CN1747746A

CN1747746A - 包含至少一种对水的存在敏感的活性剂的逆乳液型组合物及其在化妆品和皮肤学中的用途

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Publication number: CN1747746A
Application number: CNA2004800035965A
Authority: CN
Inventors: F·阿斯特鲁克; S·奥尔索尼; A·布若克维茨
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2003-02-05
Filing date: 2004-02-03
Publication date: 2006-03-15
Also published as: WO2004069134A2; CA2514558A1; MXPA05007992A; AU2004210436A1; DE602004016958D1; CA2514558C; EP1592452A2; ATE410184T1; ES2314370T3; KR20050096953A; PL378172A1; RU2005127622A; WO2004069134A8; EP1592452B1; ZA200505692B; WO2004069134A3; JP2006525959A; BRPI0406490A; US20060029623A1

Abstract

本发明涉及包含至少一种对水的存在敏感的活性剂的组合物，其特征在于该组合物是逆乳液，所述乳液包含二元醇或氢化二元醇分散的亲水相、亲脂型连续相和HLB在2－7之间的乳化剂。本发明的逆乳液可以避免活性剂的结晶和/或化学降解，同时还具有好的稳定性和好的耐受性。

Description

包含至少一种对水的存在敏感的活性剂的逆乳液型组合物及其在化妆品和皮肤学中的用途

本发明涉及一种新的逆乳液型组合物以及该组合物在化妆品和皮肤学中的用途，其中该组合物包含至少一种对水的存在敏感的活性剂。

人的皮肤由两部分组成，即深层部分的真皮和表层部分的表皮组成。

真皮为表皮提供了坚实的支持。而且它也为之提供了营养成分。它主要由纤维原细胞和细胞外基质组成，该基质本身主要由胶原质、弹性蛋白和被称为基质的物质组成。在真皮中也发现有白细胞、肥大细胞或组织巨噬细胞。它也含有血管和神经纤维。

表皮与外部环境接触。其作用是保护身体避免脱水，并且不受外界的化学、机械、物理或感染的侵袭。

人的天然表皮主要由三种类型的细胞组成，它们是角化细胞、黑素细胞和朗格汉斯细胞(Langerhans’)，其中角化细胞是最主要的成分。这三种类型的细胞中的每一种由于自身特定的功能而有助于皮肤在身体中起到基本的作用。

组成表皮的细胞由脂类功能所界定。主要在活性表皮中合成表皮脂类。它们主要由磷脂、鞘类磷脂、胆固醇、自由脂肪酸、甘油三酸酯、胆固醇酯和烷烃组成。在细胞分裂过程中，作用是制造表皮活性层的细胞膜流动结构的磷脂逐渐被一种混合物所置换，该混合物主要由脂肪酸、胆固醇和鞘类磷脂组成，它们是表皮的角质层(表皮角质层)的基本成分。

皮肤内角质细胞胶结物(intercorneocyte cement)的脂类化合物、特别是神经酰胺被组织构成薄层状的双层或片，并且参与角质层的粘合，从而保持其屏障、特别是保护、防渗透和防刺激作用的完整性。

许多活性剂具有非常有限地溶解在通常所使用的化妆品或制药用溶剂中、特别是水中的困难，并且对含水环境敏感。该对水的敏感性会导致活性剂的化学不稳定和/或会使最初溶解的活性剂结晶。因此，该对水的敏感性使得它们被配制于化妆品中或皮肤学组合物中时受到了限制，所述组合物是局部施加或通过口服而施加的。

当有水存在时，活性剂的化学降解和/或结晶的现象所导致的结果是功效损失，并且在使用活性剂的过程中其剂量不确定，这与所希望的目标是背道而驰的。另外，活性剂的降解和/或结晶的现象可改变组合物的整体稳定性以及它们的外观。

在本发明中，对水的存在敏感的活性剂这一术语应被理解为是那些化学和/或物理上不稳定的活性剂。例如，对于化学不稳定的活性剂而言，可以被理解为活性剂在组合物中的性能变劣。例如，对于物理不稳定的活性剂而言，可以被理解为活性剂在组合物中结晶或沉淀。

目前通常被用于皮肤学中的盖仑(galenic)形式是水包油(oil-in-water)的乳液形式，其中活性剂优选被溶解于亲脂相中。但是，该溶液依旧很难使人满意，因为为了与具有可计量的治疗功效的活性剂的浓度目标相一致，则需要非常高浓度的溶剂油，这导致产品毫无疑问是不能令人愉悦地使用的产品，因为它们有发粘的感觉，并且物理性质不稳定同时保持了有限的活性剂浓度。

而且，活性剂在乳液内相中的溶解性限制了它的释放，对于活性剂而言，外部的水相或氢化二元醇(hydroglycolic)构成了它释放和向皮肤层扩散的物理屏障。

另一种可能性是使活性剂溶解在乳液的外部的亲脂型相中，该活性剂的溶解量处于其在含水介质或氢化二元醇介质中的溶解度极限范围内。但是，该方案不可能解决所遇到的化学稳定性问题，因为乳液的水活度依旧非常高。

利用一种或多种二元醇来代替全部或部分含水相会导致配方从化妆品方面考虑不太容易被接受。本领域技术人员实际上已知二元醇含量为20％以上时，配方由于具有发粘的感觉而从化妆品方面考虑不太容易被接受，并且也不能确保其物理稳定性。

