EP1957167A1 - Composition sous forme de spray comprenant un derive de vitamine d et une phase huileuse - Google Patents

Composition sous forme de spray comprenant un derive de vitamine d et une phase huileuse

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EP1957167A1
EP1957167A1 EP06842071A EP06842071A EP1957167A1 EP 1957167 A1 EP1957167 A1 EP 1957167A1 EP 06842071 A EP06842071 A EP 06842071A EP 06842071 A EP06842071 A EP 06842071A EP 1957167 A1 EP1957167 A1 EP 1957167A1
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EP
European Patent Office
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composition according
composition
oily phase
calcitriol
disorders
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06842071A
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German (de)
English (en)
Inventor
Nathalie Willcox
Sandrine Orsoni
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Galderma SA
Original Assignee
Galderma SA
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics

Definitions

  • the invention relates to an anhydrous composition in the form of a spray comprising, as a pharmaceutical active ingredient, a vitamin D derivative and preferentially calcitriol and an oily phase in a physiologically acceptable medium, to its preparation process, to its use in dermatology .
  • compositions which not only must be physically and chemically stable, but must also make it possible to release the active ingredient and to promote its penetration into the skin. through the skin layers to improve its effectiveness.
  • compositions must, in addition, have good cosmetics and be preferably non-irritating.
  • compositions comprising an active agent and to promote its penetration into the skin through the presence in particular of a high content of glycol penetrant.
  • These compositions are formulated in the form of emulsions with a high fat content, which are commonly known as “lipocremes”, in the form of anhydrous compositions known as “ointments”, in the form of fluid compositions with a high content of volatile solvents. , such as ethanol or isopropanol, intended for applications on the scalp, also called “hair lotions”, or in the form of viscous O / W emulsions, also called “O / W creams. ".
  • calcitriol is an analogue of vitamin D used to regulate the level of calcium in the body. Its use in the treatment of dermatological diseases has in particular been described in the patent LJS 4,610,978 for the treatment of psoriasis. Vitamin D and its derivatives are unstable in aqueous media, and sensitive to acidic pH.
  • compositions often contain a high percentage of petrolatum to promote occlusivity and penetration of the asset but therefore has the disadvantage of being very greasy and sticky, not favoring not so comfort and ease of application.
  • Other types of compositions commonly encountered in the prior art contain a high percentage of propenetrating glycol to promote the penetration of the active but are sticky and can cause intolerance problems.
  • composition containing calcitriol for the treatment of psoriasis, said composition being different from an ointment, not comprising petrolatum, and also having an ease of use and an acceptable cosmeticity for application to all areas of the body. bodies that may be affected by the pathology.
  • composition containing calcitriol is meant any composition comprising exclusively as an active ingredient calcitriol.
  • the composition contains no corticosteroid, and in particular no clobetasol propionate.
  • Chemical stability according to the invention means a composition in which the content of active ingredient remains stable after three months at room temperature and at 40 ° C.
  • a stable content of active ingredient means according to the invention that the content has very little of variation with respect to the initial content, that is to say that the change in content of active principle at time T must not be less than 85% and more particularly 90% of the initial content of TO.
  • a liquid composition at room temperature comprising, in a pharmaceutically acceptable vehicle: a) a therapeutically effective amount of a vitamin D derivative in solubilized form and more particularly calcitriol; (b) an oily phase composed of one or more oils; said composition not comprising a corticosteroid, led to a composition which solves the problems posed.
  • liquid at room temperature a composition having a viscosity of between 3 and 30 Pa ⁇ s (3000 and 30000 centipoise), viscosity measured with a Brookfield model LVDV II + mobile # 4, at a rate of 30 rpm for 30 seconds and at a temperature of 25 ° C. +/- 3 ° C.
  • derivative of vitamin D is meant in particular calcitriol, tacalcitol, calcipotriol, and any other vitamin D analogue cited in WO 02/094754, WO 2005/061520.
  • the composition according to the invention mainly comprises, as active ingredient, a vitamin D derivative, preferably calcitriol.
  • composition of the present invention is chemically and physically stable while allowing good penetration of the active ingredients. It also has a very good acceptability and tolerance to patients, by its spray formula, as described in the examples of the present invention. It turns out that the composition according to the invention is particularly suitable for the treatment of dermatological conditions and more particularly well suited for the treatment of psoriasis.
  • the invention therefore relates to a liquid composition at room temperature, preferably sprayable, comprising, in a pharmaceutically acceptable vehicle: a) a therapeutically effective amount of calcitriol in solubilized form; b) an oily phase composed of one or more oils, said composition not comprising a corticosteroid, in particular clobetasol propionate.
  • composition according to the invention contains exclusively as active principle calcitriol.
  • solubilized form is meant a dispersion of the active agent in the molecular state in a liquid, no crystallization of the active agent being visible to the naked eye or even to the optical microscope in cross polarization.
  • sprayable composition is meant a liquid composition, fluid and flowing quickly under its own weight, at room temperature.
  • ambient temperature is meant a temperature of about 25 ° C.
  • the composition is anhydrous.
