FR2850575A1 - Composition de type emulsion inverse contenant au moins un actif sensible a la presence d'eau, et ses utilisations en dermatologie - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une composition contenant au moins un actif sensible à la présence d'eau, caractérisée en ce que la composition est une émulsion inverse contenant une phase hydrophile dispersée glycolique ou hydroglycolique, une phase continue lipophile et un émulsionnant de HLB compris entre 2 et 7.Cette émulsion inverse permet d'éviter la cristallisation de l'actif et/ou sa dégradation chimique tout en ayant une bonne stabilité et en étant bien tolérée.

Description

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L'invention concerne une nouvelle composition de type émulsion inverse contenant au moins un actif sensible à la présence d'eau, et ses utilisations en cosmétique et en dermatologie.

La peau humaine est constituée de deux compartiments, à savoir un compartiment profond, le derme, et un compartiment superficiel, l'épiderme.

Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même principalement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il contient également des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses.

L'épiderme est en contact avec l'environnement extérieur. Son rôle consiste à protéger l'organisme de la déshydratation et des agressions extérieures, qu'elles soient chimiques, mécaniques, physiques ou infectieuses.

L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans.

Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau.

Les cellules constituant l'épiderme sont délimitées par un domaine lipidique. Les lipides épidermiques sont synthétisés principalement dans l'épiderme vivant. Ils sont essentiellement constitués de phospholipides, de sphingolipides, de cholestérol, d'acides gras libres, de triglycérides, d'esters du cholestérol et d'alcanes. Au cours de la différenciation cellulaire, les phospholipides dont le rôle consiste à élaborer la structure fluide des membranes cellulaires des couches vivantes de l'épiderme, sont peu à peu remplacés par un mélange composé en majeure partie d'acides gras, de cholestérol et de sphingolipides, constituants essentiels de la couche cornée de l'épiderme (stratum corneum).

Les lipides du ciment inter-cornéocytaire de la peau, et notamment les céramides, sont organisés en bi-couches lamellaires ou feuillets et participent à la cohésion du stratum

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corneum en vue de maintenir l'intégrité de la barrière et son rôle protecteur, antipénétration et anti-irritation notamment.

De nombreux actifs présentent la difficulté d'être très faiblement solubles dans les solvants cosmétiques ou pharmaceutiques couramment utilisés, notamment l'eau, et sensibles à un environnement aqueux. Cette sensibilité à l'eau peut conduire à une instabilité chimique de l'actif et/ou à une cristallisation de l'actif initialement solubilisé. Cette sensibilité à l'eau limite donc leur formulation dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques appliquées par voie topique ou orale.

Les phénomènes de dégradation chimique et/ou de cristallisation de l'actif en présence d'eau ont pour conséquence une perte d'efficacité et une incertitude quant à la dose d'actif mise en oeuvre lors de son utilisation, ce qui va à l'encontre de l'objectif recherché. En outre, cette dégradation de l'actif et/ou sa cristallisation peuvent modifier la stabilité globale des compositions ainsi que leur aspect.

La forme galénique la plus couramment utilisée aujourd'hui en dermatologie est l'émulsion huile dans eau dans laquelle l'actif est préférentiellement solubilisé dans la phase lipophile. Mais cette solution reste peu satisfaisante car pour répondre à un objectif de concentration en actif ayant une efficacité thérapeutique quantifiable, il faudrait des concentrations en huiles solvantes très élevées, conduisant à des produits sans aucun doute peu agréables à utiliser, du à leur toucher collant, instables physiquement et tout en restant limités en concentration d'actif.

D'autre part, la solubilisation de l'actif dans la phase interne de l'émulsion limite sa libération, la phase aqueuse ou hydroglycolique externe constituant pour l'actif une barrière physique à sa libération et sa diffusion vers les assises cutanées.

Une autre possibilité est de solubiliser l'actif dans la phase hydrophile externe de l'émulsion, dans la limite de sa solubilité dans les milieux aqueux ou hydroglycoliques.

Mais cette solution ne permet pas de résoudre les problèmes de stabilité chimique rencontrés, car l'activité en eau de l'émulsion reste très élevée.

La substitution de tout ou partie de la phase aqueuse par un ou plusieurs glycols conduirait à des formulations cosmétiquement peu acceptables. Il est en effet connu de l'homme du métier qu'au delà de 20% de glycol, la formulation est cosmétiquement

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peu acceptable de par son toucher collant, et dont la stabilité physique ne serait pas garantie.

L'élaboration d'une émulsion inverse (par émulsion inverse, on entend une émulsion de type : phase hydrophile dispersée dans phase lipophile) comme alternative n'était pas évidente pour l'homme du métier compte tenu des difficultés connues de formuler des actifs présentant des problèmes d'instabilité chimique et/ou de cristallisation dans l'eau.

L'utilisation d'agents solubilisants hydrophiles comme le propylène glycol n'était également pas naturelle pour l'homme du métier compte tenu que les fortes concentrations nécessaires n'étaient pas favorables à une bonne stabilité physique de la formule et à un toucher cosmétique acceptable.

L'obtention d'une bonne tolérance avec des solubilisants comme le propylène glycol n'était également pas évidente car il a été montré chez l'homme des phénomènes d'intolérance cutanée, par exemple chez l'homme sain (Motoyoshi et al ,Cosmet and toiletries, 99, 83-89, 1984).

Il existait donc un besoin d'une composition permettant de répondre à un ou plusieurs des aspects suivants : disposer d'une bonne stabilité de la formule au froid et à la chaleur, en particulier quant au maintien de la taille des globules et à l'absence de déphasage, avoir une bonne résistance de l'actif vis-à-vis des phénomènes d'oxydation, permettre une bonne stabilité chimique de l'actif et une bonne disponibilité de celui-ci pour la peau, présenter une bonne tolérance cutanée. Il est également utile de pouvoir disposer d'une composition autorisant une forte fraction volumique dispersée. Il est par ailleurs utile que la préparation de telles compositions bénéficie d'un mode de préparation avantageux.

