WO2009156677A2 - Nouvelles compositions dépigmentantes anhydre comprenant un dérivé phénolique solubilisé - Google Patents

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Fabienne Louis
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Definitions

  • New anhydrous depigmenting compositions comprising a solubilized phenolic derivative
  • phenolic derivatives and more particularly polyphenols remain, for decades, among the most effective assets.
  • the therapeutic use of these agents results from the observation of skin depigmentation in workers in the rubber industry where some of these products are used as antioxidants. Since then, numerous studies have only confirmed their efficacy alone or in combination with other depigmenting agents [Jorge L. Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M. International Journal of Dermatology Jan.-Feb 1982 vol 21 p55 58]. They thus appear as virtually inescapable assets in the treatment of hyperpigmentation and are therefore present in many commercial products.
  • Rucinol or lucinol, or 4-butyl-resorcinol is a phenol derivative pharmaceutical active agent, polyphenol type marketed as agent for lightening brown spots related to pigmentation disorders (product Iklen ®).
  • phenol derivatives such as hydroquinone or rucinol
  • phenol derivatives are often exposed to heat during the embodiment phase of the composition, especially in conventional emulsions, a phenomenon that initiates and accelerates the phenomenon. browning.
  • reducing agents are used to combat this degradation, in particular sulfites, which are almost unavoidable.
  • these antioxidants have a number of disadvantages such as skin irritation problems, odor in the formulations or destabilization of the formula related to a loss of viscosity.
  • Hydroquinone because of its high concentration of irritating effect can cause post-inflammatory hypermelanosis and ochronosis phenomena.
  • hydroquinone Treatment with hydroquinone may be accompanied by irritation that may lead to post-inflammatory hyperpigmentation.
  • the incidence of irritation depends on the concentration of hydroquinone. The latter is quite important for the 10% concentrations and strongly decreases for the 5% virtually zero at 2% concentration ["Depigmenting Chemicals" JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol. 1986, 13: 733-736].
  • the galenic chosen can therefore play a leading role in minimizing these effects.
  • the phenol derivatives and in particular hydroquinone or rucinol in solubilized form should be formulated in a formulation that makes it possible to avoid the presence of sulphites and to limit the use of at least antioxidants.
  • hydroquinone is generally solubilized in alcoholic or glycolic solvents before being incorporated in the remainder of the anhydrous preparation.
  • compositions comprising hydroquinone and an anhydrous base consisting of an anhydrous solvent and a high molecular weight silicone vehicle.
  • the hydroquinone is in this case solubilized in a solvent preferably selected from the group of monohydric alcohols (such as isopropanol), dihydric alcohols (such as glycols), trihydric alcohols (such as glycerol).
  • a solvent preferably selected from the group of monohydric alcohols (such as isopropanol), dihydric alcohols (such as glycols), trihydric alcohols (such as glycerol).
  • These compositions do not contain sulphites but require lipophilic antioxidants in a fairly large amount. Indeed, the hydroquinone in such a medium undergoes any degradation, less marked than in water but sufficiently important to require the presence of lipophilic antioxidants in proportions of up to 0.75% by weight relative to the weight of the composition.
  • One of the aims of the present invention is here to solubilize the phenolic derivative in an oily solvent in which the active agent is both soluble and stable and in which it is then possible to envisage the incorporation of the active ingredient into manufacturing processes that require heating steps without having an impact on the stability of the asset.
  • Another object of the present invention is to provide an anhydrous pharmaceutical composition intended for topical application having a prolonged stability, allowing optimized release of the active agent while being very well tolerated.
  • the present invention thus relates to a novel anhydrous stable composition, in particular for topical application, comprising a phenol derivative of the polyphenol type solubilized in the fatty phase.
  • composition according to the invention by virtue of its anhydrous composition, guarantees both excellent stability and harmlessness of the composition.
  • the object of the present invention is an anhydrous pharmaceutical composition
  • a phenolic derivative-type pharmacological active agent and in particular of the polyphenol type, and characterized in that the said phenolic derivative is solubilized in the fatty phase.
  • phenolic derivative-type pharmaceutical active agent By phenolic derivative-type pharmaceutical active agent according to the invention, mention may be made, without limitation, of polyphenols and more particularly hydroquinone, rucinol or lucinol and their salts, 4-hydroxyanisol, hydroquinone monoethyl ether and monobenzyl ether. hydroquinone. Preferably, hydroquinone, or rucinol and its salts are used.
  • the term "rucinol salt” is intended especially to mean salts formed with a pharmaceutically acceptable base, in particular a mineral base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and ammonia, or an organic base such as lysine, arginine or N-methyl.
  • composition according to the invention may also contain additives which the man of the art will choose according to the desired effect.
