CN1960718A

CN1960718A - 用于维生素d衍生物给药的可喷雾组合物

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Publication number: CN1960718A
Application number: CNA2004800344899A
Authority: CN
Inventors: F·彼得雷; L·弗勒东; C·马拉德
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2004-11-17
Publication date: 2007-05-09
Also published as: AR046642A1; ZA200605050B; KR20060105001A; FR2862540A1; US20070041910A1; FR2862540B1

Abstract

本发明涉及喷雾剂形式的组合物，所述组合物在生理学可接受的介质中包含是维生素D衍生物的药物活性剂、至少一种挥发性硅氧烷和非挥发性油相，制备所述组合物的方法以及该组合物在化妆品和皮肤病学中的应用。

Description

用于维生素D衍生物给药的可喷雾组合物

本发明涉及在可药用介质中包含药物活性剂、至少一种挥发性硅氧烷和不挥发性油相的组合物，制备所述组合物的方法和所述组合物在化妆品和皮肤病学方面的应用，所述组合物能够达到活性剂通过皮肤层的良好渗透。

在皮肤病学和药物组合物制剂领域，本领域的技术人员致力于寻找能够释放活性剂并促进其渗透通过皮肤层以增进功效的组合物。所述产物还要表现出良好的美容性并优选是无刺激性的。

目前有很多局部施用的组合物，所述组合物包含活性剂，并且能够通过存在尤其是高含量的促进渗透的二醇而促进其渗透进皮肤。这些组合物以如下形式配制：具有高含量脂肪相的通常被称作“脂肪乳膏”的乳剂；被称作“软膏”的无水组合物；流体组合物，其具有高含量的挥发性溶剂例如乙醇或异丙醇，供施用于头皮，也被称作“头发洗剂”；或者粘性O/W乳剂，其也被称作“O/W乳膏”。

包含肾上腺皮质激素和高百分比的丙二醇(47.5％)，由GLAXOSMITHKLINE公司以商标TEMOVATE^销售的O/W乳膏是例如已知的。为了使包含这样百分比的二醇的制剂稳定，必须在乳剂中使用乳化剂和硬脂酸甘油酯或PEG100硬脂酸酯型的稳定剂，或者白蜡或十六醇十八醇混合物型的稳定剂或稠度因子，所述物质的使用导致粘性乳膏的形成，也就是说具有高于10Pa.s(10000厘泊，用Brookfield型LVDVII+流动No.4装置，以30rpm的速率30秒钟，于25℃±3℃温度测量的)的粘度的乳膏。因此，这种粘度使得产品难以使用。所以，这些组合物显示，首先，由于其粘度而所致的低的化妆用可接受性，其次，由于存在高比例的二醇所导致的不耐受性危险。因此，本领域技术人员希望借助本发明改进这些因素。

为了便于应用包含高百分比促进渗透的二醇的局部组合物，本申请人已经制备并通过EP 832647申请保护的洗剂，所述洗剂是O/W乳剂类型的稳定制剂，并且其粘度介于头发洗剂和O/W乳膏之间，同时保持了二醇的促进渗透的特性，头发洗剂由于流动性太大而具有有限的应用，O/W乳膏由于粘度太大并且在它们的一侧具有油腻性和粘性。这些有效地显示活性剂的良好渗透性，但仍然包含高百分比含量的二醇，所述二醇由此可以引起粘性作用或导致患者对产物的中等可接收性的耐受性问题。

含有能够产生舒适使用的组合物的硅氧烷化合物的制剂，是为本领域技术人员已知的。因此，在US专利6,538,039中，开发出了一种用于经皮给药的活性剂的新制剂，所述制剂包含硅氧烷化合物以便将薄膜涂覆在皮肤表面上。在该申请中，通过存在吸收促进剂来促进经皮渗透，所述吸收促进剂，除了所提到的其它化合物以外，还有二醇。

在专利申请EP 0966972中，所述组合物可以被制成喷雾剂的形式，并且包含活性化合物、硅氧烷树胶和可药用赋形剂。在EP 0966972中描述的专利提出要解决的问题是将薄膜涂覆在皮肤的表面上，所述问题通过存在硅氧烷树胶而得以解决。

本发明提出解决的问题是设计这样的组合物，所述组合物能够提高药物活性剂的渗透性、渗透速度以便提高其治疗效力，同时避免存在高含量的二醇。本发明组合物还应当易于使用，并且表现可以施用于能够受病理学影响的身体的所有部位。

