CA2723342A1 - Nouvelles compositions depigmentantes anhydre comprenant un derive phenolique solubilise - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une nouvelle composition dépigmentante anhydre notamment pour une application topique, comprenant, à titre d'actif pharmaceutique, un dérivé phénolique solubilisé dans la phase grasse, à son procédé de préparation et à son utilisation en dermatologie.
Description
Nouvelles compositions dépigmentantes anhydre comprenant un dérivé
phénolique solubilisé
La présente invention se rapporte à une nouvelle composition dépigmentante cosmétique ou pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'actif pharmaceutique, un dérivé phénolique solubilisé dans la phase grasse pour une application topique, et à son procédé de préparation et à son utilisation en dermatologie.
Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de l'hyperpigmentation cutanée, les dérivés phénoliques et plus particulièrement les polyphénols, restent, depuis des décennies, parmi les actifs les plus efficaces. L'utilisation thérapeutique de ces agents résulte de l'observation de dépigmentations cutanées chez des ouvriers de l'industrie du caoutchouc où certains de ces produits sont utilisés comme antioxydants.
Depuis, de nombreuses études n'ont fait que confirmer leur efficacité seuls ou associés à d'autres dépigmentants [Jorge L.Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M.D
International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol 21 p55 58]. Ils apparaissent ainsi comme des actifs pratiquement incontournables dans le traitement de l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits commerciaux.
Parmi les dérivés phénoliques, les polyphénols tel notamment l'hydroquinone sont les actifs pharmaceutique les plus utilisés. L'hydroquinone a fait l'objet du dépôt de diverses demandes de brevet, et en particulier le brevet US 3,856,934 où l'hydroquinone est en association avec l'acide rétinoique et d'un corticoïde comme composition dépigmentante.
Le rucinol ou lucinol, ou encore le 4-butyl-résorcinol est également un actif pharmaceutique dérivé phénolique, de type polyphénols, commercialisé comme agent éclaircissant des taches brunes liées aux troubles de la pigmentation (produit Iklen ).
Mais dans la majorité des cas, l'hydroquinone, le rucinol ou leurs sels ou dérivés sont solubilisés dans la phase aqueuse de la préparation.
Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité
thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau.
phénolique solubilisé
La présente invention se rapporte à une nouvelle composition dépigmentante cosmétique ou pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'actif pharmaceutique, un dérivé phénolique solubilisé dans la phase grasse pour une application topique, et à son procédé de préparation et à son utilisation en dermatologie.
Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de l'hyperpigmentation cutanée, les dérivés phénoliques et plus particulièrement les polyphénols, restent, depuis des décennies, parmi les actifs les plus efficaces. L'utilisation thérapeutique de ces agents résulte de l'observation de dépigmentations cutanées chez des ouvriers de l'industrie du caoutchouc où certains de ces produits sont utilisés comme antioxydants.
Depuis, de nombreuses études n'ont fait que confirmer leur efficacité seuls ou associés à d'autres dépigmentants [Jorge L.Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M.D
International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol 21 p55 58]. Ils apparaissent ainsi comme des actifs pratiquement incontournables dans le traitement de l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits commerciaux.
Parmi les dérivés phénoliques, les polyphénols tel notamment l'hydroquinone sont les actifs pharmaceutique les plus utilisés. L'hydroquinone a fait l'objet du dépôt de diverses demandes de brevet, et en particulier le brevet US 3,856,934 où l'hydroquinone est en association avec l'acide rétinoique et d'un corticoïde comme composition dépigmentante.
Le rucinol ou lucinol, ou encore le 4-butyl-résorcinol est également un actif pharmaceutique dérivé phénolique, de type polyphénols, commercialisé comme agent éclaircissant des taches brunes liées aux troubles de la pigmentation (produit Iklen ).
Mais dans la majorité des cas, l'hydroquinone, le rucinol ou leurs sels ou dérivés sont solubilisés dans la phase aqueuse de la préparation.
Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité
thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau.
2 L'incorporation d'un dérivé phénolique comme l'hydroquinone ou le rucinol présente donc, dans ce type de préparation aqueuse, un inconvénient majeur.
On observe en effet souvent la dégradation des formulations contenant des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association avec d'autres principes actifs. Ces actifs sont effectivement connus pour leur grande sensibilité à
l'oxydation et à la chaleur entraînant une diminution de l'efficacité, un brunissement rapide des formulations et pouvant mener même à une demixtion de la formulation.
De plus, pour accélérer leur solubilisation, les dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, sont souvent exposés à la chaleur au cours de la phase de réalisation de la composition, notamment dans les émulsions classiques, phénomène qui amorce et accélère le phénomène de brunissement.
Dans l'art antérieur, des agents réducteurs sont utilisés pour combattre cette dégradation, en particulier les sulfites, quasi incontournables. Cependant, ces antioxydants présentent un certain nombre d'inconvénients comme des problèmes d'irritation cutanée, d'odeur au niveau des formulations ou de déstabilisation de la formule liée à une perte de viscosité.
Un autre inconvénient dû à la présence des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association avec d'autres agents actifs dans la composition, est leur fort pouvoir irritant.
L'hydroquinone de par son pouvoir irritant à concentration élevée peut engendrer des hypermélanoses post-inflammmatoires et des phénomènes d'ochronosis.
Des irritations locales et des dermatites peuvent se développer après une utilisation prolongée d'hydroquinone à haute concentration [ N-acetyl4S cysteaminylphénol as a new type of depigmenting agent Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct ; 127 (10): 1528-1534].
Le traitement à l'hydroquinone peut s'accompagner d'une irritation qui peut conduire à
une hyperpigmentation post-inflammatoire. L'incidence de l'irritation dépend de la concentration en hydroquinone. Cette dernière est assez importante pour les concentrations à 10% et diminue fortement pour les préparations dosées à 5% et serait
On observe en effet souvent la dégradation des formulations contenant des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association avec d'autres principes actifs. Ces actifs sont effectivement connus pour leur grande sensibilité à
l'oxydation et à la chaleur entraînant une diminution de l'efficacité, un brunissement rapide des formulations et pouvant mener même à une demixtion de la formulation.
De plus, pour accélérer leur solubilisation, les dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, sont souvent exposés à la chaleur au cours de la phase de réalisation de la composition, notamment dans les émulsions classiques, phénomène qui amorce et accélère le phénomène de brunissement.
Dans l'art antérieur, des agents réducteurs sont utilisés pour combattre cette dégradation, en particulier les sulfites, quasi incontournables. Cependant, ces antioxydants présentent un certain nombre d'inconvénients comme des problèmes d'irritation cutanée, d'odeur au niveau des formulations ou de déstabilisation de la formule liée à une perte de viscosité.
Un autre inconvénient dû à la présence des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association avec d'autres agents actifs dans la composition, est leur fort pouvoir irritant.
L'hydroquinone de par son pouvoir irritant à concentration élevée peut engendrer des hypermélanoses post-inflammmatoires et des phénomènes d'ochronosis.
Des irritations locales et des dermatites peuvent se développer après une utilisation prolongée d'hydroquinone à haute concentration [ N-acetyl4S cysteaminylphénol as a new type of depigmenting agent Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct ; 127 (10): 1528-1534].
Le traitement à l'hydroquinone peut s'accompagner d'une irritation qui peut conduire à
une hyperpigmentation post-inflammatoire. L'incidence de l'irritation dépend de la concentration en hydroquinone. Cette dernière est assez importante pour les concentrations à 10% et diminue fortement pour les préparations dosées à 5% et serait
3 pratiquement nulle à la concentration de 2% [ Les agents chimiques dépigmentants JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol.1986,113 :733-736].
La galénique choisie peut donc jouer un rôle prépondérant dans la minimisation de ces effets.
Par conséquent, il convient de formuler les dérivés phénoliques et en particulier l'hydroquinone ou le rucinol sous forme solubilisée dans une formulation permettant d'éviter la présence de sulfites et de limiter l'utilisation au minimum d'antioxydants.
Dans les compositions anhydres décrites dans l'art antérieur, l'hydroquinone est en général solubilisée dans des solvants alcooliques ou glycoliques avant d'être incorporée au reste de la préparation anhydre.
