EP1753436A2 - Composition pharmaceutique anhydre associant un agent silicone et un principe actif solubilise - Google Patents

Composition pharmaceutique anhydre associant un agent silicone et un principe actif solubilise

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EP1753436A2
EP1753436A2 EP05739476A EP05739476A EP1753436A2 EP 1753436 A2 EP1753436 A2 EP 1753436A2 EP 05739476 A EP05739476 A EP 05739476A EP 05739476 A EP05739476 A EP 05739476A EP 1753436 A2 EP1753436 A2 EP 1753436A2
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EP
European Patent Office
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composition according
composition
agent
active principle
chosen
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Withdrawn
Application number
EP05739476A
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Claire Mallard
Eve Ferrara
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Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to stable, anhydrous pharmaceutical compositions associating at least one active principle and a silicone agent, said active principle being present in a solubilized form in said composition.
  • the present invention relates to the field of formulation of active principle for pharmaceutical applications, in particular for topical application. It is known that a certain number of compounds having an interesting therapeutic activity are sensitive to oxidation and undergo in particular a chemical degradation leading to a significant loss of their activity in the presence of water. Consequently, these active ingredients should be formulated in anhydrous type compositions. -The anhydrous compositions currently available, allowing the formulation of active principles sensitive to water, while ensuring them good chemical stability, are generally ointment type compositions.
  • ointment-type compositions consist mainly of petrolatum, mineral oil and / or vegetable oil. However, these ointment-type compositions are not completely satisfactory. Some of them are, after application, felt as sticky and oily, and are more brilliant. More generally, they do not always lend themselves to the formulation of the active ingredient considered in a solubilized form. Another alternative, in particular illustrated in documents EP 0 255 369 and
  • US 6,103,250 consists in proposing formulations most often based on silicone derivatives in which the active substances sensitive to water are packaged in a dispersed form and which is therefore generally detrimental to an optimal release and / or penetration of these active ingredients in the skin.
  • the object of the present invention is precisely to propose an anhydrous pharmaceutical composition making it possible to overcome the aforementioned drawbacks. More specifically, the subject of the present invention is an anhydrous pharmaceutical composition, in particular of the gel type, combining at least one active principle and a silicone agent comprising at least one organopolysiloxane elastomer not comprising a hydrophilic group, said active principle being present under a form dissolved in said composition.
  • solubilized form is meant a dispersion in the molecular state in a liquid, no crystallization of the active agent being visible to the naked eye or even under a cross-polarized optical microscope.
  • the subject of the present invention is the use of a silicone agent comprising at least one organopolysiloxane elastomer not comprising a hydrophilic group for the preparation of an anhydrous pharmaceutical composition comprising at least one active principle under a solubilized form and in particular with prolonged stability.
  • it relates to the use of an anhydrous pharmaceutical composition as defined above for the manufacture of a medicament intended for the treatment of psoriasis.
  • the compositions according to the invention prove, after application, devoid of sticky, fatty and shiny effects, and on the other hand provide a soft feel. They prove to be particularly effective in preserving satisfactory chemical stability of the active principles sensitive to oxidation, to water and to aqueous media in general.
  • the active principles are in the solubilized state, which gives the compositions better release properties penetration into the skin of the active principle, and this combined with more advantageous kinetics. It has also been found that the compositions according to the invention have a higher rate of release of penetration into the skin of the active principle than that obtained with a conventional formulation of ointment type.
  • anhydrous composition is meant, within the meaning of the present invention, a composition substantially free of water, that is to say having a water content less than or equal to 5%, and in particular less or equal to 3% by weight relative to the total weight of the composition and preferably not comprising water.
  • compositions comprising a hydrophilic phase with a content greater than 10% are notably excluded from the scope of the invention, compositions comprising a hydrophilic phase with a content greater than 10%, as well as compositions of the EH or HE emulsion type, sprays and other sprayable forms.
  • stable composition within the meaning of the present invention a composition which does not exhibit a substantial change in its macroscopic appearance during a period of at least three months when it is stored at room temperature and at 40 ° C, and in which the content of active ingredient intact after three months at ambient temperature and at 40 ° C. is at least 70%, in particular at least 80%, more particularly at least 90%, or even at least 95% of the initial weight content.
  • good penetration-releasing capacity is meant a better distribution of the composition and therefore of the active principle which it contains, through the stratum corneum of the skin as well as through the subcutaneous layers as epidermis and dermis.
  • the composition according to the invention is advantageously in the form of a gel.
  • the composition according to the invention comprises at least one active principle in a form dissolved in said composition.
  • the active ingredient considered is intended for a pharmaceutical application, in particular dermatological. It therefore generally has a therapeutic activity vis-à-vis dermatological disease or skin disorders.
  • composition of the invention advantageously makes it possible, on the one hand, to formulate in a satisfactory manner any active principle sensitive to oxidation, that is to say capable of being altered by oxidation and in particular altered by the presence of water and on the other hand, to release said active ingredient in the skin layers.
  • active principles which can be used in the compositions according to the invention, mention may in particular be made of vitamin D and its derivatives.
  • vitamin D is meant the various forms of vitamin D such as for example vitamin D2 or vitamin D3.
  • derivatives of vitamin D is meant compounds which have biological properties similar to those of vitamin D, in particular the properties of transactivation of the elements of response to vitamin D VDRE), such as an agonist or antagonist activity with respect to receptors of vitamin D or of its derivatives.
  • ⁇ is in particular synthetic compounds comprising the backbone of vitamin D with modifications on the side chains and / or also comprising modifications in the skeleton itself.
  • Compounds derived from vitamin D useful according to the invention thus include structural analogs, for example biaromatics.
  • vitamin D derivatives By way of illustration of these vitamin D derivatives, mention may be made in particular of calcipotriol, calcitriol or 1.25 dihydroxyvitamin D 3 , doxercalciferol, secalcitol, maxacalcitol, seocalcitol, tacalcitol, paricalcitol, falecalcitriole l ⁇ , 24S- dihydroxy- vitamin D2, l (S), 3 (R) -dihydroxy-20 (R) - [(((3- (2-hydroxy-2-propyl) -phenyl) - methoxy) -methyl] -9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) -triene, their mixtures and their derivatives.
  • vitamin D which can be used according to the invention, mention may also be made of the derivatives described in WO 02/34235, WO 00/64450, EPI 124779, EP1235824, EPI 235777, WO 02/94754 and WO 03/050067.
  • the vitamin D derivatives used according to the invention are described in WO 00/26167. These are structural analogues of vitamin D which show a selective activity on proliferation and on cell differentiation without exhibiting a hypercalcemic character. These compounds can be represented by the following general formula (I):
  • - R 1 represents a hydrogen atom, a methyl radical or a - (CH 2 ) n -OR 7 radical
  • - R 2 represents a - (CH 2 ) n -OR 8 radical
  • n, R 7 and R 8 having the meanings given below
  • - XY represents a bond chosen from the bonds of formulas (a) to (d) below which can be read from left to right or vice versa:
  • R and W having the meanings given below, - R 3 represents the chain of vitamin D 2 or Vitamin D 3j
  • the dotted lines represent the bond connecting the chain to the benzene ring represented in FIG. (Y), or - R 3 represents a chain having from 4 to 8 carbon atoms substituted by one or more hydroxyl groups, the hydroxyl groups being able to be protected in the form of acetoxy, methoxy or ethoxy, trimethylsilyloxy, tertiobutyldimethylsilyloxy, tetrahydropyranyloxy and optionally also: - substituted by one or more lower alkyl or cycloalkyl groups and / or - substituted by one or more halogen atoms , and / or - substituted by one or more CF 3 groups, and / or - in which one or more carbon atoms of the chain are replaced by one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms, the atoms d nitrogen which may optionally be substituted by lower alkyl radicals, and / or - in which one or more single bonds in the chain are replaced by a
  • R 10 having the meaning given below, - n being 0.1 or 2, - R 7 and R 8 identical or different, represent a hydrogen atom, an acetyl radical, a trimethylsilyl radical, a tert-butyldimethylsilyl radical, a radical tetrahydropyranyl, - R 9 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, - W represents an oxygen or sulfur atom, a -CH 2 radical - or a -NH- radical which can optionally be substituted by a lower alkyl radical , -R 10 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, as well as the optical and geometric isomers of said compounds of formula (I) as well as their salts in the case where XY represents a bond of formula (a) and W represents a radical -NH- optionally substituted by a lower alkyl radical.
  • lower alkyl radical means a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms.
  • the pharmaceutical active ingredient incorporated in the composition according to the invention is (4E, 6E) -7- [3- (3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy) -phenyl] -3-ethyl-nona- 4 , 6-dien-3-ol.
  • Vitamin D and its derivatives are generally used in dermatology in the treatment of psoriasis because they limit the excessive production of skin cells on the affected surfaces and have proven advantages for the treatment of this condition which is characterized in particular by the presence of lesions thick, scaly and dry.
  • agents modulating differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation such as retinoic acid and its isomers, retinol and its esters, retinal , retinoids, estrogens, antibacterials, antibiotics, antiparasitics, antifungals, steroidal or nonsteroidal anti-inflammatory agents, anesthetic agents, antipruritic agents, antiviral agents, keratolytic agents, anti-inflammatory agents free radicals, anti-seborrheics, anti-dandruff, anti-acne, agents for combating hair loss, vitamin C and its derivatives provided, as indicated above, that the active agents are in dissolved form in the composition according to the invention.
  • the composition according to the invention comprises from 0.0001 to 20% by weight relative to the total weight of the composition of an active agent, in particular from 0.01 to 15% by weight, and more particularly from 0.025 to 5% by weight.
  • the amount of active ingredient in the composition according to the invention will depend on the active ingredient considered.
  • the content of active agent is generally less than 2% by weight, in particular ranging from 0.01 to 0.5% by weight and more particularly from 0.025 at 0.3% by weight.
  • the composition according to the invention comprises (4E, 6E) -7- [3- (3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy) -phenyl] -3-ethyl-nona-4,6-dien -3-ol at a concentration of 0.3% by weight.
  • the pharmaceutical composition according to the invention generally comprises at least one agent or solvent mixture of the active principle.
  • This solvent agent is chosen from pharmaceutically acceptable compounds, that is to say compounds whose use is in particular compatible with application to the skin, mucous membranes and / or keratin fibers. It is generally fluid, and in particular liquid, at ambient temperature and atmospheric pressure.
  • Particularly suitable, as solvent agents according to the invention are alcoholic solvents, and more particularly aliphatic alcohols containing one to six carbon atoms chosen from methanol, ethanol, isopropanol, butanol, and their mixtures.
  • solvent agent which can be used in the compositions according to the invention suitable in particular for the solubilization of vitamin D derivatives
  • the choice of the solvent agent depends in particular on the active principle to be dissolved.
  • the solvent agent is more particularly absolute ethanol, in particular when the active principle to be dissolved is vitamin D or one of its derivatives.
  • the solvent for the active ingredient as defined above is generally present in the compositions according to the invention in an amount which is sufficient on the one hand to provide the required solubility of the active ingredient to be formulated and on the other hand compatible with the need to preserve prolonged chemical stability of this same active ingredient.
  • the solvent agent must be chemically inert with respect to the active principle.
  • the presence of this solvent agent can also be useful for promoting the compatibility of the silicone agent with other component (s) of the composition, for example of the hydrocarbon compound type such as waxes.
  • Ethanol is thus very particularly useful in the case of a mixture of silicone agent and wax.
  • it may be present in a content of 1 to 50%, in particular from 2 to 40%, and more particularly from 5 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition comprises as active agent a vitamin D derivative in a solubilized form, and absolute ethanol in a content of 1 to 50%, in particular from 2 to 40%, and more particularly from 5 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the solvent agent in the composition according to the invention, also confers a beneficial effect on the rate of penetration into the skin of the active principle as defined below.
  • the composition according to the invention comprises at least one silicone agent.
  • this silicone agent comprises at least one organopolysiloxane elastomer.
  • organopolysiloxane elastomer designates in its most general definition any chemically crosslinked siloxane polymer which exhibits viscoelastic properties. By viscoelastic properties is meant the ability of the elastomer to deform up to a certain point, when subjected to a mechanical load, and to return to its original shape following the removal of said load.
  • the organopolysiloxane elastomers in accordance with the invention do not contain a hydrophilic group.
  • hydrophilic group is meant, for example, a group of polyoxyalkylene type or a group of glycol type.