所述两个申请EP 0966972和US 6,538,039，因其给出所描述的制剂的组合物，从而代表了最接近本发明的现有技术。然而，通过阅读该现有技术，没有能够促使本领域技术人员选择本发明组合物以使获得掺入其中的活性剂能够良好地渗透进皮肤层的东西。事实上，本申请人惊奇地发现，在可药用载体中包含下列组分的组合物能够导致活性剂渗透性的提高：

a)治疗有效量的药物活性剂，

b)至少一种硅氧烷，

c)非挥发性油相。

如本发明实施例8和9所述，本发明组合物在具有活性剂的良好渗透性的同时，还在患者中显示非常好的可接受性和耐受性。因此，发现本发明组合物特别适用于治疗皮肤病，并且更特别的是非常适用于治疗牛皮癣。

更为特别的是，本发明涉及在可药用载体中包含下列组分的组合物：

a)治疗有效量的药物活性剂，

b)至少一种硅氧烷，

c)非挥发性油相，

其特征在于药物活性剂是衍生自维生素D的化合物。

术语“衍生自维生素D的化合物”意指这样的化合物，所述化合物显示类似于维生素D的生物学特性，尤其是维生素D效应元件(VDRE)的反式激活的特性，例如对维生素D或其衍生物受体的激动剂或拮抗剂活性。因此，按照本发明，衍生自维生素D的有用的化合物包括结构类似物，例如生物芳族类似物。术语“维生素D或其衍生物”意指，例如，维生素D2或D3的衍生物，特别是1，25-二羟基维生素D3(骨化三醇)。

在衍生自维生素D的能够根据本发明使用的药物活性剂当中，作为非限制性实例，可以提及专利申请EP 1124779、EP 1235824、EP1235777、WO02/94754和WO03/050067中描述的化合物。

优选地，本发明的维生素D衍生物是专利FR 2785284中描述的化合物，本文引用作为参考。它们是作为维生素D的结构类似物的化合物，并且对细胞增值和分化显示选择性活性，同时在性质上不是hypercalcian诱导性的。

这些化合物可以由下面通式(I)代表：

其中：

-R₁表示氢原子、甲基或基团-(CH₂)_n-OR₇，

-R₂表示基团-(CH₂)_n-OR₈，

n、R₇和R₈具有下面所给出的含义，

-X-Y代表选自式(a)至(d)所示键的键，其可以从左向右阅读，反之亦然：

R₉和W具有下面给出的含义，

-R₃代表维生素D₂或维生素D₃的链，

虚线表示将链连接到式(I)所示苯环上的键，

或者R₃代表具有4-8个碳原子的链，所述碳原子被一个或多个羟基取代，羟基可以以乙酰氧基、甲氧基或乙氧基、三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基或四氢吡喃氧基形式保护起来，并且任选地，而且：

-被一个或多个低级烷基或环烷基取代和/或

-被一个或多个卤素原子取代和/或

-被一个或多个基团CF₃取代和/或

-其中链上的一个或多个碳原子被一个或多个氧、硫或氮原子替代，氮原子任选被低级烷基取代是可能的和/或

-其中链上的一个或多个单键被一个或多个双键和/或三键替代，

-R₃在苯环上位于X-Y键的对位或间位，

-R₄、R₅和R₆，其中的两个可以是相同或不同的，代表氢原子、低级烷基、卤素原子、基团-OR₁₀或聚醚基团，

R₁₀具有下面给出的含义，

-n是0、1或2，

-R₇和R₈，其可以是相同或不同的，代表氢原子、乙酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基，

-R₉代表氢原子或低级烷基，

-W代表氧或硫原子，基团-CH₂-或基团-NH-，所述基团可任选被低级烷基取代，

-R₁₀代表氢原子或低级烷基，

并且，当X-Y代表式(a)的键以及W代表任选被低级烷基取代的基团-NH-时，还包括所述式(I）化合物的旋光和几何异构体。

在用于本发明组合物的式(I)化合物中，可以特别提及下列化合物：

1. 6-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-2-甲基庚-3，5-二烯-2-醇，

2. 7-[3-(3，4-二羟甲基苯氧基甲基)苯基]-3-乙基辛-3-醇，

3. 7-{3-[2-(3，4-二羟甲基苯基)乙基]苯基}-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，

