200℃范围内，并且特别是高达120℃。
可以用于根据本发明组合物石蜡可以是任何源于动物、植物、矿物或者合成石蜡及其混合物。
惊人地发现，熟知与硅氧烷化合物相对不兼容的烃基化合物，并且特别是石蜡，还可以用作另外的增稠剂，同时可以保存稳定的组合物。
根据本发明具体的实施方案，所述烃基石蜡可以选自饱和和不饱和脂肪酸(并且特别是具有尤其是10～24个碳原子的多不饱和脂肪酸)的甘油酯和不饱和脂肪酸，并且特别是选自多不饱和脂肪酸。
作为可以用于根据本发明组合物的多不饱和脂肪酸甘油酯类型的烃基石蜡，特别可以提及的是company GATTEFOSSE的以商品名“Precirol ATO 5_”出售的(C16-C18)粉化二棕榈酰基硬脂酸甘油酯、例如company GATTEFOSSE以商品名＂Compritol_＂出售的(C22)喷雾山嵛酸甘油酯及其混合物。
还可以使用的烃基石蜡比如蜂蜡、羊毛脂石蜡和中国蜡；米蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小冠巴西棕蜡、紫花苜蓿蜡、软木纤维蜡、甘蔗蜡、日本蜡和漆树蜡、褐煤蜡、微晶蜡、硬石蜡和地蜡；聚乙烯石蜡、通过Fisher-Tropsch合成获得的石蜡和石蜡共聚物及其酯。
还可以提及的石蜡是通过催化氢化含有直链或者支链C8～C32脂肪链的动物或者植物油而得到的石蜡。在这些之中，特别可以提及的是氢化希蒙德木油、异构化的希蒙德木油(比如由company Desert Whale制造或者出售的反式异构化的部分氢化希蒙德木油，商品标号为ISO-JOJOBA-50_)、氢化向日葵油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化羊毛脂油、由company HETERENE以商品名“HEST 2T-4S”出售的二(1，1，1-三羟甲基丙烷)四硬脂酸酯和由公司HETERENE以商品名“HEST 2T-4B”出售的二(1，1，1-三羟甲基丙烷)四山嵛酸酯。
还可以提及的是硅酮蜡和氟代石蜡。
还可以使用由company SOPHIM出售的商品名为“PHYTOWAX Olive 18 L 57”的通过氢化用十八烷醇酯化的橄榄油而获得的石蜡，或者商品名为“PHYTOWAXricin 16L64 and 22L73”的通过氢化用十六烷醇酯化的蓖麻油而获得的石蜡。上述石蜡都描述于申请FR-A-2792190中。
其它增稠剂的含量取决于组合物的期望粘度和硅氧烷增稠剂的含量。其含量可以由本领域熟练技术人员通过简单的常规操作确定。
根据本发明的具体实施方案，以适宜比例使用如上所定义的其它增稠剂还可以给予根据本发明的组合物闭合性质。有利地，这些闭合型组合物极其易于活性成分的释放。
术语”闭合性质“是指组合物保持水的能力，即限制应用之后皮肤上的细微水损失。
上述组合物可以保持皮肤润湿，同时防止或者降低水分通过皮肤的蒸发。
通常，相对于组合物的总重量，其它增稠剂，并且特别是将获或者固体烃基化合物的含量为按重量计2％～80％，特别是按重量计4％～30％，并且特别是按重量计6％～20％。
稀释硅氧烷试剂的试剂
根据本发明的组合物还可以包含至少一种用于稀释所述硅氧烷试剂的试剂，并且特别是用于稀释有机聚硅氧烷弹性体的试剂。
在这些可用于本发明组合物的稀释剂中，特别可以提及的是如上所定义的直链或者环状挥发性硅油。
特别是，当有机聚硅氧烷弹性体配制在赋形剂中时，所述稀释剂可以是选自形成这种赋形剂的化合物。
作为可以用于根据本发明组合物的稀释剂，可以特别提及的是十甲基化环五硅氧烷，比如company RHODIA出售的商品名为“Mirasil CM5_”或者company DOWCORNING出售的商品名为“ST-环二甲基硅酮5-NF_”。
在此同样，在制备根据本发明组合物期间引入的稀释剂的量取决于组合物的期望粘度。其量可以由本领域熟练技术人员通过简单的常规试验确定。
有利地，用于根据本发明组合物的稀释剂选自环状挥发性硅氧烷。
通常，相对于组合物的总重量，用于稀释有机聚硅氧烷弹性体，并且特别是环状或者直链挥发性或者非挥发性硅油的试剂含量为按重量计10％～70％，特别是按重量计20％～50％，并且更特别是按重量计25％～40％。