  • additives for example, taken alone or in combination:
  • vitamins such as vitamin PP or niacinamide
  • soothing or anti-irritant agents such as the PPG-12 / SMDI copolymer sold by the company Bertek pharmaceuticals under the trade name Polyolprepolymer-2 or else glycyrrhetinic acid or its derivatives, for example the enoxolone sold by Cognis;
  • moisturizing or humectant agents mention may be made, for example, of sugars and derivatives, of glycols, of glycerine, of sorbitol; - lecitins, cholesterol;
  • preservatives such as paraben methyl sold under the name Nipagin M by Clariant, propyl paraben sold under the name Nipasol by Clariant, or phenoxyethanol sold under the name of phenoxetol by Clariant;
  • acids or bases such as citric acid, sodium citrate, triethanolamine, aminomethylpropanol, sodium hydroxide, diisopropanolamine;
  • composition according to the invention comprises, by weight relative to the total weight:
  • binder 0 to 30% of binder (s), 0 to 10% of additives.
  • composition according to the invention comprises, by weight relative to the total weight: 0.01 to 5% of hydroquinone or of rucinol,
  • the anhydrous composition according to the invention may be in the various known galenic forms which the person skilled in the art will adapt to the particular use of the composition.
  • compositions according to the invention are preferably formulated for topical application.
  • the ointment according to the invention is a thick composition at room temperature, which comprises between 80 and 98% by weight relative to the total weight of the composition of hydrophobic compounds distinct from petroleum jelly.
  • Such compounds are in particular chosen from liquid oils alone or as a mixture, said oils possibly being volatile or nonvolatile hydrocarbons, esters, vegetable oils and / or silicone oils which can be gelled by lipophilic compounds which are solid at temperature. such as waxes, butters, esters of fatty acids.
  • a flow threshold measurement may be performed to characterize the finished product.
  • a HAAKE rheometer of type VT550 with a measurement mobile SVDIN was used.
  • the rheograms are produced at 25 ° C in the imposed speed of 0 to 100 s "1.
  • the viscosity values are given to the shear values of 4 s" 1, 20s “1 100s” 1 ( ⁇ ).
  • flow threshold ⁇ 0 expressed in Pascal
  • ⁇ 0 expressed in Pascal is meant the force required (minimum shear stress) to overcome Van der Waals cohesive forces and cause flow.
  • the composition comprises: an active phase comprising, as a pharmaceutical active agent, the phenolic derivative and at least one solvent of the phenolic derivative, an inactive phase containing at least one fatty phase thickener selected from the group consisting of behenate glyceryl and derivatives and optionally an additional lipophilic thickener, and / or at least one oil, and / or at least one lipophilic surfactant, and / or a binder, and / or any optional additive.
  • an active phase comprising, as a pharmaceutical active agent, the phenolic derivative and at least one solvent of the phenolic derivative, an inactive phase containing at least one fatty phase thickener selected from the group consisting of behenate glyceryl and derivatives and optionally an additional lipophilic thickener, and / or at least one oil, and / or at least one lipophilic surfactant, and / or a binder, and / or any optional additive.
  • the composition comprises: an active phase comprising, as a pharmaceutical active agent, the phenolic derivative and at least one solvent of the phenolic derivative, a non-active phase containing at least one phase thickener fat chosen from behenate glyceryl and derivatives and optionally an additional lipophilic thickener, and / or at least one oil, and / or at least one lipophilic surfactant, and / or a binder, and / or any optional additive, a polyorganosiloxane elastomer.
  • an active phase comprising, as a pharmaceutical active agent, the phenolic derivative and at least one solvent of the phenolic derivative, a non-active phase containing at least one phase thickener fat chosen from behenate glyceryl and derivatives and optionally an additional lipophilic thickener, and / or at least one oil, and / or at least one lipophilic surfactant, and / or a binder, and / or any optional additive, a polyorganosiloxane
  • the composition can be used to prepare a medicament for the treatment and prevention of hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations.
  • hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations.
  • hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations.
  • compositions according to the invention also find application in the cosmetics field, in particular in the protection against the harmful aspects of the sun, for preventing and / or for combating photoinduced or chronological aging of the skin and superficial body growths.
  • the invention also relates to a non-therapeutic cosmetic treatment method for beautifying the skin and / or improving its surface appearance, characterized in that a composition comprising at least one depigmenting agent is applied to the skin and / or its integuments.
  • anhydrous compositions according to the invention are obtained by those skilled in the art using a conventional and known method of mixing the phases.
  • the manufacturing process may include the following steps:
  • the preferred solvents are Crodamol DA, Arlamol E and Labrasol, which give hydroquinone good chemical and physical stability (macroscopic observation of the color), coupled with a good solubilizing effect.
  • the use of such solvents may therefore make it possible to dispense with any use of antioxidants.
  • Cremophor may be used in limited amounts to assist in the solubilization of hydroquinone, but preferably alongside a hydroquinone stabilizing solvent, such as medium chain triglycerides such as Miglyol ® 218N.