Or la Demanderesse a mis au point de façon surprenante une formulation de type glycol dans huile qui permet de s'affranchir des différents problèmes liés aux aspects mentionnés ci-dessus en permettant notamment de disposer d'une bonne stabilité physique de la composition en tant que telle mais aussi de permettre une bonne stabilité chimique et disponibilité de l'actif qu'elle contient. La composition selon

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l'invention a également l'avantage de présenter une bonne tolérance cutanée et d'autoriser une forte fraction volumique dispersée.

L'invention se rapporte donc à une composition contenant au moins un actif sensible à la présence d'eau, caractérisée en ce que la composition est une émulsion inverse contenant une phase hydrophile dispersée glycolique ou hydroglycolique, une phase continue lipophile et un émulsionnant de HLB compris entre 2 et 7.

Par le terme HLB, on entend le Rapport Hydrophile/Lipophile ou Hydrophilic/Lipophilic Balance (HLB) qui correspond à l'équilibre entre la dimension et la force du groupe hydrophile et la dimension et la force du groupe lipophile de l'émulsionnant.

L'invention permet également d'obtenir une bonne libération /pénétration de l'actif au niveau des différentes assises cutanée, conduisant à une bonne disponibilité de l'actif dans la peau, celui-ci étant utilisé sous forme solubilisée.

Par forme solubilisée, on entend une dispersion à l'état moléculaire dans un liquide, aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à l'oeil nu ni même au microscope optique en polarisation croisée.

La formulation des actifs solubilisés dans une phase glycolique ou hydroglycolique en émulsion inverse selon l'invention permet ainsi, de manière surprenante de s'affranchir des problèmes de stabilité chimique et de cristallisation couramment rencontrés en formulation avec le type d'actif utilisés selon l'invention.

La présente invention consiste donc à préparer des émulsions inverses, contenant une phase hydrophile glycolique ou hydroglycolique, parfaitement stables (taille des globules et viscosité), même à forte fraction volumique dispersée, ne montrant aucune dégradation chimique et/ou cristallisation de l'actif.

La présente invention concerne également la préparation d'émulsions inverses contenant un actif solubilisé dans la phase lipophile de l'émulsion, et présentant une bonne stabilité physico-chimique, et aucune cristallisation de l'actif.

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Par actif sensible à la présence d'eau et à formuler dans une composition selon l'invention, on entend des actifs tels ceux de la famille des stéroides, des prostaglandines, des caroténoides, des rétinoides synthétiques, des dérivés de vitamine D, des tétracyclines, du minoxidil ou de ses analogues.

Les actifs préférés selon l'invention sont les dérivés de vitamine D.

Par dérivés de Vitamine D, on entend des composés qui présentent des propriétés biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment les propriétés de transactivation des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), telles qu'une activité agoniste ou antagoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses dérivés. Par vitamines D ou leurs dérivés on entend, par exemple, les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol).

A titre d'exemples non limitatifs de composés actifs préférés selon l'invention, on peut citer ceux décrits et revendiqués par la demanderesse dans les demandes de brevet WO 00/26167, WO 00/65293 et, plus particulièrement, le (4E, 6E)-7-[3-(3,4-Bis- hydroxyméthyl-benzyloxy)-phenyl]-3-éthyl-nona-4,6-dien-3-ol.

La composition selon l'invention est de préférence adaptée à une application topique sur la peau, les phanères et/ou les muqueuses. Elle renferme généralement un milieu physiologiquement acceptable et une quantité de composé actif suffisante pour obtenir l'effet recherché. La proportion pondérale d'actif, par rapport au poids total de la composition peut ainsi être comprise entre 0,001% et 20% (poids/poids), par exemple entre 0,1 et 20%, en particulier entre 0,2 et 10%, notamment entre 0,2 et 4%, par exemple entre 0,2 et 2%.

Les glycols à considérer dans la présente invention peuvent être définis comme des alkylène ou des poly alkylène glycols. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les alkylènes et polyalkylènes glycols (C1 à C6) tel que l'éthylène glycol, le polyéthylène glycol (2 à 20 monomères), le propylène glycol, le dipropylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol. Ils peuvent être oxyéthylénés ou non (2 à
50 OE). Les préférés selon l'invention, sont l'hexylène glycol, le propylène glycol et le dipropylène glycol, et le polyéthylène Glycol 400 (PEG 400).

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Les glycols utilisables selon l'invention auront avantageusement comme paramètre de solubilité un #p inférieur à 10 étant entendu que les 3 paramètres de solubilité de Hansen : 8d, #p et #h caractérisent, pour un constituant donné, les énergies correspondant respectivement aux interactions dispersives, polaires et de type liaisons hydrogène existant entre les molécules de ce constituant, #p caractérisant plus particulièrement les forces d'interaction de Debye entre dipôles et étant fonction du nombre d'atomes d'oxygène dans la formule du constituant donné (S. paint Technology, 30, 195, 1967, The three dimensional solubility parameter -Key to paint component affinities ).

Comme composés lipophiles utilisables pour constituer la phase grasse continue des émulsions selon l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de paraffine), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone, diméthicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut également utiliser des alcools gras tels que l'alcool cétylique, les alcools de Guerbet, en particulier l'octyldodecanol connu sous l'appelation Eutanol G, des acides gras, des cires, des gommes et en particulier les gommes de silicone.

La phase grasse pourra également être constituée de mono, di ou triesters d'origine synthétique, linéaires ou ramifiés, en particulier myristate ou palmitate d'isopropyle, ou caprylic/capric triglycéride (Miglyol 812).

De façon préférée, on utilise des composés non oxydables pour constituer les huiles de la phase lipophile continue, qui sont préférentiellement choisies parmi celles de type siliconé, celles de type ester ou celles de type minéral.