用于促进活性成分渗透的试剂
根据本发明的组合物还可以包括至少一种用于促进活性成分渗透入皮肤的试剂。
所述试剂还可以为活性成分的溶剂并且可以选自如上所提及的化合物。
特别适宜于作为根据本发明的促渗透试剂的是二醇，比如那些具有2～8个碳原子的二醇(例如，特别是丙二醇、乙二醇、1，3-丁二醇和二缩二丙二醇)、甘油型、乙二醇醚(比如甲基乙二醇、2-乙氧基乙基乙酸酯、2-甲氧基乙基乙酸酯)，并且特别是二乙二醇单乙醚，特别是company GATTEEOSSE以商品名“ranscutolP_”出售的产品，及其混合物。
作为促渗透试剂，特别适用于本发明的是乙二醇醚、脂肪酸、脂肪酸酯、乙二醇酯、甘油酯、氮酮、聚山梨酸酯、烷醇和二甲亚砜及其混合物。特别可以提及的是油醇、油酸、月桂氮酮或者1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮、丙二醇和脂肪乙基脂肪酸的单和二丙二醇酯(例如内二二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯)、甘油三酸酯和类脂(比如亚油酸)、聚乙二醇甘油酯或者丙二醇乙基脂肪酸的甘油酯(例如硬脂酰聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇-6-甘油酯和月桂酰聚乙二醇-6-甘油酯)、聚乙二醇的脂肪酸酯和甘油酯(例如癸酰基癸酰基聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯)、以商品名“Cremophore RH 40”出售的硬脂酸40氢化蓖麻油、以商品名“Tween 80”出售的聚山梨酸酯80和十二烷基氮杂环庚酮及其混合物。
相对于组合物的总重量，如上所定义的用于促进渗透入皮肤的试剂的含量通常为按重量计2％～30％，特别是按重量计4％～25％，并且更特别是按重量计5％～15％。
其它添加剂
在可以加入到根据本发明组合物中的药学上可接受的添加剂中，特别可以提及的是在25℃下粘度大于约10厘泊的非挥发性油类型的化合物，并且在25℃下其粘度可以在1 000 000厘泊范围内；特别可以提及的是非挥发性烃基油类、脂肪酸甘油酯和脂肪酸甘油脂。
作为非挥发性烃基油类，特别可以提及的是：来源于植物的烃基油类，比如油甘油的脂肪酸酯组成的甘油三酸酯，其中所述脂肪酸可以具有C4～C24的不同链长度，并且该碳链可以为直链或者支链以及饱和或者不饱和的碳链；这些油类特别是麦胚油、向日葵油、葡萄子油、芝麻油、玉米油、杏仁油、蓖麻油、非洲酪脂树油、鳄梨油、橄榄油、豆油、甜杏仁油、棕榈油、菜籽油、棉子油、榛子油、澳大利亚坚果油、希蒙德木油、紫花苜蓿油、罂粟子油、南瓜油、芝麻油、葫芦油、菜籽油、黑醋栗油、月见草油、小米油、大麦油、奎藜籽油、黑麦油、红花油、烛果油、西番莲油、麝香蔷薇油；或其它辛酸/癸酸甘油三酸酯(比如company STEARINERIESDUBOIS出售的那些辛酸/癸酸的甘油三酸酯，或者company DYNAMIT NOBEL以商品名“Miglyol 810_”、“812_”和“818_”出售的那些辛酸/癸酸的甘油三酸酯)、羊毛脂油、三异十六烷基柠檬酸酯、C10～C18甘油三酸酯、辛酸/癸酸甘油三酸酯；
-具有10～40个碳原子的合成醚；
-由矿物质或者合成得到的直链或者支链烃，比如凡士林油、聚癸烯、氢化聚异丁烯(比如parleam)和角鲨烷及其混合物；