C'est le cas notamment dans la demande de brevet US 2006/0120979 qui décrit une composition comprenant de l'hydroquinone et une base anhydre constituée d'un solvant anhydre et d'un véhicule siliconé de haut poids moléculaire.
L'hydroquinone est dans ce cas solubilisée dans un solvant de préférence sélectionné dans le groupe des alcools monohydriques (tels que l'isopropanol), des alcools dihydriques (tels que les glycols), des alcools trihydriques (comme le glycerol). Ces compositions ne contiennent pas de sulfites mais nécessitent des antioxydants lipophiles en quantité assez importante. En effet, l'hydroquinone dans un tel milieu subit tout de même une dégradation, moins marquée que dans l'eau mais suffisamment importante pour nécessiter la présence d'antioxydants lipophiles dans des proportions allant jusqu'à
0.75% en poids par rapport au poids de la composition.
Dans le brevet US 4,466,955, sont également décrites des compositions de type anhydre contenant de l'Hydroquinone. Les solvants utilisés sont uniquement des solvants de type éthers d'acides gras polyalkoxylés (dérivés de PPO ou de PEO).
D'autre part, ces solvants doivent être utilisés à une concentration importantes comprise entre 30 - 60 % (de préférence 40 - 45 %) et en aucun cas en dessous, afin de parvenir à solubiliser entre 2 - 10 % d'hydroquinone. Par ailleurs, malgré le choix de ces solvants, une dégradation de l'hydroquinone est observée si un refroidissement rapide n'est pas effectué. Par ailleurs, il est précisé que la température de chauffe de la phase
La galénique choisie peut donc jouer un rôle prépondérant dans la minimisation de ces effets.
Par conséquent, il convient de formuler les dérivés phénoliques et en particulier l'hydroquinone ou le rucinol sous forme solubilisée dans une formulation permettant d'éviter la présence de sulfites et de limiter l'utilisation au minimum d'antioxydants.
Dans les compositions anhydres décrites dans l'art antérieur, l'hydroquinone est en général solubilisée dans des solvants alcooliques ou glycoliques avant d'être incorporée au reste de la préparation anhydre.
C'est le cas notamment dans la demande de brevet US 2006/0120979 qui décrit une composition comprenant de l'hydroquinone et une base anhydre constituée d'un solvant anhydre et d'un véhicule siliconé de haut poids moléculaire.
L'hydroquinone est dans ce cas solubilisée dans un solvant de préférence sélectionné dans le groupe des alcools monohydriques (tels que l'isopropanol), des alcools dihydriques (tels que les glycols), des alcools trihydriques (comme le glycerol). Ces compositions ne contiennent pas de sulfites mais nécessitent des antioxydants lipophiles en quantité assez importante. En effet, l'hydroquinone dans un tel milieu subit tout de même une dégradation, moins marquée que dans l'eau mais suffisamment importante pour nécessiter la présence d'antioxydants lipophiles dans des proportions allant jusqu'à
0.75% en poids par rapport au poids de la composition.
Dans le brevet US 4,466,955, sont également décrites des compositions de type anhydre contenant de l'Hydroquinone. Les solvants utilisés sont uniquement des solvants de type éthers d'acides gras polyalkoxylés (dérivés de PPO ou de PEO).
D'autre part, ces solvants doivent être utilisés à une concentration importantes comprise entre 30 - 60 % (de préférence 40 - 45 %) et en aucun cas en dessous, afin de parvenir à solubiliser entre 2 - 10 % d'hydroquinone. Par ailleurs, malgré le choix de ces solvants, une dégradation de l'hydroquinone est observée si un refroidissement rapide n'est pas effectué. Par ailleurs, il est précisé que la température de chauffe de la phase
4 contenant l'hydroquinone ne doit pas être supérieure à 45 C. Ceci amène donc des contraintes de procédés de fabrication importantes.
L'un des buts de la présente invention est ici de solubiliser le dérivé
phénolique dans un solvant huileux dans lequel l'actif est à la fois soluble et stable et dans lequel il est alors possible d'envisager l'incorporation de l'actif dans des procédés de fabrication qui nécessitent des étapes de chauffage sans avoir d'impact sur la stabilité
de l'actif.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre destinée à une application topique présentant une stabilité
prolongée, permettant une libération optimisée de l'actif tout en étant très bien tolérée.
La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable anhydre, notamment pour une application topique, comprenant un dérivé
phénolique de type polyphénols solubilisé dans la phase grasse.
La composition selon l'invention, de par sa composition anhydre garantit à la fois une excellente stabilité et innocuité de la composition.
L'objet de la présente invention est une composition, pharmaceutique anhydre comprenant un actif pharmaceutqiue de type dérivé phénolique, et notamment de type polyphénols, et caractérisée en ce que ledit dérivé phénolique est solubilisé
dans la phase grasse.
Par actif pharmaceutique de type dérivé phénolique selon l'invention, on peut citer à titre non limitatif les polyphénols et plus particulièrement l'hydroquinone, le rucinol ou lucinol et leurs sels, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d'hydroquinone. De préférence, on utilise l'hydroquinone, ou le rucinol et ses sels. Par sel de rucinol, on entend notamment des sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment un base minérale telle que la soude, la potasse, et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine, la N-Méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des amines grasses telle que la dioctylamine, l'aminométhyl propanil et la stéarylamine.
Avantageusement, la quantité de dérivé phénolique est de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,05 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 5% en poids.
L'un des buts de la présente invention est ici de solubiliser le dérivé
phénolique dans un solvant huileux dans lequel l'actif est à la fois soluble et stable et dans lequel il est alors possible d'envisager l'incorporation de l'actif dans des procédés de fabrication qui nécessitent des étapes de chauffage sans avoir d'impact sur la stabilité
de l'actif.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre destinée à une application topique présentant une stabilité
prolongée, permettant une libération optimisée de l'actif tout en étant très bien tolérée.
La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable anhydre, notamment pour une application topique, comprenant un dérivé
phénolique de type polyphénols solubilisé dans la phase grasse.
La composition selon l'invention, de par sa composition anhydre garantit à la fois une excellente stabilité et innocuité de la composition.
L'objet de la présente invention est une composition, pharmaceutique anhydre comprenant un actif pharmaceutqiue de type dérivé phénolique, et notamment de type polyphénols, et caractérisée en ce que ledit dérivé phénolique est solubilisé
dans la phase grasse.
Par actif pharmaceutique de type dérivé phénolique selon l'invention, on peut citer à titre non limitatif les polyphénols et plus particulièrement l'hydroquinone, le rucinol ou lucinol et leurs sels, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d'hydroquinone. De préférence, on utilise l'hydroquinone, ou le rucinol et ses sels. Par sel de rucinol, on entend notamment des sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment un base minérale telle que la soude, la potasse, et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine, la N-Méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des amines grasses telle que la dioctylamine, l'aminométhyl propanil et la stéarylamine.
Avantageusement, la quantité de dérivé phénolique est de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,05 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 5% en poids.
5 Par composition anhydre , on entend une composition comprenant une quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans un mode préféré selon l'invention la composition ne contient pas d'eau.
Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C. Par stabilité
physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de modifications d'aspect macroscopique en particulier de couleur ni d'aspect microscopique, sans évolution de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C.
Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 C.
Le caractère anhydre de la composition selon l'invention permet d'éviter l'instabilité
du dérivé phénolique en particulier son oxydation en milieu aqueux. Dans une telle formulation l'utilisation de sulfites indispensables pour la stabilisation de l'hydroquinone ou du rucinol en milieu aqueux n'est donc plus nécessaire. Les compositions selon l'invention permettent de ne pas utiliser de sulfites et de réduire la quantité
d'antioxydants classiquement utilisée dans des compositions contenant de l'eau.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition ne contient pas de sulfites et contient une quantité d'antioxydants strictement inférieure à 0.3% en poids par rapport au poids total de la composition. Les anti-oxydants utilisables selon l'invention sont préférentiellement des antioxydants tels que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL
alpha Tocopherol ou l'acetate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxytoluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant.
Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C. Par stabilité
physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de modifications d'aspect macroscopique en particulier de couleur ni d'aspect microscopique, sans évolution de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C.
Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 C.
Le caractère anhydre de la composition selon l'invention permet d'éviter l'instabilité
du dérivé phénolique en particulier son oxydation en milieu aqueux. Dans une telle formulation l'utilisation de sulfites indispensables pour la stabilisation de l'hydroquinone ou du rucinol en milieu aqueux n'est donc plus nécessaire. Les compositions selon l'invention permettent de ne pas utiliser de sulfites et de réduire la quantité
d'antioxydants classiquement utilisée dans des compositions contenant de l'eau.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition ne contient pas de sulfites et contient une quantité d'antioxydants strictement inférieure à 0.3% en poids par rapport au poids total de la composition. Les anti-oxydants utilisables selon l'invention sont préférentiellement des antioxydants tels que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL
alpha Tocopherol ou l'acetate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxytoluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant.
6 Dans un mode particulièrement préféré, la composition selon l'invention ne contient pas d'anti-oxydant.
Dans un mode particulièrement préféré, la composition selon l'invention ne comprend pas de conservateur. En effet, la composition selon l'invention de par son caractère anhydre et compte tenu du choix des ingrédients est une formule auto-protégée.
Par auto-protégée selon l'invention, on entend une formule qui ne nécessite pas la présence de conservateur afin de garantir sa propreté bactériologique. L'absence de conservateur permet de garantir l'absence d'intolérance ou de phénomène de sensibilisation connus qui pourraient être induits par les conservateurs.
La composition selon l'invention comprend au moins une phase grasse solvante de l'actif, ou une phase huileuse solvante de l'actif, permettant d'obtenir les qualité de solubilités et stabilités recherchées de l'actif.
Comme solvants huileux de l'actif, on entend notamment - des huiles végétales, comme l'huile de ricin, l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de sésame vendue par CPF ;
- des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de ST-Cyclomethicone 5NF par Dow Corning ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow corning ;
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso ;
- le perhydrosqualène ;
- des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par IMCD, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic capric triglycerides vendu sous le nom Labrasol par Gattefossé ;
- des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefossé, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH
par Cognis ou encore le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA par Croda ;
- les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G
par Cognis ;
- les éthers et dérivés comme le PPG-15 Stearyl ether vendu sous le nom d'Arlamol E
par Croda ;
- et leurs mélanges.
Dans un mode particulièrement préféré, la composition selon l'invention ne comprend pas de conservateur. En effet, la composition selon l'invention de par son caractère anhydre et compte tenu du choix des ingrédients est une formule auto-protégée.
Par auto-protégée selon l'invention, on entend une formule qui ne nécessite pas la présence de conservateur afin de garantir sa propreté bactériologique. L'absence de conservateur permet de garantir l'absence d'intolérance ou de phénomène de sensibilisation connus qui pourraient être induits par les conservateurs.
La composition selon l'invention comprend au moins une phase grasse solvante de l'actif, ou une phase huileuse solvante de l'actif, permettant d'obtenir les qualité de solubilités et stabilités recherchées de l'actif.
Comme solvants huileux de l'actif, on entend notamment - des huiles végétales, comme l'huile de ricin, l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de sésame vendue par CPF ;
- des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de ST-Cyclomethicone 5NF par Dow Corning ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow corning ;
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso ;
- le perhydrosqualène ;
- des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par IMCD, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic capric triglycerides vendu sous le nom Labrasol par Gattefossé ;
- des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefossé, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH
par Cognis ou encore le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA par Croda ;
- les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G
par Cognis ;
- les éthers et dérivés comme le PPG-15 Stearyl ether vendu sous le nom d'Arlamol E
par Croda ;
- et leurs mélanges.
7 PCT/FR2009/051038 De préférence, on choisira comme solvants huileux de l'actif, le PPG-15 stearyl éther ou tout autre éther ou dérivés, le diisopropyl adipate ou tout autre ester ou dérivés ou encore les triglycérides comme les caprylic capric triglycérides ou leurs dérivés ou un mélange de ces composés. La composition selon l'invention comprend plus particulièrement un mélange de solvants. De façon préférentielle, le mélange de solvants sera constitué au maximum de 15% (en poids par rapport au poids total de la composition) de solvant de type dérivés d'éthers. Dans la composition selon l'invention, cette quantité de solvant, combinée aux autres solvants nouveaux présents est suffisante pour solubiliser les concentrations recherchées d'actif et obtenir des préparations stables.
Dans un mode selon l'invention, la phase huileuse solvante de l'actif comprend au moins un solvant huileux de l'actif et/ou un tensioactif lipophile.
Par tensioactif lipophile, on entend plus particulièrement - Les dérivés d'huile de ricin polyoxyéthylénés comme par exemple le PEG-35 castor oil commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF ;
- Les dérivés polyoxyéthylènés d'esters d'acides gras comme par exemple le PEG-8 caprylic capric triglycérides commercialisé sous le nom de LABRASOL
Gattefossé.
De préférence, la composition comprend au moins une phase huileuse solvante de l'actif. Elle peut également comprendre au moins une phase grasse non solvante de l'actif. De préférence, la composition comprend une phase huileuse solvante de l'actif et une phase grasse non solvante de l'actif ; alternativement, de préférence, la composition comprend uniquement une phase huileuse solvante de l'actif.
La quantité de phase grasse solvante dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 5% et 99%, préférentiellement de 10 à 98 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions selon l'invention ne contiennent pas de solvants alcooliques ou glycoliques.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un gélifiant ou
Dans un mode selon l'invention, la phase huileuse solvante de l'actif comprend au moins un solvant huileux de l'actif et/ou un tensioactif lipophile.
Par tensioactif lipophile, on entend plus particulièrement - Les dérivés d'huile de ricin polyoxyéthylénés comme par exemple le PEG-35 castor oil commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF ;
- Les dérivés polyoxyéthylènés d'esters d'acides gras comme par exemple le PEG-8 caprylic capric triglycérides commercialisé sous le nom de LABRASOL
Gattefossé.
De préférence, la composition comprend au moins une phase huileuse solvante de l'actif. Elle peut également comprendre au moins une phase grasse non solvante de l'actif. De préférence, la composition comprend une phase huileuse solvante de l'actif et une phase grasse non solvante de l'actif ; alternativement, de préférence, la composition comprend uniquement une phase huileuse solvante de l'actif.
La quantité de phase grasse solvante dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 5% et 99%, préférentiellement de 10 à 98 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions selon l'invention ne contiennent pas de solvants alcooliques ou glycoliques.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un gélifiant ou
8 épaississant lipophile selon la viscosité souhaitée. En effet, ces composés sont utilisés dans la présente invention comme ajusteurs de viscosité .
Par épaississants ou gélifiants lipophiles selon l'invention, on entend des composés, notamment choisis parmi les cires, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras.
Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C et notamment jusqu'à 120 C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, le béhénate de glycéryle, ses dérivés comme le monobéhénate de glycéryle, le dibéhénate de glycéryle, la tribéhénine ou leur mélange comme celui commercialisé
sous la dénomination Compritol 888 par Gattefossé, ou encore la cire de candellila.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par Desert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR par Cognis, l'huile de ricin polyoxyéthyléné commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ;
de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée.
Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline, vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras, vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco, vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol, vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé.
La quantité d'épaississants ou gélifiants lipophiles dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 5 et 30%.
Par épaississants ou gélifiants lipophiles selon l'invention, on entend des composés, notamment choisis parmi les cires, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras.
Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C et notamment jusqu'à 120 C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, le béhénate de glycéryle, ses dérivés comme le monobéhénate de glycéryle, le dibéhénate de glycéryle, la tribéhénine ou leur mélange comme celui commercialisé
sous la dénomination Compritol 888 par Gattefossé, ou encore la cire de candellila.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par Desert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR par Cognis, l'huile de ricin polyoxyéthyléné commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ;
de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée.
Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline, vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras, vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco, vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol, vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé.
La quantité d'épaississants ou gélifiants lipophiles dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 5 et 30%.
