CA2670601A1 - Compositions sous forme d'onguent comprenant un derive de vitamine d - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une nouvelle composition sous forme d'ongu ent sans vaseline, notamment pour une application topique, comprenant un dér ivé de vitamine D et éventuellement un agent actif de la famille des anti-in flammatoires stéroïdiens.

Description

La présente invention se rapporte à une nouvelle composition sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline, notamment pour une application topique, comprenant un dérivé de vitamine D éventuellement associé
à un agent actif de la famille des anti-inflammatoires stéroidiens.
La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie dans le traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de cellules cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le traitement de cette affection qui se caractérise notamment par la présence de lésions épaisses, squameuses et sèches.

Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité
thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau.
En particulier, la vitamine D ou certains des dérivés de la vitamine D sont instables dans un environnement acide (ils présentent une stabilité maximale à
des valeurs de pH aux environs de 8).

De plus, il est intéressant d'utiliser plusieurs classes de principes actifs, notamment pour le traitement de pathologies dermatologiques. Cela permet également d'augmenter l'efficacité des principes actifs et de diminuer leur toxicité
(Cunliffe W. J., J.Dermato. Treat. 2000, 11 (suppl.2) S13-S14). Là encore, un problème de stabilité chimique à long terme est fréquemment rencontré lors de la formulation de deux actifs dans un même véhicule. Cela est notamment le cas de l'association d'un dérivé de vitamine D avec un corticoide. En effet, certains corticostéroïdes sont instables dans un environnement basique (ils présentent une stabilité maximale à un pH d'environ 4 à 6). Cette association est pourtant intéressante dans le traitement du psoriasis.
Par conséquent, dans le cas d'une combinaison, il convient de formuler l'association de la vitamine D ou d'un dérivé de la vitamine D à un agent actif de la famille des anti-inflammatoires stéroidiens dans des compositions de type anhydre.

2 Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché, permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de vaseline. Toutefois, l'utilisation de la vaseline n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes :
- après application, certaines compositions comprenant de la vaseline sont ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus brillantes. Le résidu gras laissé sur la peau empêche le patient atteint de psoriasis de pouvoir remettre ses vêtements après traitement sans risquer d'y laisser des marques grasses, ce qui n'incite pas forcément le patient à suivre son traitement. La non observance du traitement prescrit est l'une des causes principales d'échec ; l'article Patients with psoriasis and their compliance with medication, Richardset ai, J.
Am. Acad DermatoL, Oct 1999, p. 581-583 indique que près de 40%
des patients avec une maladie chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement. Les caractéristiques du véhicule utilisé
dans les compositions pharmaceutiques sont directement liées à
l'adhésion du patient à son traitement ;
- par ailleurs, la préparation de compositions sous forme d'onguents à
base de vaseline nécessite des composés et des conditions particulières. En effet, la vaseline est solide à température ambiante, et a un point de fusion supérieur à 40 C. Afin de pouvoir la mélanger avec d'autres composés, il est nécessaire de la formuler à l'état liquide, et donc de fabriquer les compositions à des températures supérieures à 40 C. Cela est notamment le cas dans la demande W02006/005842. Cependant, un tel procédé a pour inconvénient la formation d'un phénomène de croûtage. En effet, le refroidissement plus rapide de l'extérieur de la composition par rapport à son cceur provoque son durcissement anormal (croûtage), ce qui a pour effet de ralentir, voire d'empêcher la réalisation d'une parfaite homogénéisation ;

3 - enfin, la formulation de dérivés de vitamine D, notamment du calcitriol, et des corticoides, notament le clobetasol, est délicate en raison de la sensibilité de ces actifs à la chaleur.

L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline, destinée à une application topique, qui a une viscosité équivalente à celle des onguents contenant de la vaseline, qui est facile à préparer, qui assure une bonne stabilité chimique des actifs et dans laquelle certains composés volatils peuvent être utilisés. La composition selon l'invention présente notamment ces avantages grace à son procédé de préparation. L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation particulièrement avantageux d'une telle composition, dans lequel l'étape d'incorporation des actifs est réalisée à température ambiante.

Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline destinée à une application topique présentant une stabilité prolongée, permettant une libération optimisée des actifs tout en étant très bien tolérée.

La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline, notamment pour une application topique, comprenant au moins un dérivé de vitamine D. La composition selon l'invention peut contenir éventuellement au moins un agent anti-inflammatoire stéroïdien.
Par composition anhydre , on entend une composition comprenant une quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et

4 40 C. Par stabilité physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de chute de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C.