-合成酯，比如式R19COOR20的油，其中R19表示含有1～40个碳原子的直链或者支链脂肪酸残基，和R20表示含有1～40个碳原子的特别为支链的烃基链，条件是R19+R20≥10，例如purcellin油(鲸蜡基硬脂酰基碘苯腈辛酸酯)、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、C12～C15烷基苯甲酸酯、月桂酸己酯、异壬酸异壬酯、2-乙基己基棕榈酸酯、异硬脂酰基异硬脂酸酯、醇或者多元醇碘苯腈辛酸酯、癸酸酯或者蓖麻醇酸酯(比如丙二醇二辛酸酯)；羟基化的酯，比如异硬脂酰基乳酸酯或者二异硬脂酰基苹果酸酯；和季戊四醇酯；及其混合物；还可以提及的是，例如式R21CO-OR22的非挥发性油，其中R21和R22各自独立地表示直链或者支链烷基或者C1～C25(特别是C4～C20)烯基、烷氧基羰基烷基或者烷基羰基氧基烷基。上述酯的实例包括异三癸基异辛酸酯、PEG-4二庚酸酯、异硬脂酰基新戊酸酯、十三烷基新戊酸酯、十六烷基碘苯腈辛酸酯、十六烷基棕榈酸酯、十六烷基蓖麻醇酸酯、十六烷基硬脂酸酯、十六烷基豆蔻酸酯、可可癸酸酯/二癸酸酯、癸基异硬脂酸酯、异癸基油酸酯、异癸基新戊酸酯、异己基新戊酸酯、辛基棕榈酸酯、二辛基苹果酸酯、十三烷基碘苯腈辛酸酯、十四烷基肉豆蔻酸盐和八十二烷醇；
-在环境温度下为液体的脂肪醇，并且其包括含有12～26个碳原子的支链和/或不饱和碳链，比如辛基十二烷醇、异十八烷醇、油醇、2-己基十二烷醇、2-丁基辛醇、2-十一烷基五烷醇；
-高级脂肪酸，比如油酸、亚油酸或者亚麻酸；及其混合物。
作为脂肪酸甘油酯，还可以提及的是合成或者半合成化合物，比如为天然油或者得到修饰的脂肪的脂肪酸的单、二和三酸甘油酯，例如甘油基硬脂酸酯、甘油基二油酸脂、甘油基二硬脂酸酯、甘油基三硬脂酸酯、甘油基亚油酸、甘油基豆蔻酸酯、甘油基异硬脂酸酯、PEG蓖麻油、PEG甘油基油酸酯、PEG甘油基硬脂酸酯等等。
其它还适宜于本发明的为非挥发性烃基油类，比如异构烷烃、矿物油等等。
根据本发明的组合物还可以包含至少一种其它添加剂。在这些添加剂中，特别可以提及的是抗氧化剂、颜料、表面活性剂、芳香剂、亲脂的遮光剂等等。有利地，由于它们基本无水的性质以及相对不利于微生物生长的硅氧烷试剂的存在，根据本发明的组合物可以不含保持系统。
根据本发明的具体实施方案，所述组合物不含止汗化合物，特别是比如收敛性的金属盐。根据本发明的组合物特别是不含矿物质或者铝、锆和/或锌的有机盐
根据本发明组合物还可以不含颗粒材料，特别是颜料和/或填料颗粒，比如，例如不含云母或者云母衍生物颗粒，或者不含二氧化硅或者二氧化硅衍生物颗粒。
根据本发明的组合物可以为非闭合类型，或者特别是当它包括其它增稠剂时可以为闭合型。
根据本发明的组合物可以透明、半透明或者不透明的组合物。它可以有色或者无色。
所述组合物通常保存在防水/气密的包装中，其中适当装配有水份吸收装置。
它可以局部给药，周期为一天应用2～3次。
根据本发明的组合物通常通过混合至少两个明显相得到制备：一相至少包括硅氧烷试剂，一相至少包括活性成分和用于所述活性成分的溶剂或者溶剂混合物。适当时，预制备的组合物还包括脂肪添加剂。在这种情况下，组合有这些脂肪添加剂的第三相单独进行制备。
本发明的目标还包括根据本发明化合物的用途，用于制造用于治疗以下疾病的药物：
与分化和增殖相关角质化病症相联系的皮肤学症状，特别是播散性痤疮、黑头粉刺、多形粉刺、红斑痤疮、囊肿性痤疮、聚合性痤疮、老年粉刺、二级粉刺(比如日照粉刺)、药物性痤疮或者职业性痤疮。
-鳞癣、鳞癣成态、滤泡角化症、掌跎角皮症、白斑病和白斑成态、皮肤或者粘膜(口腔)苔藓病，
-带有炎性免疫过敏成分的皮肤学症状，有或者没有细胞增殖病症，并且特别是皮肤、粘膜或者手牛皮癣、牛皮癣风湿病或者皮肤先天性过敏症(比如湿疹、呼吸性先天性过敏症或者齿龈机能性肥大)，
-源于病毒或者非源于病毒的良性或者恶性皮肤或者表皮增殖，特别是寻常疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口腔菜花样乳头状瘤病、T淋巴瘤，
-可以通过紫外线诱发的增殖，特别是嗜碱和棘细胞上皮癌，
-癌症前期皮肤损害，特别是角化棘皮瘤，
-免疫皮肤病，特别是红斑狼疮，
-大疱免疫疾病，
-胶原病，特别是硬皮症，
-具有免疫学成分的皮肤学症状或者一般症状，
-由于暴露于紫外辐射而产生的皮肤病、光诱导或者年龄增长皮肤老化或者光化性角化病和色素沉着，或者任何与年龄增长或者光化辐射老化相关的病理学，特别是干燥病，
-油脂官能病症，特别是皮脂溢分泌过多痤疮、单纯皮脂溢或者皮下脂溢性皮炎，
-结瘢病症或者伸展痕迹，