对本领域技术人员而言，制造逆乳液(该术语“逆乳液”应被理解为是亲水相分散于亲脂相中的乳液类型)作为替代物不是显而易见的，因为已知配制活性剂的困难表现出了化学不稳定和/或从水中结晶出来这样的问题。

对本领域技术人员而言，使用亲水型溶剂比如丙二醇也不是很自然的一件事情，因为所需的高浓度对配方的良好物理稳定性和可接受的化妆品感觉并不利。获得和诸如丙二醇的耐受性也不是显而易见的，因为已表明人类、例如健康的人的皮肤具有不耐受性的现象(Motoyoshi et al.，Cosmet.and toiletries，99，83-89，1984)。

因此，存在对这样一种组合物的需求，该组合物符合以下的一个或几个方面：配方对冷和热具有好的稳定性，特别是在保持球滴的尺寸和不出现相分离方面具有好的稳定性；活性剂在防止氧化现象方面具有好的性能；使活性剂具有好的化学稳定性，并且使得皮肤容易获得该活性剂；表现出好的皮肤耐受性。对组合物允许具有高的分散体积分数也有用。而且，对该组合物配方受益于其有利的制备形式也是有用的。

现在，本申请人令人惊讶地研制了一种油包二元醇(glycol-in-oil)型的配方，由此可以避免与上述各方面有关的问题，同时特别是可以使组合物具有好的物理稳定性，但也可以具有好的化学稳定性，而且其所含的活性剂容易被获得。根据本发明的组合物也具有好的皮肤耐受性并且具有高的分散体积分数的优点。

因此，本发明涉及一种组合物，该组合物包含至少一种对水的存在敏感的活性剂，其特征在于：该组合物是逆乳液，该乳液包含二元醇或氢化二元醇分散的亲水相、亲脂型连续相和HLB在2-7之间的乳化剂。

术语“HLB”被理解为是指亲水/亲脂平衡(HLB)，它等于乳化剂的亲水基团的尺寸和强度与亲脂基团的尺寸和强度之间的平衡。

本发明也可以在各种皮肤层的水平上实现活性剂好的释放/渗透性能，导致皮肤中可以很好地得到活性剂，所述的活性剂以溶解的形式使用。

术语“溶解的形式”应理解为是指在液体中呈分子状态的分散，用裸眼或甚至在交叉极化的光学显微镜下也看不到活性剂的结晶。

令人惊讶的是，通过根据本发明将溶解在二元醇或氢化二元醇相中的活性剂配制成逆乳液，可以避免在使用了本发明类型活性剂的配方中通常所遇到的化学稳定性和结晶的问题。

因此，本发明包括制备逆乳液，该乳液含有二元醇或氢化二元醇亲水相，该乳液的稳定性(球滴的尺寸和黏度)很完美，即使是在高的分散体积分数下，也没有显示出活性剂的化学降解和/或结晶。

本发明也涉及制备逆乳液，该乳液含有溶解在乳液的亲脂相中的活性剂，并且显示出好的物理化学稳定性，而且没有活性剂的结晶出现。

在本发明中，术语“对水的存在敏感并且被配制在组合物中的活性剂”应理解为是指比如那些类固醇、前列腺素、类胡罗卜素、合成的类维生素A、维他命D的衍生物、四环素、长压定或其类似物的活性剂。

根据本发明优选的活性剂是维他命D的衍生物。

术语“维他命D的衍生物”应理解为是指显示出与那些维他命D相类似的生物性能的化合物，特别是具有将维他命D的响应成分(UDRE)、比如促效药或拮抗剂活性反式激活为维他命D或其衍生物的受体的性能的化合物。术语“维他命D或其衍生物”应理解为是指例如维他命D2或D3、特别是1，25-二羟基维他命D3(钙三醇)的衍生物。

根据本发明，可以提及的优选活性剂是那些在专利申请WO00/26167和WO00/65293中有描述并且申请人要求保护的那些化合物，并且特别是(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇以及{4-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)-2’-丙基-联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基-苯基}甲醇，但并非穷举。

根据本发明的组合物优选适用于局部施加于皮肤、表体生长处和/或黏膜。它通常含有生理可接受的介质和足量的活性化合物，以达到理想的效果。因此相对于组合物的总重量而言，活性剂的重量比例可以在0.001％-20％(重量/重量)之间，例如0.1％-20％之间、尤其是在0.2％-10％之间，特别是在0.2％-4％之间，例如是在0.2％-2％之间。

本发明中所考虑的二元醇可以被定义为烷撑二醇或聚烷撑二醇。可以提及的非限制性实例例如是烷撑二醇或聚烷撑二醇(C1-C6)比如乙二醇、聚乙二醇(2-20个单体)、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇。可对它们进行氧乙烯化等(2-50EO)。根据本发明，那些优选的是己二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇400(PEG 400)。

有利的是，可用于本发明的二元醇的溶解参数δp小于10，应理解为3个Hansen溶解度参数δd、δp和δh表征的是：对于特定的组成而言，它们分别是指存在于该组分的分子间的分散、极化和氢键型相互作用的能量，δp尤其表征偶极子之间相互作用的德拜力，并且它是给定组分的式子中氧原子数目的函数(S.paint Technology，30，195，1967，“The three dimensional solubility parameter-Key to paintcomponent affinities”)。