  • the silicone agent defined above can in particular exercise the function of thickener in the compositions according to the invention. He can also participate in their stabilization.
  • Organopolysiloxane elastomers which can be used in the compositions according to the invention are described in particular in US patents 4,980,167 and US 4,742,142. They may in particular be compounds resulting from addition reactions, that is to say hydrosilylation products or polymerization products adding an organopolysiloxane having unsaturated groups such as vinyl or allyl groups, in particular bonded to at least one Si-terminal atom and of another silicone compound capable of participating in the addition reaction such as an organohydrogenopolysiloxane.
  • the content of organopolysiloxane elastomer in the compositions according to the invention can vary substantially, in particular according to the viscosity of the desired composition as well as according to the possible presence of an additional thickening agent. The optimum content as a function of these various parameters can be easily determined by a person skilled in the art using simple routine experiments.
  • the content of organopolysiloxane elastomer in the compositions according to the invention is from 1 to 20%, in particular from 4 to 12%, and more particularly from 5 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the organopolysiloxane elastomer is formulated in a vehicle comprising at least one volatile silicone oil.
  • volatile compound is meant, within the meaning of the invention, any compound capable of evaporating on contact with the skin, mucous membranes or keratin fibers in less than an hour, at ambient temperature and atmospheric pressure.
  • the volatile compound is a pharmaceutically acceptable volatile compound, liquid at room temperature, in particular having a non-zero vapor pressure, at room temperature and atmospheric pressure, in particular having a vapor pressure ranging from 0.13 Pa to 40,000 Pa (10 3 at 300 mm Hg), in particular ranging from 1.3 Pa to 13,000 Pa (0.01 to 100 mm Hg), and more particularly ranging from 1.3 Pa to 1300 Pa (0.01 to 10 mm Hg).
  • volatile silicone oils it is possible to use, for example, volatile linear or cyclic polyorganosiloxane oils, in particular those having a viscosity ⁇ 6 centistokes (6.10 "6 m 2 / s), and in particular having from 2 to 10 silicon atoms, these silicones optionally comprising alkyl or alkoxy groups having from 1 to 22 carbon atoms -Volatile silicone oils include in particular cyclomethicones and dimethicones of low molecular weight or their mixtures.
  • volatile silicone oils are chosen from Cyclic methylated organopolysiloxanes having ring sizes ranging from 4 to 12, such as Fctamethylcyclotetrasiloxane and decamethylcyclopentasiloxane
  • volatile silicone oil which can be used in the invention, mention may also be made of dodecamethylcyclohexasiloxane, heptamethylhexyltrisiloxane, Fetamethylhexyltrisiloxane, octametliyltrisiloxane, decamethyltetrasiloxane, dodecamethylpentasiloxane and their mixtures.
  • the silicone agent used in the preparation of the compositions according to the invention is provided in the form of an organopolysiloxane elastomer as defined above and formulated in an amount of 1 to 30%, and in particular from 10 to 20% by weight relative to the total weight of said silicone agent, in at least one volatile silicone oil as defined above.
  • organopolysiloxane elastomers which can be used in the compositions according to the invention, mention may be made of those prepared by crosslinking reaction between polysUoxanes (A) containing ⁇ Si-H groups as defined below, an alpha, omega-diene (B) in the presence of a catalyst, and a linear or cyclic low molecular weight polysiloxane (C).
  • A polysUoxanes
  • B alpha, omega-diene
  • C linear or cyclic low molecular weight polysiloxane
  • the polysiloxane (A) containing the ⁇ Si-H motif can be represented by the compounds of formula R 3 14 SiO (R 15 2 SiO) a (R 16 HSiO) b SiR 3 14 designated here as type A 1 and compounds of formula HR2 14 SiO (R 15 2 SiO) c SiR 2 14 H or of formula HR 2 14 SiO (R 15 2 SiO) a (R 16 HSiO) b SiR 2 14 H designated here as type A 2 .
  • R 14 , R 15 and R 16 are alkyl groups having from one to six carbon atoms, a is an integer varying from 0 to 250, b is an integer varying from 1 to 250, and c is an integer varying from 0 to 250.
  • the molar ratio of the compounds ⁇ ⁇ ⁇ 1 is from 0 to 20, in particular from 0 to 5.
  • alpha, omega dienes are 1, 4-pentadiene, 1,5-hexadiene, 1,6- heptadiene, 1,7-octadiene, 1,8-nonadiene, 1,9-decadiene, 1,11-dodecadiene, 1,13-tetradecadiene, and 1,19-eicosadiene.
  • low molecular weight polysiloxane (C) includes (i) low molecular weight methylsiloxanes, linear or cyclic volatiles, (ii) low molecular weight, linear or cyclic alkyl- and arylsiloxanes, volatile or non-linear - volatiles, and (iii) linear or cyclic low molecular weight functional siloxanes.
  • the oil (C) is chosen from linear or cyclic volatile low molecular weight methylsiloxanes.
  • volatile methylsiloxanes mention may in particular be made of linear volatile methyl siloxanes such as hexamethyldisiloxane, octamethyltrisiloxane, decamethyltetrasiloxane, dodecamethylpentasiloxane, tetradecamethylhexasiloxane and hexadecamethylheptasiloxane.
  • cyclic volatile methylsiloxanes mention may in particular be made of hexamethylcyclotrisiloxane, octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopentasiloxane and dodecamethylcyclohexasiloxane,
  • branched volatile methyl siloxanes mention may be made in particular of heptamethyl-3il] (trimethyl) 'hexamethylphosphoric
  • non-volatile low molecular weight (C) polysiloxanes such as those corresponding to the general formula are also suitable in the present invention.
  • R 17 and R 18 are alkyl radicals having from 1 to 20 carbon atoms or an aryl group such as a phenyl group.
  • e is chosen in the range from 80 to 375.
  • C low molecular weight polysiloxanes
  • Functionalized low molecular weight polysiloxanes (C) can be represented by fluid siloxanes carrying acrylamide, acrylate, amino amide, carbinol, carboxy, chloroalkyl, epoxy, glycol, ketal, mercapto, methylester, perfluoro and silanol functions.
  • Organopolysiloxane elastomers resulting from the crosslinking reaction described above are described in particular in US Pat. No. 5,654,362.
  • organopolysiloxane elastomers preferably used in the compositions according to the invention mention may be made in particular of the elastomers described in US Pat. No. 5,929,164.
  • the organopolysiloxane elastomer used more preferably according to the invention the “ST Elastomer 10® ” from DOW CORNING, which is an organopolysiloxane elastomer formulated in a decamethylcyclopentasiloxane oil in the form of a gel thick and translucent.
  • a catalyst a linear polysiloxane or cyclic low molecular weight
  • the compounds (A ′) which can be used for the preparation of the preferred silicone agents according to the invention are such as those described in application US 5,929,164.
  • silicone polymers having an average molecular weight of at least 10,000 (for example ranging from 10,000 to 10,000,000).
  • silicone polymers include crosslinked siloxane copolymers, for example dimethicone or dimethicone derivatives, such as the copolymer stearyl methyl-dimethyl siloxane ( "Gransil SR-CYC ®" from the company Grant Industries), the " Polysilicone-11 ® ”(ie a crosslinked silicone elastomer formed by the reaction of vinyl-terminated silicone and methylhydrodimethyl siloxane in the presence of cyclomethicone), of cetearyl dimethicone / vinyl dimethicone crosslinked copolymers (that is i.e.
  • organopolysiloxane elastomers examples include mixtures of cyclomethicone and polysilicone-11, for example sold under the name “Gransil GCM5 ® ", cyclotetrasiloxane, petrolatum and polysilicone-11, for example sold under the name “Gransil PS-4 ® “ , cyclopentasiloxane, petrolatum and polysilicone-11, for example marketed under the name "Gransil PS-5 ® ", cyclopentasiloxane, dimethicone and polysilicone-11 for example marketed under the name "Gransil DMCM-5 ® ", cyclotetrasiloxane, dimethicone and polysilicone-11 for example marketed under the name “Gransil DMCM- 4 ® ", polysilicone-11 and isododecane for example marketed under the name "Gransil IDS ® ", and cyclomethicone, poly
  • organopolysiloxane elastomers can also be obtained commercially, in particular from Shin-Etsu under the following references: KSG-15, KSG-16, KSG-17 and KSG-21.
  • the silicone agent is generally present in the compositions according to the invention in a content of 20 to 80%, in particular from 30 to 70%, and more particularly from 40 to 65% by weight expressed in total weight of the silicone agent relative to the total weight of the composition. Mention may more particularly be made, by way of illustration of the compositions in accordance with the present invention, of anhydrous pharmaceutical compositions, in particular of the gel type comprising at least one silicone agent, a hydrocarbon compound, in particular of the pasty or solid type such as, for example, a wax, a active principle in a solubilized form in particular vitamin D or one of its derivatives, and an alcoholic type solvent and in particular absolute ethanol.
  • the composition according to the invention may also comprise various other ingredients. Of course, the choice of these additional ingredients, as well as that of their respective amounts, is made so as not to harm the properties expected for the composition. In other words, these compounds must not affect the chemical stability of the associated active ingredient, nor the solubility thereof.
  • the composition according to the invention can thus also comprise at least one additional thickening agent different from the silicone agent as defined above.
  • the additional thickening agent can be pasty or solid at room temperature, for example a pasty or solid hydrocarbon compound, such as a wax.
  • a wax is generally meant a lipophilic compound, solid at room temperature (25 ° C), with reversible solid / liquid state change, having a melting point greater than or equal to 30 ° C which can range up to 200 ° C and in particular up to 120 ° C.
  • the waxes capable of being used in the compositions according to the invention can be of animal, vegetable, mineral or synthetic origin and their mixtures.
  • hydrocarbon wax can be chosen from glyceryl esters and from saturated and unsaturated fatty acids, in particular polyunsaturated having in particular from 10 to 24 carbon atoms, unsaturated fatty acids and in particular from acids polyunsaturated fat.
  • hydrocarbon waxes of the ester type of glycerides and of polyunsaturated fatty acids which can be used in the compositions according to the invention, mention may be made in particular of atomized glyceryl dipalmitostearate (Ci6-C ⁇ 8 ) sold under the name of “Precirol ATO 5 ® ”by the company GATTEFOSSE, the behenate of atomized glyceryl (C 22 ), for example sold under the name “Compritol ® " by the company GATTEFOSSE, and mixtures thereof.
  • hydrocarbon waxes such as beeswax, lanolin wax, and Chinese insect waxes; rice wax, Carnauba wax, Candellila wax, Ouricurry wax, Alfa wax, cork fiber wax, sugar cane wax, Japanese wax and sumac wax ; montan wax, microcrystalline waxes, paraffins and ozokerite; polyethylene waxes, waxes obtained by the Fisher-Tropsch synthesis and waxy copolymers as well as their esters. Mention may also be made of the waxes obtained by catalytic hydrogenation of animal or vegetable oils having fatty chains, linear or branched, of C 8 -C 32 .
  • hydrogenated jojoba oil isomerized jojoba oil such as trans isomerized partially hydrogenated jojoba oil manufactured or marketed by the company Désert Whale under the commercial reference ISO-JOJOB ⁇ -50 ® , hydrogenated sunflower oil, hydrogenated castor oil, hydrogenated coconut oil and hydrogenated lanolin oil, di- (trimethylol- 1,1,1 propane) tetrastearate sold under the name “ HEST 2T-4S ”by the company HETERENE, di- (trimethylol-l, l, l propane) tetrabéhenate sold under the name HEST 2T-4B by the company HETERENE.
  • silicone waxes fluorinated waxes. It is also possible to use the wax obtained by hydrogenation of olive oil esterified with stearyl alcohol sold under the name “PHYTOW ⁇ X Olive 18 L 57” or alternatively the waxes obtained by hydrogenation of castor oil esterified with alcohol cetyl sold under the name “PHYTOWAX ricin 16L64 and 22L73", by the company SOPHIM. Such waxes are described in application FR-A-2792190. The content of additional thickening agent naturally depends on the viscosity of the composition sought, and on the content of silicone thickening agent. It can of course be determined by a person skilled in the art using simple routine manipulations.
  • the use of additional thickening agent as defined above in appropriate proportions can also make it possible to confer an occlusive character to the composition according to the invention.
  • these compositions of the occlusive type very particularly facilitate the release of the active principle.
  • occlusive character means the ability of the composition to retain water, that is to say to limit the insensible loss of water from the skin after application.