-色素沉着病症，比如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或者白癫风，
-脂类代谢症状，比如肥胖病、血脂质过多、非-胰岛素依赖性糖尿病或者综合症X，
-炎性症状，比如关节炎，
-癌症或者癌症前期，
-多种原因引起的脱发，特别是由于化学疗法或者辐射导致的脱发，
-免疫系统病症，比如哮喘、I型糖尿病、多重硬化症或者其它免疫系统的选择性功能障碍，或者
-心血管系统症状，比如动脉硬化或者高血压。
更具体而言，本发明的目标是提供根据本发明的组合物的用途，其用于制造供治疗牛皮癣之用的药物。
以下实施例用于通过非限制性例证说明的方式对本发明进行说明。
实施例1～5
根据下文所述方法，对列于下表1中的组合物进行了制备(在此表中，各个量都表示重量百分比并且相对于组合物总重量进行表示)：
 实施例1  实施例2  实施例3  实施例4  实施例5
相1
(C16-C18)粉化的甘油基二棕榈酰基硬脂酸酯(得自于GATIEFOSSE“Precirol ATO 5_”)    8.0    8.0    8.0    8.0
(C22)粉化的甘油基山嵛酸酯(得自于GATTEFOSSE的“Compritol_”)    ---    ---    ---    ---     8.0
十四烷酸异丙酯    10.0    10.0    10.0    10.0     10.0
丙二醇(得自于MERCK)    ---    ---    5.0    5.0     ---
相2
纯化的二甘醇-乙醚(得自于GATTEFOSSE的“Transcutol P_”)     5.0     5.0     ---    ---     5.0
有机硅弹性体和十甲基化环五硅氧烷的混合物(得自于DOW CORNING 的“ST-Elastomer 10_”)     45.0     44.8     45.0    44.8     40.0
十甲基化环五硅氧烷(得自于RHODIA 的“Mirasil CM5_”)     26.9     26.9     26.9    26.9     31.7
相3
绝对乙醇     5.0     5.0     5.0    5.0     5.0
维生素D衍生物：(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇     0.10     0.30     0.10    0.30     0.30
                           表1
                  制备实施例1～5的组合物的方法
涉及维生素D衍生物的所有操作都在非光化性光照下进行。
相1的制备
将如上表1所定义的相1的各成分加入到600ml玻璃烧杯中，然后在水浴中将其加热至高于所用石蜡熔点至少10℃的温度，即，当预制备的组合物包括二棕榈酰基硬脂酸甘油酯时加热至65℃左右，当预制备的组合物包括山嵛酸甘油酯时加热至80℃左右。
相2的制备
将如上表1所定义的相2的成分(除二甘醇-乙醚之外)加入到500ml烧杯中，然后通过装配有反团聚桨片的Rayneri搅拌器对其进行搅拌，所述烧瓶覆盖有铝箔以最小化硅油的挥发。在中等速度下将混合物搅拌均匀，直至得到比最初更为流化的透明凝胶为止。然后停止搅拌，在水浴中将所得混合物迅速加热至60℃。
相3的制备
将乙醇加入到包含磁棒的30ml细颈瓶中，然后将维生素D衍生物加入其中。在将阻聚剂加入上述管形瓶之后，将后者置于磁力搅拌器板上，以获得涡旋的充分搅拌速度对其进行搅拌，直至维生素D衍生物得到溶解为止。
方法
相1用装配有反团聚桨片的Rayneri搅拌器进行搅拌，预先贮存在55℃的烘箱中以避免任何石蜡重结晶现象发生，然后使混合物均质化几秒。将相1保持在大约70℃的温度，然后将相2加入到相1中。根据产品的稠度对搅拌速度进行调节。当稠度适当时，立即将二甘醇-乙醚(“Transcutol P_”)加入其中。获得的产品保持半透明，直至其温度降低至约45/50℃为止。当低于此温度时，产品开始变得不透明和成为白色，并且更为粘稠。然后，在45℃左右时将相3加入其中。通过变化桨片的高度进一步持续搅拌10分钟，同时使混合物逐渐冷却。当混合物温度大约为35℃时，停止搅拌并且将获得的产品包装起来。