  • PHASE A In the form beaker, solubilize the hydroquinone in the solvent (PPG-15 Stearyl Ether) with magnetic stirring by heating at 75 ° C. Stop heating and maintain agitation.
  • PHASE B In an auxiliary beaker, weigh caprylic capric triglycerides.
  • phase B into phase A with magnetic stirring. Then, add the silicone or Cetiol SN PH in the mixture obtained previously. Leave stirring until homogenization.
  • Phase C In an auxiliary beaker, solubilize hydroquinone in PPG-15 Stearyl ether with magnetic stirring by heating to about 75 ° C. Phase C:
  • Phase B In an auxiliary beaker, weigh caprylic capric triglycerides.

Abstract

La présente invention concerne une nouvelle composition dépigmentante anhydre notamment pour une application topique, comprenant, à titre d'actif pharmaceutique, un dérivé phénolique solubilisé dans la phase grasse, à son procédé de préparation et à son utilisation en dermatologie.

Description

Nouvelles compositions dépigmentantes anhydre comprenant un dérivé phénolique solubilisé
La présente invention se rapporte à une nouvelle composition dépigmentante cosmétique ou pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'actif pharmaceutique, un dérivé phénolique solubilisé dans la phase grasse pour une application topique, et à son procédé de préparation et à son utilisation en dermatologie.
Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de l'hyperpigmentation cutanée, les dérivés phénoliques et plus particulièrement les polyphénols, restent, depuis des décennies, parmi les actifs les plus efficaces. L'utilisation thérapeutique de ces agents résulte de l'observation de dépigmentations cutanées chez des ouvriers de l'industrie du caoutchouc où certains de ces produits sont utilisés comme antioxydants. Depuis, de nombreuses études n'ont fait que confirmer leur efficacité seuls ou associés à d'autres dépigmentants [Jorge L.Sanchez, M. D. and Miguel Vazquez, M. D International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol 21 p55 58]. Ils apparaissent ainsi comme des actifs pratiquement incontournables dans le traitement de l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits commerciaux.
Parmi les dérivés phénoliques, les polyphénols tel notamment l'hydroquinone sont les actifs pharmaceutique les plus utilisés. L'hydroquinone a fait l'objet du dépôt de diverses demandes de brevet, et en particulier le brevet US 3,856,934 où l'hydroquinone est en association avec l'acide rétinoique et d'un corticoïde comme composition dépigmentante.
Le rucinol ou lucinol, ou encore le 4-butyl-résorcinol est également un actif pharmaceutique dérivé phénolique, de type polyphénols, commercialisé comme agent éclaircissant des taches brunes liées aux troubles de la pigmentation (produit Iklen ®).
Mais dans la majorité des cas, l'hydroquinone, le rucinol ou leurs sels ou dérivés sont solubilisés dans la phase aqueuse de la préparation.
Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau. L'incorporation d'un dérivé phénolique comme l'hydroquinone ou le rucinol présente donc, dans ce type de préparation aqueuse, un inconvénient majeur. On observe en effet souvent la dégradation des formulations contenant des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association avec d'autres principes actifs. Ces actifs sont effectivement connus pour leur grande sensibilité à l'oxydation et à la chaleur entraînant une diminution de l'efficacité, un brunissement rapide des formulations et pouvant mener même à une demixtion de la formulation. De plus, pour accélérer leur solubilisation, les dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, sont souvent exposés à la chaleur au cours de la phase de réalisation de la composition, notamment dans les émulsions classiques, phénomène qui amorce et accélère le phénomène de brunissement.
Dans l'art antérieur, des agents réducteurs sont utilisés pour combattre cette dégradation, en particulier les sulfites, quasi incontournables. Cependant, ces antioxydants présentent un certain nombre d'inconvénients comme des problèmes d'irritation cutanée, d'odeur au niveau des formulations ou de déstabilisation de la formule liée à une perte de viscosité.
Un autre inconvénient dû à la présence des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association avec d'autres agents actifs dans la composition, est leur fort pouvoir irritant.
L'hydroquinone de par son pouvoir irritant à concentration élevée peut engendrer des hypermélanoses post-inflammmatoires et des phénomènes d'ochronosis.
Des irritations locales et des dermatites peuvent se développer après une utilisation prolongée d'hydroquinone à haute concentration [« N-acetyl4S cysteaminylphénol as a new type of depigmenting agent » Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct ; 127 (10): 1528- 1534].
Le traitement à l'hydroquinone peut s'accompagner d'une irritation qui peut conduire à une hyperpigmentation post-inflammatoire. L'incidence de l'irritation dépend de la concentration en hydroquinone. Cette dernière est assez importante pour les concentrations à 10% et diminue fortement pour les préparations dosées à 5% et serait pratiquement nulle à la concentration de 2% [« Les agents chimiques dépigmentants » JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol.1986,1 13 :733-736].
La galénique choisie peut donc jouer un rôle prépondérant dans la minimisation de ces effets.