  • Such a composition makes it possible to maintain skin hydration by avoiding or reducing the evaporation of water through the skin.
  • the content of additional thickening agent, and in particular of pasty or solid hydrocarbon compound is from 2 to 80%, in particular from 4 to 30%, and more particularly from 6 to 20% by weight relative to the weight total of the composition.
  • composition according to the invention can also comprise at least one agent diluting the silicone agent, and in particular a agent diluting the organopolysiloxane elastomer.
  • agent diluting the silicone agent can be used in the compositions, mention may be made in particular of volatile linear or cyclic silicone oils, as defined above.
  • the diluting agent can be chosen from the compounds forming this vehicle.
  • the amount of diluting agent introduced during the preparation of the composition according to the invention naturally depends on the viscosity of the composition sought. The amount to be introduced can be determined by one skilled in the art using simple routine experiments.
  • the diluting agent used in the compositions according to the invention is chosen from cyclic volatile silicones.
  • the total content of diluent in the organopolysiloxane elastomer and more particularly in volatile or non-volatile silicone oil, cyclic or linear is from 10 to 70%, in particular from 20 to 50%, and more particularly from 25 to 40% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention may also comprise at least one agent promoting the penetration into the skin of the active principle.
  • agents can also be solvents for the active principle and be chosen from the compounds mentioned as such above.
  • penetrating agents according to the invention glycols such as those having from 2 to 8 carbon atoms such as in particular propylene glycol, ethylene glycol, 1,3-butylene glycol and dipropylene glycol , of glycerol type, glycol ethers such as methyl glycol, 2-ethoxyethyl acetate, 2-methoxyethyl acetate and in particular diethylene glycol monoethyl ether, in particular that marketed under the name of "Transcutol P ® " by GATTEFOSSE and their mixtures.
  • glycol ethers particularly suitable for the invention, as propellants, glycol ethers, fatty acids, fatty acid esters, glycol esters, glycerides, azones, polysorbates, alkanols, dimethylsulfoxide, and their mixtures.
  • Additional additive agents Among the pharmaceutically acceptable additives which can be introduced into the compositions according to the invention, mention may in particular be made of compounds of non-volatile oil type generally having a viscosity greater than about 10 centipoise at 25 ° C. and which may have a viscosity of up to at 1,000,000 centipoises at 25 ° C., mention may in particular be made of non-volatile hydrocarbon oils, glyceryl esters of fatty acids, and glycerides of fatty acids.
  • hydrocarbon-based oils of vegetable origin such as triglycerides consisting of fatty acid and glycerol esters, the fatty acids of which may have varying chain lengths from C to C 2 , the latter may be linear or branched, saturated or unsaturated; these oils are in particular the oils of wheat germ, sunflower, grapeseed, sesame, corn, apricot, castor, shea, avocado, olive, soybean oil almond, palm, rapeseed, cotton, hazelnut, macadamia, jojoba, alfalfa, poppy, pumpkin, sesame, squash, rapeseed, blackcurrant, evening primrose, millet, barley, quinoa, rye, safflower,nadooulier, passionflower, muscat rose; or the triglycerides of caprylic / capric acids such as those sold by the company STEARINERIES DUBOIS or those sold under
  • esters include isotridecyl isononanoate, PEG-4 diheptanoate, isostearyl neopentanoate, tridecyl neopentanoate, cetyl octanoate, cetyl palmitate, cetyl ricinoleate, stearate cetyl, cetyl myristate, coconut caprate / dicaprylate, decyl isostearate, isodecyl oleate, isodecyl neopentanoate, isohexyl neopentanoate, octyl palmitate, dioctyl malate, tridecyl octanoate, myristyl myristate and octododecanol.
  • fatty alcohols liquid at room temperature with a branched and / or unsaturated carbon chain having from 12 to 26 carbon atoms such as octyl dodecanol, isostearyl alcohol, oleic alcohol, 2-hexyldecanol, 2-butyloctanol, 2- undecylpentadecanol; higher fatty acids such as oleic acid, linoleic acid, linolenic acid; and their mixtures.
  • fatty acid glycerides mention may also be made of synthetic or semi-synthetic compounds such as mono-, di-, and triglycerides of fatty acids which are natural oils or fats which have been modified, for example stearate glyceryl, glyceryl dioleate, glyceryl distearate, glyceryl trioctanoate, glyceryl linoleate, glyceryl myristate, glyceryl isostearate, castor oil PEG, glyceryl oleate PEG, glyceryl stearate PEG , etc.
  • synthetic or semi-synthetic compounds such as mono-, di-, and triglycerides of fatty acids which are natural oils or fats which have been modified, for example stearate glyceryl, glyceryl dioleate, glyceryl distearate, glyceryl trioctanoate, glyceryl
  • compositions according to the invention can also comprise at least one additional additive.
  • additional additives mention may in particular be made of antioxidants, dyes, surfactants, perfumes, lipophilic sunscreens, etc.
  • the compositions according to the invention can be free of preservative system taking into account their essentially anhydrous character and the presence of the silicone agent which is not very favorable to microbial development.
  • the composition is free of antiperspirant compound in particular such as astringent metal salts.
  • the composition according to the invention is in particular free of mineral or organic salts of aluminum, zirconium and / or zinc.
  • the composition according to the invention may also be free of particulate material in particular of pigment and / or of particulate filler such as for example free of particles of mica or derivatives of mica or silica or derivatives of silica.
  • composition according to the invention can be of non-occlusive type, or else of occlusive type in particular when it comprises an additional thickening agent.
  • the composition according to the invention can be transparent, translucent or opaque. It can be colored or colorless.
  • the composition is generally stored in a sealed package, if necessary provided with a moisture absorbing device. It can be administered topically, with a frequency that can be two to three applications per day.
  • composition according to the invention is generally prepared by mixing at least two distinct phases: a phase comprising at least the silicone agent and a phase comprising at least the active principle and the agent or solvent mixture of said active principle.
  • the composition to be prepared further comprises fatty additives.
  • a third phase grouping together these fatty additives is prepared separately.
  • the present invention also relates to the use of a composition according to the invention for the manufacture of a medicament intended for the treatment: dermatological affections linked to a disorder of keratinization relating to differentiation and to the proliferation in particular acnes vulgar, comedonian, polymorphic, rosacea, nodulocystic acne, conglobata, senile acne, secondary acne such as solar acne, medicated or professional, ichthyosis, ichthyosiform states, Darrier disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakias and leukoplasiform states, cutaneous or mucous (buccal) lichen, - dermatological conditions with an inflammatory immunoallergic component, with or without cell proliferation disorder, in particular cutaneous, mucous or nail psoriasis, psoriatic arthritis, l cutaneous atopy, such as eczema, respiratory atopy or rhypertroph ie gingival, benign or malignant dermal or epi
  • X - inflammatory conditions such as arthritis, cancerous or precancerous conditions, alopecia of different origins, in particular alopecia due to chemotherapy or radiation, disorders of the immune system, such as asthma, diabetes mellitus type I, multiple sclerosis, or other selective dysfunctions of the immune system, or affections of the cardiovascular system such as arteriosclerosis or hypertension.
  • disorders of the immune system such as asthma, diabetes mellitus type I, multiple sclerosis, or other selective dysfunctions of the immune system, or affections of the cardiovascular system such as arteriosclerosis or hypertension.
  • the subject of the present invention is the use of a composition according to the invention for the manufacture of a medicament intended for the treatment of psoriasis.
  • phase 1 In a 600 ml glass beaker, the ingredients of phase 1 are introduced as defined in table 1 above, then the mixture is heated in a water bath to a temperature at least 10 ° higher C at the melting point of the wax used, i.e. at a temperature of the order of 65 ° C when the composition to be prepared comprises glyceryl dipalmitostearate, and of the order of 80 ° C when the composition to be prepared comprises glyceryl behenate.
  • phase 2 In a 500 ml beaker, the ingredients of phase 2 are introduced as defined in table 1 above (with the exception of diethylene glycol monoethyl ether), then mixed by stirring using a Rayneri type mixer fitted with a deflocculating type stirring blade, the beaker being covered with aluminum foil in order to minimize the volatilization of the silicone oil. The mixture is homogenized at moderate speed until a transparent gel is obtained which is more fluid than initially. Stirring is then stopped and the mixture is quickly heated to 60 ° C. in a water bath. Preparation of phase 3 Ethanol and then the vitamin D derivative are introduced into a 30 ml glass vial containing a magnetic bar.
  • Procedure Phase 1 is stirred using a Rayneri type mixer fitted with a deflocculating blade, previously stored in an oven at 55 ° C in order to avoid any phenomenon of recrystallization of the wax, then the mixture is left to homogenize for a few seconds. Phase 1 is brought to a temperature of approximately 70 ° C. and then phase 2 is then introduced into phase 1. The stirring speed is adjusted as a function of the consistency of the product. If necessary, then is incorporated immediately diethylene glycol monoethyl ether ( "Transcutol ® P"). The product obtained remains translucent until its temperature drops to around 45/50 ° C.
  • Example 3 The content of vitamin D derivative was determined by -HPLC. It is found that the content of vitamin D derivative does not vary significantly during the time of the study at room temperature and at 40 ° C. It therefore follows from these observations that the composition of Example 3 comprising 0.1% by weight of vitamin D derivative, remains stable over time.
  • Each preparation was applied in vitro to human skin of controlled thickness under non-occlusive conditions. Sixteen hours after its application, the distribution of the active ingredient was quantified in the various skin compartments, epidermis, stratum corneum, dermis and receiving liquid. In addition, the mass balance was determined for each of the preparations taking into account the unabsorbed dose. All samples are analyzed by HPLC using a "Symmetry C8 ® " column, 3.5 ⁇ m, 50 x 2.1mm, a hydroalcoholic mixture as mobile phase and with TIS / MS / MS detection. More specifically, the study is carried out using diffusion cells, Franz cells with a diffusion surface of 2 cm 2 . Abdominal samples of human skin of controlled thickness are taken from six different patients (5 women and
  • TEWL transepidermal water
  • the thickness of the skin despite significant variability between the different donors (from 0.83 to 1.85 mm), there is no significant variation between the average thickness of the skin used for each preparation. Average mass scales are considered to be acceptable for non-radioactive test samples (greater than or equal to 84% of the applied dose). With regard to the contents of active principle recovered in the various skin compartments, the experimental results show that whatever the preparation tested, the active principle is distributed in the skin (epidermis, stratum corneum included and dermis). At the end of the exposure period (16 hours), the content of active ingredient in the sample from the receiving liquid is below the limit of quantification.
  • the distribution in the skin is different according to the type of preparations: with the ointment type preparation, the active principle is distributed in an identical manner in the epidermis (stratum corneum included) and in the dermis whereas with the gel type preparation , the active ingredient is mainly present in the epidermis (including the stratum corneum).
  • the amount of active ingredient present in this compartment is 4 times greater than that obtained with the ointment.
  • the amount of active ingredient obtained with the gel is equivalent to that obtained with the ointment.
  • Ointment - 0.63 ⁇ 0.14 ⁇ g (i.e.

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique anhydre, associant au moins un principe actif et un agent siliconé comprenant au moins un élastomère organopolysiloxane, ledit principe actif étant sous une forme solubilisée dans ladite composition.