  • anhydrous composition is meant in the sense of the present invention, a composition substantially free of water, that is to say having a water content less than or equal to 5% by weight relative to the total weight of the composition, in particular less than or equal to 1%, preferably equal to zero.
  • the composition according to the invention comprises between 0.00001 and 0.1% by weight relative to the total weight of the composition of an active agent derived from vitamin D, preferably between 0.0001 and 0.001% by weight, and more preferably between 0.0002 and 0.0009% by weight.
  • the composition according to the invention more particularly comprises 0.0003% of calcitriol by weight relative to the total weight of the composition.
  • oily phase is meant an oily phase suitable for a pharmaceutical composition.
  • the oily form is ideal for psoriasis pathology and close to a cosmetic massage oil.
  • This oily liquid form makes it possible to provide the patient with an emollient comfort without the disadvantages of applying a thick, very tacky and greasy ointment.
  • the choice and the ratio of the oil mixture are made according to their spreading powers and their chemical qualities.
  • the choice of oils used according to the invention will be such that their mixture is clear and stable over time.
  • the majority oil of the oily phase according to the present invention inter alia acts as solubilizer of the active (also called active solvent).
  • active also called active solvent
  • the active ingredient is completely solubilized in the majority oil.
  • Oils are the only active solvent solvents that can be used according to the present invention. Thus, alcohol and glycol solvents are particularly excluded from the present invention.
  • the oily phase according to the invention comprises at least two different oils.
  • majority oil is meant an oil present at a percentage greater than or equal to 50% by weight relative to the total weight of the oily phase of the composition.
  • the amount of solvent oil to be included in the composition will be defined by the amount of active ingredient to be solubilized.
  • the oily phase of the composition according to the invention may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, and mixtures thereof.
  • paraffin oils of different viscosities such as Primol 352, Marcol 82, Marcol 152 sold by Esso.
  • sweet almond oil there may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil.
  • lanolin oil As animal oil, there can be mentioned lanolin oil, squalene, fish oil, mink oil.
  • synthetic oil mention may be made of an ester such as cetearyl isononanoate, such as the product sold under the name Cetiol SN by Cognis France, diisopropyl adipate, such as the product sold under the name Ceraphyl 230 by the company ISF, palmitate.
  • isopropyl such as the product sold under the name Crodamol IPP by Croda
  • isononyl isononanoate such as Dub Inin from Stréarinerie Dubois
  • caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812 sold by HuIs / Lambert Rivière.
  • silicone oil mention may be made of a dimethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 200 fluid or Dow Corning Q7 9120, a cyclomethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 244 fluid by the company Dow Corning or the product sold under the name Mirasil CM5 by SACI-CFPA. It is also possible to mention volatile silicone oils such as linear siloxanes and more preferentially hexamethyldisiloxane. By way of example, mention may be made of the product marketed by Dow Corning, DC Fluid 0.65cSt.
  • the compounds constituting the oily phase of the composition according to the invention are caprylic / capric triglycerides, sold under the name Miglyol.
  • cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN
  • cyclomethicones such as cyclomethicone sold under the name Mirasil CM5
  • dimethicones such as dimethicone 200 of 20cst viscosity, sweet almond oil, dioctyl ether, PPG-15 stearyl ether, used alone or as a mixture.
  • Triglycerides are a component of the skin, they are part of the natural lipids of the skin with ceramides, cholesterol, phospholipids. They integrate in the deep layers of the epidermis and compensate for the loss of hydration of the skin. The protective barrier of the skin is regenerated in a specific and lasting way.
  • the "Medium triglyceride chain” of which Miglyol 812 is a member is composed of caprylic (C8) and capric (C10) fatty acids derived from coconut oil or palm kernel oil. Its main properties are: - emollient of low viscosity, increasing the spread on the skin;
  • Cetaryl isononanoate is an ester which has the particularity of presenting a dry and soft touch on the skin.
  • Cyclomethicone 5 is a volatile silicone oil that allows easy application to the skin and leaves a relatively dry feeling after application.
  • Cyclomethicone 5 dimethicone is a silicone oil that allows easy application to the skin, avoids the soapiness of the fatty substances and leaves a feeling of non-greasy touch after application.
  • Sweet almond oil is a vegetable oil used for its softening properties. - Choice of dioctyl ether and PPG-15 stearyl ether
  • This also allows the patient to apply the product in spray form and allows a possible massage of the area to be treated, unlike a highly volatile spray product.
  • composition according to the invention comprises between 50 and 99% by weight relative to the total weight of the oily phase, preferably between 70 and 99% by weight, and more preferably between 85 and 99% by weight.
  • the invention therefore relates to a sprayable composition
  • a sprayable composition comprising, in a pharmaceutically acceptable vehicle: a) between 0.00001 and 0.1% of calcitriol; b) between 50 and 99.99999% of an oily phase composed of one or more oils, selected from caprylic / capric triglycerides, cetearyl isononanoate, cyclomethicones, dimethicones, sweet almond oil, said composition not comprising a corticosteroid.