作为可以构成本发明乳液的连续脂肪相的亲脂型化合物，可以提及的是矿物油(石蜡油)、植物来源的油(鳄梨油、大豆油)、动物来源的油(羊毛脂)、合成油(全氢化的角鲨烯)、硅油(环甲基硅油、二甲基硅油)以及氟化油(全氟化的聚醚)。也可以使用脂肪醇比如鲸蜡醇、Guerbet醇特别是已知其名称为Eutanol G的辛基十二烷醇、脂肪酸、蜡、胶并且特别是硅橡胶纯胶料。

脂肪相也可以由合成的线性或支链单酯、二酯或三酯组成，特别是由异丙基豆蔻酸酯或棕榈酸酯或甘油三辛酸酯/甘油三羊蜡酸酯(Miglyol 812)组成。

优选的是，不可氧化的化合物被用于组成连续亲脂相的油，优选的是它们选自硅酮类型、酯类型或矿物类型的化合物。

进入乳液的亲脂相组成中的化合物可具有小于5的Hasen溶解度参数δp，并且例如是在0-2之间。

而且，为了避免活性成分的任何结晶现象，亲脂相的整体溶解度参数-δt_t＝√δd+δp+δh-将具有小于20的值，例如是在10-20之间，并且优选在12-18之间。

在本发明的乳液中，相对于乳液的总体积而言，分散的亲水相的体积分数范围是10-90％。它可以仅仅是二元醇或氢化二元醇。二元醇的体积比例(相对于分散相的总体积而言)在10-100％之间，例如在30-100％之间，特别是在60-100％之间，并且优选在80-100％之间。

在化妆品应用中，优选使用30-50％之间的二元醇(该比例是相对于分散相的总体积而言)。

也可以参考本发明组合物中亲水相的水活度(a_w)来表征本发明的优选实施方式。

因此，具体地说，本发明也涉及如上所述的组合物，其特征在于，亲水相的水活度a_w小于0.85。

含水介质的水活度a_w是指在相同温度下产品中水的蒸汽压“P_H2O产品”与纯水的蒸汽压“P_H2O纯”之间的比例。也可以将其表示为水分子数“N_H2O”与总的分子数“N_H2O+N_{溶解的物质}”之间的比例，该总的分子数考虑到了溶解物质的分子数“N_{溶解的物质}”。

它可以由下式得出：

a_w＝(P_H2O产品/P_H2O纯)＝N_H2O/(N_H2O+N_{溶解的物质})

也可以利用各种方法来测量水活度a_w。最常用的方法是直接测量蒸汽压的测压法。

化妆品和皮肤学用组合物中通常具有0.95-0.99的水活度a_w。小于0.85的水活度代表基本上有所降低。

乳化剂(或表面活性剂)是天然或合成的物质，该物质由亲水或极性部分和亲脂或非极性部分组成。它们是两性分子，因为它们具有双极性。乳化剂用它们的HLB表征；如果HLB高，则亲水部分占主要地位，如果HLB低，则亲脂部分占主要地位。

在这些乳化剂中，优选包括聚合物乳化剂，它的特征是分子量高并且是非线性结构，从而使得在水/油界面的固定度(anchorage)大于单体型乳化剂得到的该值。

在本发明中，可以单独使用或以混合物形式使用的乳化剂是那些可以制造HLB小于7的逆乳液的乳化剂，

一般地，优选的乳化剂是有机聚硅氧烷型的硅酮乳化剂，比如：

-E1)聚烷基甲基硅油共聚醇(烷氧基化的任选交联的聚烷基甲基硅氧烷)，它包括：

线性或支链、饱和或不饱和的C6-C20烷基链

1-50EO(环氧乙烷)的聚氧乙烯化单元

和/或

1-50PO(环氧丙烷)的聚氧丙烯化单元

-E2)烷氧基化的聚烷基二甲基甲基硅氧烷，它包括：

线性或支链、饱和或不饱和的C6-C20烷基链

1-50EO的聚氧化乙烯化单元

和/或

1-50PO的聚氧化丙烯化单元

本发明组合物中的有机聚硅氧烷含有特别是一种或多种氧化烯化的基团、特别是氧化乙烯化(EO)的基团，例如具有1-40个氧化烯化的单元、优选1-20个、甚至更好是10-20个、更优选12-20个并且进一步更优选12-18个氧化烯化的单元，该单元可形成聚氧化烯化链、特别是聚氧化乙烯化链。这些基团是支链部分或位于链的端部。带有这些基团的硅原子的数目为1-10是有利的，甚至更好是1-6个。有利的是，形成含有一个或多个氧化烯化基团的有机聚硅氧烷聚合物骨架的硅酮结构是聚二甲基硅氧烷(PDMS)结构，在该结构的支链部分或链的端部，一些甲基任选地被C2-C30、优选C8-C24并且甚至C10-C20的烷基或苯基取代。