4. 6-{3-[2-(3，4-二羟甲基苯基)乙基]苯基}-2-甲基庚-3，5-二烯-2-醇，

5. 7-{3-[2-(3，4-二羟甲基苯基)乙烯基]苯基}-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，

6. 7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基-3-辛醇，

7.(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)-苯基]-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，

8.(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)-苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，

9.(E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基辛-4-烯-3-醇，

10.(E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基辛-6-烯-3-醇，

11.(E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基辛-6-烯-4-炔-3-醇，

12.(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，

13.(E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基壬-6-烯-3-醇，

14.(E)-7-{3-[(3，4-二羟甲基苄基)甲基-氨基]苯基}-3-乙基辛-6-烯-3-醇，

15.7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基-7-甲基辛-3-醇，更优选地，掺入到本发明组合物中的药物活性剂是(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基-苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇。

有利地，相对于组合物的总重量，本发明组合物包含0.0001-20％重量，优选0.025-15％重量，而更优选0.01-5％重量的活性剂。

当然，本发明组合物中的活性剂的量将取决于所使用活性剂。

本发明组合物优选以小于2％重量活性剂、优选0.025-0.5％重量活性剂的浓度包含衍生自维生素D的活性剂。本发明优选的药物活性剂是(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，以0.3％重量的浓度使用。

能够使用的本发明活性剂可以单独或联合使用。

按照本发明，术语“挥发性硅氧烷”意指聚合有机硅氧烷化合物，其可以为环状或线性的，在环境条件下具有可测量的压力。本发明环状挥发性硅氧烷是聚二甲基环硅氧烷，即下式化合物

n平均为3-6，而优选n＝4或n＝5，通常称作环甲硅酮。本发明线性挥发性硅氧烷是线性聚硅氧烷，例如六甲基二硅氧烷或低分子量聚二甲基硅氧烷。线性挥发性硅氧烷通常在25℃具有小于约5厘沲的粘度，而环状挥发性硅氧烷在25℃具有小于约10厘沲的粘度。

本发明优选的挥发性硅氧烷是线性硅氧烷，而更优选的是六甲基二硅氧烷。作为实例，可以提及由公司DOW CORNING销售的DCFluid 0.65cSt的产品。

有利地，相对于组合物的总重量，本发明组合物包含25-95％重量，优选40-80％重量，而更优选55-65％重量的硅氧烷。

按照本发明，术语“非挥发性油相”意指适合于药物或化妆用组合物的各种非挥发性油。非挥发性油通常在25℃具有大于约10厘沲的粘度，并且能够在25℃可达到最高达1000000厘沲的粘度。非挥发性油相可以由各种合成或天然硅氧烷或有机油构成，下面给出示例目录作为说明。

(a)酯

本发明能够使用的非挥发性油的实例包括式RCO-OR′的酯，R和R′可以相同或不同，并且代表直链或支链的烷基、链烯基、烷氧基羰基烷基或烷氧基羰基氧基烷基，所述基团含有1-25碳原子，优选4-20个碳原子。这样的酯的实例包括异壬酸异十三酯、PEG-4二庚酸酯、新戊酸异十八酯、新戊酸十三酯、辛酸十六酯、棕榈酸十六酯、蓖麻油酸十六酯、硬脂酸十六酯、肉豆蔻酸十六酯、椰油二辛酸酯/癸酸酯、异硬脂酸癸酯、油酸异癸酯、新戊酸异癸酯、新戊酸异己酯、棕榈酸辛酯、苹果酸二辛酯、辛酸十三酯、肉豆蔻酸十四酯和octododecanol。

(b)脂肪酸的甘油酯

油也可以包括天然脂肪酸的脂肪酯，或动物或植物来源的甘油三酯。这样的实例包括蓖麻油、羊毛脂油、柠檬酸三异辛酯、含有10-18个碳原子的甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻油、貂油、橄榄油、棕榈油、东印度山榄科植物脂、油菜籽油、大豆油、向日葵油、坚果油等。

(c)脂肪酸甘油酯

同样适宜的油是合成或半合成的甘油酯，例如脂肪酸甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，其为改性的天然油或脂肪，例如硬脂酸甘油酯、二油酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、PEG蓖麻油、PEG油酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯等。