  • the preferred sprayable composition according to the present invention comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier: a) between 0.0002 and 0.0009% calcitriol; b) between 85 and 99.9998% of an oily phase composed of one or more oils, selected from caprylic / capric triglycerides, cetearyl isononanoate and cyclomethicones, dimethicones, sweet almond oil, said composition not comprising a corticosteroid.
  • the composition according to the invention also contains antioxidant compounds such as DL ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, Superoxide Dismutase, Ubiquinol or certain metal chelators.
  • antioxidants preferentially used in the composition according to the invention are DL ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole and butylhydroxytoluene.
  • composition according to the invention may also contain surfactants.
  • the surfactants that can be used according to the invention are of the anionic voltage-active type such as the carboxylates, and in particular the soaps, the alkyl aryl sulphonates, the alkyl ether sulphates, the alkyl sulphates and the alcohol sulphates. More particularly, the anions of these surfactants are coupled to a cation such as sodium or potassium metal cations.
  • the preferred surfactants according to the invention are also the surfactants of polysorbate and poloxamer type.
  • the surfactants used according to the present invention are sodium lauryl sulfate, polysorbate 80 (TWEEN 80 from Uniqema) and poloxamer 124 (SYNPERONIC PEL44 from Uniqema).
  • composition according to the invention may also comprise propenetrating agents.
  • the propenetrating agents that can be used according to the invention are of the alcohol type such as ethanol, or glycol, such as 1, 2 propanediol, known under the name of propylene glycol sold by Dow Chemical.
  • the propenetrants will be compounds such as dimethyl isosorbide such as Arlasolve DMI sold by Uniqema, ethoxydiglycol sold under the name of Transcutol HP by Gattefossé, the oleyl alcohol sold under the name of HD Eutanol V PH by Cognis, the n-methyl 2 pyrrolidone sold under the name Pharmasolve by ISP and mixtures thereof.
  • the propenetrating agent is advantageously chosen from fatty acids and their esters, such as in particular myristyl lactate, PEG8 caprylic / capric glycerides sold under the name Labrasol by Gattefossé, oleic acid sold under the name Olein V2 by Stearinerie Dubois, propylene glycol monolaurate sold under the name Lauroglycol FCC by Gattefossé, and mixtures thereof.
  • fatty acids and their esters such as in particular myristyl lactate, PEG8 caprylic / capric glycerides sold under the name Labrasol by Gattefossé, oleic acid sold under the name Olein V2 by Stearinerie Dubois, propylene glycol monolaurate sold under the name Lauroglycol FCC by Gattefossé, and mixtures thereof.
  • the propenetrant is myristyl lactate.
  • at least one oil of the composition is cetearyl isononanoate.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may also contain inert additives or combinations of these additives, such as: wetting agents; - odor enhancers;
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of skin and mucous membranes and is sprayable and suitable for conditioning in the form of a spray.
  • the spray has many advantages over conventional forms such as the ease of delivering the formula in very difficult areas of the body to be treated, the ability to easily control the dose delivered or the absence of contamination during use.
  • composition according to the invention is thus administered in the form of a sprayable composition.
  • a sprayable composition This can be obtained by conventional means of formulation known to those skilled in the art.
  • the composition may be sprayed by a mechanical sprayer that pumps the composition into a container, vial or the like.
  • the composition can be propelled by means of a gas as is well known to those skilled in the art.
  • Conventional propellants such as air or hydrocarbons are effective as long as they do not interfere with the composition.
  • the composition passes through a nozzle that can be directed directly to the desired location of the application.
  • the nozzle may be chosen so as to apply the composition in the form of a spray or jet of droplet, according to the techniques known to those skilled in the art.
  • the spray mechanism must be able to always deliver the same amount of active ingredient.
  • Mechanisms for controlling the amount of composition to be delivered by the spray are also known to those skilled in the art.
  • the amount of propellant can be calculated to propel the exact amount of product desired.
  • the composition according to the invention it is possible to use a metering spray bottle whose surface characteristics of application and doses are controlled and reproducible.
  • the vaporizer may be constituted by a bottle equipped with a metering valve.
  • composition of the present invention is chemically and physically stable while allowing good penetration of the active ingredients. It also has a very good acceptability and tolerance to patients, by its spray formula, as described in the examples of the present invention. It is therefore found that the composition according to the invention is particularly suitable for the treatment of dermatological conditions.