Les composés entrant dans la composition de la phase lipophile de l'émulsion auront comme paramètre de solubilité de Hansen un #p inférieur à 5, et par exemple compris entre 0 et 2.

D'autre part, afin d'éviter toute cristallisation du principe actif, le paramètre de solubilité global de la phase lipophile : #tt= ##d+ #p + #h aura une valeur inférieure à 20, par exemple entre 10 et 20, et de préférence entre 12 et 18.

La fraction volumique de la phase hydrophile dispersée dans l'émulsion selon l'invention va de 10 à 90% par rapport au volume total de l'émulsion. Elle peut être exclusivement glycolique ou hydroglycolique. La proportion volumique de glycols (par

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rapport au volume total de la phase dispersée) se situe entre 10 et 100%, par exemple entre 30 et 100%, en particulier entre 60 et 100%, et de préférence entre 80 et 100%.

En vue d'une application cosmétique, on utilisera de préférence entre 30 et 50% de glycols (proportion par rapport au volume total de la phase dispersée).

Il est également possible de caractériser un mode de réalisation préféré de l'invention en se rapportant à l'activité en eau (aw) de la phase hydrophile dans la composition selon l'invention.

L'invention se rapporte ainsi également, de façon particulière, à une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce que l'activité en eau aw de la phase hydrophile est inférieure à 0,85.

L'activité en eau aw d'un milieu contenant de l'eau est le rapport de la pression de vapeur d'eau du produit PH2O produit et de la pression de vapeur de l'eau pure PH2O pur à la même température. Elle peut être exprimée aussi comme le rapport du nombre de molécules d'eau NH20 sur le nombre de molécules totales NH2O + Ncorps dissous , qui tient compte de celles des corps dissous Ncorps dissous .

Elle est donnée par les formules suivantes :

On peut utiliser différentes méthodes pour mesurer l'activité en eau aw. La plus courante est la méthode manométrique par laquelle on mesure directement la pression de vapeur.

De manière classique, une composition cosmétique ou dermatologique a une activité en eau située autour de 0,95 à 0,99. Une activité en eau inférieure à 0,85 représente une diminution notable.

Les émulsionnants (ou tensio-actifs ou surfactants) sont des substances naturelles ou synthétiques formées d'une partie hydrophile ou polaire et d'une partie lipophile ou

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apolaire. Ce sont des molécules amphiphiles puisqu'elles ont une double polarité. Les émulsionnants sont caractérisés par leur HLB ; si le HLB est élevé, la partie hydrophile est prédominante, si le HLB est faible, la partie lipophile prédomine.

Parmi ces émulsionnants, on inclut de façon préférée les émulsionnants polymériques qui se caractérisent par une masse molaire élevée et une structure non linéaire qui permet un ancrage plus important à l'interface eau/huile que celui obtenu avec les émulsionnants de type monomère.

Les émulsionnants qu'il est possible d'utiliser selon l'invention, seuls ou en mélange, sont ceux permettant de faire des émulsions inverses et ayant une HLB inférieure à 7.

D'une façon générale les émulsionnants préférés sont les émulsionnants siliconés, de type organopolysiloxanes tels que : - E1) Poly Alkyl méthicone Copolyols (Poly alkyl méthylsiloxane oxyalkylénés éventuellement réticulés) contenant : des chaînes Alkyle de C6 à C20, saturées ou non, linéaires ou ramifiées un motif Polyoxyéthyléné de 1 à 50 OE (Oxyde d'Ethylene) et/ou un motif Polyoxypropyléné de 1 à 50 OP (Oxyde de Propylène) - E2) Poly Alkyl diméthyl méthylsiloxane oxyalkylénés contenant : des chaînes alkyle de C6 à C20, saturées ou non, linéaires ou ramifiées un motif Polyoxyéthyléné de 1 à 50 OE et/ou un motif Polyoxypropyléné de 1 à 50 OP
Les organopolysiloxanes de la composition de l'invention contiennent notamment un ou plusieurs groupements oxyalkylénés et en particulier oxyéthylénés (OE), par exemple de 1 à 40 motifs oxyalkylénés, de préférence de 1 à 20, mieux de 10 à 20, de façon plus préférée de 12 à 20 et encore mieux de 12 à 18 motifs oxyalkylénés, pouvant former des chaînes polyoxyalkylènes et notamment polyoxyéthylènes. Ces groupements peuvent être pendants ou en bout de chaîne. Les atomes de silicium portant ces groupements sont avantageusement au nombre d'environ 1 à 10 et mieux

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de 1 à 6. La structure siliconée formant le squelette polymérique de l'organopolysiloxane à groupement(s) oxyalkyléné(s) est avantageusement une structure polydiméthylsiloxane (PDMS) dont éventuellement une partie des groupes méthyle est substituée par des groupements alkyle en C2 à C30 et de préférence en C8 à C24, et mieux de C10 à C20 ou phényle, soit en bout de chaîne soit pendants.

Avantageusement, on utilisera donc comme émulsionnants de type E1 ou E2 les émulsionnants siliconés comme les alkyldiméthicone copolyols tels que l' Abil EM-90, ou le mélange de diméthicone copolyol et cyclométhicone, vendu par la société Dow Corning sous la dénomination 3225C Formulation Aid, le laurylmethicone copolyol vendu sous le nom d'Emulsifier 10 par Dow Corning, ou des mélanges à base d'un polymère siliconé tel que le cetyl dimethicone copolyol avec du polyglyceryl-4 isostéarate et de l'hexyl laurate vendu sous le nom d'Abil WE09 par la société
Goldschmidt, l'Abil EM 97 de Goldschmidt (Dimethicone copolyol & cyclomethicone), le Wacker SPG 128 VP de Wacker (cyclomethicone et octyldimethicone methoxy glycosyl), ou encore le Silwax WD-IS (Dimethicone copolyol iso-stearate)
E3) les mono ou polyalkylesters siloxanes, par exemple le Silwax S de Lambent (Dimethiconol stearate),
E4) les esters d'acide alkoxylés carboxyliques comme les alkylesters polyhydroxylés de PEG, par exemple l'Arlacel P 135 de Uniqema (PEG-30 dipolyhydroxystearate).