Par onguent selon l'invention, on entend une composition épaisse à
température ambiante, communément appelé onguent, mais aussi pommade ou crème épaisse qui comprend entre 80 et 95% en poids par rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en mélange, lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters, des huiles végétales et/ou des huiles silicones, volatiles ou non volatiles, pouvant être gélifiés par des composés lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des esters d'acides gras .

Par épaisse, on entend, une composition présentant une viscosité finale strictement supérieure à 30 000 cps à 25 C, ladite viscosité étant mesurée à
l'aide d'un Brookfield RVDVII Mobile 18 à la vitesse de 5 tr/min en 30 s. De préférence, la viscosité se situe autour de 90 000 cps, mesurée à 25 C à
l'aide d'un Brookfield RVDVII+ Mobile 4 à la vitesse de 30 tr/min en 30 s.
Bien entendu, l'homme de l'art adaptera les paramètres de mesure de la viscosité
en fonction de la composition selon l'invention.

Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 C.
Le caractère anhydre de l'onguent ne contenant pas de vaseline selon l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé de vitamine D en milieu aqueux.
Par ailleurs, lors de l'application sur la peau, il permet également de freiner l'évaporation de l'eau, et augmente donc l'imperméabilité de la couche cornée ; le film hydrophobe formé favorise ainsi l'hydratation cutanée et le passage des actifs.

Ainsi, l'onguent anhydre selon l'invention comprend - au moins un dérivé de vitamine D
- du béhénate de glycéryle et/ou dérivés et/ou leurs mélanges ;
- éventuellement, au moins un épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire ;

5 - au moins un solvant des principes actifs, ledit solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40 C.
- au moins un corps gras.
De préférence, comme mentionné ci-dessus, l'onguent selon l'invention ne contient substantiellement pas de vaseline, ie comprend au plus 1% en poids de vaseline par rapport au poids total de la composition.

Par dérivés de vitamine D , on entend des composés qui présentent des propriétés biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment des propriétés de transactivation des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), telles qu'une activité agoniste ou antagoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses dérivés. Ces composés ne sont généralement pas des métabolites naturels de la vitamine D. Il s'agit en particulier de composés synthétiques comprenant le squelette de la vitamine D avec des modifications sur les chaînes latérales et/ou comprenant également des modifications dans le squelette lui-même. Des composés dérivés de la vitamine D utiles selon l'invention comprennent ainsi des analogues structuraux, par exemple biaromatiques.
A titre illustratif des dérivés de la vitamine D, on peut citer en particulier le calcipotriol, le calcitriol ou 1,25 dihydroxyvitamine D3, le doxercalciférol, le sécalcitol, le maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol, le falécalcitriole, le 1 a,24S-dihydroxy-vitamine D2, le 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hyd roxy-2-propyl)-phényl)-méthoxy)-méthyl]-9,10-séco-preg na-5(Z),7(E),10(19)-triène, le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé de la vitamine D est le calcitriol.
Comme dérivés de la vitamine D utilisables selon l'invention, on peut encore citer les dérivés décrits dans les documents WO 02/34235, WO 00/64450,

6 PCT/FR2007/052432 EP1124779, EP1235824, EP1235777, WO 02/94754, WO 03/050067 et WO
00/26167. Les composés décrits dans WO 00/26167 concernent des analogues structuraux de la vitamine D qui montrent une activité sélective sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire sans présenter de caractère hypercalcémiant.
Avantageusement, la quantité de dérivé de vitamine D est de 0,00001 à
5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 1% en poids et plus particulièrement de 0,0001 à 0.1% en poids.

Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition comprend à titre de second actif pharmaceutique, un agent anti-inflammatoire stéroïdien. De préférence, l'agent est choisi dans le groupe constitué par la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon, leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges.
A titre d'exemples d'esters ou d'acétonides on pourra citer ceux choisis dans le groupe constitué par le 17-valérate, le 17-propionate, le 17,21-dipropionate, l'acétonide, l'acétonide-21-N-benzoyl-2-méthyl-0-alaninate, l'acétonide-21-(3,3-diméthylbutyrate) et le 17-butyrate.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent anti-inflammatoire stéroïdien est le 17-propionate de clobétasol (appelé propionate de clobétasol dans la présente demande).
De préférence, la composition comprend une quantité d'agent anti-inflammatoire stéroïdien comprise entre 0.0001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 0.001 et 5%, encore plus préférentiellement comprise entre 0,001 et 0,1 % en poids.
La composition selon l'invention comprend du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Par dérivés du béhénate de glycéryle, on entend notamment mais non exclusivement le monobéhénate de glycéryle, le dibénénate