  • composition according to the invention for the manufacture of a medicinal product intended for treatment:
  • dermatological disorders related to a disorder of keratinization relating to differentiation and proliferation in particular vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acne, conglobata, senile acnes, secondary acne such as solar acne, drug or professional,
  • ichthyosis ichthyosiform states
  • Darrier's disease palmoplantar keratoderma
  • leukoplasias and leucoplasiform states cutaneous or mucosal lichen (buccal)
  • - dermatological conditions with an inflammatory immunoallergic component with or without disorder cell proliferation, especially cutaneous, mucous or nail psoriasis, psoriatic arthritis, cutaneous atopy, such as eczema, respiratory atopy or gingival hypertrophy,
  • benign or malignant dermal or epidermal proliferations of viral or non-viral origin, in particular common warts, flat warts, verruciform epidermodysplasia, oral or florid papillomatoses, T-cell lymphoma,
  • V photo-induced or chronological aging of the skin, or actinic pigmentations and keratoses, or any pathologies associated with chronological or actinic aging, in particular xerosis, sebaceous function disorders, in particular acne hyperseborrhoea, simple seborrhea or seborrheic dermatitis,
  • - disorders of pigmentation such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo
  • - diseases of lipid metabolism such as obesity, hyperlipidemia, non-insulin-dependent diabetes or syndrome X,
  • alopecia of various origins in particular alopecia due to chemotherapy or radiation
  • immune system disorders such as asthma, type I diabetes mellitus, multiple sclerosis, or other selective dysfunctions of the immune system, or
  • cardiovascular system such as arteriosclerosis or hypertension.
  • the composition in a preferred mode of use of the composition, it will contain 0.0003% of calcitriol and will be used for the manufacture of a medicament for treating psoriasis.
  • Example 1 Stability of Calcitriol in Various Excipients
  • the following example describes the stability data of calcitriol in the various preferred excipients for the composition according to the invention, including caprilic / capric triglycerides and cetearyl isononanoate.
  • the composition is considered to comprise 100% calcitriol.
  • the composition is considered to comprise 100% calcitriol.
  • compositions according to the present invention are manufactured at room temperature, under fume hood and inactinic light.

Abstract

L'invention se rapporte à une composition anhydre sous forme de spray comprenant en tant qu'actif pharmaceutique un dérivé de vitamine D et notamment le calcitriol et une phase huileuse dans un milieu physiologiquement acceptable, à son procédé de préparation, à son utilisation en dermatologie.

Description

COMPOSITION SOUS FORME DE SPRAY COMPRENANT UN DERIVE DE VITAMINE D
ET UNE PHASE HUILEUSE
L'invention se rapporte à une composition anhydre sous forme de spray comprenant en tant qu'actif pharmaceutique un dérivé de vitamine D et préférentiellement du calcitriol et une phase huileuse dans un milieu physiologiquement acceptable, à son procédé de préparation, à son utilisation en dermatologie.
Dans le domaine de la dermatologie et de la formulation de compositions pharmaceutiques, l'homme du métier est amené à chercher des compositions qui, non seulement doivent être stables physiquement et chimiquement mais également doivent permettre de libérer l'actif et de favoriser sa pénétration à travers les couches cutanées afin d'en améliorer son efficacité.
Les compositions pharmaceutiques doivent, de plus, présenter une bonne cosméticité et être préférentiellement non irritantes.
Il existe actuellement de nombreuses compositions topiques comprenant un agent actif et permettant de favoriser sa pénétration dans la peau grâce à la présence notamment d'une forte teneur en glycol pro-pénétrant. Ces compositions sont formulées sous formes d'émulsions à forte teneur en phase grasse que l'on appelle communément "lipocrèmes", sous formes de compositions anhydres que l'on appelle "onguents", sous forme de compositions fluides à forte teneur en solvants volatiles, tels que l'éthanol ou l'isopropanol, destinées à une applications sur le cuir chevelu, appelées également "lotions capillaires", ou encore sous forme d'émulsions H/E visqueuses, que l'on appelle aussi "crèmes H/E".
La stabilisation d'une formulation comprenant un tel pourcentage de glycol rend nécessaire l'emploi dans l'émulsion d'agents émulsifiants et stabilisants de type glycéryl stéarate ou PEG 100 stéarate ou encore d'agents stabilisants ou facteurs de consistance de type cire d'abeille blanche ou alcool cétostéarylique qui conduisent à la formation d'une crème visqueuse. Cette viscosité confère donc au produit une difficulté d'application. Mais ces compositions présentent d'une part, une mauvaise acceptabilité cosmétique due à leur viscosité, et, d'autre part, des risques d'intolérance provoqués par la présence de fortes proportions de glycol. De plus ces viscosités élevées confèrent aux formulations des difficultés d'application sur les différentes parties du corps touchés par la pathologie. En conséquence, la plupart des traitements existants, sous forme de crèmes ou gels ou pommades, nécessitent l'aide d'une tierce personne pour les appliquer sur les zones difficiles d'accès. La tierce personne doit donc toucher à la fois le produit contenant l'actif et les plaques de psoriasis, ce qui conduit à une situation non idéale d'un point de vue confort d'utilisation et sécurité de la tierce personne. L'homme du métier sait également que la non observance du traitement prescrit pour des raisons invoquées précédemment est l'une des causes principales d'échec, l'article « patients with psoriasis and their compliance with médication » (Richards & ail, J Am Acad Dermatol Oct 99, p581 -583) indique que près de 40% des patients avec une maladie chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement. Il a été démontré que l'adhésion du patient à son traitement est directement liées aux les caractéristiques du véhicule de la composition appliquée. L'article « Patients with psoriasis prêter solution and foam vehicles : a quantitative assessment of vehicle préférence » (Housman & ail; CUTIS, dec 2002 vol 70, p 327 à 332) indique que les patients psoriatiques préféreront une solution ou une mousse plutôt qu'un onguent, une crème ou un gel.