9 La composition selon l'invention peut contenir un élastomère. On entend par élastomère, tout élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques comme notamment et de façon préférée, l'Elastomer 10 commercialisé par Dow Corning. La quantité
d'élastomère de haut poids moléculaire dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 0% et 40%, préférentiellement de 0 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Optionnellement, la composition selon l'invention peut également comprendre un autre tensioactif, et/ou au moins un liant.
Les tensioactifs utilisés sont de préférence des tensioactifs non ioniques, utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition.
Parmi les tensioactifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ;
les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom d'Apifil par Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ;
l'huile de ricin polyoxyéthyléné commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF, ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé. La quantité de tensioactifs dans la composition selon l'invention est comprise entre 0.1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10%
en poids.
La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brenntag, l'amidon de maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 0.1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir des additifs que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché.
Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés - des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide ;
- des agents apaisants ou anti-irritants, tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par 5 la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou encore de l'acide glycyrrhétinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par Cognis ;
- des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres et dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol
d'élastomère de haut poids moléculaire dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 0% et 40%, préférentiellement de 0 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Optionnellement, la composition selon l'invention peut également comprendre un autre tensioactif, et/ou au moins un liant.
Les tensioactifs utilisés sont de préférence des tensioactifs non ioniques, utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition.
Parmi les tensioactifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ;
les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom d'Apifil par Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ;
l'huile de ricin polyoxyéthyléné commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF, ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé. La quantité de tensioactifs dans la composition selon l'invention est comprise entre 0.1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10%
en poids.
La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brenntag, l'amidon de maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 0.1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir des additifs que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché.
Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés - des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide ;
- des agents apaisants ou anti-irritants, tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par 5 la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou encore de l'acide glycyrrhétinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par Cognis ;
- des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres et dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol
10 - des lécitines, du cholestérol ;
- des conservateurs, tels que le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M
par Clariant, le propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant ;
- des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la triethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine ;
- autres additifs permettants de conférer à la dite préparation des propriétés spécifiques.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 0,01 à 10% d'au moins un actif phamaceutique de type dérivé
phénolique, - 0.05% à 99% de phase huileuse solvante et/ou tensioactifs lipophiles, - 0 à 50% de gélifiants ou épaississants lipophiles supplémentaires, - 0 à 20% d'additifs.
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 0,05 à 6% d'au moins un dérivé phénolique, de type polyphénol, - 1% à 99% de phase huileuse solvante et/ou tensioactifs lipophiles, - 1 à 40% de gélifiants ou épaississants lipophiles supplémentaires, - 0 à 20% de tensioactifs, - 0 à 30% de liant(s),
- des conservateurs, tels que le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M
par Clariant, le propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant ;
- des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la triethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine ;
- autres additifs permettants de conférer à la dite préparation des propriétés spécifiques.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 0,01 à 10% d'au moins un actif phamaceutique de type dérivé
phénolique, - 0.05% à 99% de phase huileuse solvante et/ou tensioactifs lipophiles, - 0 à 50% de gélifiants ou épaississants lipophiles supplémentaires, - 0 à 20% d'additifs.
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 0,05 à 6% d'au moins un dérivé phénolique, de type polyphénol, - 1% à 99% de phase huileuse solvante et/ou tensioactifs lipophiles, - 1 à 40% de gélifiants ou épaississants lipophiles supplémentaires, - 0 à 20% de tensioactifs, - 0 à 30% de liant(s),
11 - 0 à 10% d'additifs.
Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 0,01 à 5% d'hydroquinone ou de rucinol, - 1% à 98% de phase huileuse solvante et/ou tensioactifs lipophiles, - 10 à 25% de béhénate de glycéryle, - 0 à 10% de tensioactifs, - 0 à 20% de liant(s), - 0 à 10% d'additifs.
La composition anhydre selon l'invention peut se présenter sous les différentes formes galéniques connues que l'homme du métier adaptera à l'utilisation particulière de la composition.
Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une application par voie topique.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A
titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions telles que décrites aux pharmacopées américaines (USP32-NF27 - Chap <1151>-Pharmaceutical Dosage Forms) ou européennes (Edition 6.3 - Chapitre Préparations semi-solides pour application cutanée) ou telles que définies dans les arbres de décision de la Food and Drug Administration américaine (FDA) (CDER Data Standards Manual Definitions for topical dosage Forms). Les compositions selon l'invention peuvent donc se présenter sous forme liquide, semi-solide, pâteuse ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type huile dans glycol ou glycol dans huile, d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel
Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 0,01 à 5% d'hydroquinone ou de rucinol, - 1% à 98% de phase huileuse solvante et/ou tensioactifs lipophiles, - 10 à 25% de béhénate de glycéryle, - 0 à 10% de tensioactifs, - 0 à 20% de liant(s), - 0 à 10% d'additifs.
La composition anhydre selon l'invention peut se présenter sous les différentes formes galéniques connues que l'homme du métier adaptera à l'utilisation particulière de la composition.
Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une application par voie topique.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A
titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions telles que décrites aux pharmacopées américaines (USP32-NF27 - Chap <1151>-Pharmaceutical Dosage Forms) ou européennes (Edition 6.3 - Chapitre Préparations semi-solides pour application cutanée) ou telles que définies dans les arbres de décision de la Food and Drug Administration américaine (FDA) (CDER Data Standards Manual Definitions for topical dosage Forms). Les compositions selon l'invention peuvent donc se présenter sous forme liquide, semi-solide, pâteuse ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type huile dans glycol ou glycol dans huile, d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel
12 ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition est une composition pharmaceutique ou cosmétique anhydre de type onguent. La FDA définit ainsi l'onguent comme une composition semi-solide comprenant, en tant que véhicule, moins de 20%
d'eau et de composés volatiles et plus de 50% d'hydrocarbones, de cires, ou de polyols.. Dans certains cas, lorsque les teneurs en volatiles sont importantes de telles compositions peuvent s'appeler des crèmes (Arbre de décision de la Food and Drug Administration américaine (FDA)).La Pharmacopée Américaine définit quant à
elle, un onguent comme un produit dont la base est un véhicule pouvant appartenir aux 4 classes suivantes : base hydrocarbone, base absorbante, base lavable à l'eau ou base soluble dans l'eau. La pharmacopée européenne définit l'onguent comme une composition monophase dans laquelle peuvent être dispersés des liquides ou des solides De façon préférentielle, l'onguent selon l'invention est une composition épaisse à
température ambiante, qui comprend entre 80 et 98% en poids par rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en mélange, lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters, des huiles végétales et/ou des huiles silicones, volatiles ou non volatiles, pouvant être gélifiées par des composés lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des esters d'acides gras.
Optionnellement, une mesure du seuil d'écoulement peut-être réalisée afin de caractériser le produit fini.
Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN a été utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C, en vitesse imposée de 0 à 100s-1. Les valeurs de viscosité sont données aux valeurs de cisaillement de 4 s-', 20s-1, 100s-' (y). Par seuil d'écoulement (io exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition est une composition pharmaceutique ou cosmétique anhydre de type onguent. La FDA définit ainsi l'onguent comme une composition semi-solide comprenant, en tant que véhicule, moins de 20%
d'eau et de composés volatiles et plus de 50% d'hydrocarbones, de cires, ou de polyols.. Dans certains cas, lorsque les teneurs en volatiles sont importantes de telles compositions peuvent s'appeler des crèmes (Arbre de décision de la Food and Drug Administration américaine (FDA)).La Pharmacopée Américaine définit quant à
elle, un onguent comme un produit dont la base est un véhicule pouvant appartenir aux 4 classes suivantes : base hydrocarbone, base absorbante, base lavable à l'eau ou base soluble dans l'eau. La pharmacopée européenne définit l'onguent comme une composition monophase dans laquelle peuvent être dispersés des liquides ou des solides De façon préférentielle, l'onguent selon l'invention est une composition épaisse à
température ambiante, qui comprend entre 80 et 98% en poids par rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en mélange, lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters, des huiles végétales et/ou des huiles silicones, volatiles ou non volatiles, pouvant être gélifiées par des composés lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des esters d'acides gras.
Optionnellement, une mesure du seuil d'écoulement peut-être réalisée afin de caractériser le produit fini.
Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN a été utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C, en vitesse imposée de 0 à 100s-1. Les valeurs de viscosité sont données aux valeurs de cisaillement de 4 s-', 20s-1, 100s-' (y). Par seuil d'écoulement (io exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement.
13 Dans un mode plus particulierement préféré, la composition comprend - une phase active comprenant, à titre d'actif pharmaceutique, le dérivé
phénolique et au moins un solvant du dérivé phénolique, - une phase non active contenant au moins un épaississant de phase grasse choisi parmi le glycéryle de béhénate et dérivés et optionnellement un epaississant lipophile supplémentaire, et/ou au moins une huile, et/ou un au moins un tensioactif lipophile, et/ou un liant, et/ou tout additif optionnel.
Dan un autre mode préféré selon l'invention, la composition comprend :
- une phase active comprenant, à titre d'actif pharmaceutique, le dérivé
phénolique et au moins un solvant du dérivé phénolique, - une phase non active contenant au moins un épaississant de phase grasse choisi parmi le glycéryle de béhénate et dérivés et optionnellement un epaississant lipophile supplémentaire, et/ou au moins une huile, et/ou au moins un tensioactif lipophile, et/ou un liant, et/ou tout additif optionnel, - un élastomère polyorganosiloxane.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue comme médicament.
Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé
phénolique et au moins un solvant du dérivé phénolique, - une phase non active contenant au moins un épaississant de phase grasse choisi parmi le glycéryle de béhénate et dérivés et optionnellement un epaississant lipophile supplémentaire, et/ou au moins une huile, et/ou un au moins un tensioactif lipophile, et/ou un liant, et/ou tout additif optionnel.
Dan un autre mode préféré selon l'invention, la composition comprend :
- une phase active comprenant, à titre d'actif pharmaceutique, le dérivé
phénolique et au moins un solvant du dérivé phénolique, - une phase non active contenant au moins un épaississant de phase grasse choisi parmi le glycéryle de béhénate et dérivés et optionnellement un epaississant lipophile supplémentaire, et/ou au moins une huile, et/ou au moins un tensioactif lipophile, et/ou un liant, et/ou tout additif optionnel, - un élastomère polyorganosiloxane.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue comme médicament.
Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé
14 par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères une composition comprenant au moins un agent dépigmentant.
Les compositions anhydres selon l'invention sont obtenues par l'homme de l'art en utilisant un procédé classique et connu de mélange des phases.
Le procédé de fabrication peut notamment comprendre les étapes suivantes - Préparation de la phase active en incorporant l'actif dans son solvant gras, au moyen si necessaire de chauffage.
- Préparation de la ou des phases non actives.
- Incorporation des phases actives et non actives sous agitation.
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition.
Exemple 1 : ETUDE DE SOLUBILITE / STABILITE DES ACTIFS
a) Solubilités et stabilités de l'hydroguinone dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles - Solubilités de l'hydroguinone Solubilités de l'h dro uinone Solvant Solubilité max / Méthode Solvants huileux Caprylic capric triglycerides 1.7 HPLC
Mi I ol 812N
Diisopropyle Adipate (Crodamol 10.7 HPLC
DA
PPG-15 stearyl ether (Arlamol 11.9 HPLC
E
Huile de ricin 6.5 HPLC
Tensioactifs lipophiles PEG-35 castor oil (Cremophor 27.9 HPLC
EL
Lauro I col 5.5 HPLC
PEG-8 caprylic capric 28.9 HPLC
triglycérides (Labrasol Solvants alcooliques ou glycoliques Propylene glycol 15.6 HPLC
PEG 400 19.8 HPLC
GI cerol 15.6 HPLC
Ethanol/Eau (20/80) 17 HPLC
Le tableau ci-dessus permet d'identifier quels sont les solvants les plus solubilisants de l'actif pour un choix optimum des ingrédients de la composition. Cependant, le choix du solvant se fera également sur la base des résultats de stabilité de 5 l'hydroquinone dans ces solvants.
Un compromis entre solubilité et stabilité doit être obtenu si besoin au moyen d'un mélange de solvants.
10 - Stabilité de l'hydroguinone dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Le temps initial (TO) est considéré à 100%
Excipients 1 MOIS 3 MOIS
couleur % couleur % couleur % couleur Caprylic capric 94. Incolore 95 Incolore 93. Incolore 95 Incolore triglycerides 2 1 Mi I ol 218N
Diisopropyle 96. Incolore 95.9 Incolore 97. Incolore 97.4 Incolore Adipate 5 6 Crodamol DA) PPG-15 stearyl 95. Incolore 95.5 Incolore 95. Incolore 96.0 Incolore ether (Arlamol 9 9 E) PEG-35 castor 91. orange 87.1 brun 87 Brun+ 85.1 Brun++
oil (Cremophor 4 EL) PEG-8 caprylic 95. Incolore 95.2 Incolore 94. Incolore 95.1 Incolore capric 4 6 triglycérides Labrasol Propylene 97. incolore 91.8 jaune 94. jaune 88.8 Jaune glycol 0 2 foncé
PEG 400 93. rose 91.4 orange 89. brun 91.8 brun Glycérol 95. jaune 93.5 Jaune 93. rose 93.3 orange 0 foncé 0 Ethanol/Eau 94. orange 91.7 Rose 93. orange 89.4 brun (20/80) 4 foncé 9 Le tableau ci-dessus permet d'évaluer la stabilité de l'hydroquinone dans les différents solubilisants identifiés auparavant.
Ainsi, on peut en déduire que les solvants préférés sont le Crodamol DA , l'Arlamol E
et le Labrasol qui confèrent à l'hydroquinone une bonne stabilité chimique et physique (observation macroscopique de la couleur), couplées à un bon effet solubilisant.
L'utilisation de tels solvants peut donc permettre de s'affranchir de toute utilisation d'antioxydants.
On peut noter que malgré une forte solubilité de l'hydroquinone dans le Cremophor EL, elle montre une instabilité macroscopique mise en évidence par un brunissement s'accentuant avec le temps et la température. Le crémophor pourra être utilisé
en quantité limitée pour aider à la solubilisation de l'hydroquinone, mais de préférence aux côtés d'un solvant stabilisant l'hydroquinone, comme par exemple les triglycérides à chaîne moyenne telles que le Miglyol 218N.
Par ailleurs on peut noter que dans les solvants utilisés dans l'art antérieur US2006/0120979, tels les glycols, une coloration est observée à TA et à 40 C
qui témoigne d'une instabilité de l'hydroquinone dans ces solvants en l'absence d'anti-oxydants.
b) Solubilités et stabilités du rucinol dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles - Solubilités du Rucinol Solubilités du Rucinol Solvant Solubilité max % / Méthode Solvants huileux Caprylic capric triglycerides 47.8 HPLC
Mi I ol 218N
Diisopropyle Adipate (Crodamol 64.1 HPLC
DA
PPG-15 stearyl ether (Arlamol 48.2 HPLC
E
Huile de ricin 46.4 HPLC
Tensioactifs lipophiles PEG-35 castor oil (Cremophor 49.7 HPLC
EL
Lauro I col 52.8 HPLC
PEG-8 caprylic capric 60.9 HPLC
triglycérides (Labrasol Solvants alcooliques ou glycoliques Propylene glycol >67.7 HPLC
PEG 400 61.6 HPLC
GI cerol 63.8 HPLC
Ethanol >75.5 HPLC
L'étude de solubilité réalisée a montré que le rucinol présente une très bonne solubilité dans tous les solvants testés. Cependant, le choix du solvant optimal se fera également sur la base des résultats de stabilité du rucinol dans ces solvants.
- Stabilité du rucinol dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Le temps initial (TO) est considéré à 100%
Le tableau ci-dessous permet d'évaluer la stabilité du Rucinol dans les solubilisants identifiés auparavant.
T+1 Mois LC
Caprylic capric 91.2 99.8 triglycerides Mi I ol PPG-15 95 94.4 stearyl ether Arlamol E
PEG-35 castor 96 96.2 oil (Cremophor EL) PEG-8 caprylic 97.8 100.
capric 8 triglycérides Labrasol Ethanol 100. 105 Sur la base de ces résultats, les compositions suivantes selon l'invention ont été
réalisées.