因此，有利的是，将比如烷基二甲基硅油共聚醇例如Abil EM-90、或Dow Corning公司以名称“3225C Formulation Aid”出售的二甲基硅油共聚醇和环甲基硅油混合物，或者是Dow Corning公司以名称“Emulsifier 10”出售的月桂基二甲基硅油共聚醇，或者是Goldschmidt公司以名称为“Abil WE09”Goldschmidt以Abil EM97(二甲基硅油共聚醇与环甲基硅油)、Wacker以Wacker SPG 128 VP(环甲基硅油和辛基二甲基硅油甲氧基糖基)出售的基于硅酮聚合物比如十六烷基二甲基硅油共聚醇与聚甘油基-4-异硬脂酸酯和己基月桂酸酯的混合物，或者是选择Silwax WD-IS(二甲基硅油共聚醇异硬脂酸酯)的硅酮乳化剂作为E1或E2型乳化剂。

E3)一或多烷基酯硅氧烷、例如得自lambent的Silwax S(二甲基硅油异硬脂酸酯)，

E4)烷氧基化的羧酸酯比如PEG的聚羟基化的烷基酯，例如得自Uniqema的Arlacel P 135(PEG-30的二聚羟基硬脂酸酯)。

优选使用HLB在2-7之间的乳化剂，优选使用HLB在2-7之间的硅酮W/O乳化剂，优选使用HLB在2-7之间的聚合体硅酮W/O乳化剂。

作为另一种变化形式，可以利用乳化剂或以下具有乳化特性的组合来制造和稳定本发明的逆乳液：

1)烷氧基化的交联弹性体有机聚硅氧烷和交联的并且至少部分中和的聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸)聚合物的组合。

根据本发明的组合物特别是可含有占组合物总重量的0.5-8重量％、0.5-5重量％、优选3-5重量％的乳化剂。

而且有利的是，为了改进分散体的稳定性，可以将上述的主乳化剂与一种或多种HLB大于6的辅助乳化剂结合。其比例(辅助乳化剂/乳化剂)有利地是小于1.5，并且优选小于0.75。

可以提及的例子是：

-具有1-5个支链或非支链、饱和或非饱和C10-C20烷基链并且具有0-40个EO的聚氧化乙烯化或非聚氧化乙烯化的山梨醇烷基酯或聚烷基酯(例如单月桂酸20EO山梨醇酯或单油酸20EO山梨醇酯(得自Uniqema的Tween 80))；

-具有1-5个支链或非支链、饱和或非饱和C10-C20烷基链并且具有0-40个EO的聚氧化乙烯化或非聚氧化乙烯化的醚或酯(ceteareth-20(得自Cognis的Eumulgin B2)，或steareth(Brij 78)20EO)。

-具有1-5个支链或非支链、饱和或非饱和C6-C20烷基链并且具有1-10个葡萄糖单元的乙氧基化或酯化的烷基或聚烷基单或聚葡糖苷(例如PEG 20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(得自Amerchol的Glucamate SSE-20)；

-具有1-5个支链或非支链、饱和或非饱和C10-C20烷基链并且具有1-8个甘油单元的聚甘油烷基或聚烷基酯或醚(例如聚甘油-4异硬脂酸酯或PEG-8硬脂酸(Myrj 45)。

最后，对于蒸发温度小于100℃的活性剂，可以有利地将辅助溶剂(占配方总重量的0-10％)加入分散相中，优选该辅助溶剂是线性或支链的C1-C4醇，比如乙醇和异丙醇。

有利的是，与已知的其它逆乳液的制备相比，根据本发明的乳液的制备仅需要极少的机械或热能。

在已知的方式中，本发明的组合物也可含有通常用于化妆品和皮肤学领域的辅助剂，比如亲水或亲脂型胶凝剂、保湿剂比如甘油和山梨醇、脂肪相增稠剂、防腐剂、抗氧化剂、电解质、溶剂、香精、填料、掩蔽剂、颜料、臭味吸收剂、着色物质以及金属螯合剂。各种这些辅助剂的量是该领域所认同的常规用量，并且例如占组合物总重量的0.01-20％。这些辅助剂本身的性质决定了它们是被引入了亲水相或者是亲脂相。这些辅助剂及其浓度的选择应使得它们不会不利地影响本发明的组合物的化妆品和/或皮肤学性能。

作为亲水型胶凝剂，特别可以提及的是羧基乙烯基聚合物(carbomer)、丙烯酸共聚物比如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酰胺、多聚糖、天然胶和黏土，并且作为亲脂型胶凝剂，特别可以提及的是改性的黏土比如斑脱土、脂肪酸的金属盐和疏水型硅石。

根据本发明的组合物具有可接受的化妆品感觉、好的皮肤耐受性、好的物理稳定性，也就是说，在冷(4℃)和热(45℃)的条件下、经过很长的时间比如超过2个月也不会出现相分离并且可保持珠滴的尺寸大小，同时在该期间内的黏度稳定。根据本发明的组合物也可以确保活性剂好的化学稳定性，并且避免了历时之后的结晶。

特别是，本发明涉及可以逆乳液的形式局部施加于皮肤、表体生长处和/或黏膜的化妆品和/或皮肤学用组合物，所述乳液包括分散的二元醇或氢化二元醇亲水相和亲脂型连续相，其特征在于：它含有以下以重量百分数表示的生理上可接受的介质(也就是说适合局部施加于皮肤、表体生长处和/或黏膜)：