实施例6-稳定性研究
如上所述实施例3的组合物的物理和化学稳定特性如下：
组合物的物理稳定性研究通过肉眼观察和通过显微观察进行，其中所述肉眼观察特别适用于评价相分离现象，其中所述显微观察特别适用于评价活性成分的重结晶现象。
对放置在或者4℃下、或者环境温度下或者40℃下的组合物进行上述物理稳定性研究三个月。观察在完成时、随后一个月、两个月和三个月时进行，结果表明不论它们的贮存温度如何，组合物都没有发生变化。
因此，实施例3的组合物是物理稳定的。
通过在研究开始时(T0)、之后一个月(T1)、之后两个月(T2)和最终研究开始后三个月(T3)时对维生素D衍生物进行测定，对放置在或者环境温度下或者40℃下的实施例3的组合物进行化学稳定性研究。
所得结果给出于下表2中。
在此表中，没有单位存在的数值表示在组合物中测定的相对于组合物的总重量的维生素D衍生物的重量百分比，。
对于它们而言，显示的百分比反映了在组合物中测量的重量百分比相对于理论加入的重量百分比(0.1％)的比例。
TO     0.099(99.0％)CV＝0.9％
    环境温度下的稳定性
    T1     ND
T2     0.099(99.1％)CV＝0.9％
T3     0.098(98.3％)CV＝1.2％
    在+40℃时的稳定性
T1     0.098(97.5％)CV-1.5％
T2     0.099(99.9％)CV＝1.3％
T3     0.096(95.9％)CV＝2.0％
                           表2
维生素D衍生物的含量通过HPLC进行测定。
应当指出，在环境温度下和在40℃下，在研究期间维生素D衍生物的含量并没有发生显著变化。
因此，根据这些观察，可以得出含有按重量计0.1％维生素D衍生物的实施例3组合物随时间保持稳定的结果。
实施例7和8(对比实施例)-根据应用的组合物类型，活性成分在皮肤上释放-渗透的比较研究
此研究的目的是比较以下维生素D衍生物的体外释放-渗透：(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，将此活性成分配制在根据本发明的凝胶型制剂中时与将此相同活性成分以相同比例包含在软膏型相关制剂中时的活性成分体外释放-渗透相比较。
所述凝胶和软膏组合物给出于下表3中。
在此表中，显示的量都为重量百分比并且相对于组合物的总重量进行表示。
成分     功能           组合物类型
实施例7(凝胶) 实施例8(软膏)
维生素D衍生物：(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟基甲基苄氧基)苯基]-3-乙基-壬-4，6-二烯-3-醇 活性成分 0.30 0.30
有机硅弹性体和十甲基化环五硅氧烷的混合物(得     胶凝剂 44.90
自于DOW CORNING的“ST-Elastomer 10_”)
十甲基化环五硅氧烷(得自于RHODIA的“MirasilCM5_”) 稀释剂 26.80 -----
(C16-C18)粉化二棕榈酰基硬脂酸甘油酯(得自于GATTEFOSSE的“Precirol ATO 5_”)     闭合增稠剂 8.00 -----
十四烷酸异丙酯     润肤剂     10.00  -----
丙二醇     促渗透剂     5.00  10.00
石蜡油     润肤剂     -----  5.00
绝对乙醇     溶剂     5.00  -----
凡士林油     闭合增稠剂     -----  76.94
聚乙二醇2硬脂酰基醚     乳化剂     -----  5.00
依地酸钠     螯合剂     -----  0.0065
磷酸二钠二水合物     缓冲液  0.026
DL-α-生育酚     抗氧化剂     -----  0.12