Description

Composition pharmaceutique anhydre associant un agent siliconé et un principe actif solubilisé La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques stables, anhydres, associant au moins un principe actif et un agent siliconé, ledit principe actif étant présent sous une forme solubilisée dans ladite composition. La présente invention concerne le domaine de la formulation de principe actif en vue d'applications pharmaceutiques, notamment à application topique. Il est connu qu'un certain nombre de composés présentant une activité thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau. En conséquence, il convient de formuler ces principes actifs dans des compositions de type anhydre. -Les compositions anhydres disponibles actuellement, permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de type onguent. Ces compositions de type onguent sont constituées principalement de vaseline, d'huile minérale et/ou d'huile végétale. Toutefois, ces compositions de type onguent ne sont pas totalement satisfaisantes. Certaines d'entre elles sont, après application, ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus brillantes. De plus généralement, elles ne se prêtent pas toujours à la formulation de la matière active considérée sous une forme solubilisée. Une autre alternative, notamment illustrée dans les documents EP 0 255 369 et
US 6 103 250, consiste à proposer des formulations le plus souvent à base de dérivés siliconés dans lesquelles les matières actives sensibles à l'eau sont conditionnées sous une forme dispersée et qui est donc généralement préjudiciable à une libération et/ou pénétration optimale de ces matières actives au niveau de la peau. Le but de la présente invention est précisément de proposer une composition pharmaceutique anhydre permettant de s'affranchir des inconvénients précités. De façon plus précise, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique anhydre, notamment de type gel, associant au moins un principe actif et un agent siliconé comprenant au moins un élastomère organopolysiloxane ne comprenant pas de groupe hydrophile, ledit principe actif étant présent sous une forme solubilisée dans ladite composition. Par forme solubilisée, on entend une dispersion à l'état moléculaire dans un liquide, aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à l'œil nu ni même au microscope optique en polarisation croisée. Selon un second aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un agent siliconé comprenant au moins un élastomère organopolysiloxane ne comprenant pas de groupe hydrophile pour la préparation d'une composition pharmaceutique, anhydre, comprenant au moins un principe actif sous une forme solubilisée et en particulier à stabilité prolongée. Selon un troisième aspect de l'invention, celle-ci a pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique anhydre telle que définie précédemment pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du psoriasis. Avantageusement, les compositions selon l'invention s'avèrent, après application, dénuées d'effets collants, gras et brillants, et procurent en revanche un toucher doux. Elles se révèlent particulièrement efficaces pour préserver une stabilité chimique satisfaisante des principes actifs sensibles à l'oxydation, à l'eau et aux milieux aqueux d'une manière générale. Dans les compositions selon l'invention, les principes actifs sont à l'état solubilisé, ce qui confère aux compositions de meilleures propriétés de libération pénétration dans la peau du principe actif, et cela allié à une cinétique plus avantageuse. Il a aussi été constaté que les compositions selon l'invention présentent un taux de libération pénétration dans la peau du principe actif plus élevé que celui obtenu avec une formulation classique de type onguent. Par l'expression « composition anhydre », on entend, au sens de la présente invention, une composition sensiblement exempte d'eau, c'est-à-dire présentant une teneur en eau inférieure ou égale à 5 %, et en particulier inférieure ou égale à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence ne comprenant pas d'eau. Sont notamment exclues du domaine de l'invention, les compositions comprenant une phase hydrophile d'une teneur supérieure à 10 %, ainsi que les compositions de type émulsion E H ou H E, les sprays et autres formes pulvérisables. Par l'expression « composition stable », on entend au sens de la présente invention une composition qui ne présente pas de modification substantielle de son aspect macroscopique au cours d'une période d'au moins trois mois lorsqu'elle est conservée à température ambiante et à 40 °C, et dans laquelle la teneur en principe actif intact après trois mois à température ambiante et à 40 °C est d'au moins 70 %, en particulier d'au moins 80 %, plus particulièrement d'au moins 90 %, voire d'au moins 95 % de la teneur pondérale initiale. Par l'expression « bonne capacité de libération pénétration », on entend qualifier une meilleure distribution de la composition et donc du principe actif qu'elle contient, à travers le stratum cornéum de la peau ainsi qu'à travers les couches sous- cutanées comme l'épiderme et le derme. La composition selon l'invention se présente avantageusement sous la forme d'un gel.
PRINCIPE ACTIF Comme indiqué précédemment, la composition selon l'invention comprend au moins un principe actif sous une forme solubilisée dans ladite composition. Le principe actif considéré est destiné à une application pharmaceutique, en particulier dermatologique. Il possède donc, d'une manière générale, une activité thérapeutique vis-à-vis d'affection dermatologique ou de troubles cutanés.
La composition de l'invention permet avantageusement d'une part, de formuler de façon satisfaisante tout principe actif sensible à l'oxydation c'est-à-dire susceptible d'être altéré par oxydation et notamment altéré par la présence d'eau et d'autre part, de libérer ledit principe actif dans les couches cutanées. Parmi les principes actifs utilisables dans les compositions selon l'invention, on peut citer notamment la vitamine D et ses dérivés. Par « vitamine D », on entend les différentes formes de vitamine D telles que par exemple la vitamine D2 ou la vitamine D3 Par « dérivés de vitamine D », on entend des composés qui présentent des propriétés biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment des propriétés de transactivation des éléments de réponse à la vitamine D VDRE), telles qu'une activité agoniste ou antagoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses dérivés. Ces composés ne sont généralement pas des métabolites naturels de la vitamine D. π s'agit en particulier de composés synthétiques comprenant le squelette de la vitamine D avec des modifications sur les chaînes latérales et/ou comprenant également des modifications dans le squelette lui-même. Des composés dérivés de la vitamine D utiles selon l'invention comprennent ainsi des analogues structuraux, par exemple biaromatiques. A titre illustratif de ces dérivés de vitamine D, on peut citer en particulier le calcipotriol, le calcitriol ou 1,25 dihydroxyvitamine D3, le doxercalciférol, le sécalcitol, le maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol, le falécalcitriole, le lα,24S- dihydroxy- vitamine D2, le l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-phényl)- méthoxy)-méthyl]-9,10-séco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-triène, leurs mélanges et leurs dérivés. Comme dérivés de vitamine D utilisables selon l'invention, on peut encore citer les dérivés décrits dans WO 02/34235, WO 00/64450, EPI 124779, EP1235824, EPI 235777, WO 02/94754 et WO 03/050067.
Selon un mode de réalisation particulier, les dérivés de vitamine D utilisés selon l'invention sont décrits dans WO 00/26167. Il s'agit de composés analogues structuraux de la vitamine D qui montrent une activité sélective sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire sans présenter de caractère hypercalcémiant. Ces composés peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante :
dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical -(CH2)n-OR7, - R2 représente un radical -(CH2)n-OR8, n, R7 et R8 ayant les significations données ci-après, - X-Y représente une liaison choisie parmi les liaisons de formules (a) à (d) suivantes pouvant être lues de gauche à droite ou inversement :
R et W ayant les significations données ci-après, - R3 représente la chaîne de la vitamine D2 ou de la Vitamine D3j
les traits en pointillés représentent la liaison reliant la chaîne au cycle benzénique représenté sur la figure (Y), ou - R3 représente une chaîne ayant de 4 à 8 atomes de carbone substituée par un ou plusieurs groupements hydroxyles, les groupements hydroxyles pouvant être protégés sous forme d'acétoxy, de méthoxy ou d'éthoxy, de triméthylsilyloxy, de tertiobutyldiméthylsilyloxy, de tétrahydropyranyloxy et éventuellement en outre : - substituée par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs ou cycloalkyles et/ou - substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, et/ou - substituée par un ou plusieurs groupements CF3, et/ou - dans laquelle un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne sont remplacés par un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, les atomes d'azote pouvant éventuellement être substitués par des radicaux alkyles inférieurs, et/ou - dans laquelle une ou plusieurs liaisons simples de la chaîne sont remplacées par une ou plusieurs liaisons doubles et/ou triples, - R3 étant positionné sur le cycle benzénique en para ou meta de la liaison X-Y, - R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical -OR10, un radical polyéther,
R10 ayant la signification donnée ci-après, - n étant 0,1 ou 2, - R7 et R8 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical acétyle, un radical triméthylsilyle, un radical tertiobutyldiméthylsilyle, un radical tétrahydropyranyle, - R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - W représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical -CH2- ou un radical -NH- pouvant éventuellement être substitué par un radical alkyle inférieur, -R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels dans le cas où X-Y représentent une liaison de formule (a) et W représente un radical -NH- éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur.
Par l'expression « radical alkyle inférieur », on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les composés de formule (I) pouvant être utilisés dans les compositions de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : 1. 6-[3-(3,4-bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-2-méthyl-hepta-3,5-dien-2-ol, 2. 7- [3 -(3 ,4-bis-hydroxyméthyl-phénoxyméthyl)-phényl] -3 -éthyl-octan-3 -ol, 3. 7- {3-[2-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-phényl)-éthyl]-phényl} -3-éthyl-octa-4,6-dien-3- ol, 4. 6- {3-[2-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-phényl)-éthyl]-phényl} -2-méthyl-hepta-3,5-dien- 2-ol, 5. 7- {3-[2-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-phényl)-vinyl]-phényl} -3-éthyl-octa-4,6-dien-3- ol, 6. 7- [3 -(3 ,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)phényl] -3 -éthyl-3 -octanol, 7. 4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-octa-4,6-dien-3- ol, 8. (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-nona-4,6-dien- 3-ol, 9. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-oct-4-en-3-ol, 10. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-oct-6-en-3-ol, 11. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-oct-6-en-4-yn-3-ol, 12. (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-phénoxyméthyl)-phényl]-3-éthyl-octa-4,6- dien-3-ol, 13. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-phénoxyméthyl)-phényl]-3-éthyl-non-6-en-3-ol, 14. (E)-7-{3-[(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyl)-méthylamino]-phényl}-3-éthyl-oct-6- en-3-ol, et 15. 7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméftyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-7-méthyl-octan-3-ol. En particulier, l'actif pharmaceutique incorporé dans la composition selon l'invention est le (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-nona- 4,6-dien-3-ol . ?La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie dans le traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de cellules cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le traitement de cette affection qui se caractérise notamment par la présence de lésions épaisses, squameuses et sèches.
Comme principes actifs utilisables dans les compositions selon l'invention, on peut encore citer les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, le rétinal, les rétinoïdes, les estrogènes, les antibactériens, les antibiotiques, les antiparasitaires, les antifongiques, les agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non- stéroïdiens, les agents anesthésiques, les agents antiprurigineux, les agents antiviraux, les agents kératolytiques, les agents anti-radicaux libres, les anti-séborrhéiques, les antipelliculaires, les anti-acnéiques, les agents pour lutter contre la chute des cheveux, la vitamine C et ses dérivés sous réserve, comme cela est indiqué précédemment, que les actifs soient sous forme solubilisée dans la composition selon l'invention.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend de 0,0001 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition d'un agent actif, en particuher de 0,01 à 15 % en poids, et plus particulièrement de 0,025 à 5 % en poids. Bien entendu, la quantité d'actif dans la composition selon l'invention dépendra de l'actif considéré. Ainsi, lorsque l'agent actif est choisi parmi la vitamine D et ses dérivés, la teneur en agent actif est généralement inférieure à 2 % en poids, en particuher allant de 0,01 à 0,5 % en poids et plus particulièrement de 0,025 à 0,3 % en poids. Selon une variante particulière, la composition selon l'invention comprend du (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-nona-4,6-dien-3-ol à la concentration de 0,3 % en poids.
AGENT SOLVANT La composition pharmaceutique selon l'invention comprend généralement au moins un agent ou mélange solvant du principe actif. Cet agent solvant est choisi parmi les composés pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire les composés dont l'utilisation est en particulier compatible avec une application sur la peau, les muqueuses et/ou les fibres kératiniques. Il est généralement fluide, et en particulier liquide, à température ambiante et pression atmosphérique. Conviennent notamment, à titre d'agents solvants selon l'invention, les solvants de type alcoolique, et plus particulièrement les alcools aliphatiques contenant un à six atomes de carbone choisis parmi le méthanol, Péthanol, Fisopropanol, le butanol, et leurs mélanges. Comme agent solvant pouvant être utilisé dans les compositions selon l'invention convenant en particulier à la solubilisation de dérivés de la vitamine D, on peut encore citer un composé choisi dans le groupe constitué par : (i) des composés de formule générale (II) : R13 (OCH2C(Rn)H)x OR12(II) dans laquelle x est un nombre entier variant de 2 à 60, R11 dans chacune des unités x est indépendamment H ou CH3, R12 est un al-kyle en Cι-2o linéaire ou ramifié ou un radical benzoyle, et R13 est H ou un radical phénylcarbonyloxy ; (ϋ) des esters d'acide dicarboxylique en C -β de di(alkyle linéaire ou ramifié en C -ιo) ; et (iii) des benzoates d'alkyle en Cι2-ι8 linéaires ou ramifiés. Bien entendu, le choix de l'agent solvant dépend en particulier du principe actif à solubiliser. L'agent solvant est plus particulièrement l'éthanol absolu, notamment lorsque le principe actif à solubiliser est de la vitamine D ou l'un de ses dérivés. L'agent solvant du principe actif tel que défini précédemment est généralement présent dans les compositions selon l'invention en une quantité d'une part suffisante pour procurer la solubilité requise du principe actif à formuler et d'autre part compatible avec la nécessité de préserver une stabilité chimique prolongée de ce même principe actif. En d'autres termes, l'agent solvant se doit d'être inerte chimiquement, vis- à-vis du principe actif. ?La présence de cet agent solvant peut être également utile pour favoriser la compatibilité de l'agent siliconé avec d'autre(s) composant(s) de la composition comme par exemple de type composé hydrocarboné tels que les cires. L'éthanol est ainsi tout particulièrement utile dans le cas de mélange agent siliconé-cire. Par exemple, il peut être présent en une teneur de 1 à 50 %, en particulier de 2 à 40 %, et plus particulièrement de 5 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition comprend comme agent actif un dérivé de vitamine D sous une forme solubilisée, et de l'éthanol absolu en une teneur de 1 à 50 %, en particulier de 2 à 40 %, et plus particulièrement de 5 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'agent solvant, dans la composition selon l'invention, confère en outre un effet bénéfique sur le taux de pénétration dans la peau du principe actif tel que défini ci- après.