Par ailleurs, le calcitriol est un analogue de la vitamine D utilisé pour réguler le taux de calcium dans l'organisme. Son utilisation dans le traitement des maladies dermatologiques a notamment été décrite dans le brevet LJS 4,610,978 pour le traitement du psoriasis. La vitamine D et ses dérivés sont instables dans les milieux aqueux, et sensibles aux pH acides.
L'homme du métier souhaite donc améliorer ces paramètres par la présente invention.
En effet, à la lecture de l'art antérieur, les compositions existantes contiennent souvent un fort pourcentage de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif mais présente donc l'inconvénient d'être très gras et collants, ne favorisant pas ainsi le confort et la facilité d'application. Les autres types de compositions couramment rencontrées dans l'art antérieur contiennent un fort pourcentage de glycol propénétrant afin de favoriser la pénétration de l'actif mais sont collants et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance. (« The critical rôle of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio & ail, Journal of American Academy of dermatology , August 1998).
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement, contenant du calcitriol pour le traitement du psoriasis, ladite composition étant différente d'un onguent, ne comprenant pas de vaseline, et présentant également une facilité d'utilisation et une cosméticité acceptable pour une application sur toutes les zones du corps pouvant être touchées par la pathologie. Par « composition contenant du calcitriol », on entend toute composition comprenant exclusivement à titre de principe actif le calcitriol. En particulier, la composition ne contient pas de corticostéroïde, et notamment pas de propionate de clobétasol.
Par stabilité physique selon l'invention, on entend une composition ne présentant aucune modification d'aspect macroscopique (séparation de phase, changement de couleur d'aspect, etc..) ni microscopique (recristallisation des actifs) après stockage aux températures de 250C, 4°C et 400C, pendant 2, 4, 8, 12 semaines.
Par stabilité chimique selon l'invention, on entend une composition dans laquelle la teneur en principe actif reste stable après trois mois à température ambiante et à 40 0C. Une teneur stable en principe actif signifie selon l'invention que la teneur présente très peu de variation par rapport à la teneur initiale, c'est-à-dire que la variation de teneur en principe actif au temps T ne doit pas être inférieure à 85% et plus particulièrement à 90% de la teneur initiale à TO.
La demanderesse a trouvé de manière surprenante qu'une composition liquide à température ambiante, de préférence pulvérisable, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de vitamine D sous forme solubilisée et plus particulièrement le calcitriol ; b) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles ; ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde, conduisait à une composition qui résout les problèmes posés.
Par « liquide à température ambiante », on entend une composition ayant une viscosité comprise entre 3 et 30 Pa. s (3000 et 30000 centipoises), viscosité mesurée avec un appareil Brookfield modèle LVDV II + mobile n° 4, à une vitesse de 30 tours/mn pendant 30 secondes et à une température de 25 0C +/- 3 0C. Par dérivé de vitamine D, on entend notamment le calcitriol, le tacalcitol, le calcipotriol, et tout autre analogue de vitamine D cité dans les demandes WO 02/094754, WO 2005/061520. De préférence, la composition selon l'invention comprend principalement à titre de principe actif un dérivé de vitamine D, de préférence du calcitriol.
La composition de la présente invention, est stable chimiquement et physiquement tout en permettant une bonne pénétration des principes actifs. Elle présente également une très bonne acceptabilité et tolérance auprès des patients, de par sa formule spray, comme décrit dans les exemples de la présente invention. Il s'avère donc que la composition selon l'invention est particulièrement adaptée au traitement des affections dermatologiques et plus particulièrement bien adaptée pour le traitement du psoriasis.
L'invention concerne donc une composition liquide à température ambiante, de préférence pulvérisable, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) une quantité thérapeutiquement efficace de calcitriol sous forme solubilisée ; b) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles, ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde, en particulier de propionate de clobétasol.
De préférence, la composition selon l'invention contient exclusivement à titre de principe actif du calcitriol.
Par forme solubilisée, on entend une dispersion de l'actif à l'état moléculaire dans un liquide, aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à l'œil nu ni même au microscope optique en polarisation croisée.
Par composition pulvérisable, on entend une composition liquide, fluide et qui s'écoule rapidement sous son propre poids, à température ambiante. Par température ambiante, on entend une température d'environ 25°C.
Le spray peut être obtenu par des moyens conventionnels de formulation connus de l'homme du métier, comme cela est expliqué ci-après. De préférence, la composition est anhydre. Par composition anhydre, on entend au sens de la présente invention, une composition sensiblement exempte d'eau, c'est-à-dire présentant une teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier inférieure ou égale à 1 %, de préférence égale à zéro. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend entre 0,00001 et 0,1 % en poids par rapport au poids total de la composition d'un agent actif dérivé de vitamine D, de préférence entre 0,0001 et 0,001 % en poids, et plus préférentiellement entre 0,0002 et 0,0009% en poids. La composition selon l'invention comprend plus particulièrement 0,0003% de calcitriol en poids par rapport au poids total de la composition.