7 de glycéryle, la tribéhénine. La composition selon l'invention comprend notamment de façon préféré, le mélange de dibénénate de glycéryle, de tribéhénine et de béhénate de glycéryle Un tel mélange est notamment commercialisé sous la dénomination Compritol 888 par Gattefossé. Dans la suite de la description de l'invention, par béhénate de glycéryle, on entend le béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Le béhénate de glycéryle est un épaississant de phase huileuse. Dans la composition selon l'invention, le béhénate de glycéryl prend en masse dans le temps et permet de préparer un composition hydrophobe dont la viscosité finale n'est obtenue qu'au bout d'un certain temps. Dans le cas particulier selon l'invention, les constituants et le procédé sont effectivement choisis de façon à conférer une fluidité à la composition en fin de fabrication immédiate, facilitant l'homogénéisation des différents constituants, mais une viscosité finale recherchée environ 24 heures suivant la fabrication. Pour obtenir ce résultat, la composition comprend de 1 à
40%, de préférence, entre 5 et 30% , et encore plus préférentiellement de 10 à
25% en poids par rapport au poids total de la composition de béhénate de glycéryle.

La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un gélifiant ou épaississant lipophile supplémentaire. Un tel gélifiant ou épaississant lipophile supplémentaire apporte une meilleure stabilité physique à la composition, en particulier lorsque cette dernière est soumise à des températures de conditions accélérées de stabilité (critères ICH) aux alentours de 40 C. En effet, ces composés sont utilisés dans la présente invention comme ajusteurs de viscosité : en particulier, en les choisissant de façon judicieuse, ils assurent la stabilité de la composition à 40 C. Cela confère donc une meilleure qualité
aux compositions obtenues.
Par épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires selon l'invention, on entend des composés distincts du béhénate de glycéryle, notamment choisis parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras.

Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible,

8 ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C et notamment jusqu'à 120 C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, ou encore la cire de candellila.
Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oléique, l'alcool cétylique, l'alcool cétearylique ou encore l'alcool stearylique.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en Cs-Cs2. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR par Cognis, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ; de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée.
Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline, vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras, vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco, vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol, vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé.

Ainsi, de préférence, la composition comprend une quantité globale de béhénate de glycéryle et éventuellement d'épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 5 et 30%. De préférence, la composition comprend de 10 à 25% en poids de béhénate de glycéryle, et de 0.5 à 30 % en poids d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire.

De façon préférée, la composition selon l'invention ne contient pas d'élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques. En effet, la viscosité recherché de la composition selon l'invention est obtenue à l'aide notamment du béhénate de glycéryle et du choix des autres corps gras utilisés.

9 L'absence d'élastomère au sein de la composition permet notamment d'introduire plus de composés huileux conférant ainsi à la composition les propriétés émollientes recherchées. L'absence d'élastomère permet notamment d'obtenir l'effet du glycéryle béhénate plus marqué, à savoir, une fluidité de la composition en fin de fabrication et une viscocité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication La composition comprend également au moins un solvant de l'actif ayant un point d'ébullition supérieur à 40 C.
Comme solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40 C, on entend notamment les solvants de type alcooliques ou glycolique ou les solvants de type huileux. De préférence, la quantité totale de solvant est comprise entre 1 et 50%
en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids, plus préférentiellement entre et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.

Parmi les solvants de type alcoolique ou glycolique utilisables selon l'invention, on entend notamment l'éthanol, le diéthylène glycol monoéthyl éther commercialisé
sous le nom de Transcutol par Gattefossé, ou encore l'isopropanol, le propylène glycol, l'alcool laurique commercialisé sous le nom de Nacol par SPCI, ou la N-méthyl-pyrrolidone commercialisée sous le nom de Pharmasolve par ISP.
Selon un des modes préféres selon l'invention, le solvant est l'éthanol.

Selon un autre mode préféré selon l'invention le solvant est une huile. Une telle huile est de préférence choisie parmi :
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso - des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Migyol 812 N par SPCI, - des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefosse, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH
par Cognis, - et leurs mélanges.

De préférence l'huile solvante utilisable selon l'invention est l'huile minérale , les capric caprilic triglycerides et l'isononanoate de cétéaryle.

En plus de l'huile solvante ou du solvant alcoolique ou glycolique, l'homme de l'art 5 peut ajouter un autres corps gras choisi parmi la liste suivante :
-des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de sésame vendue par CPF
- des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de mirasil CM5 par rhodia ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid

10 par Dow corning.
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso - le perhydrosqualéne - des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Migyol 812 N par SPCI, - des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefosse, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH
par Cognis, - les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G par Cognis, - et leurs mélanges.