AGENT SILICONE La composition selon l'invention comprend au moins un agent siliconé. De façon générale, cet agent siliconé comprend au moins un élastomère organopolysiloxane. L'expression « élastomère organopolysiloxane » désigne dans sa définition la plus générale tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques. Par propriétés viscoélastiques, on entend la capacité de Pélastomère à se déformer jusqu'à un certain point, lorsque soumis à une charge mécanique, et à reprendre sa forme originale suite au retrait de ladite charge. Les élastomères organopolysiloxanes conformes à l'invention ne contiennent pas de groupement hydrophile. Par groupement hydrophile selon l'invention, on entend par exemple, un groupement de type polyoxyalkylène ou un groupement de type glycol. L'agent siliconé défini ci-dessus peut exercer notamment la fonction d'épaississant dans les compositions selon l'invention. Il peut participer en outre à leur stabilisation.
Des élastomères organopolysiloxanes pouvant être utilisés dans les compositions selon l'invention sont notamment décrits dans les brevets US 4 980 167 et US 4742 142. Il peut notamment s'agir de composés résultant de réactions d'addition, c'est-à-dire des produits d'hydrosilylation ou des produits de polymérisation addition d'un organopolysiloxane ayant des groupes insaturés tels que des groupes vinyle ou allyle, en particulier liés à au moins un atome de Si-terminal et d'un autre composé siliconé capable de participer à la réaction d'addition tel qu'un organohydrogénopolysiloxane. La teneur en élastomère organopolysiloxane dans les compositions selon l'invention peut varier substantiellement, en particulier selon la viscosité de la composition désirée ainsi qu'en fonction de la présence éventuelle d'un agent épaississant additionnel. La teneur optimale en fonction de ces différents paramètres peut être facilement déterminée par l'homme du métier à l'aide de simples expériences de routine. De façon générale, la teneur en élastomère organopolysiloxane dans les compositions selon l'invention est de 1 à 20 %, en particulier de 4 à 12 %, et plus particulièrement de 5 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. Selon un mode de réalisation particulier, l'élastomère organopolysiloxane est formulé dans un véhicule comprenant au moins une huile de siliconé volatile. Par « composé volatil », on entend, au sens de l'invention, tout composé susceptible de s'évaporer au contact de la peau, des muqueuses ou des fibres kératiniques en moins d'une heure, à température ambiante et pression atmosphérique. Le composé volatil est un composé pharmaceutiquement acceptable volatil, liquide à température ambiante, ayant notamment une pression de vapeur non nulle, à température ambiante et pression atmosphérique, notamment ayant une pression de vapeur allant de 0,13 Pa à 40 000 Pa (103 à 300 mm de Hg), en particulier allant de 1,3 Pa à 13 000 Pa (0,01 à 100 mm de Hg), et plus particulièrement allant de 1,3 Pa à 1300 Pa (0,01 à 10 mm de Hg). Comme huiles de siliconé volatiles, on peut utiliser par exemple les huiles polyorganosiloxanes linéaires ou cycliques volatiles, notamment celles ayant une viscosité < 6 centistokes (6.10"6 m2/s), et ayant notamment de 2 à 10 atomes de silicium, ces silicones comportant éventuellement des groupes alkyles ou alcoxy ayant de 1 à 22 atomes de carbone. -Les huiles de siliconé volatiles incluent en particulier les cyclométhicones et les diméthicones de faible poids moléculaire ou leurs mélanges. En particulier, les huiles de siliconé volatiles sont choisies parmi les organopolysiloxanes cycliques méthylés ayant des tailles de cycle allant de 4 à 12, telles que Foctaméthylcyclotétrasiloxane et le décaméthylcyclopentasiloxane. Comme huile de siliconé volatile utilisable dans l'invention, on peut encore citer notamment le dodécaméthylcyclohexasiloxane, l'heptaméthylhexyltrisiloxane, l'heptaméthyloctyltrisiloxane, Fhexaméthyldisiloxane, l'octamétliyltrisiloxane, le décaméthyltétrasiloxane, le dodécaméthylpentasiloxane et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'agent siliconé utilisé dans la préparation des compositions selon l'invention est fourni sous la forme d'un élastomère organopolysiloxane tel que défini précédemment et formulé à raison de 1 à 30 %, et en particulier de 10 à 20 % en poids par rapport au poids total dudit agent siliconé, dans au moins une huile de siliconé volatile telle que définie précédemment.
Parmi les élastomères organopolysiloxanes pouvant être utilisés dans les compositions selon l'invention, on peut citer ceux préparés par réaction de réticulation entre des polysUoxanes (A) contenant des groupes ≡Si-H tels que définis ci-dessous, un alpha,oméga-diène (B) en présence d'un catalyseur, et un polysiloxane linéaire ou cyclique de faible poids moléculaire (C). Le polysiloxane (A) contenant le motif ≡Si-H peut être représenté par les composés de formule R3 14SiO(R15 2SiO)a(R16HSiO)b SiR3 14 désignés ici comme le type A1 et des composés de formule HR214SiO(R15 2SiO)cSiR2 14H ou de formule HR2 14SiO(R15 2SiO)a(R16HSiO)b SiR2 14H désignés ici comme le type A2. Dans ces formules, R14, R15 et R16 sont des groupes alkyles ayant de un à six atomes de carbone, a est un nombre entier variant de 0 à 250, b est un nombre entier variant de 1 à 250, et c est un nombre entier variant de 0 à 250. Le rapport molaire des composés Λ^Λ1 est de 0 à 20, en particulier de 0 à 5. L'alpha,oméga-diène(B) est un composé de formule CH2 — CH(CH2)dCH-=CH2 dans laquelle d est un nombre entier variant de 1 à 20. Des exemples représentatifs de diènes alpha,oméga appropriés sont les 1 ,4-pentadiène, 1,5-hexadiène, 1,6-heptadiène, 1,7-octadiène, 1,8-nonadiène, 1,9-décadiène, 1,11-dodécadiène, 1,13-tétradécadiène, et 1,19-eicosadiène. L'expression « polysiloxane de faible poids moléculaire (C) » englobe (i) des méthylsiloxanes de faible poids moléculaire, volatiles linaires ou cycliques, (ii) des alkyl- et aryl- siloxanes de faible poids moléculaire, linéaires ou cycliques volatiles ou non- volatiles, et (iii) des siloxanes fonctionnels de faible poids moléculaire linéaires ou cycliques. Avantageusement, l'huile (C) est choisie parmi les méthylsiloxanes de faible poids moléculaire volatiles linéaires ou cycliques. Comme méthylsiloxanes volatiles, on peut citer en particulier les méthyl siloxanes volatiles linéaires tels que l'hexaméthyldisiloxane, l'octaméthyltrisiloxane, la décaméthyltétrasiloxane, la dodécaméthylpentasiloxane, la tétradécaméthylhexasiloxane et l 'hexadécaméthylheptasiloxane. Comme méthylsiloxanes volatils cycliques, on peut citer en particulier l'hexaméthylcyclotrisiloxane, l'octaméthylcyclotetrasiloxane, le décaméthylcyclopentasiloxane et le dodécaméthylcyclohéxasiloxane, Comme méthyl siloxanes volatils ramifiés, on peut citer en particulier l'heptaméthyl-3-[(triméthylsilyl)oxy]trisiloxane, l'hexaméthyl-
3,3,bis[(triméthylsilyl)oxy]trisiloxane, et la pentaméthyl [(triméthylsilyl)oxy]cyclotrisiloxane. Comme indiqué précédemment, conviennent également dans la présente invention des polysiloxanes de faible poids moléculaire (C) non volatils tels que ceux répondant à la formule générale
dans laquelle e est tel que les polymères répondant à cette formule présente une viscosité dans la gamme d'environ 100 à 1000 centistockes (mm2/sec). R17 et R18 sont des radicaux alkyles ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle tel qu'un groupe phényle. En particulier, e est choisi dans l'intervalle allant de 80 à 375. Parmi ces polysiloxanes de faible poids moléculaire (C), on peut cher en particulier le polydiméthylsiloxane, le polydiéthylsiloxane, le polyméthyléthylsiloxane, le polyméthylphénylsiloxane et le polydiphénylsiloxane. Des polysiloxanes de faible poids moléculaire (C) fonctionnalisés peuvent être représentés par des siloxanes fluides, portant des fonctions acrylamides, acrylates, amides amino, carbinol, carboxy, chloroalkyles, epoxy, glycol, cétal, mercapto, méthylester, perfluoro et silanol. Des élastomères organopolysiloxanes résultant de la réaction de réticulation décrite ci-dessus sont notamment décrits dans le brevet US 5,654,362. Parmi les élastomères organopolysiloxanes utilisés préférentiellement dans les compositions selon l'invention, on peut citer notamment les élastomères décrits dans le brevet US 5,929,164. Est notamment décrit l 'élastomère organopolysiloxane utilisé de façon plus préférentielle selon l'invention, le « ST Elastomer 10® » de DOW CORNING, qui est un élastomère d'organopolysiloxane formulé dans une huile de décaméthylcyclopentasiloxane se présentant sous la forme d'un gel épais et translucide. Ce type d'élastomère organopolysiloxane est synthétisé par réaction de réticulation similaire à celle décrite ci-dessus, à savoir préparé par réaction de réticulation entre des polysiloxanes (A) contenant des groupes ≡Si-H tels que définis ci-dessus, un alpha,oméga-diène (B) en présence d'un catalyseur, et un polysiloxane linéaire ou cyclique de faible poids moléculaire (C) auxquels on ajoute des vinylsiloxanes (ou vinylsilanes) (A') contenant des groupes vinyles -CH=CH2. En effet, il a été démontré que l'ajout de ces vinylsiloxanes (ou vinylsilanes) bloque les fonctions SiH restantes n'ayant pas réagi (« quenching agent »). Les composés (A') pouvant être utilisés pour la préparation des agents siliconés préférés selon l'invention sont tels que ceux décrits dans la demande US 5,929,164. A titre d'exemples de tels composés vinylsiloxanes ou vinylsilanes (A'), on peut citer le vinyl-t- butyldiméthylsilane, vinyldiéthylméthylsilane, vinyléthyldiméthylsilane, vinyltriéthylsilane, vinyltriméthylsilane, divinyldiméthylsilane, divinyltétraméthyldisilane, vinylpentaméthyldisiloxane, 1,3-divinyltétraméthyldisiloxane, un vinyltrisiloxane de structure (CH3)3SiOSi(CH=CH2) (CH3)OSi(CH3)3, 1,5-divinylhexaméthyltrisiloxane, et un oligomère divinylsiloxane ayant une structure
(CH2=CH)Me2SiO(Me2SiO)8SiMe2(CH=CH2). L'alpha oméga-diène (B) préféré selon l'une quelconque des réactions de réticulation décrites ci-dessus est le 1,5-héxadiène.