-0.001％-5％的对水的存在敏感的至少一种活性剂，并且尤其是维他命D的衍生物，

-30-100％的二元醇，

-HLB在2-7之间的0.5％-8％的乳化剂，

-HLB大于6的0％-5％的辅助乳化剂，

-0％-50％的水，例如0-20％的水。

在本发明的特别优选的实施方案中，分散的亲水相的水活度小于0.85。

本发明也包括如上所述的新逆乳液在化妆品和/或皮肤学中的用途。

根据用于组合物中的优选化合物的活度，发现根据本发明的组合物可以用于预防和/或治疗以下的病状：

1)用于治疗与角化细胞或皮脂细胞分化或增殖紊乱有关的皮肤学疾病，特别是治疗寻常性痤疮、黑头粉刺、多形态的痤疮、红斑痤疮、有结节的痤疮、球状痤疮、老年性痤疮、继发性的痤疮比如日光型痤疮、药源性痤疮或职业性痤疮；

2)角质化紊乱、特别是鱼鳞癣、鱼鳞癣型(ichthyosiform)疾病、Darier病、掌肌或足底的角化症、黏膜白斑病和类似于黏膜白斑病的疾病、皮肤或黏膜(口腔)苔藓；

3)用于治疗伴有炎症和/或免疫性过敏(immunoallergic)成分的角质化紊乱有关的其它皮肤学疾病，并且特别是各种形式的银屑癣、不论是皮肤、黏膜或指甲、并且甚至是关节银屑癣、或皮肤遗传性过敏症比如湿疹、或呼吸遗传性过敏症或齿龈肥大；

4)用于治疗没有表现出角质化紊乱的一些皮肤炎症疾病，比如遗传性过敏状湿疹和接触性过敏；

5)用于治疗所有的真皮或表皮增殖，无论是良性还是恶性的，无论是源于病毒还是其它原因，比如寻常疣、扁平疣和表皮发育不良疣状、口部瘤或红色乳头状瘤病以及由紫外辐射引起的增殖、特别是在嗜碱性和棘细胞上皮瘤；

6)用于治疗其它的皮肤学紊乱，比如大疱性皮肤病和胶原病；

7)用于预防或治疗无论是日照或随着年龄的增长引起皮肤的老化迹象，或者是用于减少光化学着色和角质，或者任何与年龄的增长或光化学有关的皮肤病理学；

8)用于预防或治疗瘢痕产生紊乱，或用于预防或修护萎缩纹；

9)用于治疗脂肪功能紊乱，比如溢脂性痤疮或常规的皮脂溢或溢脂性湿疹；

10)用于治疗一些眼科的紊乱，特别是角膜疾病；

11)用于预防或治疗皮肤或非皮肤癌的癌病态或癌症前期病态，其中所述癌症表现出维他命D受体或能够被诱导而显示出维他命D受体，其非限制性的例子是乳癌、白血病、骨髓发育异常综合征和淋巴瘤、马尔皮基上皮细胞致癌物和胃肠癌、黑素瘤和骨肉瘤；

12)用于治疗发炎疾病比如关节炎或风湿性关节炎；

13)用于治疗皮肤或一般部位由于病毒而引起的任何疾病；

14)用于预防或治疗由各种原因引起的秃头症，特别是由于化学疗法或辐射引起的秃头症；

15)用于治疗与免疫性成分有关的皮肤病或一般疾病；

16)用于治疗免疫性疾病，比如自身免疫性疾病(比如但不限于1型糖尿病、多发性硬化症、狼疮和狼疮型疾病、哮喘、血管球性肾炎等)、选择性的免疫系统机能障碍(例如AIDS)，并且防止免疫排斥反应比如移植排斥反应(例如肾脏、心脏、骨髓、肝脏、郎格罕氏岛或整个胰腺、皮肤等)，或防止移植体与宿主对抗引起的疾病；

17)用于治疗可以利用维他命D的类似物治疗的内分泌疾病，比如是那些例如通过增加胰岛素分泌、或通过选择性抑制甲状旁腺(激)素分泌(例如慢性肾功能不足以及继发性甲状旁腺功能亢进)，从而有利于调节荷尔蒙分泌；

18)用于治疗以细胞内的钙的异常运用为特点的疾病；

19)用于预防或治疗维他命D的不足以及其它与血浆和骨骼中的矿物质动态平衡有关的疾病，比如佝偻病、骨软化、特别是更年期妇女的骨软化、肾病性骨营养不良以及副甲状腺功能紊乱。

根据本发明的化合物也可以在化妆品领域中应用，特别是身体和毛发卫生以及特别是有可能产生痤疮的皮肤的治疗，可用于毛发的再生或减缓其缺失，用于治疗皮肤或毛发的油污外观，保护头发免受太阳的不利影响或治疗干燥的皮肤，用于阻止和/或治疗光引起的或随着年龄增长引起的皮肤老化。

本发明也涉及由本发明的组合物得到的药剂配方和药剂。

因此，本发明涉及包含至少一种对水的存在敏感的活性剂的一种组合物，所述活性剂不是DHEA和/或其化学和/或生物前体或衍生物，其特征在于：该组合物是逆乳液，所述乳液包含二元醇或氢化二元醇分散的亲水相、亲脂型连续相和HLB在2-7之间的乳化剂。