En effet, outre leur propriété solvante de l'actif pour certains, ces corps gras peuvent en particulier être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance, en texture ou pour leurs qualités émollientes, ou hydratantes.
De préférence, les huiles sont choisies parmi les triglycérides caprylique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle, l'huile minérale vendue sous le nom de Primol 352 par Esso, la cyclomethicone vendue sous le nom de Mirasil CM5, la dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicone fluid par Dow Corning, En effet, l'huile minérale est un excellent hydratant. Ses propriétés occlusives permettent de bloquer la perte insensible en eau transcutanée et de piéger l'eau sous la surface de la peau, grâce à la formation d'une membrane occlusive inerte.

11 Cet hydrocarbure accélère la recouvrance des propriétés normales de la barrière cutanée dans le cas de la peau lésée, comme par exemple dans la dermatite atopique ou le psoriasis. Les triglycérides à chaîne moyenne, tels que les triglycérides caprylique/caprique, sont choisis pour leur toucher beaucoup moins gras que certaines huiles végétales. De plus, ils apportent de par leur composition chimique proche des acides gras de la peau un environnement idéal pour la pénétration des actifs. Enfin, l'isononanoate de cétéaryle est un ester qui a la particularité de présenter un toucher sec et doux au niveau de la peau.

Lorsqu'au moins une huile est présente en plus de l'huile solvante, leur quantité est comprise entre 0.05 et 98% en poids, de préférence entre 1 et 80%
en poids.

La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un tensio-actif, et/ou au moins un liant.

Les tensio-actifs utilisés sont de préférence des tensio-actifs non ioniques, utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition.
Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ; les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom de Apifil par Gattefossé ; le polysorbate vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ; ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé. De préférence, on utilisera le Polysorbate 80.
La quantité de tensio-actifs est comprise entre 0.1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10% en poids.

12 La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brentag, l'amidon de mâis vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids.

Afin d'améliorer la pénétration du ou des actifs, des promoteurs d'absorption peuvent être utilisés dans la composition selon l'invention. A titre d'exemple de promoteurs d'absorption selon l'invention, on entend notamment le PPG-15 stearyl ether vendu par Uniquema sous le nom d'Arlamol E, ou encore le lactate de myristyle vendu par la société Croda sous le nom de Crodamol, ML.

Dans un mode préférée selon l'invention l'incorporation d'une base permet de neutraliser en particulier toutes les traces acides présentes dans certaines huiles ou excipients lipophiles, traces acides qui peuvent déstabiliser les principes actifs dérivés de la vitamine D utilisables dans la présente invention. Les bases utilisables dans la composition sont notamment la triethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine, et préférentiellement la triethanolamine.

La composition selon l'invention peut également contenir des additifs que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché.
Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés - des antioxydants tel que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL alpha Tocopherol acetate de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxy toluene vendu sous le nom de Nipanox BHT
par Clariant, - des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide - des agents apaisants tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société
Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou

13 encore de l'acide glycyrrhetinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par la société Cognis .
- des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres et dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol - des lécitines, du cholestérol - des conservateurs, tels le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M par Clariant, le Propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant, - des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la triethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine, - autres additifs permettants de conférer à la dite prépartion des propriétés spécifiques.

Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 1 à 25% de béhénate de glycéryle, de préférence au moins 10%, - 1 à 20% d'éthanol ou huile liquide solvante - 0.5 à 10% d'épaississant, ou gélifiant lipophile supplémentaire - 1 à 98% d'émollient(s) liquide(s), solvant ou non de l'actif, - 0.0001 à 1% d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, - 0 à 20% d'additifs.

Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 1 à 20% de béhénate de glycéryle, de préférence au moins 10%, - 1 à 15% d'éthanol ou d'une huile liquide solvante - 1 à 5% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire - 10 à 90% d'émollient(s) liquide(s),

14 - 0 à 20%, de liant(s), - 0.0001 à 0.1% d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, - 0 à 10% d'additifs en particulier d'une base organique comme la triéthanolamine, Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 10 à 20% de béhénate de glycéryle, au moins 10%, - 1 à 15% d'éthanol ou d'huile liquide solvante - 1 à 80% d'émollient(s) liquide(s), - 0 à 10%, de liant(s), - 0.0001 à 0.001% d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, - 0.001 à 0.05% d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien, de préférence le clobétasol, - 0 à 5% d'additifs, en particulier d'une base organique comme la triéthanolamine, L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue comme médicament.

Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement :
- des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné
solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire, la dermatite atopique ou 5 l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, 10 - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses,

15 - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou

16 PCT/FR2007/052432 - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.

L'onguent anhydre selon l'invention, bien que ne contenant pas de vaseline, convient particulièrement pour le traitement du psoriasis. En effet, le psoriasis est caractérisé par une sécheresse cutanée accompagnée d'épaississements de la couche cornée. Grâce à l'onguent selon l'invention, cette sécheresse est diminuée par l'apport d'une émollience.
La composition selon l'invention convient également particulièrement pour le traitement de la dermatite atopique et notamment chez l'enfant lorsqu'est utilisé
préférentiellement un solvant de type huileux, et tout autre composé apportant une émollience.

Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions selon l'invention. Un tel procédé permet notamment le maintien des composés à l'état fluide en fin de fabrication. Une des caractéristiques essentielles du procédé de préparation des compositions selon l'invention étant l'incorporation de la phase active à température ambiante, c'est-à-dire que l'étape finale de mélange des phases est réalisée à
température ambiante Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et C.
Dans le procédé selon l'invention, par phase active on entend une phase contenant au moins un principe actif. De même, dans le procédé selon l'invention, par phase non active, on entend une phase constituée de tout autre ingrédient différent du principe actif. Dans la composition selon l'invention la phase non active est préférentiellement une phase huileuse contenant au moins le glycéryl béhénate, de préférence avec un autre composé huileux tel que décrit précédemment.

17 Avantageusement, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes :
a) préparation de la phase non active : le glycéryle béhénate est mélangé
avec les autres constituants de la phase non active. Ce mélange nécessite un chauffage afin de rendre fluide les différents constituants de la phase.
Certains composés volatiles entrant dans la composition de cette phase peuvent être introduits sous agitation vers 40 C. Dès le mélange réalisé, il est refroidi afin d'atteindre une température ambiante. Une des caractéristiques de cette phase est le maintien des composés à l'état fluide malgré le refroidissement à température ambiante.
b) préparation de la phase active : l'(es) actif(s) est(sont) mélangé(s) avec son(leurs) solvant(s) (respectifs) ayant un point d'ébullition supérieur à
40 C, ces constituants étant potentiellement sensible(s) à la chaleur et/ou inflammable(s) . ;
c) Les phases actives et non actives sont ensuite mélangées à température ambiante afin d'obtenir une composition homogène.
d) On laisse reposer la composition obtenue pendant le temps nécessaire pour obtenir une composition ayant une viscosité telle que définie dans la présente demande. De préférence, on laisse reposer la composition pendant au moins 16, de préférence 24h. Notamment, la composition a, au bout d'au moins 24h, la viscosité définitive d'un onguent.

Lorsque la composition comprend également un agent anti-inflammatoire stéroïdien, le procédé comprend soit l'introduction directe de cet anti-inflammatoire dans la solution obtenue à l'étape b), soit une étape de mélange d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien avec un solvant, jusqu'à obtention d'une solution, puis l'introduction de cette solution dans le mélange de l'étape c).

De façon préférée, le procédé de fabrication comprend les étapes suivantes :
a) préparation de la phase non active : le glycéryle béhénate et les composés distincts des solvants et des actifs, de préférence les composés huileux , et/ou les les cires et autres additifs potentiels sont mélangés sous agitation

18 lente à la température requise pour être fondus, de préférence à une température d'au moins de 60 C. L'homme du métier adaptera la température de chauffage à la nature des constituants à mélanger.
Certains composés volatiles entrant dans la composition de cette phase peuvent être introduits sous agitation vers 40 C. Le mélange obtenu comprenant les composés distincts des solvants et des actifs, est refroidi par un des moyens que l'homme du métier a à sa disposition, de préférence laissé à refroidir sous agitation modérée à température ambiante, ou pour atteindre une température ambiante.
b) préparation de la phase active : le dérivé de vitamine D est mélangé avec son solvant alcoolique, à savoir de préférence l'éthanol, ou huileux, à savoir de préférence une huile minérale, un triglycéride ou un ester.
c) La phase active est ensuite incorporée à la phase non active sous agitation modérée à température ambiante.
d) La viscosité finale de la composition est mesurée après au moins 24h.

Par agitation lente selon l'invention on entend une agitation réalisée au moyen d'un agitateur de type Rayneri, à la vitesse comprise entre 100 et 300 tours/minute.
Par agitation modérée selon l'invention on entend une agitation réalisée au moyen d'un agitateur de type Rayneri, à la vitesse comprise entre 301 et 600 tours/minute.

Le procédé confère au produit les avantages suivant :
- une bonne homogénéité des actifs car la totalité des composants est mélangée au sein d'une phase fluide, , - l'absence de phénomène de croûtage au cours du refroidissement et une bonne fluidité du produit jusqu'en fin de fabrication, - un conditionnement aisé du à la faible viscosité en fin de fabrication, la viscosité finale de la composition de type onguent n'étant atteinte qu'après 24h environ.