On utilisera de préférence les émulsionnants de HLB compris entre 2 et 7, préférentiellement un émulsionnant E/H siliconé de HLB compris entre 2 et 7, préférentiellement un émulsionnant E/H siliconé polymérique de HLB compris entre 2 et 7.

L'émulsion inverse de l'invention peut être en variante réalisée et stabilisée de façon avantageuse avec les émulsionnants ou les associations à caractère émulsionnant suivantes :
1) l'association d'un organopolysiloxane élastomère réticulé oxyalkyléné et d'un polymère poly(acide 2-acrylamido 2-méthylpropane sulfonique) réticulé et au moins partiellement neutralisé.

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La composition selon l'invention contiendra notamment, exprimé en pourcentage en poids, de 0,5 à 8% d'émulsionnant, par exemple de 0,5 à 5%, de préférence entre 3 et 5%, par rapport au poids total de la composition.

Par ailleurs, de façon avantageuse, pour améliorer la stabilité de la dispersion, il est possible d'associer aux émulsionnants principaux décrits plus haut un ou plusieurs co- émulsionnants ayant une HLB supérieure à 6. Le rapport (co- émulsionnant/émulsionnant) sera avantageusement inférieur à 1,5 et de préférence inférieur à 0,75.

A titre d'exemple, on peut citer : - Les alkyl ou poly alkyl esters de sorbitan polyoxyéthylénés ou non avec entre 1 et 5 chaînes alkyles entre C10 et C20 saturées ou non, ramifiées ou non, et avec de 0 à 40 OE (par exemple : monolaurate de sorbitane 20 OE ou monooléate de sorbitan 20 OE (Tween 80 de Uniqema)) ; - Les alkyl ou poly alkyl éthers ou esters polyoxyéthylénés avec entre 1 et 5 chaînes alkyles entre C10 et C20 saturées ou non, ramifiées ou non et avec de 0 à 40 OE (cétéareth-20 (Eumulgin B2 de Cognis), ou le stéareth (Brij 78) 20 OE) ; - Les alkyl ou poly alkyl mono ou polyglucosides éthoxylés et estérifiés avec entre 1 et 5 chaînes alkyles entre C6 et C20 saturées ou non, ramifiées ou non et de 1 à 10 motifs de glucose (par exemple, le PEG-20 methylglucose sesqui stéarate (Glucamate
SSE-20 de Amerchol)) ; - Les Alkyl ou poly alkyl esters ou éthers de polyglycérol avec entre 1 et 5 chaînes alkyles entre C10 et C20 saturées ou non, ramifiées ou non et de 1 à 8 motifs glycérol (par exemple le polyglycéryl 4 - isostéarate ou le PEG-8 stéarate (Myrj 45)).

Enfin, il est possible d'ajouter de façon avantageuse dans la phase dispersée, de 0 à
10% en poids,par rapport au poids total de la formulation, d'un co-solvant de l'actif ayant une température d'évaporation inférieure à 100 C, de préférence des alcools linéaires ou ramifiés de C1 à C4 , comme l'éthanol et l'isopropanol.

De façon intéressante, la préparation de l'émulsion selon l'invention s'est avérée ne nécessiter que peu d'énergie mécanique ou thermique par rapport aux préparations d'autres émulsions inverses déjà connues.

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De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les humectants comme la glycérine et le sorbitol,les épaississants de phase grasse, les conservateurs les antioxydants, les électrolytes, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur, les matières colorantes et les agents chélatants des métaux. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase lipophile ou dans la phase hydrophile Ces adjuvants, ainsi que leurs concentrations, doivent être tels qu'ils ne nuisent pas aux propriétés cosmétiques et/ ou dermatologiques de la composition selon l'invention.

Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras et la silice hydrophobe.

La composition selon l'invention a un toucher cosmétiquement acceptable, une bonne tolérance cutanée, une bonne stabilité physique, c'est à dire absence de déphasage et maintien de la taille des globules au froid (à 4 C) et à la chaleur (45 C) sur une longue durée, par exemple sur 2 mois, avec une viscosité stable sur cette période. La composition selon l'invention permet également de conférer à l'actif une bonne stabilité chimique et d'éviter sa cristallisation dans le temps.

En particulier, l'invention concerne une composition cosmétique ou dermatologique pour application topique sur la peau, les phanères et/ou les muqueuses, sous forme d'une émulsion inverse contenant une phase hydrophile glycolique ou hydroglycolique dispersée et une phase continue lipophile, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un milieu physiologiquement acceptable (c'est-à-dire compatible avec l'application topique sur la peau, les phanères et/ou les muqueuses), exprimé en pourcentage en poids : - de 0,001 à 5% d'au moins un actif sensible à la présence d'eau et plus particulièrement d'un dérivé de vitamine D

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- de 30 à 100% de glycols - de 0,5 à 8% d'émulsionnant de HLB compris entre 2 et 7, - de 0% à 5% de coémulsionnant de HLB supérieur à 6, - de 0 à 50% d'eau, par exemple de 0 à 20% d'eau, Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la phase hydrophile dispersée a une activité en eau inférieure à 0,85.

L'invention s'étend également à une composition qui est une émulsion triple de type phase hydrophile/phase lipophile/phase hydrophile comportant une phase hydrophile externe, et une phase lipophile constituant avec une phase hydrophile interne une émulsion inverse (dite émulsion inverse primaire dans le cadre de cette émulsion triple) selon l'invention.

De façon avantageuse, la présente invention se rapporte à une émulsion triple de type phase hydrophile/phase lipophile/phase hydrophile où la phase hydrophile interne de l'émulsion triple a une valeur d'activité en eau inférieure ou égale à 0,85, notamment en vue d'améliorer la stabilité de l'actif présent dans la phase hydrophile interne.

Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la valeur d'activité en eau inférieure ou égale à 0,85 est obtenue par incorporation d'une quantité efficace de glycol. On entend par quantité efficace une quantité suffisante de polyol pour obtenir une faible valeur d'activité en eau, c'est-à-dire une valeur d'activité en eau inférieure ou égale à 0,85.

Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, l'émulsion inverse primaire constitue de 20 à 35 % et plus particulièrement environ 25 % en poids de l'émulsion triple.

L'émulsion triple est préparée de manière classique par préparation de l'émulsion primaire et incorporation d'une quantité déterminée de l'émulsion primaire dans la phase hydrophile externe.

L'invention s'étend aussi à une émulsion triple de type phase hydrophile/phase lipophile/phase hydrophile comportant une phase hydrophile externe, une phase lipophile constituant avec une phase hydrophile interne une émulsion inverse (dite

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émulsion inverse primaire dans le cadre de cette émulsion triple) selon l'invention comportant une phase hydrophile externe gélifiée contenant : 1) au moins un copolymère émulsionnant constitué d'une fraction majoritaire d'un monomère acide carboxylique monooléfiniquement insaturé en C3-C6 ou de son anhydride et d'une fraction minoritaire de monomère ester gras d'acide acrylique, et 2) au moins un poly-(acide acrylamidométhyl propane sulfonique) réticulé.

Par ailleurs, selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la phase lipophile de l'émulsion triple selon l'invention contient au moins une huile de silicone et/ou un émulsionnant siliconé.

Les copolymères émulsionnants utilisables dans l'émulsion triple selon la présente invention sont préparés en polymérisant une quantité prépondérante d'un monomère carboxylique monooléfiniquement insaturé ou de son anhydride, avec une quantité plus faible de monomère ester acrylique à chaîne grasse. On entend par chaîne grasse un radical alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 8 à 30 atomes de carbone.

La quantité de monomère carboxylique ou de son anhydride va, de préférence, de 80 à 98 % en poids et plus particulièrement de 90 à 98 % en poids, tandis que le monomère ester acrylique est présent dans des quantités allant de 2 à 20 % en poids et plus particulièrement de 1 à 10 % en poids, les pourcentages étant calculés par rapport au poids des deux monomères.

Les copolymères émulsionnants de l'invention sont décrits dans la demande EP-A- 0268164 et sont obtenus selon les méthodes de préparation décrites dans ce même document.

Les copolymères émulsionnants particulièrement préférés sont ceux présentant une viscosité mesurée au viscosimètre BROOKFIELD dans une solution d'eau à 2% et à 25 C, inférieure ou égale à 5000 cps (5 Pa. s) et plus préférentiellement de l'ordre d'environ 3000 cps (3 Pa.s).

On utilise plus particulièrement un copolymère acrylate/C10-C30-alkylacrylate et notamment celui vendu sous le nom PEMULEN TR 1 par la Société GOODRICH.

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Le copolymère émulsionnant est utilisé dans l'émulsion triple selon l'invention en une concentration allant, par exemple, de 0,05 à 3 % et de préférence de 0,1 à 1 %, et mieux de 0,2 à 0,6 % du poids total de l'émulsion.

L'invention couvre également l'utilisation de la nouvelle émulsion inverse telle que décrit précédemment en cosmétique et en dermatologie.

De part l'activité des composés préférés utilisés dans la composition, la composition selon l'invention trouve une application dans la prévention et/ou le traitement des pathologies suivantes : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la différenciation ou de la prolifération des kératinocytes ou des sébocytes notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ; 2) pour traiter des troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ;
4) pour traiter certaines affections inflammatoires cutanées ne présentant pas de trouble de la kératinisation, telles que l'eczéma atopique et les allergies de contact ;
5) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires ;
6) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène ;
7) pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement de la peau, qu'il soit photo- induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques,

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ou toutes pathologies cutanées associées au vieillissement chronologique ou actinique ; 8) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures ; 9) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple ou encore l'eczéma séborrhéique ; 10) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies ; 11) pour le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux de cancers cutanés ou non présentant ou pouvant être induits pour présenter des récepteurs de vitamine D, tels que, mais sans limitation, le cancer du sein, la leucémie, les syndromes myélodysplasiques et les lymphomes, les carcinomes des cellules de l'épithélium malpighien et les cancers gastro-intestinaux, les mélanomes, et l'ostéosarcome ;
12) pour le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite ou la polyarthrite rhumatoïde ;
13) pour le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général ;
14) pour la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements ;
15) pour le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique ;
16) pour le traitement d'affections immunitaires, telles que les maladies auto-immunes (comme, mais sans limitation, le diabète sucré de type 1, la sclérose en plaques, le lupus et les affections de type lupus, l'asthme, la glomérulonéphrite, etc. ), des dysfonctionnements sélectifs du système immunitaire (par exemple le SIDA) et la prévention du rejet immun, comme les rejets de greffons (par exemple le rein, le c#ur, la moelle osseuse, le foie, des îlots pancréatiques ou tout le pancréas, la peau, etc. ) ou la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte ;
17) pour le traitement d'affections endocriniennes pouvant être traitées par des analogues de vitamine D tels que ceux modulant avantageusement la sécrétion hormonale, par exemple, par l'augmentation de la sécrétion d'insuline ou la suppression sélective de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne (par exemple dans l'insuffisance rénale chronique et l'hyperparathyroïdie secondaire) ;
18) pour le traitement d'affections caractérisées par une gestion anormale du calcium intracellulaire ; et

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19) pour le traitement et ou la prévention des carences en vitamine D et d'autres affections de l'homéostasie des minéraux dans le plasma et les os, tel que le rachitisme, l'ostéomalacie, l'ostéoporose, notamment dans le cas des femmes ménopausées, l'ostéodystrophie rénale, les troubles de la fonction parathyroïdienne.