Par conséquent, il convient de formuler les dérivés phénoliques et en particulier l'hydroquinone ou le rucinol sous forme solubilisée dans une formulation permettant d'éviter la présence de sulfites et de limiter l'utilisation au minimum d'antioxydants.
Dans les compositions anhydres décrites dans l'art antérieur, l'hydroquinone est en général solubilisée dans des solvants alcooliques ou glycoliques avant d'être incorporée au reste de la préparation anhydre.
C'est le cas notamment dans la demande de brevet US 2006/0120979 qui décrit une composition comprenant de l'hydroquinone et une base anhydre constituée d'un solvant anhydre et d'un véhicule siliconé de haut poids moléculaire. L'hydroquinone est dans ce cas solubilisée dans un solvant de préférence sélectionné dans le groupe des alcools monohydriques (tels que l'isopropanol), des alcools dihydriques (tels que les glycols), des alcools trihydriques (comme le glycerol). Ces compositions ne contiennent pas de sulfites mais nécessitent des antioxydants lipophiles en quantité assez importante. En effet, l'hydroquinone dans un tel milieu subit tout de même une dégradation, moins marquée que dans l'eau mais suffisamment importante pour nécessiter la présence d'antioxydants lipophiles dans des proportions allant jusqu'à 0.75% en poids par rapport au poids de la composition.
Dans le brevet US 4,466,955, sont également décrites des compositions de type anhydre contenant de l'Hydroquinone. Les solvants utilisés sont uniquement des solvants de type éthers d'acides gras polyalkoxylés (dérivés de PPO ou de PEO). D'autre part, ces solvants doivent être utilisés à une concentration importantes comprise entre 30 - 60 % (de préférence 40 - 45 %) et en aucun cas en dessous, afin de parvenir à solubiliser entre 2 - 10 % d'hydroquinone. Par ailleurs, malgré le choix de ces solvants, une dégradation de l'hydroquinone est observée si un refroidissement rapide n'est pas effectué. Par ailleurs, il est précisé que la température de chauffe de la phase contenant l'hydroquinone ne doit pas être supérieure à 45°C. Ceci amène donc des contraintes de procédés de fabrication importantes.
L'un des buts de la présente invention est ici de solubiliser le dérivé phénolique dans un solvant huileux dans lequel l'actif est à la fois soluble et stable et dans lequel il est alors possible d'envisager l'incorporation de l'actif dans des procédés de fabrication qui nécessitent des étapes de chauffage sans avoir d'impact sur la stabilité de l'actif.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre destinée à une application topique présentant une stabilité prolongée, permettant une libération optimisée de l'actif tout en étant très bien tolérée.
La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable anhydre, notamment pour une application topique, comprenant un dérivé phénolique de type polyphénols solubilisé dans la phase grasse.
La composition selon l'invention, de par sa composition anhydre garantit à la fois une excellente stabilité et innocuité de la composition.
L'objet de la présente invention est une composition, pharmaceutique anhydre comprenant un actif pharmaceutqiue de type dérivé phénolique, et notamment de type polyphénols, et caractérisée en ce que ledit dérivé phénolique est solubilisé dans la phase grasse.
Par actif pharmaceutique de type dérivé phénolique selon l'invention, on peut citer à titre non limitatif les polyphénols et plus particulièrement l'hydroquinone, le rucinol ou lucinol et leurs sels, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d'hydroquinone. De préférence, on utilise l'hydroquinone, ou le rucinol et ses sels. Par sel de rucinol, on entend notamment des sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment un base minérale telle que la soude, la potasse, et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine, la N- Méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des aminés grasses telle que la dioctylamine, l'aminométhyl propanil et la stéarylamine. Avantageusement, la quantité de dérivé phénolique est de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,05 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 5% en poids.
Par composition « anhydre », on entend une composition comprenant une quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans un mode préféré selon l'invention la composition ne contient pas d'eau.
Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 400C. Par stabilité physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de modifications d'aspect macroscopique en particulier de couleur ni d'aspect microscopique, sans évolution de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 400C.
Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 300C.
Le caractère anhydre de la composition selon l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé phénolique en particulier son oxydation en milieu aqueux. Dans une telle formulation l'utilisation de sulfites indispensables pour la stabilisation de l'hydroquinone ou du rucinol en milieu aqueux n'est donc plus nécessaire. Les compositions selon l'invention permettent de ne pas utiliser de sulfites et de réduire la quantité d'antioxydants classiquement utilisée dans des compositions contenant de l'eau.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition ne contient pas de sulfites et contient une quantité d'antioxydants strictement inférieure à 0.3% en poids par rapport au poids total de la composition. Les anti-oxydants utilisables selon l'invention sont préférentiellement des antioxydants tels que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL alpha Tocopherol ou l'acétate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxytoluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant. Dans un mode particulièrement préféré, la composition selon l'invention ne contient pas d'anti-oxydant.