(d)非挥发性烃

非挥发性烃例如链烷烃、异链烷烃、矿物油等作为非挥发性非极性溶剂，也非常适合用于本发明组合物。

(e)Guerbet酯

Guerbet酯是由通式

的Guerbet醇与通式R3-COOH或HOOC-R3-COOH的羧酸反应产生的酯，R1和R2可以相同或不同，并且代表含有4-20个碳原子的烷基，R3代表取代的或未取代的脂肪基团，例如直链或支链的、饱和或不饱和的、含有1-50个碳原子的烷基或链烯基，可以被卤素、羟基、羧基或烷基羰基羟基取代的苯基。

(f)硅氧烷油

按照本发明能够用于形成非挥发性相的硅氧烷油是聚有机硅氧烷化合物，所述聚有机硅氧烷化合物在环境条件下具有可测量的压力，并且粘度严格地高于10厘沲而低于20厘沲。按照本发明能够使用的非挥发性硅氧烷是下式化合物：

同时n严格地大于6。

本发明优选的非挥发性油相是石蜡油。

有利地，相对于组合物的总重量，本发明组合物包含1-50％重量，优选5-30％重量，而更优选7-15％重量的非挥发性油相。

按照本发明组合物的优选的实施方案，组合物还包含硅氧烷树胶。事实上，本申请人惊奇地发现，以下文所定义浓度含有硅氧烷树胶的组合物显示，活性剂能够更为快速地渗透通过各种不同的皮肤层。

术语“硅氧烷树胶”意指对于本领域技术人员来说是已知的硅氧烷树胶，并且特别是在专利申请EP 0966972中描述的那些硅氧烷树胶，本文引用作为参考。按照本发明组合物的所述优选实施方案，将硅氧烷树胶以0.001-3％重量，优选0.01-1％重量的浓度加入。DowCorning提供了以DC Silmogen Carrier名称销售的商业产品，其由99％的六甲基二硅氧烷和1％的硅氧烷树胶构成，所述产品可以有利地用于本发明的一种组合物中。

本发明可药用载体应当是这样选择，以便与本发明有内在联系的特性不会或基本不会被预计的加入所改变。优选地，对本发明使用的载体加以选择，以便该载体是使活性剂增溶的物质。活性剂增溶载体可以由单一赋形剂例如溶剂构成，或者由赋形剂的混合物例如用于配制乳剂的混合物构成。作为可以单独或作为混合物使用的赋形剂的非限制性实例，可以提及水、溶剂、稀释剂和任何能够被用来配制乳剂、乳状液、凝胶、软膏或泡沫组合物的赋形剂。这些赋形剂是通常用于配制可药用组合物的化合物。优选地，本发明活性剂增溶赋形剂是水、醇、多元醇、醚、酯、醛、酮、脂肪酸和脂肪醇以及脂肪酯。更优选地，所使用的赋形剂是醇。按照本发明，术语“醇”意指直链或支链的脂族醇例如乙醇、丙醇或异丙醇。

在本发明优选的实施方案中，所使用的载体因此是醇。

按照本发明，术语“醇类载体”意指包含至少15％的醇，而优选至少25％的乙醇的载体。

本发明药物组合物也可以含有惰性添加剂或这些添加剂的组合，例如：

-润湿剂；

-味道提高剂；

-防腐剂；

-稳定剂；

-水分调节剂；

-pH调节剂；

-渗透压调节剂；

-乳化剂；

-UV-A和UV-B防晒剂；

-促进渗透剂；

-抗氧化剂；和

-合成聚合物。

当然，本领域技术人员将务必以这样的方式选择可能的化合物加到这些组合物中，即与本发明有内在联系的特性不会或基本不会由于预计加入而改变。

本发明组合物更特别地是用于治疗皮肤和粘膜，并且可以以下列形式提供：软膏、乳膏、乳状液、油膏、粉末、浸渍垫、合成洗涤剂(syndet)、溶液、凝胶、喷雾剂、泡沫、悬浮液、洗剂、粘结条(stick)、香波、小拭子或洗涤基质(washing base)。也可以将其以脂质悬浮液、或聚合物囊、或纳米球、或微球、或聚合物贴片和水凝胶的形式提供，以使其能够有受控地进行释放。所述局部使用的组合物可以以无水形式、含水形式或乳剂形式提供。