Les composés selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, ou pour freiner leur chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux sèches, pour prévenir et/ou traiter le vieillissement cutané photo-induit ou chronologique.

L'invention couvre également les préparations pharmaceutiques et les médicaments obtenus à partir des compositions selon l'invention.

La présente invention concerne donc une composition contenant au moins un actif sensible à la présence d'eau qui n'est pas la DHEA et/ou ses précurseurs ou dérivés chimiques et/ou biologiques, caractérisée en ce que la composition est une émulsion inverse contenant une phase hydrophile dispersée glycolique ou hydroglycolique, une phase continue lipophile et un émulsionnant de HLB compris entre 2 et 7.

La composition selon l'invention est caractérisée en ce que l'actif est choisi parmi le groupe constitué par un rétinoide synthétique, un dérivé de vitamine D, un dérivé de minoxidil et préférentiellement un dérivé de vitamine D, le (4E, 6E)-7-[3-(3,4-Bis- hydroxyméthyl-benzyloxy)-phenyl]-3-éthyl-nona-4,6-dien-3-ol.

La composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient également un ou plusieurs actifs choisis parmi les isoflavonoïdes, les inhibiteurs de métalloprotéinase, les caroténoïdes, les composés anti-glycation, les inhibiteurs de
NO-synthase, les vitamines, les agents desquamants, les composés augmentant la synthèse des glycosaminoglycanes, les composés anti-irritants, les composés diminuant l'irritation d'origine neurogène, les composés myorelaxants et les dépigmentants.

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La composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,001 et 20% en poids de l'actif sensible à la présence d'eau, par rapport au poids total de la composition et plus particulièrement la composition contient entre 0,01 et 4% en poids de dérivés de vitamine D, par rapport au poids total de la composition.

La composition selon l'invention est caractérisée en ce que l'émulsionnant est un émulsionnant siliconé, choisi parmi le laurylméthicone copolyol, le cétyl diméthicone copolyol, un mélange de diméthicone copolyol et cyclométhicone ou un mélange de cétyl diméthicone copolyol avec du polyglycéryl-4 isostéarate et de l'hexyl laurate.

La composition selon l'invention est caractérisé en ce qu'elle contient également un co- émulsionnant ayant une HLB supérieure à 6, qui est, de préférence le cétéareth-20.

Dans les compositions selon l'invention, la proportion volumique de glycol, par rapport au volume total de la phase dispersée, se situe entre 10 et 100%, le glycol étant de préférence choisi parmi le propylène glycol, l'hexylène glycol, le dipropylène glycol, le PEG 400.

La composition selon l'invention est caractérisée en ce que l'activité en eau de la phase hydrophile dispersée est inférieure à 0,85.

L'invention concerne également une composition cosmétique ou dermatologique pour application topique sur la peau, les phanères et/ou les muqueuses, sous forme d'une émulsion inverse contenant une phase hydrophile glycolique ou hydroglycolique dispersée et une phase continue lipophile, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un milieu physiologiquement acceptable, exprimé en pourcentage en poids : - de 0,001 à 5% , d'un actif sensible à la présence d'eau, autre que la DHEA et/ou de ses précurseurs ou dérivés chimiques et/ou biologiques - de 30 à 100% de glycols, - de 0,5 à 8% d'émulsionnant de HLB compris entre 2 et 7, - de 0% à 5% de coémulsionnant de HLB supérieur à 6, - de 0 à 50% d'eau, par exemple de 0 à 20% d'eau.

L'invention concerne également une composition qui est une émulsion triple de type phase hydrophile/phase lipophile/phase hydrophile comportant une phase hydrophile

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externe, et une phase lipophile constituant avec une phase hydrophile interne une @ émulsion inverse, caractérisée en ce que l'émulsion inverse est une composition selon l'invention telle que définie précédemment.

L'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la prévention ou le traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la différenciation ou de la prolifération des kératinocytes ou des sébocytes ; des troubles de la kératinisation ; - des affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique ; - des affections inflammatoires cutanées ne présentant pas de trouble de la kératinisation ; - des proliférations dermiques ou épidermiques ; - des désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène ; - des signes du vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies cutanées associées au vieillissement chronologique ou actinique ; des troubles de la cicatrisation et des vergetures ; - des troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple ou encore l'eczéma séborrhéique ; des affections dermatologiques à composante immunologique.

Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la prévention ou le traitement des acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, des acnés nodulokystiques, conglobata, des acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), des différentes formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, de rhumatisme psoriatique, et de l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale.

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L'invention concerne également les compositions à titre de médicament pour le traitement ou la prévention des pathologies cités précédemment.

L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

EXEMPLE 1 : Solubilité du dérivé de Vitamine D dans différents excipients Dans le tableau ci dessous, figurent les résultats de solubilité du (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bishydroxyméthyl-benzyloxy)-phenyl]-3-éthyl-nona-4,6-dien-3-ol, analogue de vitamine D dans divers excipients :

<tb>
<tb> Propylène <SEP> glycol <SEP> 6,7
<tb> Ethanol <SEP> Rectapur <SEP> 23,3
<tb> Transcutol <SEP> 27,0
<tb> Eutanol <SEP> G <SEP> 0,5 <SEP>
<tb> Miglyol <SEP> 812 <SEP> 0,4
<tb> Tegosoft <SEP> TN <SEP> 0,3
<tb> Crodamol <SEP> IPP <SEP> 0,2 <SEP>
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 17,8 <SEP>
<tb> pH <SEP> 4 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP>
<tb> pH <SEP> 7 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP>
<tb> Silicone <SEP> DC <SEP> 200 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP>
<tb> Primol <SEP> 352 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP>
<tb> Marcol <SEP> 172 <SEP> < <SEP> 0,05
<tb> Glycérine <SEP> < <SEP> 0,05
<tb> Cétiol <SEP> SN <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP>
<tb>
Ces solubilités maximales du(4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phenyl]- 3-éthyl-nona-4,6-dien-3-ol, analogue de vitamine D ont été mesurées après 12h d'agitation au barreau aimanté, à température ambiante, avec un excès de principe actif dans l'excipient à analyser. La suspension est ensuite filtrée (1.2 m) puis le filtrat est dosé en HPLC.