Dans un mode particulièrement préféré, la composition selon l'invention ne comprend pas de conservateur. En effet, la composition selon l'invention de par son caractère anhydre et compte tenu du choix des ingrédients est une formule auto-protégée. Par auto-protégée selon l'invention, on entend une formule qui ne nécessite pas la présence de conservateur afin de garantir sa propreté bactériologique. L'absence de conservateur permet de garantir l'absence d'intolérance ou de phénomène de sensibilisation connus qui pourraient être induits par les conservateurs.
La composition selon l'invention comprend au moins une phase grasse suivante de l'actif, ou une phase huileuse suivante de l'actif, permettant d'obtenir les qualité de solubilités et stabilités recherchées de l'actif.
Comme solvants huileux de l'actif, on entend notamment :
- des huiles végétales, comme l'huile de ricin, l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de sésame vendue par CPF ; - des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de ST- Cyclomethicone 5NF par Dow Corning ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow corning ;
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso ;
- le perhydrosqualène ; - des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par IMCD, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic capric triglycérides vendu sous le nom Labrasol par Gattefossé ;
- des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefossé, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH par Cognis ou encore le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA par Croda ; - les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G par Cognis ;
- les éthers et dérivés comme le PPG-15 Stearyl ether vendu sous le nom d'Arlamol E par Croda ;
- et leurs mélanges. De préférence, on choisira comme solvants huileux de l'actif, le PPG-15 stearyl éther ou tout autre éther ou dérivés, le diisopropyl adipate ou tout autre ester ou dérivés ou encore les triglycérides comme les caprylic capric triglycérides ou leurs dérivés ou un mélange de ces composés. La composition selon l'invention comprend plus particulièrement un mélange de solvants. De façon préférentielle, le mélange de solvants sera constitué au maximum de 15% (en poids par rapport au poids total de la composition) de solvant de type dérivés d'éthers. Dans la composition selon l'invention, cette quantité de solvant, combinée aux autres solvants nouveaux présents est suffisante pour solubiliser les concentrations recherchées d'actif et obtenir des préparations stables.
Dans un mode selon l'invention, la phase huileuse suivante de l'actif comprend au moins un solvant huileux de l'actif et/ou un tensioactif lipophile.
Par tensioactif lipophile, on entend plus particulièrement ;
Les dérivés d'huile de ricin polyoxyéthylénés comme par exemple le PEG-35 castor oil commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF ; Les dérivés polyoxyéthylénés d'esters d'acides gras comme par exemple le PEG-8 caprylic capric triglycérides commercialisé sous le nom de LABRASOL
Gattefossé.
De préférence, la composition comprend au moins une phase huileuse suivante de l'actif. Elle peut également comprendre au moins une phase grasse non suivante de l'actif. De préférence, la composition comprend une phase huileuse suivante de l'actif et une phase grasse non suivante de l'actif ; alternativement, de préférence, la composition comprend uniquement une phase huileuse suivante de l'actif.
La quantité de phase grasse suivante dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 5% et 99%, préférentiellement de 10 à 98 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions selon l'invention ne contiennent pas de solvants alcooliques ou glycoliques.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un gélifiant ou épaississant lipophile selon la viscosité souhaitée. En effet, ces composés sont utilisés dans la présente invention comme « ajusteurs de viscosité ».
Par épaississants ou gélifiants lipophiles selon l'invention, on entend des composés, notamment choisis parmi les cires, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras.
Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à température ambiante (25 0C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 0C pouvant aller jusqu'à 200 0C et notamment jusqu'à 120 0C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, le béhénate de glycéryle, ses dérivés comme le monobéhénate de glycéryle, le dibéhénate de glycéryle, la tribéhénine ou leur mélange comme celui commercialisé sous la dénomination Compritol 888 par Gattefossé, ou encore la cire de candellila.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par Désert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50®, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR par Cognis, l'huile de ricin polyoxyéthyléné commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ; de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée. Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline, vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras, vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco, vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol, vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé.
La quantité d'épaississants ou gélifiants lipophiles dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 5 et 30%. La composition selon l'invention peut contenir un élastomère. On entend par élastomère, tout élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques comme notamment et de façon préférée, lΕlastomer 10 commercialisé par Dow Corning. La quantité d'élastomère de haut poids moléculaire dans la composition selon l'invention est généralement comprise entre 0% et 40%, préférentiellement de 0 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Optionnellement, la composition selon l'invention peut également comprendre un autre tensioactif, et/ou au moins un liant.
Les tensioactifs utilisés sont de préférence des tensioactifs non ioniques, utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition. Parmi les tensioactifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ; les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom d'Apifil par Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ; l'huile de ricin polyoxyéthyléné commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF, ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé. La quantité de tensioactifs dans la composition selon l'invention est comprise entre 0.1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10% en poids.
La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brenntag, l'amidon de maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 0.1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir des additifs que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché.
Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés :
- des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide ;
- des agents apaisants ou anti-irritants, tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou encore de l'acide glycyrrhétinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par Cognis ;
- des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres et dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol ; - des lécitines, du cholestérol ;
- des conservateurs, tels que le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M par Clariant, le propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant ;
- des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la triethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine ;
- autres additifs permettants de conférer à la dite préparation des propriétés spécifiques.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
0,01 à 10% d'au moins un actif phamaceutique de type dérivé phénolique,
0.05% à 99% de phase huileuse suivante et/ou tensioactifs lipophiles, - 0 à 50% de gélifiants ou épaississants lipophiles supplémentaires,
- 0 à 20% d'additifs.
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
0,05 à 6% d'au moins un dérivé phénolique, de type polyphénol,
1 % à 99% de phase huileuse suivante et/ou tensioactifs lipophiles,
1 à 40% de gélifiants ou épaississants lipophiles supplémentaires, - 0 à 20% de tensioactifs,
- 0 à 30% de liant(s), - 0 à 10% d'additifs.
Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total : - 0,01 à 5% d'hydroquinone ou de rucinol,
1 % à 98% de phase huileuse suivante et/ou tensioactifs lipophiles,
10 à 25% de béhénate de glycéryle, 0 à 10% de tensioactifs, - 0 à 20% de liant(s),
- 0 à 10% d'additifs.
La composition anhydre selon l'invention peut se présenter sous les différentes formes galéniques connues que l'homme du métier adaptera à l'utilisation particulière de la composition.
Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une application par voie topique.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions telles que décrites aux pharmacopées américaines (USP32-NF27 - Chap <1 151 >- Pharmaceutical Dosage Forms) ou européennes (Edition 6.3 - Chapitre Préparations semi-solides pour application cutanée) ou telles que définies dans les arbres de décision de la « Food and Drug Administration » américaine (FDA) (CDER Data Standards Manual Définitions for topical dosage Forms). Les compositions selon l'invention peuvent donc se présenter sous forme liquide, semi-solide, pâteuse ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type huile dans glycol ou glycol dans huile, d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition est une composition pharmaceutique ou cosmétique anhydre de type onguent. La FDA définit ainsi l'onguent comme une composition semi-solide comprenant, en tant que véhicule, moins de 20% d'eau et de composés volatiles et plus de 50% d'hydrocarbones, de cires, ou de polyols.. Dans certains cas, lorsque les teneurs en volatiles sont importantes de telles compositions peuvent s'appeler des crèmes (Arbre de décision de la « Food and Drug Administration » américaine (FDA)). La Pharmacopée Américaine définit quant à elle, un onguent comme un produit dont la base est un véhicule pouvant appartenir aux 4 classes suivantes : base hydrocarbone, base absorbante, base lavable à l'eau ou base soluble dans l'eau. La pharmacopée européenne définit l'onguent comme une composition monophase dans laquelle peuvent être dispersés des liquides ou des solides
De façon préférentielle, l'onguent selon l'invention est une composition épaisse à température ambiante, qui comprend entre 80 et 98% en poids par rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en mélange, lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters, des huiles végétales et/ou des huiles silicones, volatiles ou non volatiles, pouvant être gélifiées par des composés lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des esters d'acides gras.
Optionnellement, une mesure du seuil d'écoulement peut-être réalisée afin de caractériser le produit fini. Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN a été utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25°C, en vitesse imposée de 0 à 100s"1. Les valeurs de viscosité sont données aux valeurs de cisaillement de 4 s"1, 20s"1, 100s"1 (γ). Par seuil d'écoulement (τ0 exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Dans un mode plus particulièrement préféré, la composition comprend : une phase active comprenant, à titre d'actif pharmaceutique, le dérivé phénolique et au moins un solvant du dérivé phénolique, une phase non active contenant au moins un épaississant de phase grasse choisi parmi le glycéryle de béhénate et dérivés et optionnellement un épaississant lipophile supplémentaire, et/ou au moins une huile, et/ou un au moins un tensioactif lipophile, et/ou un liant, et/ou tout additif optionnel.
Dan un autre mode préféré selon l'invention, la composition comprend : - une phase active comprenant, à titre d'actif pharmaceutique, le dérivé phénolique et au moins un solvant du dérivé phénolique, une phase non active contenant au moins un épaississant de phase grasse choisi parmi le glycéryle de béhénate et dérivés et optionnellement un épaississant lipophile supplémentaire, et/ou au moins une huile, et/ou au moins un tensioactif lipophile, et/ou un liant, et/ou tout additif optionnel, un élastomère polyorganosiloxane.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue comme médicament.
Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères une composition comprenant au moins un agent dépigmentant.
Les compositions anhydres selon l'invention sont obtenues par l'homme de l'art en utilisant un procédé classique et connu de mélange des phases.
Le procédé de fabrication peut notamment comprendre les étapes suivantes :
Préparation de la phase active en incorporant l'actif dans son solvant gras, au moyen si nécessaire de chauffage. - Préparation de la ou des phases non actives.