根据本发明的组合物其特征在于：活性剂选自合成的类维生素A、维他命D的衍生物和长压定的衍生物，并且优选是维他命D的衍生物、(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇以及{4-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2’-丙基-二苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基-苯基}甲醇。

根据本发明的组合物其特征在于：它含有选自异黄酮类化合物、金属蛋白酶抑制剂、类胡罗卜素、抗糖化化合物、NO-合酶抑制剂、维他命、剥离剂、增加粘多糖合成的化合物、防止刺激的化合物、减少神经组织刺激的化合物、松弛肌肉的化合物以及褪色剂。

根据本发明的组合物其特征在于：相对于组合物的总重量而言，它所含有的对水的存在敏感的活性剂重量是在0.001％-20％之间，并且特别是，该组合物含有占组合物总重量的0.01％-4％的维他命D。

根据本发明的组合物其特征在于：乳化剂是硅酮乳化剂，选自月桂基甲基硅油共聚醇、十六烷基二甲基硅油共聚醇、二甲基硅油共聚醇和环甲基硅油的混合物或十六烷基二甲基硅油共聚醇与聚甘油基-4-异硬脂酸酯和己基月桂酸酯的混合物。

根据本发明的组合物其特征在于：它也含有HLB大于6的辅助乳化剂，优选是ceteareth-20。

在本发明的组合物中，二元醇的体积相对于分散相总体积之比在10-100％之间，优选二元醇选自丙二醇、己二醇、一缩二丙二醇和PEG400。

根据本发明的组合物其特征在于：分散的亲水相的水活度小于0.85。

本发明也涉及一种可以逆乳液的形式局部施加于皮肤、表体生长处和/或黏膜的化妆品或皮肤学用组合物，所述乳液包括分散的二元醇或氢化二元醇亲水相和亲脂型连续相，其特征在于：它含有以下以重量百分数表示的生理上可接受的介质：

-0.001％-5％的对水的存在敏感的一种活性剂，所述活性剂不是DHEA和/或其化学和/或生物前体或衍生物，

-30-100％的二元醇，

-HLB在2-7之间的0.5％-8％的乳化剂，

-HLB大于6的0％-5％的辅助乳化剂，

-0％-50％的水，例如0-20％的水。

本发明涉及使用本发明的组合物来预防和/或治疗：

-与角化细胞或皮脂细胞分化或增殖紊乱有关的皮肤学疾病；

-角质化紊乱；

-伴有炎症和/或免疫性过敏成分的与角质化紊乱有关的皮肤学疾病；

-没有表现出角质化紊乱的一些皮肤炎症疾病；

-真皮或表皮增殖；

-皮肤学紊乱，比如大疱性皮肤病和胶原病；

-无论是日照或随着年龄的增长而引起的皮肤老化迹象，或者是用于减少光化学着色和角质，或者任何与年龄的增长或光化学有关的皮肤疾病；

-瘢痕紊乱和萎缩纹；

-脂肪功能紊乱，比如溢脂性痤疮或常规的溢脂性或溢脂性湿疹；

-与免疫性成分有关的皮肤病。

更具体的是，本发明涉及使用本发明的组合物来预防和/或治疗：治疗寻常性痤疮、黑头粉刺、多形态的痤疮、红斑痤疮、有结节的痤疮、球状痤疮、老年性痤疮、继发性的痤疮比如日光型痤疮、药源性痤疮或职业性痤疮；鱼鳞癣、鱼鳞癣型疾病、Darier病、掌肌或足底的角化症、黏膜白斑病和类似于黏膜白斑病的疾病、皮肤或黏膜(口腔)苔藓、不论是皮肤、黏膜或指甲上的各种形式的银屑癣、关节银屑癣、和皮肤遗传性过敏症比如湿疹、或呼吸遗传性过敏症或齿龈肥大。

本发明也涉及本发明的组合物作为药剂来治疗和预防上述疾病。

现在将通过以下非限制性的实例来解释本发明。

实施例1：维他命D衍生物在各种赋形剂中的溶解度

下表中示出了(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇这一维他命D的类似物在各种赋形剂中的溶解度：

溶液	浓度％(W/W)
溶液	浓度％(W/W)	丙二醇	6.7
乙醇Rectapur	23.3	丙二醇	6.7
乙醇Rectapur	23.3	Transcutol	27.0
Eutanol G	0.5	Transcutol	27.0
Eutanol G	0.5	Miglyol 812	0.4
Tegosoft TN	0.3	Miglyol 812	0.4
Tegosoft TN	0.3	Crodamol IPP	0.2
PEG 400	17.8	Crodamol IPP	0.2
PEG 400	17.8	pH 4	＜0.05
pH 7	＜0.05	pH 4	＜0.05
pH 7	＜0.05	硅酮DC 200	＜0.05
Primol 352	＜0.05	硅酮DC 200	＜0.05
Primol 352	＜0.05	Marcol 172	＜0.05
甘油	＜0.05	Marcol 172	＜0.05
甘油	＜0.05	Cetiol SN	＜0.1

在室温下利用磁力搅拌棒搅拌了12小时之后，通过分析赋形剂中过量的活性成分来测量(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇这一维他命D的类似物的最大溶解度。接着过滤(1.2μm)悬浮液，并且接着通过HPLC分析滤液。