Pour toutes les formulations, la stabilité physique est vérifiée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4 C
et à
40 C après 1 mois, 2 mois et optionnellement 3 mois.
L'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
La stabilité chimique est vérifiée par dosage des actifs par étalonnage externe en HPLC
et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur obtenue à
TO ou par rapport au titre théorique.
Exemple 2 :
Phases Nom INCI % Formulaire A Glyceryl behenate 16 Cetearyl isononanoate 10 B Caprylic capric triglycérides 34 Hydroquinone 0.5 C PPG-15 stearyl ether 15 Hydroquinone 1.78 DI alpha tocopherol 0.05 Ascorbyl palmitate 0.1 D PEG-8 caprylic capric triglycérides 6 Hydroquinone 1.72 E ST-Elastomer 10 14.85 Mode opératoire de l'exemple 2 PHASE A :
Dans le becher formulaire introduire, le glyceryl behenate et le cetearyl isononanoate.
Porter le mélange à 85 C sous lente agitation et maintenir l'agitation et le chauffage jusqu'à parfaite homogénéité.
Arrêter le chauffage et maintenir l'agitation.
PHASE B :
Dans un becher annexe, solubiliser la part minoritaire d'hydroquinone dans le caprylic capric triglycerides sous agitation magnétique en chauffant à 75 C environ.
PHASE C :
Dans un becher annexe, solubiliser le DL alpha Tocopherol et l'ascorbyl palmitate et la deuxième part, d'hydroquinone dans PPG-15 stéaryl Ether sous agitation magnétique en chauffant à 75 C environ.
PHASE D :
Dans un becher annexe, solubiliser la troisième part d' hydroquinone dans PEG-caprylic capric triglycerides sous agitation magnétique en chauffant à 75 C
environ.
PHASE E :
Dans un récipient annexe, peser le ST Elastomer 10.
MELANGE :
A 75 C environ, ajouter la phase B bien homogénéisée sous agitation rayneri.
A 55 C environ, ajouter les phases C et D et bien homogénéiser sous agitation rayneri.
A 40 C maximum, ajouter la phase E tout en maintenant l'agitation, homogénéiser environ 5min.
Laisser refroidir sous agitation jusqu'à 35 C environ.
Spécifications à TO de l'exemple 2 :
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Profil Haake (45'/205'/1005'): 72/68/103 Stabilité physique:
T+lmois T+2mois T+3mois Aspect TA Conforme Conforme Conforme macroscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Aspect TA Conforme Conforme Conforme microscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Rhéologie Haake 222/197/205 149/168/183 232/215/221 (451/2051/l00s 1) Stabilité chimique Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité
TA 99.4 98.1 95 101 4 C NA 99.8 97.5 99.8 40 C NA 103.1 96 100.3 Exemple 3 :
Phases Nom INCI % Formulaire A PPG-15 Stearyl éther 15 Hydroguinone 2 B Caprylic capric triglycérides 57 C Cyclomethicone 20 Mode opératoire des exemples 3 et 4 PHASE A :
Dans le becher formulaire, solubiliser l'Hydroquinone dans le solvant ( PPG-15 Stéaryl Ether) sous agitation magnétique en chauffant à 75 C.
Arrêter le chauffage et maintenir l'agitation.
PHASE B :
Dans un becher annexe, peser le Caprylic capric triglycérides.
PHASE C:
Dans un becher annexe, peser la Cyclomethicone ou le Cetiol SN PH.
Mélange :
Une fois solubilisé, introduire la phase B dans la phase A sous agitation magnétique.
Puis, additionner le silicone ou le Cetiol SN PH dans le mélange obtenu précédemment.
Laisser sous agitation jusqu'à homogénéisation.
Spécifications à TO de l'exemple 3:
Aspect macroscopique : Solution limpide Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois T+3mois Aspect TA Conforme Conforme Conforme macroscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Aspect TA Conforme Conforme Conforme microscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Stabilité chimique Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité
TA 102.5 103.8 104 107 4 C NA 102.2 105 107.5 40 C NA 101.9 103.5 107 Exemple 4:
Phases Nom INCI % Formulaire A PPG-15 Stearyl éther 15 Hydroquinone 2 B Caprylic capric triglycérides 70 C Cetiol SN PH 10 Spécifications à TO de l'exemple 4:
Aspect macroscopique : Solution limpide Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois T+3mois Aspect TA Conforme Conforme Conforme macroscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Aspect TA Conforme Conforme Conforme microscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Stabilité chimique uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité
TA 105.9 105.4 107 110.5 4 C NA 105.7 108.5 111 40 NA 104.9 106 108.5 C
Exemple 5 :
Phases Nom INCI % Formulaire A Glyceryl behenate 15 Hydrogenated castor oil 2 Caprylic capric triglycérides 27 B PPG-15 Stearyl éther 35 Hydroquinone 2 C Cyclomethicone 19 Mode opératoire des exemples 5 et 6:
Phase A :
Dans le bécher formulaire, introduire le Glyceryl behenate, l'Hydrogenated castor oil et le Caprylic capric triglycérides. Porter à 85 C le mélange sous lente agitation.
Arrêter le chauffage lorsque le mélange est homogène et maintenir l'agitation.
Phase B :
Dans un bécher annexe, solubiliser l'hydroquinone dans le PPG-15 Stearyl éther sous agitation magnétique en chauffant à 75 C environ.
Phase C :
Dans un bécher annexe, peser la cyclomethicone.
Mélange:
5 A 60 C maximum, sous agitation magnétique verser B sur A. Bien homogénéiser.
A 40 C maximum, sous agitation magnétique rajouter C. Mélanger jusqu'à
homogénéité.
Spécifications à TO de l'exemple 5:
10 Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Profil Haake (4s'/20s'/100s 1): 397/244/256 Stabilité physique:
T+lmois T+2mois T+3mois Aspect TA Conforme Conforme Conforme macroscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Aspect TA Conforme Conforme Conforme microscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Rhéologie Haake 419/270/295 366/239/266 355/235/282 (4s-1/20s-1/1 00s ) Stabilité chimique Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité~L
TA 105.1 105.7 106 104 4 C NA 105.5 109 105 40 NA 106.9 106 113 C
Exemple 6 :
Phases Nom INCI % Formulaire A Glyceryl behenate 15 Hydrogenated castor oil 2 Caprylic capric triglycérides 25 B PPG-15 Stearyl éther 35 Hydroquinone 4 C Cyclomethicone 19 Spécifications à TO de l'exemple 6:
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Profil Haake (451/2051/100s 1): 337/226/250 Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois T+3mois Aspect TA Conforme Conforme Conforme macroscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Aspect TA Conforme Conforme Conforme microscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Rhéologie Haake 182/196/276 292/187/235 354/269/278 (451/2051/l00s 1) Stabilité chimique Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité~L
TA 103.6 101.3 96.25 99 4 C NA 100.8 95.75 101.75 40 NA 103.5 95.75 96.25 C
Exemple 7 :
Phases Nom INCI % Formulaire A PPG-15 Stearyl éther 21 Rucinol 5 B Caprylic capric 54 triglycérides C Cyclomethicone 20 Mode opératoire de l'exemple 7:
Phase A :
Dans le bécher formulaire, solubiliser le rucinol dans le PPG-15 Stearyl éther sous agitation magnétique.
Phase B:
Dans un bécher annexe, peser le caprylic capric triglycérides.
Phase C :
Dans un bécher annexe, peser la cyclomethicone.
Mélange :
Sous agitation magnétique verser B sur A. Bien homogénéiser.
Puis toujours sous agitation magnétique, rajouter C. Laisser sous agitation jusqu'à
homogénéité du mélange.
Spécifications à TO de l'exemple 7:
Aspect macroscopique : Solution limpide Aspect microscopique : Absence de cristaux de Rucinol Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois Aspect TA Conforme Conforme macroscopique aux aux spécifications spécification s 40 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s 4 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s Aspect TA Conforme Conforme microscopique aux aux spécifications spécification s 40 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s 4 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s Stabilité chimique Uz>Rucinol Temps TO T+1 M T+2M
Condition s de stabilité
TA 99.8 101 97.6 4 C NA 100.4 100.0 40 C NA 99.6 103.0
Les compositions anhydres selon l'invention sont obtenues par l'homme de l'art en utilisant un procédé classique et connu de mélange des phases.