水 -----  对于100而言痕量
                                   表3
各种制剂都在非闭合条件下以控制厚度体方式外施加到人类皮肤上。在其应用后十六小时，对多种皮肤部分、表皮、角质层、真皮和受者液体中的活性成分的分布进行定量。此外，对各种制剂的质量平衡进行确定，计算未吸收的剂量。所有样品都通过HPLC进行分析，使用“Symmetry C8_”，3.5μm，50×2.1mm柱，水-醇混合物作为流动相，并且具有TIS/MS/MS检测器。
更具体而言，所述研究使用扩散表面积为2cm2的Franz扩散池进行。人类皮肤控制厚度的腹位样品取自六个年龄为37～72岁不同的病人(5个女性和1个男性)。在静态连续搅动下和37℃恒温条件下，使皮肤的表皮面接触3ml等渗溶液，即在整个试验期间不更换受者液体。每个制剂都双份施加到三个不同供体的皮肤样品上(由此相当于每种制剂六个单元)。
将每平方厘米10mg制剂的目标剂量施加于皮肤表面，其精确对应于每平方厘米30μg活性成分。在非闭合条件下，曝置时间(即从应用制剂开始至测试时所经过的时间，直至通过洗涤皮肤将其完全除去)是16小时。
在其应用后十六小时，在标准除去表面过剩量之后，对多种皮肤部分和受者液体中的活性成分分布进行定量。
此外，对各种制剂的质量平衡进行确定，计算未吸收的剂量。所有的样品都使用带有TIS/MS/MS检测器的HPLC方法进行分析，定量分析的下限是10ng/ml。
关于试验条件，经表皮的水分流失(TEWL)用于评价角质层的完整性。测量的平均TEWL速率为4.1±0.6g.m-2.h-1。然而，在48个数值中有8个数值显著不同于基准值。
关于皮肤厚度，尽管在多种供体中其存在显著的变化(0.83～1.85mm)，但是用于每种制剂的皮肤平均厚度之间不存在显著变化。
普遍认为平均质量平衡适用于非放射性试验样品(大于或等于施加剂量的84％)。
关于在多种皮肤部分回收的活性成分含量，试验结果表明，不论进行试验的制剂如何，活性成分都分布在皮肤中(表皮，包括角质层，和真皮)。在曝置期(16小时)结束时，源于受者液体的样品活性成分含量小于定量分析的极限。皮肤中的分布根据制剂类型的不同而不同：使用软膏型制剂时，活性成分在表皮中(包括角质层)和真皮中的分布是相同的，然而在使用凝胶型制剂时，活性成分
主要存在于表皮(包括角质层)中。在此部分存在的活性成分量高于由软膏得到的量的4倍。关于真皮，使用凝胶得到的活性成分量与使用软膏得到的活性成分量相等。
渗透入皮肤(视为一个整体)的活性成分和渗透入受者液体的活性成分的总量为：
软膏：
-0.63±0.14μg(即施加剂量的2.3％)，质量平衡为97±3％，和凝胶：
-1.90±0.46μg(即施加剂量的6.7％)，质量平衡为84±4％。
由此，可以指出，当活性成分以根据本发明的凝胶形式配制成制剂或者组合物时，与相同活性成分以按重量计相同剂量配制成软膏型制剂相比，其渗透程度要高三倍。从而，根据本发明的组合物由此可以显著增强它们含有的活性成分的释放-渗透。

Claims (31)

1、一种组合有至少种活性成分和硅氧烷试剂的无水药物组合物，其中所述硅氧烷试剂包括至少一种不包括亲水基的有机聚硅氧烷弹性体，所述活性成分在所述组合物中为溶液化形式。
2、如权利要求1所要求的组合物，其特征在于它用于局部应用。
3、如权利要求1或者2所要求的组合物，其特征在于它为凝胶的形式。
4、如先前任一项权利要求所要求的组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，其中含水量小于或等于按重量计5％，特别是小于或等于按重量计3％，并且特别是等于零。
5、如先前任一项权利要求所要求的组合物，其特征在于所述活性成分使用至少一种溶剂进行溶液化。
6、如先前任一项权利要求所要求的组合物，其特征在于它包括至少一种硅氧烷试剂、特别是浆状或者固体类型的烃基化合物、一种溶液化形式的活性成分和一种醇类型溶剂。
7、如先前任一项权利要求所要求的组合物，其特征在于所述活性成分选自维生素D和它的衍生物。