Incorporation des phases actives et non actives sous agitation.
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition.
Exemple 1 : ETUDE DE SOLUBILITE / STABILITE DES ACTIFS
a) Solubilités et stabilités de l'hydroquinone dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles
> Solubilités de l'hydroquinone
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Le tableau ci-dessus permet d'identifier quels sont les solvants les plus solubilisants de l'actif pour un choix optimum des ingrédients de la composition. Cependant, le choix du solvant se fera également sur la base des résultats de stabilité de l'hydroquinone dans ces solvants.
Un compromis entre solubilité et stabilité doit être obtenu si besoin au moyen d'un mélange de solvants.
> Stabilité de l'hydroquinone dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles
Technique de dosage par HPLC contre substance de référence. Le temps initial (TO) est considéré à 100%
Figure imgf000016_0002
Le tableau ci-dessus permet d'évaluer la stabilité de l'hydroquinone dans les différents solubilisants identifiés auparavant.
Ainsi, on peut en déduire que les solvants préférés sont le Crodamol DA , l'Arlamol E et le Labrasol qui confèrent à l'hydroquinone une bonne stabilité chimique et physique (observation macroscopique de la couleur), couplées à un bon effet solubilisant. L'utilisation de tels solvants peut donc permettre de s'affranchir de toute utilisation d'antioxydants.
On peut noter que malgré une forte solubilité de l'hydroquinone dans le Cremophor EL, elle montre une instabilité macroscopique mise en évidence par un brunissement s'accentuant avec le temps et la température. Le cremophor pourra être utilisé en quantité limitée pour aider à la solubilisation de l'hydroquinone, mais de préférence aux côtés d'un solvant stabilisant l'hydroquinone, comme par exemple les triglycérides à chaîne moyenne telles que le Miglyol® 218N.
Par ailleurs on peut noter que dans les solvants utilisés dans l'art antérieur US2006/0120979, tels les glycols, une coloration est observée à TA et à 40 ° C qui témoigne d'une instabilité de l'hydroquinone dans ces solvants en l'absence d'antioxydants.
b) Solubilités et stabilités du rucinol dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles
> Solubilités du Rucinol
Figure imgf000017_0001
I Ethanol >75.5 I HPLC I
L'étude de solubilité réalisée a montré que le rucinol présente une très bonne solubilité dans tous les solvants testés. Cependant, le choix du solvant optimal se fera également sur la base des résultats de stabilité du rucinol dans ces solvants.
> Stabilité du rucinol dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles
Technique de dosage par HPLC contre substance de référence. Le temps initial (TO) est considéré à 100%
Le tableau ci-dessous permet d'évaluer la stabilité du Rucinol dans les solubilisants identifiés auparavant.
Figure imgf000018_0001
Sur la base de ces résultats, les compositions suivantes selon l'invention ont été réalisées.
Pour toutes les formulations, la stabilité physique est vérifiée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4°C et à
400C après 1 mois, 2 mois et optionnellement 3 mois. L'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
La stabilité chimique est vérifiée par dosage des actifs par étalonnage externe en HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur obtenue à
TO ou par rapport au titre théorique.
Exemple 2 :
Figure imgf000019_0001
Mode opératoire de l'exemple 2 :
PHASE A :
Dans le bêcher formulaire introduire, le glyceryl behenate et le cetearyl isononanoate. Porter le mélange à 85°C sous lente agitation et maintenir l'agitation et le chauffage jusqu'à parfaite homogénéité. Arrêter le chauffage et maintenir l'agitation. PHASE B :
Dans un bêcher annexe, solubiliser la part minoritaire d'hydroquinone dans le caprylic capric triglycérides sous agitation magnétique en chauffant à 75°C environ.
PHASE C :
Dans un bêcher annexe, solubiliser le DL alpha Tocopherol et l'ascorbyl palmitate et la deuxième part, d'hydroquinone dans PPG-15 stéaryl Ether sous agitation magnétique en chauffant à 75°C environ.
PHASE D :
Dans un bêcher annexe, solubiliser la troisième part d' hydroquinone dans PEG-8 caprylic capric triglycérides sous agitation magnétique en chauffant à 75°C environ. PHASE E : Dans un récipient annexe, peser le ST Elastomer 10.
MELANGE :
A 75°C environ, ajouter la phase B bien homogénéisée sous agitation rayneri.
A 55°C environ, ajouter les phases C et D et bien homogénéiser sous agitation rayneri.
A 400C maximum, ajouter la phase E tout en maintenant l'agitation, homogénéiser environ 5min.
Laisser refroidir sous agitation jusqu'à 35°C environ.