实施例2-10：制备方法

在以下的实施例(2-10)中，除非有其它的说明，否则各种成分的比例均以重量百分数表示。使用了以下的活性化合物：

化合物1：(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇；

化合物2：{5-[6，2’-二乙基-4’-(1-乙基-1-羟丙基)二苯基-3-氧基甲基]-2-羟甲基-苯基}甲醇。

化合物3：{4-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羟基丙基)-2’-丙基二苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基-苯基}甲醇。

按照以下的方式制造实施例2-3的组合物：

脂肪相A

-称取脂肪相(A)的组分：Mirasil CM5、Primol 352、CetiolSN、Eumulgin B2、DC乳化剂10、丁基化的羟基甲苯。

-加热至55℃，同时利用抗絮凝设备在200rpm下搅拌。

相B

-将PEG 400加热至55℃。

-称量并且将活性化合物加入PEG400中，同时利用磁搅拌棒搅拌(5级的速度)。

预乳化处理

缓慢地将活性剂相(B)加入脂肪相(A)中，同时在55℃以1000rpm的速度搅拌。

冷却

保持搅拌(800-1000rpm)直至温度达到室温(RT)。

相C

-将MgSO₄溶解在水中，并且利用磁搅拌棒搅拌。

加入相D

在RT下，将相D-乙醇Rectapur-添加至相C中。

乳化处理

缓慢地将含水相(C+D)加入预乳化液中，同时以1500rpm的速度搅拌。

按照以下的方式制造实施例4-9的组合物：

制备相A

将疏水成分混合并且加热至50℃。

相B1的制备

将活性化合物溶解在丙二醇中。

相B2的制备

将电解质(MgSO₄或NaCl)溶解在水中。

将相B2和B3加入相B1中并且加热至50℃。

在轻微机械搅拌的同时将相B加入相A。

按照以下的方式制造实施例10的组合物：

制备相A

将疏水成分混合并且加热至50℃。

相B的制备

在55℃下将化合物2溶解在丙二醇中。

在50℃下，轻微机械搅拌的同时将相B加入相A。

相C的制备

将电解质溶解在水中。接着加入乙醇。

在室温下轻微搅拌的同时，将该相引入乳液中。

实施例2：组合物

相A

Mirasil CM5 6.00％

Primol 352 3.00％

Cetiol SN 7.00％

Eumulgin B2 1.00％

DC乳化剂10 3.00％

丁基化的羟基甲苯 0.10％

相B

PEG400 58.40％

化合物3 0.30％

相C

纯水 14.00％

硫酸镁·7H₂O 1.00％

相D

乙醇Rectapur 5.00％

实施例3：组合物

相A

Mirasil CM5 6.00％

Primol 352 3.00％

Cetiol SN 7.00％

Eumulgin B2 1.00％

DC乳化剂10 3.00％

丁基化的羟基甲苯 0.10％

相B

丙二醇 58.40％

化合物3 0.30％

相C

纯水 14.00％

硫酸镁·7H₂O 1.00％

相D

乙醇Rectapur 5.00％

实施例4：组合物

相A

乳化剂10(月桂基甲基硅油共聚醇) 5.00％

环甲基硅油 15.00％

轻石蜡油 15.00％

十六醇十八醇混合物 3.00％

相B1

丙二醇 19.00％

二丙二醇 32.00％

甘油 10.00％

化合物3 1.00％

实施例5：组合物

相A

乳化剂10(月桂基甲基硅油共聚醇) 3.00％

环甲基硅油 10.00％

石蜡油 10.00％

Ceteareth-20 1.00％

相B1

丙二醇 75.00％

化合物3 1.00％

实施例6：组合物

相A

乳化剂10(月桂基甲基硅油共聚醇) 3.00％

环甲基硅油 10.00％

十六芳基异壬酸酯 7.00％

石蜡油 3.00％

Ceteareth-20 1.00％

相B1

丙二醇 58.00％

化合物2 2.00％

相B2

水 10.00％

硫酸镁 1.00％

相B3

乙醇 5.00％

实施例7：组合物

相A

Emulsifier10(月桂基甲基硅油共聚醇) 3.00％

环甲基硅油 15.00％

C12-C15苯甲酸烷基酯 15.00％

相B1

丙二醇 56.00％

化合物1 1.00％

相B2

水 10.00％

实施例8：组合物

相A

二甲基硅油共聚醇和环甲基硅油 3.00％

环甲基硅油 10.00％

十六芳基异壬酸酯 7.00％

石蜡油 3.00％

Ceteareth-20 1.00％

硬脂酸锌 1.00％

相B1

丙二醇 48.00％

化合物3 1.00％

相B2

水 20.00％

NaCl 1.00％

相B3

乙醇Rectapur 5.00％

实施例9：组合物

相A

烷基甲基硅油共聚醇 3.00％

环甲基硅油 10.00％

十六芳基异壬酸酯 7.00％

石蜡油 3.00％

Ceteareth-20 1.00％

相B1

丙二醇 49.30％

化合物3 1.00％

相B2

水 20.00％

MgSO₄ 0.70％

相B3

乙醇 5.00％

实施例10：组合物

相A

烷基甲基硅油共聚醇 3.00％

环甲基硅油 6.00％

十六芳基异壬酸酯 7.00％

石蜡油 3.00％

Ceteareth-20 1.00％

BHT 0.10％

相B

丙二醇 58.40％

化合物2 1.50％

相C

水 14.00％

电解质 1.00％

乙醇 5.00％

Claims

1.包含至少一种对水的存在敏感的活性剂的一种组合物，所述活性剂不是DHEA和/或其化学和/或生物前体或衍生物，其特征在于：该组合物是逆乳液，所述乳液包含二元醇或氢化二元醇分散的亲水相、亲脂型连续相和HLB在2-7之间的乳化剂。