显示提高渗透性的本发明组合物优选以可喷雾组合物的形式提供。为了可喷雾，本发明组合物优选具有小于50厘沲，而更优选小于10厘沲的粘度。

可喷雾剂型或喷雾剂可以通过本领域技术人员已知的常规配制方法获得。例如，可以将组合物用机械喷雾装置喷雾，所述装置从容器、瓶子等中泵出组合物。组合物通过喷嘴，而喷嘴直接对准需要施用的部位。按照本领域技术人员已知的技术，可以对喷嘴加以选择，以便以汽化的形式或喷射小滴的形式施用组合物。根据选择的药物活性剂，喷雾机械必须能够始终递送同一量的活性剂。控制通过喷雾递送组合物的量的机械也是本领域的技术人员已知的。

优选地，本发明组合物可以使用计量喷雾瓶，所述计量喷雾瓶的施用面积和剂量特性是受控制的并且是可重复再现的。例如，所使用的喷雾装置包括配备以25μl计量阀的瓶。

本发明的主题还是本发明组合物在在制备用于治疗下列病症的药物中的应用：

-与角质化病症有关的涉及分化和增生的皮肤病，特别是寻常痤疮、粉刺型痤疮、多形态痤疮、酒渣鼻、结节囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮以及继发性痤疮例如与日光、药物或职业有关的痤疮，-鱼鳞病、鱼鳞病样的病症、Darrier′s病、掌跖角化病、白斑和白斑样病症以及皮肤或粘膜(口的)苔藓，

-具有炎性免疫过敏成分、具有或不具有细胞增殖病症的皮肤病，特别是皮肤、粘膜或趾甲牛皮癣，牛皮癣性风湿病，皮肤特应性例如湿疹，呼吸特应性或齿龈肥大，

-源于病毒或非源于病毒的良性或恶性皮肤或表皮增生，特别是寻常疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口或鲜红乳头状瘤病以及T淋巴瘤，

-可以被紫外线诱发的增生，特别是基底细胞上皮癌和棘细胞上皮癌，

-癌前期皮肤损害，特别是角化棘皮瘤，

-免疫性皮肤病，特别是红斑狼疮，

-大疱性免疫疾病，

-胶原疾病，特别是硬皮病，

-具有免疫学成分的皮肤病或全身性病症，

-由于暴露于UV放射而导致的皮肤病，或者光诱发的或实足年龄的皮肤老化，或光化性角化病和色素沉着，或任何与实足年龄或光化性老化有关的病症，特别是干燥病，

-皮脂功能失调，特别是皮脂溢过多性痤疮或单纯性皮脂溢过多或皮脂溢性皮炎，

-瘢痕形成病或拉长痕迹，

-色素沉着病，例如色素沉着、黑斑病、色素沉着不足或白癜风，

-脂质代谢病症，例如肥胖、高脂血症、非胰岛素依赖性糖尿病或综合症X，

-炎性疾病例如关节炎，

-癌或癌前期状态，

-各种起因的脱发，特别是由化疗或放射引起的脱发，

-免疫系统疾病，例如哮喘、1型糖尿病、多发性硬化症或免疫系统的其它选择性机能障碍，或者

-心血管系统病症例如动脉硬化或高血压。

在本发明使用的优选实施方案中，所述组合物含有0.3％的(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，并且用于制备用来治疗牛皮癣的药物。

本发明还涉及提高衍生自维生素D的活性剂的渗透性的方法，其特征在于将在可药用载体中包含下列组分的组合物施用于皮肤：

a)药物有效量的衍生自维生素D的活性剂，

b)至少一种挥发性硅氧烷，

c)非挥发性油相，

所述组合物以喷雾剂的形式施用。

事实上，本申请人惊奇地发现，甚至在不存在具有促进渗透的活性的赋形剂的情况下，本发明组合物也提高了活性剂而特别是衍生自维生素D的化合物通过皮肤的渗透。

术语“提高渗透进皮肤”意指，与市场上现有技术制备的制剂比较，显著提高至少2倍的渗透进皮肤。

按照实施例4中描述的方法测定活性剂的渗透。

下面实施例以示例方式来说明本发明组合物制剂的实例和渗透进皮肤的结果。

实施例1：

通过将下述各种化合物混合直到获得均匀而澄清的溶液为止，获得本实施例的制剂。

组分	功能	喷雾剂A
组分	功能	喷雾剂A	(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇	活性剂	0.3％
六甲基二硅氧烷石蜡油无水乙醇	挥发性硅氧烷非挥发性油相溶剂：赋形剂	60.0％10.0％适量至100％	(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇	活性剂	0.3％