8、如先前任一项权利要求所要求的组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，其中所述活性成分以按重量计0.0001～20％的含量存在，特别是按重量计0.01～15％，并且更特别是按重量计0.025～5％。
9、如权利要求5～8任一项所要求的组合物，其特征在于所述溶剂选自醇，比如乙醇。
10、如权利要求5～9任一项所要求的组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，其中所述溶剂的含量为按重量计1％～50％，特别是按重量计2％～40％，并且更特别是按重量计5％～10％。
11、如权利要求1～10任一项所要求的组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，其中所述弹性体的含量为按重量计1％～20％，并且特别是按重量计4％～12％。
12、如权利要求1～11任一项所要求的组合物，其特征在于所述弹性体配制在至少一种挥发性硅油中。
13、如权利要求12所要求的组合物，其特征在于所述挥发性硅油选自具有2～10个硅原子的直链或者环状聚硅氧烷油类。
14、如先前任一项权利要求所要求的组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，其中所述硅氧烷试剂的含量为按重量计20％～80％，并且特别是按重量计30％～70％。
15、如先前任一项权利要求所要求的组合物，其特征在于它还包括至少一种不同于所述硅氧烷试剂的增稠剂。
16、如权利要求15所要求的组合物，其特征在于所述增稠剂选自固体或者浆状烃基化合物。
17、如权利要求6～16任一项所要求的组合物，其特征在于所述烃基化合物选自源于动物、植物、矿物质或者合成的烃基石蜡及其混合物。
18、权利要求17所要求的组合物，其特征在于所述烃基石蜡选自饱和、不饱和并且特别是多不饱和的具有10～24个碳原子的脂肪酸甘油酯。
19、如权利要求18所要求的组合物，其特征在于所述石蜡选自山嵛酸甘油酯和二棕榈酰基硬脂酸甘油酯及其混合物。
20、如权利要求6～19任一项所要求的组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，其中所述烃基化合物以按重量计2％～80％的含量存在，并且特别是按重量计4％～30％。
21、如权利要求6～20任一项所要求的组合物，其特征在于所述组合物具有闭合性能。
22、如先前任一项权利要求所要求的组合物，其特征在于它还包括至少一种用于稀释硅氧烷试剂的试剂。
23、如权利要求22所要求的组合物，其特征在于所述稀释剂选自直链或者环状挥发性硅油。
24、如先前任一项权利要求所要求的组合物，其特征在于它还包括至少一种用于促进活性成分渗入皮肤的试剂。
25、如权利要求24所要求的组合物，其特征在于所述用于促进活性成分渗入皮肤的试剂选自乙二醇、乙二醇醚、脂肪酸、脂肪酸酯、乙二醇酯、甘油酯、氮酮、聚山梨酸酯、烷醇、二甲亚砜及其混合物。
26、如权利要求24和25任一项所要求的组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，所述用于促进活性成分渗入皮肤的试剂以按重量计2％～30％的含量存在，并且更特别是按重量计4％～25％。
27、如先前任一项权利要求所要求的组合物，其特征在于它还包括至少一种药学上可接受的助剂。
28、包括至少一种不包括亲水基的有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂的用途，用于制备包括至少一种为溶液化形式并具有延长稳定性的活性成分的无水药物组合物。
29、如权利要求28所要求的用途，其特征在于所述硅氧烷试剂如权利要求11～14所定义。
30、如权利要求28或者29所要求的用途，其特征在于所述组合物如权利要求1～27所定义。
31、如权利要求1～任一项所要求的组合物的用途，用于制造供治疗牛皮癣之用的药物。
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