2.权利要求1的组合物，特征在于：所述活性剂是维他命D的衍生物。

3.权利要求1的组合物，特征在于：所述乳化剂是硅酮乳化剂。

4.权利要求3的组合物，特征在于：所述活性剂选自月桂基甲基硅油共聚醇、十六烷基二甲基硅油共聚醇、二甲基硅油共聚醇和环甲基硅油的混合物或十六烷基二甲基硅油共聚醇与聚甘油基-4-异硬脂酸酯和己基月桂酸酯的混合物。

5.权利要求1-4任何之一的组合物，其特征在于：含有HLB大于6的辅助乳化剂。

6.权利要求5的组合物，其特征在于：辅助乳化剂是ceteareth-20。

7.权利要求1-6任何之一的组合物，其特征在于：二元醇的体积与分散相的总体积之比在10-100％之间。

8.权利要求1-7任何之一的组合物，特征在于：分散相包括至少一种选自丙二醇、己二醇、一缩二丙二醇和PEG400的二元醇。

9.权利要求1-8任何之一的组合物，其特征在于：分散的亲水相的水活度小于0.85。

10.一种用于以逆乳液的形式局部施用于皮肤、表体生长和/或黏膜的化妆品或皮肤学用组合物，所述乳液包括分散的二元醇或氢化二元醇亲水相和亲脂性连续相，其特征在于：它含有以下以重量百分数表示的生理上可接受的介质：

-30-100％的二元醇，

-0.5％-8％的HLB在2-7之间的乳化剂，

-0％-5％的HLB大于6的辅助乳化剂，

-0％-50％的水。

11.权利要求1-10任何之一的组合物，特征在于：它所含的维他命D的衍生物选自(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羟甲基苄氧基)苯基]-3-壬乙基-4，6-二烯-3-醇和{4-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羟基丙基)-2’-丙基-二苯基-3-氧基甲基]-2-羟甲基-苯基}甲醇。

12.权利要求1-11任何之一的组合物，其特征在于：相对于组合物的总重量而言，它所含有的对水的存在敏感的活性剂重量是在0.001％-20％之间。

13.权利要求2-12任何之一的组合物，特征在于：相对于组合物的总重量而言，该组合物含有占组合物总重量的0.01％-4％的维他命D。

14.前述任何一项权利要求的组合物在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药剂中的用途：

—与角化细胞或皮脂细胞分化或增殖紊乱有关的皮肤学疾病；

—角质化紊乱；

—伴有炎症和/或免疫性过敏成分并且与角质化紊乱有关的皮肤学疾病；

—没有表现出角质化紊乱的皮肤炎症疾病；

—真皮或表皮增殖；

—皮肤学紊乱，例如大疱性皮肤病和胶原病；

—无论是日照或随着年龄的增长而引起的皮肤老化迹象，或者是用于减少光化学着色和角质，或者任何与年龄的增长或光化学老化有关的皮肤疾病；

—瘢痕紊乱和萎缩纹；

—脂肪功能紊乱，例如溢脂性痤疮或常规的皮脂溢或溢脂性湿疹；

—与免疫性成分有关的皮肤病。

15.根据权利要求14的组合物的用途，其特征在于：与角化细胞或皮脂细胞分化或增殖紊乱有关的皮肤学疾病涉及寻常性痤疮、黑头粉刺、多形态的痤疮、红斑痤疮、有结节的痤疮、球状痤疮、老年性痤疮、继发性的痤疮比如日光型痤疮、药源性痤疮或职业性痤疮。

16.根据权利要求14的用途，其特征在于：角质化紊乱涉及鱼鳞癣、鱼鳞癣型疾病、Darier病、掌肌或足底的角化症、黏膜白斑病和类似于黏膜白斑病的疾病、皮肤或黏膜(口腔)苔藓。

17.根据权利要求14的用途，其特征在于：与伴有炎症和/或免疫性过敏成分的角质化紊乱有关的皮肤学疾病涉及各种形式的银屑癣，不论是连续的、黏膜上的银屑癣，或者是指甲、关节上的银屑癣，以及皮肤特应性，例如湿疹、或呼吸特应性或齿龈肥大。

18.根据权利要求14的用途，其特征在于：真皮或表皮增殖可以是良性或恶性的，可以源于非病毒或病毒，例如寻常疣、扁平疣和表皮发育不良疣、口部瘤或红色乳头状瘤病，并且增殖可以是由紫外辐射引起的，特别是在嗜碱性和棘细胞上的上皮瘤。

19.根据权利要求1-13之一的组合物，作为药剂。