Par phase huileuse, selon l'invention, on entend une phase huileuse convenant pour une composition pharmaceutique.
La forme huileuse est idéale pour la pathologie psoriasis et proche d'une huile de massage cosmétique. Cette forme huileuse liquide permet d'apporter au patient un confort d'émollience sans les inconvénients de l'application d'une pommade épaisse, très collante et grasse.
Le choix et le ratio du mélange d'huiles sont effectués en fonction de leurs pouvoirs d'étalement et de leurs qualités chimiques. Le choix des huiles utilisables selon l'invention se fera de telle sorte que leur mélange soit limpide et stable dans le temps.
L'huile majoritaire de la phase huileuse selon la présente invention joue entre autres le rôle de solubilisant de l'actif (appelé aussi solvant d'actif). L'actif est entièrement solubilisé dans l'huile majoritaire. Les huiles sont les seuls solvants d'actifs utilisables selon la présente invention. Ainsi, sont en particulier exclus de la présente invention les solvants alcooliques et glycoliques.
De préférence, la phase huileuse selon l'invention comprend au moins deux huiles différentes.
Par huile majoritaire selon l'invention, on entend une huile présente à un pourcentage supérieur ou égal à 50% en poids par rapport au poids total de la phase huileuse de la composition. La quantité d'huile solvante à insérer dans la composition sera définie par la quantité d'actif à solubiliser.
La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer l'huile de lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison. Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, l'isononyl isononanoate tel le Dub Inin de la société Stréarinerie Dubois, le caprylique caprique triglycéride tel que Miglyol 812 vendu par la société HuIs / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid ou la Q7 9120 de Dow Corning, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA. On peut également citer les huiles de silicones volatiles telles les siloxanes linéaires et plus préférentiellement l'héxaméthyldisiloxane. On peut citer à titre d'exemple le produit commercialisé par la société DOW CORNING, le DC Fluid 0.65cSt.
Préférentiellement, les composés constituant la phase huileuse de la composition selon l'invention sont les triglycérides caprilique/caprique, commercialisé sous le nom de Miglyol
812, l'isononanoate de cétéaryle commercialisé sous le nom de Cetiol SN, les cyclométhicones tel que le cyclomethicone 5 commercialisé sous le nom le Mirasil CM5, les diméthicones telle que la dimethicone 200 de viscosité 20cst, l'huile d'amande douce, le dioctyl ether, le PPG-15 stearyl ether, utilisés seul ou en mélange.
Les raisons du choix de ces composés préférés sont les suivantes :
- Choix du triglycérides caprilique/caprique
Les triglycérides sont un des composants de la peau, ils font partie des lipides naturels de la peau avec les céramides, le cholestérol, les phospholipides. Ils s'intègrent dans les couches profondes de l'épiderme et compensent la perte en hydratation de la peau. La barrière protectrice de la peau est régénérée de manière spécifique et durable.
Les « Médium chain triglycérides » dont fait partie le Miglyol 812 utilisé sont composés d'acides gras caprylique (C8) et caprique (C10) dérivés de l'huile de coco ou l'huile de noyau de palme. Ses propriétés principales sont : - émollient de basse viscosité, augmentant l'étalement sur la peau ;
- solvant d'actif lipophile, pénètre rapidement dans la peau et favorise la pénétration d'actif ;
- pas de sensation de gras à l'application, ne laisse pas de résidus gras.
- Choix de l'isononanoate de cétéaryle L'isononanoate de cétéaryle est un ester qui a la particularité de présenter un toucher sec et doux au niveau de la peau.
Choix du cvclométhicone 5
Le cyclométhicone 5 est une huile de silicone volatile qui permet une application aisée au niveau de la peau et laisse une sensation relativement sèche après application.
- Choix de la dimethicone 200 de viscosité 20cst
Le cyclométhicone 5 dimethicone est une huile de silicone qui permet une application aisée au niveau de la peau, évite le savonnement des corps gras et laisse une sensation de toucher non gras après application.
- Choix de l'huile d'amande douce
L'huile d'amande douce est une huile végétale utilisée pour ses propriétés adoucissantes. - Choix du dioctyl éther et du PPG-15 stearyl ether
Ces deux éthers ont été choisis préférentiellement car ils sont bons solvants du principe actif.
Ils sont également bons émollients et laissent un toucher sec agréable.
Le mélange et le choix judicieux des huiles permettent d'obtenir un produit totalement huileux mais bien moins gras et collant que les onguents ou pommades.
Cela permet également au patient d'appliquer le produit sous forme pulvérisée et permet un massage éventuel de la région à traiter, contrairement à un produit pulvérisée très volatil.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend entre 50 et 99% en poids par rapport au poids total de phase huileuse, de préférence entre 70 et 99% en poids, et plus préférentiellement entre 85 et 99% en poids.
L'invention concerne donc une composition pulvérisable comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) entre 0,00001 et 0,1 % de calcitriol ; b) entre 50 et 99,99999% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles, choisi parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle, les cyclométhicones, les diméthicones, l'huile d'amande douce, ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde.