Conviennent également comme élastomères organopolysiloxanes conformes à l'invention, les polymères siliconés ayant un poids moléculaire moyen d'au moins 10000 (par exemple allant de 10 000 à 10 000000). Des exemples de polymères de siliconés incluent des copolymères de siloxanes réticulés, par exemple de diméthicone ou de dérivés de diméthicone, tels que le copolymère stéaryl méthyl-diméthyl de siloxane (« Gransil SR- CYC® » de la société Grant Industries), le « Polysilicone-11® » (c'est-à-dire un élastomère de siliconé réticulé formé par la réaction de siliconé à terminaison vinyle et de méthylhydrodiméthyl siloxane en présence de cyclométhicone), de copolymères réticulés cétéaryl diméthicone/vinyl diméthicone (c'est-à-dire un copolymère de cétéaryl diméthicone réticulé avec un vinyl diméthyl polysiloxane), un polymère réticulé de diméthicone/phényl vinyl diméthicone (c'est-à-dire un copolymère de diméthylpolysiloxane réticulé avec du phényl vinyl diméthylsiloxane), et un copolymère réticulé de diméthicone/vinyl diméthicone (c'est-à-dire un copolymère de diméthylpolysiloxane réticulé avec du vinyl diméthylsiloxane). De tels élastomères organopolysiloxanes, sous forme de gel, peuvent être obtenus de façon commerciale notamment auprès de Grant Industries. Des exemples de tels élastomères organopolysiloxanes comprennent les mélanges de cyclométhicone et polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil GCM5® », de cyclotétrasiloxane, vaseline et polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil PS-4® », de cyclopentasiloxane, vaseline et polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil PS-5® », de cyclopentasiloxane, diméthicone et polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil DMCM-5® », de cyclotétrasiloxane, diméthicone et polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil DMCM- 4® », de polysilicone-11 et d'isododécane par exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil IDS® », et de cyclométhicone, polysilicone-11, vaseline et phytosphingosine par exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil SPH® ». Des exemples de gels disponibles auprès de la société « General Electric » sont notamment un polymère réticulé cyclopentasiloxane et diméthicone/vinyl diméthicone polymère réticulé « SFE839® ».
D'autres élastomères organopolysiloxanes peuvent être également obtenus de façon commerciale notamment auprès de Shin-Etsu sous les références suivantes : KSG- 15, KSG- 16, KSG- 17 et KSG-21.
L'agent siliconé est généralement présent dans les compositions selon l'invention en une teneur de 20 à 80 %, en particulier de 30 à 70 %, et plus particulièrement de 40 à 65 % en poids exprimé en poids total de l'agent siliconé par rapport au poids total de la composition. A titre illustratif des compositions conformes à la présente invention, on peut plus particulièrement citer les compositions pharmaceutiques anhydres, notamment de type gel comprenant au moins un agent siliconé, un composé hydrocarboné, en particulier de type pâteux ou solide comme par exemple une cire, un principe actif sous une forme solubilisée en particulier la vitamine D ou l'un de ses dérivés, et un solvant de type alcoolique et en particulier l'éthanol absolu. AUTRES INGREDIENTS La composition selon l'invention peut comprendre en outre différents autres ingrédients. Bien entendu, le choix de ces ingrédients supplémentaires, de même que celui de leurs quantités respectives, est effectué de manière à ne pas porter préjudice aux propriétés attendues pour la composition. En d'autres termes, ces composés ne doivent pas affecter la stabilité chimique du principe actif associé, ni la solubilité de celui-ci.
Agent épaississant additionnel La composition selon l'invention peut ainsi comprendre en outre au moins un agent épaississant additionnel différent de l'agent siliconé tel que défini précédemment. L'agent épaississant additionnel peut être pâteux ou solide à température ambiante à l'image par exemple d'un composé hydrocarboné pâteux ou solide à l'image d'une cire. Par « cire », on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à température ambiante (25 °C), à changement d'état solide/liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 °C pouvant aller jusqu'à 200 °C et notamment jusqu'à 120 °C. Les cires susceptibles d'être utilisées dans les compositions selon l'invention peuvent être d'origine animale, végétale, minérale ou de synthèse et leurs mélanges.
De façon surprenante, il est également possible d'utiliser comme agent épaississant additionnel des composés hydrocarbonés, et notamment des cires, dont il est bien connu qu'ils sont peu compatibles avec des composés siliconés, tout en conservant une composition stable. Selon un mode de réalisation particulier, la cire hydrocarbonée peut être choisie parmi les esters de glycéryle et d'acides gras saturés et insaturés, notamment polyinsaturés ayant en particulier de 10 à 24 atomes de carbone, les acides gras insaturés et en particulier parmi les acides gras polyinsaturés. Comme cires hydrocarbonées de type esters de glycérides et d'acides gras polyinsaturés pouvant être utilisées dans les compositions selon l'invention, on peut citer en particulier le dipalmitostéarate de glycéryle atomisé (Ci6-Cι8) commercialisé sous la dénomination de « Précirol ATO 5® » par la société GATTEFOSSE, le béhénate de glycéryle atomisé (C22) par exemple commercialisé sous la dénomination de « Compritol® » par la société GATTEFOSSE, et leurs mélanges. On peut également utiliser les cires hydrocarbonées comme la cire d'abeilles, la cire de lanoline, et les cires d'insectes de Chine; la cire de riz, la cire de Carnauba, la cire de Candellila, la cire d'Ouricurry, la cire d'Alfa, la cire de fibres de liège, la cire de canne à sucre, la cire du Japon et la cire de sumac; la cire de montan, les cires microcristallines, les paraffines et l'ozokérite; les cires de polyéthylène, les cires obtenues par la synthèse de Fisher-Tropsch et les copolymères cireux ainsi que leurs esters. On peut aussi citer les cires obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32.
Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Désert Whale sous la référence commerciale ISO- JOJOBΛ-50®, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée, le tétrastéarate de di-(triméthylol- 1,1,1 propane) vendu sous la dénomination « HEST 2T-4S » par la société HETERENE, le tétrabéhénate de di-(triméthylol-l,l,l propane) vendue sous la dénomination HEST 2T- 4B par la société HETERENE. On peut encore citer les cires de siliconé, les cires fluorées. On peut également utiliser la cire obtenue par hydrogénation d'huile d'olive estérifiée avec l'alcool stéarylique vendue sous la dénomination « PHYTOWΛX Olive 18 L 57 » ou bien encore les cires obtenues par hydrogénation d'huile de ricin estérifiée avec l'alcool cétylique vendus sous la dénomination « PHYTOWAX ricin 16L64 et 22L73 », par la société SOPHIM. De telles cires sont décrites dans la demande ?FR-A- 2792190. La teneur en agent épaississant additionnel dépend bien entendu de la viscosité de la composition recherchée, et de la teneur en agent épaississant siliconé. Elle peut être bien entendu déterminée par l'homme de métier à l'aide de simples manipulations de routine. Selon un mode de réalisation particulier, l'utilisation d'agent épaississant additionnel tel que défini précédemment dans des proportions appropriées peut permettre en outre de conférer un caractère occlusif à la composition selon l'invention. Avantageusement, ces compositions de type occlusives facilitent tout particulièrement la libération du principe actif. Par « caractère occlusif», on entend la capacité de la composition à retenir l'eau, c'est-à-dire à limiter la perte insensible en eau de la peau après application. Une telle composition permet de maintenir l'hydratation cutanée en évitant ou en diminuant l'évaporation d'eau à travers la peau. De façon générale, la teneur en agent épaississant additionnel, et en particulier en composé hydrocarboné pâteux ou solide, est de 2 à 80 %, en particulier de 4 à 30 %, et plus particulièrement de 6 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Agent diluant de l'agent siliconé ?La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent diluant de l'agent siliconé, et en particulier un agent diluant de l'élastomère organopolysiloxane. Parmi les agents diluants utilisables dans les compositions, on peut citer en particulier les huiles de siliconé volatiles linéaires ou cycliques, telles que définies précédemment. En particulier, lorsque l'élastomère organopolysiloxane est formulé dans un véhicule, l'agent diluant peut être choisi parmi les composés formant ce véhicule. Comme agent diluant pouvant être utilisé dans les compositions selon l'invention, on peut citer en particulier le décaméthylcyclopentasiloxane tel que celui commercialisé sous la dénomination de « Mirasil CM5® » par la société RHODIA ou sous la dénomination « ST-Cyclomethicone 5-NF® » par la société DOW CORNING. Là encore, la quantité d'agent diluant introduite lors de la préparation de la composition selon l'invention dépend bien entendu de la viscosité de la composition recherchée. ?La quantité à introduire peut être déterminée par l'homme du métier à l'aide de simples expériences de routine. Avantageusement, l'agent diluant utilisé dans les compositions selon l'invention est choisi parmi les siliconés volatiles cycliques. De façon générale, la teneur totale en agent diluant de l'élastomère d'organopolysiloxane et plus particulièrement en huile de siliconé volatile ou non, cycliques ou linéaires, est de 10 à 70 %, en particulier de 20 à 50 %, et plus particulièrement de 25 à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Agent favorisant la pénétration du principe actif La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent favorisant la pénétration dans la peau du principe actif. De tels agents peuvent en outre être solvants du principe actif et être choisis parmi les composés cités comme tels précédemment. Conviennent en particulier à titre d'agents propénétrants selon l'invention, les glycols tels que ceux ayant de 2 à 8 atomes de carbone comme en particulier le propylène glycol, l'éthylène glycol, le 1,3-butylène glycol et le dipropylène glycol, de type glycérol, les éthers de glycols comme le méthylglycol, l'acétate de 2-éthoxyéthyle, l'acétate de 2- méthoxyéthyle et en particulier le diéthylène glycol monoéthyléther, en particulier celui commercialisé sous la dénomination de « Transcutol P® » par la société GATTEFOSSE et leurs mélanges. Conviennent notamment à l'invention, au titre d'agents propropénétrants, les éthers de glycol, les acides gras, les esters d'acides gras, les esters de glycol, les glycérides, les azones, les polysorbates, les alcanols, le diméthylsulfoxide, et leurs mélanges. On peut citer en particulier l'alcool oléique, l'acide oléique, l'azone laurocapram ou 1-n dodécyl azacycloheptan-2-one, le mono- et diester de propylène glycol et de graisse et d'acides gras tels que par exemple le monocaprylate de propylène glycol et le monolaurate de propylène glycol, des triglycérides et des lipides tels que l'acide linoléique, des macrogol glycérides ou glycérides de propylène glycol et d'acides gras par exemple les stéaroyl macrogol glycérides, les oléoyl macrogol glycérides, les lauroyl macrogol glycérides, les oléoyl macrogol-6-glycérides et les lauroyl macrogol-6- glycérides, les esters d'acides gras de polyéthylène glycol et de glycéride par exemple les caprylocaproyl macrogol glycérides, capryl-caproyl macrogol glycérides, oléoyl macrogol glycérides, l'huile de ricin hydrogénée polyoxyl 40 commercialisée sous la dénomination de « Cremophore RH 40 », le polysorbate 80 commercialisé sous la dénomination de « Tween 80 », le Dodécyl azacycloheptanone et leurs mélanges La teneur en agent(s) favorisant la pénétration dans la peau tel que défini précédemment est généralement de 2 à 30 %, en particulier de 4 à 25 % et plus particulièrement de 5 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. Agents additifs additionnels Parmi les additifs pharmaceutiquement acceptables pouvant être introduits dans les compositions selon l'invention on peut notamment citer des composés de type huiles non volatiles ayant généralement une viscosité supérieure à environ 10 centipoises à 25 °C et pouvant avoir une viscosité allant jusqu'à 1 000 000 de centipoises à 25 °C, on peut citer en particulier les huiles hydrocarbonées non volatiles, des esters glycéryl d'acides gras, et des glycérides d'acides gras. Comme huile hydrocarbonée non volatile, on peut notamment citer : les huiles hydrocarbonées d'origine végétale telles que les triglycérides constitués d'esters d'acides gras et de glycérol dont les acides gras peuvent avoir des longueurs de chaînes variées de C à C2 , ces dernières pouvant être linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées ; ces huiles sont notamment les huiles de germe de blé, de tournesol, de pépins de raisins, de sésame, de maïs, d'abricot, de ricin, de karité, d'avocat, d'olive, de soja, l'huile d'amande douce, de palme, de colza, de coton, de noisette, de macadamia, de jojoba, de luzerne, de pavot, de potimarron, de sésame, de courge, de colza, de cassis, d'onagre, de millet, d'orge, de quinoa, de seigle, de carthame, de bancoulier, de passiflore, de rosier muscat ; ou encore les triglycérides des acides capryliques/caprique comme ceux vendus par la société STEARINERIES DUBOIS ou ceux vendus sous les dénominations de « Miglyol 810® », « 812® » et « 818® » par la société DYNAMIT NOBEL, l'huile de lanoline, le citrate de triisocétyle, les triglycérides en Cio-Cis, les triglycérides/caprylique/caprique. les éthers de synthèse ayant de 10 à 40 atomes de carbone ; les hydrocarbures linéaires ou ramifiés, d'origine minérale ou synthétique tels que la vaseline, les polydécènes, le polyisobutène hydrogéné tel que le parléam, le squalane, et leurs mélanges ; - les esters de synthèse comme les huiles de formule R19COOR20 dans laquelle R19 représente le reste d'un acide gras linéaire ou ramifié comportant de 1 à 40 atomes de carbone et R20 représente une chaîne hydrocarbonée notamment ramifiée contenant de 1 à 40 atomes de carbone à condition que R19 + R20 soit > 10, comme par exemple l'huile de Purcellin (octanoate de cétostéaryle), le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, le benzoate d'alcool en Cι2 à Cι5, le laurate d'hexyle, l'adipate de diisopropyle, l'isononanoate d'isononyle, le palmitate de 2-éthyl-hexyle, l'isostéarate d'isostéarate, des octanoates, décanoates ou ricinoléates d'alcools ou de polyalcools comme le dioctanoate de propylène glycol ; les esters hydroxydés comme le lactate d'isostéaryle, le malate de di-isostéaryle ; et les esters de pentaérytliritol ; et leurs mélange, on peu encore citer par exemple des huiles non volatiles de formule R21CO — OR22 dans laquelle R21 et R22 représentent chacun indépendamment un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical alcényle ou alcoxycarbonylalkyle ou alkylcarbonyloxyalkyle en Ci à C25, en particulier en C à C20. Des exemples de tels esters englobent l'isononanoate d'isotridécyle, le diheptanoate de PEG-4, le néopentanoate d'isostéaryle, le néopentanoate de tridécyle, l'octanoate de cétyle, le palmitate de cétyle, le ricinoléate de cétyle, le stéarate de cétyle, le myristate de cétyle, le caprate/dicaprylate de coco, l'isostéarate de décyle, l'oléate d'isodécyle, le néopentanoate d'isodécyle, le néopentanoate d'isohexyle, le palmitate d'octyle, le malate de dioctyle, l'octanoate de tridécyle, le myristate de myristyle et l'octododécanol. les alcools gras liquides à température ambiante à chaîne carbonée ramifiée et/ou insaturée ayant de 12 à 26 atomes de carbone comme l'octyl dodécanol, l'alcool isostéarylique, l'alcool oléique, le 2-hexyldécanol, le 2-butyloctanol, le 2- undécylpentadécanol ; les acides gras supérieurs tels que l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolénique ; et leurs mélanges. Comme glycérides d'acides gras, on peut citer aussi des composés synthétiques ou semi-synthétiques tels que les mono-, di-, et triglycérides d'acides gras qui sont des huiles ou graisses naturelles qui ont été modifiées, par exemple le stéarate de glycéryle, le dioléate de glycéryle, le distéarate de glycéryle, le trioctanoate de glycéryle, le linoléate de glycéryle, le myristate de glycéryle, l'isostéarate de glycéryle, les huiles de ricin PEG, les oléates de glycéryl PEG, les stéarates de glycéryl PEG, etc. Conviennent également dans la présente invention, les huiles hydrocarbonées non volatiles telles que les isoparaffines, les huiles minérales, etc. -Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un additif supplémentaire. Parmi ces additifs, on peut citer notamment des antioxydants, des colorants, des tensioactifs, des parfums, des écrans solaires lipophiles, etc. Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent être exemptes de système conservateur compte tenu de leur caractère essentiellement anhydre et de la présence de l'agent siliconé qui est peu propice au développement microbien. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition est exempte de composé antitranspirant notamment tels que des sels métalliques astringents. La composition selon l'invention est en particulier exempte de sels minéraux ou organiques d'aluminium, de zirconium et/ou de zinc. La composition selon l'invention peut être en outre exempte de matériau particulaire en particulier de pigment et/ou de charge particulaire telles que par exemple exempte de particules de mica ou dérivés de mica ou de silice ou dérivés de silice.