19 - Le mélange effectué à température ambiante évite la volatilisation du(es) solvant(s) et la dégradation de l'actif sensible à la chaleur et notamment le dérivé de vitamine D, tel le calcitriol Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition.

Exemple 1: Solubilités et Stabilités des actifs a) Solubilité du clobetasol propionate Solvant Solubilité Méthode Ethanol 96 50.40 m/ HPLC
Transcutol 120.70 m / HPLC
Pro lene I col 9.10 m/ HPLC
b) Stabilité du calcitriol dans l'éthanol Solution de Calcitriol 30ppm dans qsp 100% d'éthanol absolu en présence de 0. 02 % de BHT
Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Le temps initial (TO) est considéré à 100%

Conditions Tlsemaine T2semaines T3semaines T4semaines de stabilité
-18 C 100.9% 100.5% 99.5% 99.5%
+4 C 97.7% 98.6% 98.1% 97.7%
+30 C / 93.4% / 93.0%
Exemple 2 : procédé de préparation des compositions a) Préparation de la phase grasse ou phase non active :

Dans le bécher de fabrication introduire tous les constituants huiles et facteurs de consistances. Mettre sous agitation à chaud pour obtenir une fusion homogène des ingrédients.
Ajouter les additifs de phase grasse si nécessaire, puis refroidir à
température ambiante sous agitation modérée.
Incorporer vers 40 C les composés volatiles quand présent dans la composition.

b) Phase active :

5 Préparer une solution mère du dérivé de vitamine D, dans le solvant adéquat, ajouter un antioxydant si nécessaire, et agiter jusqu'à solubilisation de l'actif.

Si présence d'un second actif dans la composition, par exemple un corticoide, peser à ce stade, le corticoïde et son solvant, agiter jusqu'à solubilisation de 10 l'actif.

Incorporer la ou les phase(s) active(s) à la base formulaire en dessous de C sous agitation Rayneri.

15 Incorporer les phases supplémentaires si nécessaire.

Homogénéiser et continuer le refroidissement sous agitation Rayneri.

Le conditionnement est réalisé en fin de fabrication car le produit n'a pas

20 encore sa viscosité définitive.

Exemple 3 :

Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 10.00 A Huile de ricin h dro énée 3.00 A Cetearyl isononanoate gsp.
A Huile minérale 41.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17- ro ionate 0.05 Contrôles de viscosité du véhicule Methode :
Brookfield RVDVII+
Mobile 4 Vitesse : 30rpm Temps : 30s Température : 25 C

= Viscosité en fin de fabrication : 15 737 cps = Viscosité à TA à T24H : 95 991 cps Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes

21 Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-propionate.

Stabilités :
Pour toutes les formulations, la stabilité physique est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4 C et à 40 C après 1 mois, 2 mois et 3 mois et 6 mois.
A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
A 4 C, l'observation microscopique vérifie la non-recristallisation des actifs solubilisés.
A 40 C, l'observation macroscopique vérifie l'intégrité du produit fini.
La stabilité chimique est mesurée par dosage des actifs par étalonnage externe en HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur théorique.

Stabilité physigue Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois T 6 mois Conditions de stabilitéJ, Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux TA spécifications spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux +4 c spécifications spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux 40 C spécifications spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique:
~>CALCITRIOL
Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilitéJ, TA 91.7% 95.4% 92.2%
40 C 96.6% 98.2% 97.5%

22 ~>CLOBETASOL 17-PROPIONATE
Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilitéJ, TA 96.3% 97.2% 95.1%
40 C 93% 97.6% 97.8%

Exemple 4:

Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 5.00 A Huile de ricin h dro énée 5.00 A Cetearyl isononanoate gsp 100 A Huile minérale 45.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17- ro ionate 0.05 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-propionate.
Stabilité physique Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilitéJ, Conforme aux Conforme aux Conforme aux TA spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux +4 c spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux 40 C spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique:

23 ~>CALCITRIOL

Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilitéJ, TA 117% 113.4% En cours 40 C 116.4% 114.3% En cours ~>CLOBETASOL 17-PROPIONATE

Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilitéJ, TA 110.8% 109% En cours 40 C 112.3% 109.4% En cours Exemple 5 :

Phases Nom INCI % formulaire A GI cer I behenate 10.00 A PVP Eicosene copolymère 3.00 additif de consistance A Cetearyl isononanoate gsp.
A Huile minérale 41.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17- ro ionate 0.05 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-propionate.

Exemple 6 :

24 Phases Nom INCI % formulaire A GI cer I behenate 10.00 A Stéarate de magnésium 2.00 A Cetearyl isononanoate gsp.
A Huile minérale 40.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17- ro ionate 0.05 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-propionate.