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EXEMPLES 2 à 10 : méthodes de préparation Dans les compositions ci-après (Exemples 2 à 10) les proportions des différents constituants sont exprimées en pourcentages en poids, sauf indication contraire. Les composés actifs utilisés sont les suivants : Composé 1 : le (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phenyl]-3-éthyl-nona- 4,6-dien-3-ol ; Composé 2 : le {5-[6,2'-Diethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2- hydroxymethyl-phenyl}-methanol ; Composé 3: le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3- yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol.

Les compositions des exemples 2 et 3 sont préparées de la façon suivante : Phase grasse A - Peser les constituants de la phase grasse (A) : Mirasil CM5, Primol 352, Cetiol SN, Eumulgin B2, DC Emulsifier 10, Butylhydroxytoluène.

- Chauffer à 55 C sous agitation défloculeuse à 200 tr/min.

Phase B - Chauffer le PEG 400 à 55 C.

- Peser et introduire le composé actif dans le PEG 400 sous agitation au barreau aimanté (vitesse 5).

Pré-Emulsification
Introduire lentement la phase active (B) dans la phase grasse (A), sous agitation à
1000 tr/min, et 55 C.

Refroidissement
Laisser sous agitation (800 -1000 tr/min) jusqu'à température ambiante (TA).

Phase C
Solubiliser le MgS04 dans l'eau et sous agitation au barreau aimanté.

Ajout de la phase D
A TA, additionner la phase D : Ethanol Rectapur, à la phase C.

Emulsification

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Introduire lentement la phase aqueuse (C+D) dans la pré-émulsion, sous agitation 1500 tr/min.

Les compositions des exemples 4 à 9 sont préparées de la façon suivante : Préparation de la Phase A : Les constituants hydrophobes sont mélangés et chauffés à 50 C.

Préparation de la Phase B1 : Le composé actif est solubilisée dans le Propylène Glycol.

Préparation de la Phase B2 : L'électrolyte (MgS04 ou NaCI) est dissout dans l'eau.

Additionner les Phases B2 et B3 à la phase B1 et chauffer à 50 C.

La Phase B est incorporée à la Phase A sous agitation mécanique modérée.

L'exemple 10 est préparé de la façon suivante : Préparation de la Phase A :
Les constituants hydrophobes sont mélangés et chauffés à 50 C.

Préparation de la Phase B :
Le composé 2 est solubilisé dans le Propylène Glycol à 55 C.

La Phase B est incorporée à la Phase A sous agitation mécanique modérée à 50 C.

Préparation de la Phase C :
L'électrolyte est dissout dans l'eau. Puis l'éthanol est incorporé.

Cette phase est introduite à température ambiante dans l'émulsion sous agitation modérée.

Exemple 2 : Composition
Phase A
Mirasil CM 5 6,00%
Primol 352 3,00%
Cetiol SN 7,00%
Eumulgin B2 1,00% DC Emulsifier 10 3,00%
Butylhydroxytoluène 0,10%
Phase B

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PEG 400 58,40% Composé 1 0,30% Phase C Eau Purifiée 14,00% Magnésium Sulfate, 7H20 1,00% Phase D Ethanol Rectapur 5,00% Exemple 3 : Composition Phase A
Mirasil CM 5 6,00%
Primol 352 3,00%
Cetiol SN 7,00%
Eumulgin B2 1,00%
DC Emulsifier 10 3,00%
Butylhydroxytoluène 0,10%
Phase B
Propylène Glycol 58,40%
Composé 1 0,30%
Phase C
Eau Purifiée 14,00%
Magnésium Sulfate, 7H20 1,00%
Phase D
Ethanol Rectapur 5,00%
Exemple 4 : composition
Phase A
Emulsifier 10 (lauryl methicone copolyol) 5. 00 %
Cyclomethicone 15. 00 %

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Huile de paraffine légère 15. 00 % Alcool cétostéarylique 3. 00 % Phase B1 Propylène Glycol 19. 00 % Dipropylène Glycol 32. 00 % Glycérine 10. 00 % Composé 1 1.00 % Exemple 5 : Composition Phase A Emulsifier 10 (lauryl methicone copolyol) 3. 00 % Cyclomethicone 10. 00 % Huile de Paraffine 10. 00 % Ceteareth-20 1. 00 % Phase B1 Propylène Glycol 75. 00 % Composé 1 1.00 % Exemple 6 : Composition Phase A Emulsifier 10 (lauryl methicone copolyol) 3. 00 % Cyclométhicone 10. 00 % Cétéaryl isononanoate 7. 00 % Huile de Paraffine 3. 00 % Cétéareth-20 1. 00 % Phase B1 Propylène Glycol 58. 00 % Composé 2 2. 00 % Phase B2 Eau 10. 00 % MgS04 1. 00 % Phase B3 Ethanol 5. 00 % Exemple 7 : Composition

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Phase A Emulsifier 10 (lauryl methicone copolyol) 3. 00 % Cyclomethicone 15. 00 % C12-C15 Alkyl Benzoate 15. 00 % Phase B1 Propylène Glycol 56. 00 % Composé 3 1. 00 % Phase B2 Eau 10. 00 % Exempte 8 : Composition Phase A Diméthicone copolyol et Cyclométhicone 3. 00 % Cyclométhicone 10. 00 % Cétéaryl Isononanoate 7. 00 % Huile de Paraffine 3. 00 % Cétéareth-20 1. 00 % Stéarate de Zinc 1. 00 % Phase B1
Propylène Glycol 48. 00 % Composé 3 1.00 %
Phase B2
Eau 20. 00 %
NaCI 1. 00 %
Phase B3
Ethanol Rectapur 5. 00 %
Exemple 9 : Composition
Phase A
Alkylméthicone copolyol 3. 00 %
Cyclomethicone 10. 00 % Cetearyl Isononanoate 7. 00 %
Huile de Paraffine 3. 00 %
Ceteareth-20 1. 00 %
Phase B1