La composition selon l'invention peut être de type non occlusif, ou bien de type occlusif en particulier lorsqu'elle comprend un agent épaississant additionnel. La composition selon l'invention peut être transparente, translucide ou opaque. Elle peut être colorée ou incolore.
La composition est généralement conservée dans un conditionnement étanche, le cas échéant muni d'un dispositif absorbeur d'humidité. Elle peut être administrée par voie topique, avec une périodicité pouvant être de deux à trois applications par jour.
La composition selon l'invention est généralement préparée par mélange d'au moins deux phases distinctes : une phase comprenant au moins l'agent siliconé et une phase comprenant au moins le principe actif et l'agent ou mélange solvant dudit principe actif. Le cas échéant, la composition à préparer comprend en outre des additifs gras. Dans un tel cas, une troisième phase regroupant ces additifs gras est préparée séparément. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement : des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou rhypertrophie gingivale, des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, des maladies immunes huileuses, des maladies du collagène notamment la sclérodermie, des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements UN, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome ?X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, des états cancéreux ou précancéreux, de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres dysfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du psoriasis.
-Les exemples qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif de l'invention.
EXEMPLES 1 A 5 Selon le mode opératoire décrit ci-après, ont été préparées les compositions présentées dans le tableau 1 suivant (dans ce tableau, les quantités indiquées sont en pourcentage pondéral et exprimées par rapport au poids total de la composition) :
Procédés de préparation des compositions des exemples 1 à 5 L'ensemble des manipulations impliquant le dérivé de vitamine D considéré est effectué sous lumière inactinique. Préparation de la phase 1 Dans un bêcher en verre de 600 ml, on introduit les ingrédients de la phase 1 telle que définie dans le tableau 1 ci-dessus, puis on chauffe au bain-marie à une température supérieure d'au moins 10 °C au point de fusion de la cire utilisée, c'est-à-dire à une température de l'ordre de 65 °C lorsque la composition à préparer comprend du dipalmitostéarate de glycéryle, et de l'ordre de 80 °C lorsque la composition à préparer comprend du béhénate de glycéryle. Préparation de la phase 2 Dans un bêcher de 500 ml, on introduit les ingrédients de la phase 2 telle que définie dans le tableau 1 ci-dessus (à l'exception du diéthylène glycol monoéthyléther), puis on mélange par agitation à l'aide d'un mélangeur de type Rayneri muni d'une pâle d'agitation de type défloculeuse, le bêcher étant recouvert de papier aluminium afin de minimiser la volatilisation de l'huile de siliconé. On homogénéise le mélange à vitesse modérée jusqu'à l'obtention d'un gel transparent plus fluide qu'initialement. On arrête alors l'agitation et on chauffe rapidement le mélange à 60 °C au bain-marie. Préparation de la phase 3 Dans un vial en verre de 30 ml contenant un barreau aimanté, on introduit l'éthanol puis le dérivé de vitamine D. Après avoir bouché le vial, celui-ci est placé sur une plaque d'agitation magnétique, à une vitesse d'agitation suffisante pour obtenir un vortex, jusqu'à solubilisation du dérivé de vitamine D. Mode opératoire On agite la phase 1 à l'aide d'un mélangeur de type Rayneri muni d'une pâle de type défloculeuse, préalablement conservée dans une étuve à 55 °C afin d'éviter tout phénomène de recristallisation de la cire, puis on laisse le mélange homogénéiser pendant quelques secondes. On amène la phase 1 à une température d'environ 70 °C puis on introduit alors la phase 2 dans la phase 1. ?La vitesse d'agitation est ajustée en fonction de la consistance du produit. Le cas échéant, on incorpore alors immédiatement le diéthylèneglycol monoéthyléther (« Transcutol P® »). Le produit obtenu reste translucide jusqu'à ce que sa température descende à 45/50 °C environ. En dessous de cette température, il commence à s'opacifier et devient blanc et plus consistant. On introduit alors la phase 3 autour de 45 °C. On maintient l'agitation pendant 10 minutes supplémentaires en faisant varier la hauteur de la pâle tout en laissant le mélange refroidir progressivement. Lorsque la température du mélange est d'environ 35 °C, on arrête l'agitation et conditionne le produit obtenu. EXEMPLE 6 - ETUDE DE STABILITE Les caractéristiques de stabilité physique et chimique de la composition de l'exemple 3 décrit précédemment sont données ci-dessous. L'étude de la stabilité physique des compositions est effectuée par observation macroscopique, ce qui permet en particulier d'évaluer les phénomènes de déphasage et par observation microscopique, ce qui permet en particulier d'évaluer les phénomènes de recristallisation du principe actif. Cette étude de la stabilité physique est menée durant trois mois sur la composition placée soit à 4 °C, soit à température ambiante, soit encore à 40 °C. -Les observations effectuées au moment de la mise en œuvre, un mois, deux mois et trois mois après, ne montrent aucun changement de l'aspect des compositions quelles que soient leur température de conservation. La composition de l'exemple 3 est donc physiquement stable. L'étude de la stabilité chimique est effectuée par dosage du dérivé de vitamine D au moment de la mise en œuvre de l'étude (T0), un mois après (Tl), deux mois après
(T2) et finalement trois mois après le début de la mise en œuvre de l'étude (T3) sur la composition de l'exemple 3 placée soit à température ambiante, soit à 40 °C. Les résultats sont présentés dans le tableau 2 suivant. Dans ce tableau, les valeurs présentées sans unité représentent le pourcentage pondéral en dérivé de vitamine D dosé dans la composition, exprimées par rapport au poids total de la composition. Les pourcentages présentés reflètent quant à eux le rapport du pourcentage pondéral mesuré dans la composition par rapport au pourcentage pondéral théoriquement introduit (0,1 %).
Tableau 2 La teneur en dérivé de la vitamine D a été dosée par -HPLC. On constate que la teneur en dérivé de vitamine D ne varie pas de façon significative durant le temps de l'étude à température ambiante et à 40 °C. Il résulte donc de ces observations que la composition de l'exemple 3 comprenant 0,1 % en poids de dérivé de vitamine D, reste stable au cours du temps.