Exemple 7 :

Phases Nom INCI % formulaire A GI cer I behenate 10.00 A Huile de ricin h dro énée 3.00 A Ca ric/ca r li ue tri I cérides gsp.
A Huile minérale 30.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17- ro ionate 0.05 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-propionate.

Stabilité h si ue :
Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilitéJ, Conforme aux TA spécifications En cours En cours Conforme aux +4 c spécifications En cours En cours Conforme aux 40 C spécifications En cours En cours Exemple 8 :

Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 10.00 A Glyceryl stearate and PEG-100 5.00 stearate A Cetearyl isononanoate gsp.
A Huile minérale 37.00 A Eau 5.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17- ro ionate 0.05 Exemple 9 :

Phases Nom INCI % formulaire A GI cer I behenate 10.00 A Glyceryl stearate and PEG-100 5.00 stearate A Cetearyl isononanoate gsp.
A Huile minérale 37.00 Propylène glycol 5.00 B Ethanol 100 9.50 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Clobetasol 17- ro ionate 0.05 Exemple 10 Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Cetearyl isononanoate 10.00 A Mineral oil 41.00 A Capric ca rilic tri I cerides gsp.
A triéthanolamine 1.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B calcitriol 0.0003 Exemple 11 Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Mineral oil 25 A triéthanolamine 1.00 A Capric ca rilic Tri I cerides gsp.
A PPG-15 stear I ether 2.5 A M rist I lactate 5 B C clo entasiloxane 12 B Ethanol 100 10.00 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 Exemple 12 :

Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Mineral oil 25 A triéthanolamine 1.00 A c clo entasiloxane 22 A Capric ca rilic Tri I cerides gsp.
A PPG-15 stear I ether 2.5 A M rist I lactate 5 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Capric ca rilic Tri I cerides 10 Exemple 13 Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Mineral oil 25 A triéthanolamine 1.00 A c clo entasiloxane 22 A Capric ca rilic Tri I cerides gsp.
A PPG-15 stear I ether 2.5 A M rist I lactate 5 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Capric ca rilic Tri I cerides 3.5 Exemple 14 :

Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Diméthicone 2 A Mineral oil 10 A triéthanolamine 0.1 A c clo entasiloxane 22 A Capric caprilic Tri I cerides Qs .100 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Cétéaryl isononanoate 13.5 Exemple 15 Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Cétéaryl isononanoate 12 A triéthanolamine 0.1 A c clo entasiloxane 22 A Capric caprilic Tri I cerides Qs .100 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Mineral oil 3.5 Exemple 16 :

Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Mineral oil 25 A triéthanolamine 0.1 A c clo entasiloxane 12 A Capric ca rilic Tri I cerides Qs .100 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0003 B Ethanol 10 Exemple 17 :

Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Mineral oil 25 A triéthanolamine 1.00 A c clo entasiloxane 22 A Capric ca rilic Tri I cerides Qs .100 A PPG-15 stearyl ether 2.5 A M rist I lactate 5 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.0015 B Capric caprilic Tri I cerides 13.5 Exemple 18 Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Mineral oil 25 A triéthanolamine 0.1 A c clo entasiloxane 12 A Capric ca rilic Tri I cerides Qs .100 B BHT 0.04 B Calcitriol 0.001 B Ethanol 10 Exemple 19 Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Cetear I isononanoate 10.00 A Mineral oil 41.00 A Capric ca rilic tri I cerides Qs .100 A triéthanolamine 1.00 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B calcitriol 0.0015 Exemple 20 Phases Nom INCI %formulaire A GI cer I behenate 15.00 A H dro enated castor oil 2.00 A Cetear I isononanoate 10.00 A Mineral oil 41.00 A Capric ca rilic tri I cerides Qs .100 A triéthanolamine 1.00 A Pol sorbate 80 0.2 A Pro lene glycol 2 B Ethanol 100 6.00 B BHT 0.04 B calcitriol 0.0015

Claims (27)

1. Composition sous forme d'onguent anhydre, caractérisé en ce qu'elle comprend :
a. au moins un dérivé de vitamine D, choisi parmi le calcipotriol, le calcitriol, le doxercalciférol, le sécalcitol, le maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol, le falécalcitriole, le 1 a,24S-dihydroxy-vitamine D2, le 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-

2-propyl)-phényl)-méthoxy)-méthyl]-9,10-séco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-triène et le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, b. du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges, c. au moins un solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40°C, la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère polyorganosiloxane.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40°C est un solvant de type alcoolique, glycolique ou huileux.

3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le béhénate de glycéryle est présent en quantité comprise entre 1 et 40%, préférentiellement entre 5 et 30, et plus particulièrement préférée, comprise entre 10 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.