实施例2：

所使用的方法与实施例1相同。

组分	功能	喷雾剂B
组分	功能	喷雾剂B	(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇	活性剂	0.3％
六甲基二硅氧烷硅氧烷树胶石蜡油无水乙醇	挥发性硅氧烷硅氧烷树胶非挥发性油相溶剂	59.4％0.6％10.0％适量至100％	(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇	活性剂	0.3％

实施例3：

所使用的方法与实施例1相同。

组分	功能	喷雾剂C
组分	功能	喷雾剂C	(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇	活性剂	0.3％
六甲基二硅氧烷硅氧烷树胶石蜡油油酸丁基羟基甲苯(BHT)无水乙醇	挥发性硅氧烷硅氧烷树胶非挥发性油相促进渗透剂抗氧化剂溶剂	59.4％0.6％10.0％5.0％0.05％适量至100％	(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇	活性剂	0.3％

实施例4：研究包含于两种不同制剂中的(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇在体外、人皮肤上的释放/渗透，其中一种制剂是按照本发明优选实施方案的可喷雾制剂。

第一目的是确定施用16小时后，在体外、人皮肤上，配制于两种制剂中的活性剂渗透进皮肤内的量。将本发明可喷雾剂制剂与软膏剂形式的组合物进行比较。

两种制剂的确切组成提供于下面表1中。

表1

组分	功能	喷雾剂(％)	软膏剂(％)
组分	功能	喷雾剂(％)	软膏剂(％)	(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇六甲基二硅氧烷硅氧烷树胶石蜡油油酸丙二醇白凡士林Macrogol 2硬脂基醚二钠EDTADL-α-生育酚BHT无水乙醇水	活性剂挥发性硅氧烷硅氧烷树胶封闭剂促进渗透剂促进渗透剂封闭剂螯合剂抗氧化剂抗氧化剂溶剂溶剂	0.359.400.610.00/适量至100％	0.35/10.076.9450.00650.12适量至100％

试验条件：用扩散室来评估经皮吸收，所述扩散室由由两个被人皮肤隔开的隔室构成。将制剂在未封闭的情况下施用16小时。将制剂以10mg制剂/cm²(即30微克(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇)的比例施用。在实验的整个期间，将真皮与接受液体接触，所述液体不随时间而更新(静态模式)。在施用结束时，移去多余的表面，并确定接受液体中的(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇的分布。用本领域技术人员通常已知的HPLC/MS/MS方法，定量测定(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇的浓度(LQ：10ng.mL^-1)。用配备以25μl计量阀的瓶子施用喷雾剂制剂。

试验结果显示，无论哪个测试的制剂，活性剂主要分布于皮肤(表皮，包括角质层和真皮)中。渗透的总量(角质层+表皮+真皮+接受液体)是：

	施用时间：16小时
	施用时间：16小时	喷雾剂渗透总量-μg-％施加的剂量	2.64±0.50μg9.2％
软膏剂渗透总量-μg-％施加的剂量	0.63±0.14μg2.3％	喷雾剂渗透总量-μg-％施加的剂量	2.64±0.50μg9.2％

结果：

结果表明，与软膏制剂比较，本发明喷雾剂制剂在16小时后显示，活性剂渗透量增加了4倍。

所述结果由此表明，较之现有技术制剂，本发明组合物能够使衍生自维生素D的活性剂的渗透性获得显著的提高。

所述喷雾剂制剂因此可以在不使用二醇、不降低皮肤渗透性的情况下发挥效力，并因此在非刺激潜能方面，较之包含高含量二醇的组合物，显示出了额外的优点。

Claims

1.组合物，所述组合物在可药用载体中包含下列组分：

a)治疗有效量的至少一种药物活性剂，

b)至少一种挥发性硅氧烷，

c)非挥发性油相，

所述组合物的特征在于药物活性剂衍生自维生素D并且组合物是可喷雾的。

2.权利要求1的组合物，所述组合物的特征在于其包含：

a)0.0001-20％重量的活性剂，

b)25-95％重量的挥发性硅氧烷，

c)1-50％重量的非挥发性油相。

3.权利要求1和2中任一项的组合物，其特征在于所述维生素D衍生物选自下列化合物：

6-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-2-甲基庚-3，5-二烯-2-醇，

7-[3-(3，4-二羟甲基苯氧基甲基)苯基]-3-乙基辛-3-醇，

7-{3-[2-(3，4-二羟甲基苯基)乙基]苯基}-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，