Le procédé de fabrication peut notamment comprendre les étapes suivantes - Préparation de la phase active en incorporant l'actif dans son solvant gras, au moyen si necessaire de chauffage.
- Préparation de la ou des phases non actives.
- Incorporation des phases actives et non actives sous agitation.
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition.
Exemple 1 : ETUDE DE SOLUBILITE / STABILITE DES ACTIFS
a) Solubilités et stabilités de l'hydroguinone dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles - Solubilités de l'hydroguinone Solubilités de l'h dro uinone Solvant Solubilité max / Méthode Solvants huileux Caprylic capric triglycerides 1.7 HPLC
Mi I ol 812N
Diisopropyle Adipate (Crodamol 10.7 HPLC
DA
PPG-15 stearyl ether (Arlamol 11.9 HPLC
E
Huile de ricin 6.5 HPLC
Tensioactifs lipophiles PEG-35 castor oil (Cremophor 27.9 HPLC
EL
Lauro I col 5.5 HPLC
PEG-8 caprylic capric 28.9 HPLC
triglycérides (Labrasol Solvants alcooliques ou glycoliques Propylene glycol 15.6 HPLC
PEG 400 19.8 HPLC
GI cerol 15.6 HPLC
Ethanol/Eau (20/80) 17 HPLC
Le tableau ci-dessus permet d'identifier quels sont les solvants les plus solubilisants de l'actif pour un choix optimum des ingrédients de la composition. Cependant, le choix du solvant se fera également sur la base des résultats de stabilité de 5 l'hydroquinone dans ces solvants.
Un compromis entre solubilité et stabilité doit être obtenu si besoin au moyen d'un mélange de solvants.
10 - Stabilité de l'hydroguinone dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Le temps initial (TO) est considéré à 100%
Excipients 1 MOIS 3 MOIS
couleur % couleur % couleur % couleur Caprylic capric 94. Incolore 95 Incolore 93. Incolore 95 Incolore triglycerides 2 1 Mi I ol 218N
Diisopropyle 96. Incolore 95.9 Incolore 97. Incolore 97.4 Incolore Adipate 5 6 Crodamol DA) PPG-15 stearyl 95. Incolore 95.5 Incolore 95. Incolore 96.0 Incolore ether (Arlamol 9 9 E) PEG-35 castor 91. orange 87.1 brun 87 Brun+ 85.1 Brun++
oil (Cremophor 4 EL) PEG-8 caprylic 95. Incolore 95.2 Incolore 94. Incolore 95.1 Incolore capric 4 6 triglycérides Labrasol Propylene 97. incolore 91.8 jaune 94. jaune 88.8 Jaune glycol 0 2 foncé
PEG 400 93. rose 91.4 orange 89. brun 91.8 brun Glycérol 95. jaune 93.5 Jaune 93. rose 93.3 orange 0 foncé 0 Ethanol/Eau 94. orange 91.7 Rose 93. orange 89.4 brun (20/80) 4 foncé 9 Le tableau ci-dessus permet d'évaluer la stabilité de l'hydroquinone dans les différents solubilisants identifiés auparavant.
Ainsi, on peut en déduire que les solvants préférés sont le Crodamol DA , l'Arlamol E
et le Labrasol qui confèrent à l'hydroquinone une bonne stabilité chimique et physique (observation macroscopique de la couleur), couplées à un bon effet solubilisant.
L'utilisation de tels solvants peut donc permettre de s'affranchir de toute utilisation d'antioxydants.
On peut noter que malgré une forte solubilité de l'hydroquinone dans le Cremophor EL, elle montre une instabilité macroscopique mise en évidence par un brunissement s'accentuant avec le temps et la température. Le crémophor pourra être utilisé
en quantité limitée pour aider à la solubilisation de l'hydroquinone, mais de préférence aux côtés d'un solvant stabilisant l'hydroquinone, comme par exemple les triglycérides à chaîne moyenne telles que le Miglyol 218N.
Par ailleurs on peut noter que dans les solvants utilisés dans l'art antérieur US2006/0120979, tels les glycols, une coloration est observée à TA et à 40 C
qui témoigne d'une instabilité de l'hydroquinone dans ces solvants en l'absence d'anti-oxydants.
b) Solubilités et stabilités du rucinol dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles - Solubilités du Rucinol Solubilités du Rucinol Solvant Solubilité max % / Méthode Solvants huileux Caprylic capric triglycerides 47.8 HPLC
Mi I ol 218N
Diisopropyle Adipate (Crodamol 64.1 HPLC
DA
PPG-15 stearyl ether (Arlamol 48.2 HPLC
E
Huile de ricin 46.4 HPLC
Tensioactifs lipophiles PEG-35 castor oil (Cremophor 49.7 HPLC
EL
Lauro I col 52.8 HPLC
PEG-8 caprylic capric 60.9 HPLC
triglycérides (Labrasol Solvants alcooliques ou glycoliques Propylene glycol >67.7 HPLC
PEG 400 61.6 HPLC
GI cerol 63.8 HPLC
Ethanol >75.5 HPLC
L'étude de solubilité réalisée a montré que le rucinol présente une très bonne solubilité dans tous les solvants testés. Cependant, le choix du solvant optimal se fera également sur la base des résultats de stabilité du rucinol dans ces solvants.
- Stabilité du rucinol dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Le temps initial (TO) est considéré à 100%
Le tableau ci-dessous permet d'évaluer la stabilité du Rucinol dans les solubilisants identifiés auparavant.
T+1 Mois LC
Caprylic capric 91.2 99.8 triglycerides Mi I ol PPG-15 95 94.4 stearyl ether Arlamol E
PEG-35 castor 96 96.2 oil (Cremophor EL) PEG-8 caprylic 97.8 100.
capric 8 triglycérides Labrasol Ethanol 100. 105 Sur la base de ces résultats, les compositions suivantes selon l'invention ont été
réalisées.
Pour toutes les formulations, la stabilité physique est vérifiée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4 C
et à
40 C après 1 mois, 2 mois et optionnellement 3 mois.
L'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
La stabilité chimique est vérifiée par dosage des actifs par étalonnage externe en HPLC
et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur obtenue à
TO ou par rapport au titre théorique.
Exemple 2 :
Phases Nom INCI % Formulaire A Glyceryl behenate 16 Cetearyl isononanoate 10 B Caprylic capric triglycérides 34 Hydroquinone 0.5 C PPG-15 stearyl ether 15 Hydroquinone 1.78 DI alpha tocopherol 0.05 Ascorbyl palmitate 0.1 D PEG-8 caprylic capric triglycérides 6 Hydroquinone 1.72 E ST-Elastomer 10 14.85 Mode opératoire de l'exemple 2 PHASE A :
Dans le becher formulaire introduire, le glyceryl behenate et le cetearyl isononanoate.
Porter le mélange à 85 C sous lente agitation et maintenir l'agitation et le chauffage jusqu'à parfaite homogénéité.
Arrêter le chauffage et maintenir l'agitation.
PHASE B :
Dans un becher annexe, solubiliser la part minoritaire d'hydroquinone dans le caprylic capric triglycerides sous agitation magnétique en chauffant à 75 C environ.
PHASE C :
Dans un becher annexe, solubiliser le DL alpha Tocopherol et l'ascorbyl palmitate et la deuxième part, d'hydroquinone dans PPG-15 stéaryl Ether sous agitation magnétique en chauffant à 75 C environ.
PHASE D :
Dans un becher annexe, solubiliser la troisième part d' hydroquinone dans PEG-caprylic capric triglycerides sous agitation magnétique en chauffant à 75 C
environ.
PHASE E :
Dans un récipient annexe, peser le ST Elastomer 10.
MELANGE :
A 75 C environ, ajouter la phase B bien homogénéisée sous agitation rayneri.
A 55 C environ, ajouter les phases C et D et bien homogénéiser sous agitation rayneri.