EXEMPLES 7 ET 8 (COMPARATIF) - ETUDE COMPARATIVE DE LIBERATION-PENETRATION DANS LA PEAU D'UN PRINCIPE ACTIF EN FONCTION DU TYPE DE COMPOSITION UTILISEE Le but de cette étude est de comparer la libération-pénétration in vitro du dérivé de vitamine D : (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl- nona-4,6-dien-3-ol, contenu à une teneur de 0,3 % (poids/poids) lorsque ce principe actif est formulé dans une préparation de type gel conforme à l'invention par rapport à celle du même principe actif contenu en la même proportion dans une préparation de référence de type onguent. ?Les compositions du gel et de l'onguent sont présentées dans le tableau 3 suivant. Dans ce tableau, les quantités indiquées sont en pourcentage pondéral et exprimées par rapport au poids total de la composition. Tableau 3
Chaque préparation a été appliquée in vitro sur de la peau humaine d'épaisseur contrôlée dans des conditions non occlusives. Seize heures après son application, la distribution du principe actif a été quantifiée dans les différents compartiments cutanés, épiderme, stratum corneum, derme et liquide récepteur. De plus, la balance massique a été déterminée pour chacune des préparations en tenant compte de la dose non absorbée. Tous les échantillons sont analysés par HPLC en utilisant une colonne « Symmetry C8® », 3,5μm, 50 x 2,1mm, un mélange hydroalcoolique comme phase mobile et avec une détection TIS/MS/MS. Plus précisément, l'étude est effectuée en utilisant des cellules de diffusion, cellules de Franz avec une surface de diffusion de 2 cm2. Des échantillons abdominaux de peau humaine d'épaisseur contrôlée sont prélevés sur six patients différents (5 femmes et
1 homme) âgés de 37 à 72 ans. La face dermique de la peau est mise en contact avec 3 ml d'une solution isotonique sous agitation continue en mode statique c'est-à-dire sans renouvellement du liquide récepteur durant toute la durée de l'expérience et dans des conditions thermostatées à 37 °C. Chaque préparation est appliquée en double sur des échantillons de peau provenant de trois donneurs différents (ce qui correspond donc à six cellules par préparation). On applique une dose cible de 10 mg de préparation par centimètre carré sur la surface de la peau, ce qui correspond précisément à une dose de 30 μg du principe actif par centimètre carré. La période d'exposition, c'est-à-dire le temps écoulé depuis l'application de la préparation à tester jusqu'à son élimination par lavage de la peau, est de
16 heures dans des conditions non occlusives. Seize heures après l'application, après une élimination standardisée de l'excès en surface, la distribution du principe actif est quantifiée dans les différents compartiments cutanés et dans le liquide récepteur. De plus, la balance massique est déterminée pour chaque préparation en tenant compte de la dose non absorbée. Tous les échantillons sont analysés en utilisant une méthode HPLC avec une détection TIS/MS MS, la limite inférieure de quantification étant de lO ng/ml. En ce qui concerne les conditions expérimentales, la perte d'eau trans- épidermique (TEWL) est utilisée pour évaluer l'intégrité du stratum corneum. Le taux moyen de TEWL mesuré est de 4,1 ± 0,6 g.m"2.h"1. Cependant, 8 valeurs sur 48 différent significativement de la valeur basale. En ce qui concerne l'épaisseur de la peau, malgré une variabilité importante entre les différents donneurs (de 0,83 à 1,85 mm), il n'y a pas de variation significative entre l'épaisseur moyenne de la peau utilisée pour chaque préparation. Les balances massiques moyennes sont considérées comme étant acceptables pour des échantillons de tests non radioactifs (supérieur ou égal à 84 % de la dose appliquée). En ce qui concerne les teneurs en principe actif récupérés dans les différents compartiments cutanés, les résultats expérimentaux montrent que quelle que soit la préparation testée, le principe actif est distribué dans la peau, (épiderme, stratum corneum inclu et derme). A la fin de la période d'exposition (16 heures), la teneur en principe actif dans l'échantillon provenant du liquide récepteur est inférieure à la limite de quantification. La distribution dans la peau est différente selon le type de préparations : avec la préparation de type onguent, le principe actif est distribué de façon identique dans l'épiderme (stratum corneum inclus) et dans le derme alors qu'avec la préparation de type gel, le principe actif est principalement présent dans l'épiderme (incluant le stratum corneum). La quantité de principe actif présente dans ce compartiment est 4 fois supérieure à celle obtenue avec l'onguent. Concernant le derme, la quantité de principe actif obtenue avec le gel est équivalente à celle obtenue avec l'onguent. -Les quantités totales de principe actif ayant pénétré dans la peau, considérée dans son ensemble, et dans le liquide récepteur sont : Onguent : - 0,63 ± 0,14 μg (soit 2,3 % de la dose appliquée) avec une balance massique de 97 ± 3 %, et Gel : - 1,90 ± 0,46 μg (soit 6,7 % de la dose appliquée) avec une balance massique de 84 ± 4 %. On constate donc que lorsque le principe actif est formulé dans une préparation ou composition sous forme de gel conforme à l'invention, son taux de pénétration est trois fois plus élevé que celui obtenu lorsque le même principe actif est formulé à la même dose pondérale dans une préparation de type onguent. En conséquence, les compositions conformes à l'invention permettent donc d'augmenter significativement la libération-pénétration des principes actifs qu'elles renferment.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique anhydre, associant au moins un principe actif et un agent siliconé comprenant au moins un élastomère organopolysiloxane ne comprenant pas de groupement hydrophile, ledit principe actif étant sous une forme solubilisée dans ladite composition.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une application topique.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en eau inférieure ou égale à 5 %, en particulier inférieure ou égale à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition, et notamment égale à zéro.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit principe actif est solubilisé à l'aide d'au moins un agent solvant.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que qu'elle comprend au moins un agent siliconé, un composé hydrocarboné, en particulier de type pâteux ou solide, un principe actif sous une forme solubilisée, et un solvant de type alcoolique.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit principe actif est choisi parmi la vitamine D et ses dérivés.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit principe actif est présent en une teneur de 0,0001 à 20 %, en particulier de 0,01 à 15 % et plus particulièrement de 0,025 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce que ledit agent solvant est choisi parmi les alcools tels que l'éthanol.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce que la teneur en agent solvant est de 1 à 50 %, en particulier de 2 à 40 % et plus particulièrement de 5 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la teneur en élastomère est de 1 à 20 %, et en particulier de 4 à 12 % en poids par rapport au poids total de la composition.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que l'élastomère est formulé dans au moins une huile de siliconé volatile.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que ladite huile de siliconé volatile est choisie parmi les huiles polyorganosiloxanes linéaires ou cycliques ayant de 2 à 10 atomes de silicium.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en agent siliconé est de 20 à 80 %, et en particulier de 30 à 70 % en poids par rapport au poids total de la composition.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent épaississant différent de l'agent siliconé.
16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que ledit agent épaississant est choisi parmi les composés hydrocarbonés solides ou pâteux.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 16, caractérisée en ce que le composé hydrocarboné est choisi parmi les cires hydrocarbonées d'origine animale, végétale, minérale ou de synthèse et leurs mélanges.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que ladite cire hydrocarbonée est choisie parmi les esters de glycéryle et d'acides gras saturés, insaturés et en particulier polyinsaturés ayant de 10 à 24 atomes de carbone.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que ladite cire est choisi parmi le béhénate de glycéryle, le dipalmitostéarate de glycéryle et leurs mélanges.
20. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 19, caractérisée en ce que ledit composé hydrocarboné est présent en une teneur allant de 2 à 80 %, et en particulier de 4 à 30 % en poids par rapport au poids total de la composition.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 20, caractérisée en ce que ladite composition a des propriétés occlusives.
22. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent diluant de l'agent siliconé.
23. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que ledit agent diluant est choisi parmi les huiles de siliconé volatiles linéaires ou cycliques.
24. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent favorisant la pénétration dans la peau du principe actif.
25. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce que ledit agent favorisant la pénétration dans la peau du principe actif est choisi parmi les glycols, les éthers de glycol, les acides gras, les esters d'acides gras, les esters de glycol, les glycérides, les azones, les polysorbates, les alcanols, le diméthyl sulfoxide et leurs mélanges.
26. Composition selon l'une quelconque des revendications 24 et 25, caractérisée en ce que ledit agent favorisant la pénétration dans la peau du principe actif est présent en une teneur allant de 2 à 30 %, et en particulier de 4 à 25 % en poids par rapport au poids total de la composition.
27. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un additif pharmaceutiquement acceptable.
28. Utilisation d'un agent siliconé comprenant au moins un élastomère organopolysiloxane ne comprenant pas de groupement hydrophile pour la préparation d'une composition pharmaceutique, anhydre comprenant au moins un principe actif sous forme solubilisée et à stabilité prolongée.
29. Utilisation selon la revendication 28, caractérisée en ce que ledit agent siliconé est tel que défini en revendications 11 à 14.
30. Utilisation selon la revendication 28 ou 29, caractérisée en ce que ladite composition est telle que définie en revendications 1 à 27.
31. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 27 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du psoriasis.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2909284B1 (fr) 2006-11-30 2012-09-21 Galderma Sa Nouvelles compositions sous forme d'onguent sans vaseline comprenant un derive de vitamine d et eventuellement un anti-inflammatoire steroidien
US20080145443A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Diaper rash composition and method
WO2008097851A1 (fr) * 2007-02-02 2008-08-14 Warner Chilcott Company, Inc. Compositions de tétracycline pour une administration topique
US20080188445A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Warner Chilcott Company Inc. Tetracycline compositions for topical administration
JP5705435B2 (ja) * 2007-02-09 2015-04-22 レキット ベンキサー （ブランズ） リミテッド パーソナル使用のためのローション組成物
US8425923B2 (en) * 2007-02-09 2013-04-23 Dow Corning Corporation and McNeil-PPC, Inc. Lotion composition for personal use
GB0919650D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Futura Medical Developments Ltd Pharmaceutical composition
EP2709665A4 (fr) * 2011-05-02 2014-11-12 Lipidor Ab Traitement du psoriasis
US20140086857A1 (en) * 2011-05-13 2014-03-27 Quadsil, Inc. Compositions Comprising Siloxane Polymer
ES2401806B1 (es) * 2011-10-11 2014-06-10 Servicio Andaluz De Salud Uso de una composición que comprende un poli-organosiloxano.
CN103998062A (zh) * 2011-12-21 2014-08-20 玛路弘株式会社 含有硅酮基质的皮肤用组合物
ITMI20120131A1 (it) * 2012-02-01 2013-08-02 Probiotical Spa Batteri probiotici microincapsulati multistrato, loro produzione ed uso
EP2641585A1 (fr) * 2012-03-19 2013-09-25 Coty Germany GmbH Composition cosmétique de la peau avec effet apaisant et son utilisation
CN104271160B (zh) * 2012-04-27 2017-08-08 道康宁公司 包含基于有机硅的赋形剂以将活性物质递送到基底的局部用制剂组合物
US9511144B2 (en) 2013-03-14 2016-12-06 The Proctor & Gamble Company Cosmetic compositions and methods providing enhanced penetration of skin care actives
JP2020508993A (ja) * 2017-02-15 2020-03-26 ボタニクス ファーマシューティカルズ リミテッド ざ瘡を処置するための組成物
WO2020247127A1 (fr) * 2019-06-07 2020-12-10 Paxmedica, Inc. Compositions et méthodes pour traiter des troubles du système nerveux central

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4574082A (en) * 1983-07-29 1986-03-04 Revlon, Inc. One-phase silicone-based cosmetic products containing wax
US4678663A (en) * 1984-02-06 1987-07-07 Nuetrogena Corporation Hydroquinone composition having enhanced bio-availability and percutaneous adsorption
JPS62143970A (ja) * 1985-12-17 1987-06-27 Shin Etsu Chem Co Ltd ゲル状組成物
JPS62243621A (ja) * 1986-04-17 1987-10-24 Toray Silicone Co Ltd シリコ−ンゴム粒状物の製造方法
FI872553A (fi) * 1986-06-09 1987-12-10 American Cyanamid Co Medium foer laekemedel foer lokalt bruk.
JPH0753646B2 (ja) * 1989-01-31 1995-06-07 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 化粧料
GB9109733D0 (en) * 1991-05-07 1991-06-26 Unilever Plc Cosmetic composition
FR2719220A1 (fr) * 1994-04-29 1995-11-03 Lafon Labor Nouvelle forme galénique pour l'administration transdermique.
FR2740038B1 (fr) * 1995-10-20 1998-01-02 Lafon Labor Composition pour l'administration transdermique
US5654362A (en) * 1996-03-20 1997-08-05 Dow Corning Corporation Silicone oils and solvents thickened by silicone elastomers
US5929164A (en) * 1997-11-05 1999-07-27 Dow Corning Corporation Quenching post cure
EP0966972B1 (fr) * 1998-06-18 2003-09-24 Dow Corning France S.A. Composition topique contenant de la gomme de silicone
FR2785284B1 (fr) * 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
JP2001002555A (ja) * 1999-06-24 2001-01-09 Shin Etsu Chem Co Ltd 皮膚化粧料
US6103250A (en) * 1999-07-06 2000-08-15 Revlon Consumer Products Corporation Anhydrous cosmetic compositions containing emulsifying siloxane elastomer
JP4215918B2 (ja) * 1999-12-28 2009-01-28 日本メナード化粧品株式会社 化粧料
DE10024413A1 (de) * 2000-05-19 2001-12-06 Mika Pharma Gmbh Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung
WO2004069134A2 (fr) * 2003-02-05 2004-08-19 Galderma Research & Development, S.N.C. Composition de type emulsion inverse contenant au moins un agent actif sensible a la presence d'eau, et son utilisation dans le domaine cosmetique et en dermatologie
FR2850575B1 (fr) * 2003-02-05 2007-04-13 Galderma Res & Dev Composition de type emulsion inverse contenant au moins un actif sensible a la presence d'eau, et ses utilisations en dermatologie
FR2856301B1 (fr) * 2003-06-23 2007-08-03 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
FR2862540B1 (fr) * 2003-11-21 2007-03-30 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
EP1952808A3 (fr) * 2003-11-21 2008-09-03 Galderma Research & Development Composition sous forme de spray comprenant du calcitriol
WO2005123092A1 (fr) * 2004-06-17 2005-12-29 Galderma S.A. Composition servant a traiter le psoriasis et contenant un agent de silicone, un corticosteroide et de la vitamine d ou un de ses derives
FR2871697B1 (fr) * 2004-06-17 2007-06-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2005092347A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2867682B1 (fr) 2009-06-05
AU2005225186A1 (en) 2005-10-06
CN1938033A (zh) 2007-03-28
WO2005092347A2 (fr) 2005-10-06
BRPI0509053A (pt) 2007-08-21
CA2558884A1 (fr) 2005-10-06
WO2005092347A3 (fr) 2006-05-18
US20070135379A1 (en) 2007-06-14
MXPA06010767A (es) 2007-07-04
FR2867682A1 (fr) 2005-09-23
RU2006137291A (ru) 2008-04-27
KR20070032629A (ko) 2007-03-22
JP2007530515A (ja) 2007-11-01

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