6-{3-[2-(3，4-二羟甲基苯基)乙基]苯基}-2-甲基庚-3，5-二烯-2-醇，

7-{3-[2-(3，4-二羟甲基苯基)乙烯基]苯基}-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，

7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基-3-辛醇，

(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)-苯基]-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，

(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)-苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，

(E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基辛-4-烯-3-醇，

(E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基辛-6-烯-3-醇，

(E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基辛-6-烯-4-炔-3-醇，

(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，

(E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基壬-6-烯-3-醇，

(E)-7-{3-[(3，4-二羟甲基苄基)甲基氨基]苯基}-3-乙基辛-6-烯-3-醇，

7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基-7-甲基辛-3-醇。

4.权利要求1-3中任一项的组合物，所述组合物的特征在于药物活性剂是(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-三醇。

5.权利要求1-4中任一项的组合物，所述组合物的特征在于其含有0.01％-2％重量的衍生自维生素D的化合物。

6.权利要求1-5中任一项的组合物，所述组合物的特征在于载体是醇类载体。

7.权利要求1-6中任一项的组合物，所述组合物的特征在于醇类载体含有至少15％的醇。

8.权利要求1-7中任一项的组合物，所述组合物的特征在于醇类载体含有至少25％的乙醇。

9.权利要求1-8中任一项的组合物，所述组合物的特征在于挥发性硅氧烷选自聚二甲基环硅氧烷和低分子量线性聚硅氧烷。

10.权利要求1-9的组合物，所述组合物的特征在于挥发性硅氧烷是六甲基二硅氧烷型的线性聚硅氧烷。

11.权利要求1-10中任一项的组合物，所述组合物的特征在于其含有55-65％重量的六甲基二硅氧烷。

12.权利要求1-11中任一项的组合物，所述组合物的特征在于非挥发性油相是非极性油。

13.权利要求1-9中任一项的组合物，所述组合物的特征在于非极性油是石蜡油。

14.权利要求1-10中任一项的组合物，所述组合物的特征在于其含有5-15％的石蜡油。

15.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物的特征在于其还含有硅氧烷树胶。

16.权利要求1-11中任一项的组合物，所述组合物的特征在于其含有：

a)0.3％的(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，

b)60％的六甲基二硅氧烷，

c)10％的石蜡油，

d)29.7％的乙醇。

17.权利要求1-12中任一项的组合物，所述组合物的特征在于其含有

b)59.4％的六甲基二硅氧烷，

c)0.6％的硅氧烷树胶，

d)10％的石蜡油，

e)29.7％的乙醇。

18.权利要求1-15中任一项的组合物在制备用于治疗下列病症的药物中的应用：

-与角质化病症有关的涉及分化和增生的皮肤病，特别是寻常痤疮、粉刺型痤疮、多形态痤疮、酒渣鼻、结节囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮以及继发性痤疮例如与日光、药物或职业有关的痤疮，

-鱼鳞病、鱼鳞病样的病症、Darrier′s病、掌跖角化病、白斑和白斑样病症以及皮肤或粘膜(口的)苔藓，

-癌前期皮肤损害，特别是角化棘皮瘤，

-免疫性皮肤病，特别是红斑狼疮，

-大疱性免疫疾病，

-胶原疾病，特别是硬皮病，

-具有免疫学成分的皮肤病或全身性病症，

-瘢痕形成病或拉长痕迹，

-炎性疾病例如关节炎，

-癌或癌前期状态，

-各种起因的脱发，特别是由化疗或放射引起的脱发，

-心血管系统病症例如动脉硬化或高血压。

19.权利要求15的组合物在治疗牛皮癣的应用。

20.提高衍生自维生素D的药物活性剂的渗透的方法，所述方法的特征在于，将在可药用载体中包含下列组分的组合物施用于皮肤：

a)治疗有效量的衍生自维生素D的化合物，

b)至少一种挥发性硅氧烷，

c)非挥发性油相，

所述组合物以喷雾剂的形式施用。

21.权利要求17的方法，所述方法的特征在于活性剂是(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，挥发性硅氧烷是六甲基二硅氧烷，并且疏水性溶剂是石蜡油。

22.权利要求17和18中任一项的方法，所述方法的特征在于组合物还包含硅氧烷树胶。