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Propylène Glycol 49. 30 % Composé 1 1.00 % Phase B2 Eau 20. 00 % MgS04 0. 70 % Phase B3 Ethanol 5. 00 % Exemple 10 : Composition Phase A Alkylmethicone copolyol 3. 00 % Cyclomethicone 6. 00 % Cetearyl isononaoate 7. 00 %
Huile de Paraffine 3. 00 % Ceteareth-20 1. 00 %
B.H.T 0. 10 %
Phase B
Propylene Glycol 58. 40 %
Composé 2 1. 50 %
Phase C
Eau 14. 00 %
Electrolytes 1. 00 %
Ethanol 5. 00 %

Claims (22)

1. REVENDICATIONS 1. Composition contenant au moins un actif sensible à la présence d'eau qui n'est pas la DHEA et/ou ses précurseurs ou dérivés chimiques et/ou biologiques, caractérisée en ce que la composition est une émulsion inverse contenant une phase hydrophile dispersée glycolique ou hydroglycolique, une phase continue lipophile et un émulsionnant de HLB compris entre 2 et 7.
2. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'actif est choisi parmi le groupe constitué par un rétinoide synthétique, un dérivé de vitamine D, un dérivé de minoxidil.
3. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'émulsionnant est un émulsionnant siliconé.
4. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'émulsionnant est choisi parmi le laurylméthicone copolyol, le cétyl diméthicone copolyol, un mélange de diméthicone copolyol et cyclométhicone ou un mélange de cétyl diméthicone copolyol avec du polyglycéryl-4 isostéarate et de l'hexyl laurate.
5. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient également un co-émulsionnant ayant une HLB supérieure à 6.
6. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le co-émulsionnant est le cétéareth-20.
7. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la proportion volumique de glycol, par rapport au volume total de la phase dispersée, se situe entre 10 et 100%.
8. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que en ce que la phase dispersée comprend au moins un glycol choisi parmi le propylène glycol, l'hexylène glycol, le dipropylène glycol, le PEG 400.

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9. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'activité en eau de la phase hydrophile dispersée est inférieure à 0,85.
10. 10. Composition cosmétique ou dermatologique pour application topique sur la peau, les phanères et/ou les muqueuses, sous forme d'une émulsion inverse contenant une phase hydrophile glycolique ou hydroglycolique dispersée et une phase continue lipophile, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un milieu physiologiquement acceptable, exprimé en pourcentage en poids : - de 0,001 à 5% , d'un actif sensible à la présence d'eau autre que la DHEA et/ou de ses précurseurs ou dérivés chimiques et/ou biologiques, - de 30 à 100% de glycols, - de 0,5 à 8% d'émulsionnant de HLB compris entre 2 et 7, - de 0% à 5% de coémulsionnant de HLB supérieur à 6, - de 0 à 50% d'eau, par exemple de 0 à 20% d'eau.
11. 11. Composition qui est une émulsion triple de type phase hydrophile/phase lipophile/phase hydrophile comportant une phase hydrophile externe, et une phase lipophile constituant avec une phase hydrophile interne une émulsion inverse, caractérisée en ce que l'émulsion inverse est une composition telle que définie dans l'une des revendications 1 à 10.
12. 12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient également un ou plusieurs actifs choisis parmi les dérivés de vitamine D, les isoflavonoïdes, les inhibiteurs de métalloprotéinase, les caroténoïdes, les composés anti-glycation, les inhibiteurs de NO-synthase, les vitamines, les agents desquamants, les composés augmentant la synthèse des glycosaminoglycanes, les composés anti-irritants, les composés diminuant l'irritation d'origine neurogène, les composés myorelaxants et les dépigmentants.
13. 13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de vitamine D.
14. 14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de Vitamine D choisi parmi le (4E, 6E)-7-[3-(3,4-Bis- hydroxyméthyl-benzyloxy)-phenyl]-3-éthyl-nona-4,6-dien-3-ol.

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15. 15. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,001 et 20% en poids de l'actif sensible à la présence d'eau, par rapport au poids total de la composition.

    0,01 et 4% en poids de dérivés de vitamine D par rapport au poids total de la composition.
16. 16. Composition selon la revendication 19 caractérisée en ce qu'elle contient entre
17. 17. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la différenciation ou de la prolifération des kératinocytes ou des sébocytes ; - des troubles de la kératinisation ; - des affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique ; - des affections inflammatoires cutanées ne présentant pas de trouble de la kératinisation ; - des proliférations dermiques ou épidermiques ; - des désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène ; - des signes du vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies cutanées associées au vieillissement chronologique ou actinique ; - des troubles de la cicatrisation et des vergetures ; - des troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple ou encore l'eczéma séborrhéique ; - des affections dermatologiques à composante immunologique.
18. 18. Utilisation d'une composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que les affections dermatologiques liées à un désordre de la différenciation ou de la prolifération des kératinocytes ou des sébocytes concernent les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata,

    <Desc/Clms Page number 29>

    les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.
19. 19. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que les troubles de la kératinisation concernent les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de

    Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal).
20. 20. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que les affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique concernent toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriatique, et l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale.
21. 21. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que les proliférations dermiques ou épidermiques peuvent être bénignes ou malignes, d'origine non virale ou d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et en ce que les proliférations pouvent être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires.
22. 22. Composition selon l'une des revendications 1 à 16 à titre de médicament.