A 40 C maximum, ajouter la phase E tout en maintenant l'agitation, homogénéiser environ 5min.
Laisser refroidir sous agitation jusqu'à 35 C environ.
Spécifications à TO de l'exemple 2 :
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Profil Haake (45'/205'/1005'): 72/68/103 Stabilité physique:
T+lmois T+2mois T+3mois Aspect TA Conforme Conforme Conforme macroscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Aspect TA Conforme Conforme Conforme microscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Rhéologie Haake 222/197/205 149/168/183 232/215/221 (451/2051/l00s 1) Stabilité chimique Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité
TA 99.4 98.1 95 101 4 C NA 99.8 97.5 99.8 40 C NA 103.1 96 100.3 Exemple 3 :
Phases Nom INCI % Formulaire A PPG-15 Stearyl éther 15 Hydroguinone 2 B Caprylic capric triglycérides 57 C Cyclomethicone 20 Mode opératoire des exemples 3 et 4 PHASE A :
Dans le becher formulaire, solubiliser l'Hydroquinone dans le solvant ( PPG-15 Stéaryl Ether) sous agitation magnétique en chauffant à 75 C.
Arrêter le chauffage et maintenir l'agitation.
PHASE B :
Dans un becher annexe, peser le Caprylic capric triglycérides.
PHASE C:
Dans un becher annexe, peser la Cyclomethicone ou le Cetiol SN PH.
Mélange :
Une fois solubilisé, introduire la phase B dans la phase A sous agitation magnétique.
Puis, additionner le silicone ou le Cetiol SN PH dans le mélange obtenu précédemment.
Laisser sous agitation jusqu'à homogénéisation.
Spécifications à TO de l'exemple 3:
Aspect macroscopique : Solution limpide Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois T+3mois Aspect TA Conforme Conforme Conforme macroscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Aspect TA Conforme Conforme Conforme microscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Stabilité chimique Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité
TA 102.5 103.8 104 107 4 C NA 102.2 105 107.5 40 C NA 101.9 103.5 107 Exemple 4:
Phases Nom INCI % Formulaire A PPG-15 Stearyl éther 15 Hydroquinone 2 B Caprylic capric triglycérides 70 C Cetiol SN PH 10 Spécifications à TO de l'exemple 4:
Aspect macroscopique : Solution limpide Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois T+3mois Aspect TA Conforme Conforme Conforme macroscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Aspect TA Conforme Conforme Conforme microscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Stabilité chimique uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité
TA 105.9 105.4 107 110.5 4 C NA 105.7 108.5 111 40 NA 104.9 106 108.5 C
Exemple 5 :
Phases Nom INCI % Formulaire A Glyceryl behenate 15 Hydrogenated castor oil 2 Caprylic capric triglycérides 27 B PPG-15 Stearyl éther 35 Hydroquinone 2 C Cyclomethicone 19 Mode opératoire des exemples 5 et 6:
Phase A :
Dans le bécher formulaire, introduire le Glyceryl behenate, l'Hydrogenated castor oil et le Caprylic capric triglycérides. Porter à 85 C le mélange sous lente agitation.
Arrêter le chauffage lorsque le mélange est homogène et maintenir l'agitation.
Phase B :
Dans un bécher annexe, solubiliser l'hydroquinone dans le PPG-15 Stearyl éther sous agitation magnétique en chauffant à 75 C environ.
Phase C :
Dans un bécher annexe, peser la cyclomethicone.
Mélange:
5 A 60 C maximum, sous agitation magnétique verser B sur A. Bien homogénéiser.
A 40 C maximum, sous agitation magnétique rajouter C. Mélanger jusqu'à
homogénéité.
Spécifications à TO de l'exemple 5:
10 Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Profil Haake (4s'/20s'/100s 1): 397/244/256 Stabilité physique:
T+lmois T+2mois T+3mois Aspect TA Conforme Conforme Conforme macroscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Aspect TA Conforme Conforme Conforme microscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Rhéologie Haake 419/270/295 366/239/266 355/235/282 (4s-1/20s-1/1 00s ) Stabilité chimique Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité~L
TA 105.1 105.7 106 104 4 C NA 105.5 109 105 40 NA 106.9 106 113 C
Exemple 6 :
Phases Nom INCI % Formulaire A Glyceryl behenate 15 Hydrogenated castor oil 2 Caprylic capric triglycérides 25 B PPG-15 Stearyl éther 35 Hydroquinone 4 C Cyclomethicone 19 Spécifications à TO de l'exemple 6:
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Profil Haake (451/2051/100s 1): 337/226/250 Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois T+3mois Aspect TA Conforme Conforme Conforme macroscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Aspect TA Conforme Conforme Conforme microscopique aux aux aux spécifications spécification spécification s s 40 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s 4 C Conforme Conforme Conforme aux aux aux spécifications spécification spécification s s Rhéologie Haake 182/196/276 292/187/235 354/269/278 (451/2051/l00s 1) Stabilité chimique Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité~L
TA 103.6 101.3 96.25 99 4 C NA 100.8 95.75 101.75 40 NA 103.5 95.75 96.25 C
Exemple 7 :
Phases Nom INCI % Formulaire A PPG-15 Stearyl éther 21 Rucinol 5 B Caprylic capric 54 triglycérides C Cyclomethicone 20 Mode opératoire de l'exemple 7:
Phase A :
Dans le bécher formulaire, solubiliser le rucinol dans le PPG-15 Stearyl éther sous agitation magnétique.
Phase B:
Dans un bécher annexe, peser le caprylic capric triglycérides.
Phase C :
Dans un bécher annexe, peser la cyclomethicone.
Mélange :
Sous agitation magnétique verser B sur A. Bien homogénéiser.
Puis toujours sous agitation magnétique, rajouter C. Laisser sous agitation jusqu'à
homogénéité du mélange.
Spécifications à TO de l'exemple 7:
Aspect macroscopique : Solution limpide Aspect microscopique : Absence de cristaux de Rucinol Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois Aspect TA Conforme Conforme macroscopique aux aux spécifications spécification s 40 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s 4 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s Aspect TA Conforme Conforme microscopique aux aux spécifications spécification s 40 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s 4 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s Stabilité chimique Uz>Rucinol Temps TO T+1 M T+2M
Condition s de stabilité
TA 99.8 101 97.6 4 C NA 100.4 100.0 40 C NA 99.6 103.0
Claims (21)
1. Composition pharmaceutique anhydre comprenant un actif pharmaceutique de type dérivé phénolique, choisi parmi l'hydroquinone, le rucinol ou lucinol et leurs sels, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d'hydroquinone caractérisée en ce que le dérivé phénolique est solubilisé dans la phase grasse.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend une phase huileuse solvante de l'actif.
3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la phase huileuse solvante de l'actif comprend un solvant huileux et/ou un tensioactif lipophile.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le solvant huileux est choisi parmi les esters et dérivés, les éthers et dérivés, ou les caprylic capric triglycérides et dérivés ou un mélange de ces composés.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que La composition selon l'invention comprend plus particulièrement un mélange de solvants huileux.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le mélange de solvants est constitué au maximum de 15% en poids par rapport au poids total de la composition de solvant de type éthers et dérivés.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la tensioactif lipophile est le PEG-8 Caprylic Capric triglyceride.
8. Composition selon des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'anti-oxydant strictement inférieure à 0.3% en poids par rapport au poids total de la composition.
9. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'anti-oxydant.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un épaississantou gélifiant, lipophile.
11. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un corps gras supplémentaire.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est présent en quantité comprise entre 0,01 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,1 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 4% en poids.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est l'hydroquinone ou le rucinol ou ses sels.
14. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle ne contient pas de solvant alcoolique ou glycolique.
15. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas de conservateur.
16. Composition selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisée en ce que l'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire est choisi parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras
17. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'épaississant lipophile est le glycéryle de béhénate et/ou ses dérivés.
18. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un élastomère organopolysiloxane.
19. Composition selon l'une des revendications 1 à 18, à titre de médicament.
20. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 19 pour préparer un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
21. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 19 pour préparer un médicament destiné à la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
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