Plus particulièrement, la composition pulvérisable préférée selon la présente invention comprend, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) entre 0,0002 et 0,0009% de calcitriol ; b) entre 85 et 99,9998% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles, choisi parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle et les cyclométhicones, les diméthicones, l'huile d'amande douce, ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde.
Selon un mode préféré, la composition selon l'invention contient également des composés anti-oxydants tels que la DL α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Superoxide Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Les anti-oxydants préférentiellement utilisés dans la composition selon l'invention sont la DL α-tocophérol, le butylhydroxyanisole et le butylhydroxytoluène.
La composition selon l'invention peut également contenir des tensioactifs. Les tensioactifs utilisables selon l'invention sont de type tensionactif anionique tel les carboxylates, et notamment les savons, les sulfonates d'alkyle aryle, les sulfates d'alkyle éther, les sulfates d'alkyles, les sulfates d'alcool. De façon plus particulière, les anions de ces tensioactifs sont couplés à un cation tel les cations métalliques du sodium ou du potassium. Les tensioactifs préférés selon l'invention sont aussi les tensioactifs de type polysorbate et poloxamer.
De préférence, les tensioactifs utilisés selon la présente invention sont le lauryl sulfate de sodium, le polysorbate 80 (TWEEN 80 de la société Uniqema) et le poloxamer 124 (SYNPERONIC PEL44 de la société Uniqema).
La composition selon l'invention peut également comprendre des agents propénétrants. Les agents propénétrants utilisables selon l'invention sont du type alcool tel l'éthanol, ou glycol tel le 1 ,2 propanediol, connu sous le nom de propylène glycol vendu par la société Dow Chemical. De préférence, les propénétrants seront des composés tels le dimethyl isosorbide tel que Arlasolve DMI vendu par Uniqema, l'éthoxydiglycol vendu sous le nom de Transcutol HP par Gattefossé, l'oleyl alcohol vendu sous le nom de HD Eutanol V PH par Cognis , le n- methyl 2 pyrrolidone vendu sous le nom de Pharmasolve par ISP et leurs mélanges. L'agent propénétrant est avantageusement choisi parmi les acides gras et leurs esters, tels que notamment le myristyl lactate, le PEG8 caprylic/capric glycerides vendu sous le nom de Labrasol par Gattefossé, l'acide oleique vendu sous le nom de Oléine V2 par Stearinerie Dubois, le propylène glycol monolaurate vendu sous le nom de Lauroglycol FCC par Gattefossé, et leurs mélanges.
Encore plus préférentiellement, le propénétrant est le myristyl lactate. Avantageusement, lorsque ce propénétrant est utilisé, au moins une huile de la composition est l'isononanoate de cétéaryle.
La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de l'odeur ;
- des agents conservateurs;
- des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents émulsionnants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- des agents propénétrants ; - des agents chélatants ;
- des agents anti-oxydants ;
- et des polymères synthétiques.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
La composition selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et est pulvérisable et adaptée au conditionnement sous forme de spray.
Le spray présente de nombreux avantages par rapport à des formes classiques comme la facilité à délivrer la formule dans des zones très difficiles du corps à traiter, la possibilité de contrôler aisément la dose délivrée ou l'absence de contamination durant l'utilisation.
La composition selon l'invention est donc administrée sous la forme d'une composition pulvérisable. Celle-ci peut être obtenu par des moyens conventionnels de formulation connus de l'homme du métier. Par exemple, la composition peut être pulvérisée par un pulvérisateur mécanique qui pompe la composition au sein d'un récipient, flacon ou équivalent. De même, la composition peut être propulsée au moyen d'un gaz comme cela est bien connu par l'homme de l'art. Les gaz propulseurs conventionnels tels que l'air ou les hydrocarbones sont efficaces tant qu'ils n'interfèrent pas avec la composition. La composition passe à travers une buse qui peut être dirigée directement à l'endroit désiré de l'application. La buse peut être choisie de façon à appliquer la composition sous forme d'une vaporisation ou d'un jet de gouttelette, selon les techniques connues de l'homme de l'art. Selon l'actif pharmaceutique choisi, le mécanisme de pulvérisation doit être capable de délivrer toujours la même quantité d'actif. Les mécanismes permettant de contrôler la quantité de composition à délivrer par le spray sont également connues de l'homme de l'art. Par exemple, la quantité de gaz propulseur peut être calculée de façon à propulser l'exacte quantité de produit désirée. Pour la composition selon l'invention, on peut utiliser un flacon vaporisateur doseur dont les caractéristiques de surface d'application et de doses sont contrôlées et reproductibles. Par exemple, le vaporisateur peut -être constitué d'un flacon équipé d'une valve doseuse.
La composition de la présente invention, est stable chimiquement et physiquement tout en permettant une bonne pénétration des principes actifs. Elle présente également une très bonne acceptabilité et tolérance auprès des patients, de par sa formule spray, comme décrit dans les exemples de la présente invention. Il s'avère donc que la composition selon l'invention est particulièrement adaptée au traitement des affections dermatologiques.