4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire.

5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un corps gras supplémentaire

6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est le calcitriol.

7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le calcitriol est présent en quantité comprise entre 0,00001 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 1% en poids et plus particulièrement de 0,0001 à 0.1 % en poids.

8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un agent anti-inflammatoire stéroïdien.

9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent anti-inflammatoire stéroïdien est choisi parmi la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon et leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables.

10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'agent anti-inflammatoire stéroïdien est le propionate de clobétasol.

11. Composition selon la revendication 10, caractérisé en ce que le propionate de clobetasol est compris entre 0.0001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 0.001 et 5%, encore plus préférentiellement comprise entre 0,001 et 0,1 % en poids.

12. Compositionselon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la quantité totale de solvant ayant un point d'ébullition supérieur à
40°C est comprise entre 1 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition

13. Composition selon l'une des revendications 6 à 13, caractérisée en ce que l'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire est choisi parmi l'oleyl alcool, le cetyl alcool, le cétéaryl alcool, le stéaryl alcool, l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée, l'huile de lanoline hydrogénée, la lanoline, les glycéryl esters d'acides gras, les glycérides hydrogénés de coco et le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol .

14.Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un tensio-actif, et/ou au moins une huile et/ou au moins un liant.

15.Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'huile est choisie parmi les huiles végétales, les huiles minérales, les huiles de silicone, les Triglycérides Caprylique / Caprique, l'Octyl Dodecyl Myristate, le C12-C15 Alkyl benzoate, l'Isonananoate de cétéaryle et leurs mélanges.

16. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition a. 1 à 25% de béhénate de glycéryle, de préférence au moins 10%, b. 1 à 20% d'éthanol ou huile liquide solvante, c. 0.5 à 10% d'épaississant, ou gélifiant lipophile supplémentaire, d. 1 à 98% d'émollient(s) liquide(s), solvant ou non de l'actif, e. 0.0001 à 1% d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, f. 0 à 20% d'additifs.

17. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition a. 1 à 20% de béhénate de glycéryle, de préférence au moins 10%, b. 1 à 15% d'éthanol ou d'une huile liquide solvante c. 1 à 5% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire d. 10 à 90% d'émollient(s) liquide(s), e. 0 à 20%, de liant(s), f. 0.0001 à 0.1% d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, g. 1 à 10% d'additifs en particulier d'une base organique comme la triéthanolamine,

18. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition a. 10 à 20% de béhénate de glycéryle, au moins 10%, b. 1 à 15% d'éthanol ou d'huile liquide solvante c. 1 à 80% d'émollient(s) liquide(s), d. 0.0001 à 0.001% d'au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, e. 0.001 à 0.05% d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien, de préférence le clobétasol,

19. Composition selon l'une des revendications 1 à 17, à titre de médicament.

20. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 17 pour préparer un médicament destiné au traitement :
a. des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, b. des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), c. des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, d. des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, e. des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, f. des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, g. des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, h. des maladies immunes bulleuses, i. des maladies du collagène notamment la sclérodermie, j. des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, k. de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, l. des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, m. des troubles de la cicatrisation ou des vergetures,

21. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter le psoriasis, la dermatite atopique ou l'eczéma.

22. Procédé de préparation d'une composition comprenant au moins une phase active contenant au moins un dérivé de vitamine D et au moins une phase non active contenant au moins du béhénate de glycéryle, caractérisé en ce que l'étape finale de mélange des phases est réalisée à température ambiante.

23. Procédé de préparation selon la revendication 22 caractérisé en ce que les phases sont fluides avant le mélange à l'étape finale.

24. Procédé de préparation selon l'une des revendications 22 à 23, d'une composition telle que définie aux revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes suivantes,:
a. préparer la ou des phases non actives en mélangeant au moins le glycéryl béhénate aux autres constituants de la phase.
b. préparer la phase active en mélangeant le dérivé de vitamine D
avec au moins un solvant ayant un point d'ébullition supérieur à
40°C, jusqu'à obtention d'une solution comprenant le dérivé de vitamine D
c. mélanger à température ambiante la phase active à, ou aux, phases non actives afin d'obtenir une composition homogène,

25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que les constituants de la phase non active préparé à l'étape b) sont chauffés préalablement au mélange puis refroidis jusqu'à température ambiante avant mélange des phases actives et non actives tel que décrit à l'étape c)

26. Procédé selon l'une des revendications 22 à 25 caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mélange d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien avec un solvant, jusqu'à obtention d'une solution, puis l'introduction de cette solution dans le mélange.

27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien est introduit directement dans la solution obtenue à l'étape b) telle que définie à la revendication 24.