La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement :
- des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle,
- des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale,
- des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T,
- des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes,
- des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux,
- des maladies immunes bulleuses,
- des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,
- de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements LJ. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique,
- des troubles de la cicatrisation ou des vergetures,
- des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X,
- des affections inflammatoires telles que l'arthrite,
- des états cancéreux ou précancéreux,
-de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements,
- des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou
- des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
Dans un mode préféré d'utilisation de la composition, celle-ci contiendra 0,0003% de calcitriol et sera utilisée pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter le psoriasis.
Les exemples suivants montrent de façon non exhaustive des exemples de formulation de la composition selon l'invention ainsi que des résultats de stabilité chimique et physique.
Exemple 1 - Stabilité du calcitriol dans divers excipients L'exemple suivant décrit les données de stabilités du calcitriol dans les divers excipients préférés pour la composition selon l'invention, dont, le caprilic/capric triglycérides et le cetearyl isononanoate.
a) Stabilité du calcitriol dans le Miqlvol 812 (caprilic/capric triglycérides)
Solution de calcitriol 30ppm dans qsp 100% de Miglyol 812 en présence de 0.4% de BHT.
Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Au temps initial (TO), on considère que la composition comprend 100% de calcitriol.
Concentration mesurée de calcitriol en % par rapport à TO
b) Stabilité du calcitriol dans le Cetiol SN (Cetearyl isononanoate)
Solution de calcitriol 30ppm dans qsp 100% de Cetiol SN (Cetearyl isononanoate) en présence de 0.4% de BHT.
Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Au temps initial (TO), on considère que la composition comprend 100% de calcitriol.
Concentration mesurée de calcitriol en % par rapport à TO :
Exemple 2 - Procédé de fabrication des compositions selon l'invention
La fabrication des compositions selon la présente invention s'effectue à température ambiante, sous sorbonne et en lumière inactinique.
Dans un flacon introduire l'anti-oxydant (si présent), le CALCITRIOL et l'huile solvante. Mettre sous agitation jusqu'à parfaite solubilisation du calcitriol et de l'antioxydant (si présent)
Lorsque l'actif est parfaitement solubilisé, introduire successivement le reste des constituants de la formule.
Laisser sous agitation jusqu'à parfaite homogénéité du mélange.
Exemple 3
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2. On obtient une solution liquide incolore.
Exemple 4
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2. On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
Exemple 5
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2. On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
Exemple 6
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2. On obtient une solution liquide incolore.
Exemple 7
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2 On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
Exemple 8
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2 On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
Exemple 9
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2 On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
Exemple 10
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2 On obtient une solution liquide légèrement jaune.
Exemple 11
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1 On obtient une solution liquide légèrement jaune.
Exemple 12
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1 On obtient une solution liquide légèrement jaune.
Exemple 13

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition liquide à température ambiante comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de vitamine D sous forme solubilisée ; b) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles ; ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle est pulvérisable.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est solubilisé dans ladite phase huileuse.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est le calcitriol.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la phase huileuse comprend au moins deux huiles différentes.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la phase huileuse comprend une ou plusieurs huiles choisies parmi le groupe constitué par les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle, les cyclométhicones, les dimethicones et l'huile d'amande douce, le dioctyl ether, le PPG-15 stearyl ether.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) entre 0,00001 et 0,1 % de calcitriol ; b) entre 50 et 99,99999% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles, choisi parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle et les cyclométhicones, les dimethicones et l'huile d'amande douce ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde.
8. Composition selon la revendication 7 comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) entre 0,0002 et 0,0009% de calcitriol ; b) entre 85 et 99,9998% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles, choisi parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle et les cyclométhicones, les dimethicones et l'huile d'amande douce, ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend également un composé anti-oxydant.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'anti-oxydant est choisi parmi le DL α-tocophérol, le butylhydroxyanisole et le butylhydroxytoluène.
1 1. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend également un composé tensioactif.
12. Composition selon la revendication 1 1 , caractérisée en ce que le tensioactif est choisi parmi le lauryl sulfate de sodium, les poloxamers et les polysorbates.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend également un composé propénétrant.
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le propénétrant est choisi parmi l'éthanol, le 1 ,2 propanediol, le dimethyl isosorbide, l'éthoxydiglycol, le PEG8 caprylic/capric glycerides, l'acide oleique, le propylene glycol monolaurate, la n-methyl 2 pyrrolidone, l'oleyl alcool et le myristyl lactate.
15. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 14 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement :
- des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle,
- des ichtyoses, des états ichtyosif ormes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal),
- des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T,
- des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes,
- des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux,
- des maladies immunes bulleuses,
- des maladies du collagène notamment la sclérodermie,
- des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements LJ. V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose,
- des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique,
- des troubles de la cicatrisation ou des vergetures,
- des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo,
- des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X,
- des affections inflammatoires telles que l'arthrite,
- des états cancéreux ou précancéreux, 99
- de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements,
- des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
16. Utilisation d'une composition, selon la revendication 15, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter le psoriasis.
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