Spécifications à TO de l'exemple 2 :
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone
Profil Haake (4s 1 /20s 1 /100s 1): 72/68/103
Stabilité physique:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Stabilité chimique :
^HYDROQUINONE
Figure imgf000021_0002
Exemple 3 :
Figure imgf000022_0001
Mode opératoire des exemples 3 et 4 :
PHASE A : Dans le bêcher formulaire, solubiliser lΗydroquinone dans le solvant ( PPG-15 Stéaryl Ether) sous agitation magnétique en chauffant à 75°C. Arrêter le chauffage et maintenir l'agitation.
PHASE B : Dans un bêcher annexe, peser le Caprylic capric triglycérides.
PHASE C :
Dans un bêcher annexe, peser la Cyclomethicone ou le Cetiol SN PH.
Mélange :
Une fois solubilisé, introduire la phase B dans la phase A sous agitation magnétique. Puis, additionner le silicone ou le Cetiol SN PH dans le mélange obtenu précédemment. Laisser sous agitation jusqu'à homogénéisation.
Spécifications à TO de l'exemple 3:
Aspect macroscopique : Solution limpide
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone
Stabilité physique:
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Stabilité chimique :
^HYDROQUINONE
Figure imgf000023_0002
Exemple 4
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
Spécifications à TO de l'exemple 4: Aspect macroscopique : Solution limpide Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone
Stabilité physique:
Figure imgf000024_0002
Stabilité chimique :
^HYDROQUINONE
Figure imgf000025_0001
Exemple 5 :
Figure imgf000025_0002
Mode opératoire des exemples 5 et 6:
Phase A :
Dans le bêcher formulaire, introduire le Glyceryl behenate, l'Hydrogenated castor oil et le Caprylic capric triglycérides. Porter à 85°C le mélange sous lente agitation. Arrêter le chauffage lorsque le mélange est homogène et maintenir l'agitation.
Phase B :
Dans un bêcher annexe, solubiliser l'hydroquinone dans le PPG-15 Stearyl éther sous agitation magnétique en chauffant à 75°C environ. Phase C :
Dans un bêcher annexe, peser la cyclomethicone.
Mélange :
A 60°C maximum, sous agitation magnétique verser B sur A. Bien homogénéiser.
A 40°C maximum, sous agitation magnétique rajouter C. Mélanger jusqu'à homogénéité-
Spécifications à TO de l'exemple 5: Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone Profil Haake (4s 1 /20s 1 /100s 1): 397/244/256
Stabilité physique:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Stabilité chimique :
^HYDROQUINONE
Figure imgf000027_0002
Exemple 6 :
Figure imgf000027_0003
Spécifications à TO de l'exemple 6:
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone
Profil Haake (4s 1 /20s 1 /100s 1): 337/226/250
Stabilité physique:
Figure imgf000028_0001
Stabilité chimique :
^HYDROQUINONE
Figure imgf000028_0002
Exemple 7 :
Figure imgf000029_0001
Mode opératoire de l'exemple 7:
Phase A :
Dans le bêcher formulaire, solubiliser le rucinol dans le PPG-15 Stearyl éther sous agitation magnétique.
Phase B : Dans un bêcher annexe, peser le caprylic capric triglycérides.
Phase C :
Dans un bêcher annexe, peser la cyclomethicone.
Mélange :
Sous agitation magnétique verser B sur A. Bien homogénéiser.
Puis toujours sous agitation magnétique, rajouter C. Laisser sous agitation jusqu'à homogénéité du mélange.
Spécifications à TO de l'exemple 7:
Aspect macroscopique : Solution limpide
Aspect microscopique : Absence de cristaux de Rucinol Stabilité physique:
Figure imgf000030_0001
Stabilité chimique :
^Rucinol
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique anhydre comprenant un actif pharmaceutique de type dérivé phénolique, choisi parmi l'hydroquinone, le rucinol ou lucinol et leurs sels, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d'hydroquinone caractérisée en ce que le dérivé phénolique est solubilisé dans la phase grasse.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle comprend une phase huileuse suivante de l'actif.
3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la phase huileuse suivante de l'actif comprend un solvant huileux et/ou un tensioactif lipophile.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le solvant huileux est choisi parmi les esters et dérivés, les éthers et dérivés, ou les caprylic capric triglycérides et dérivés ou un mélange de ces composés.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que La composition selon l'invention comprend plus particulièrement un mélange de solvants huileux.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le mélange de solvants est constitué au maximum de 15% en poids par rapport au poids total de la composition de solvant de type éthers et dérivés.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la tensioactif lipophile est le PEG-8 Caprylic Capric triglycéride.
8. Composition selon des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'anti-oxydant strictement inférieure à 0.3% en poids par rapport au poids total de la composition.
9. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'anti-oxydant.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un épaississantou gélifiant, lipophile .
1 1. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un corps gras supplémentaire.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est présent en quantité comprise entre 0,01 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,1 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 4% en poids.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est l'hydroquinone ou le rucinol ou ses sels.
14. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle ne contient pas de solvant alcoolique ou glycolique.
15. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas de conservateur.
16. Composition selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisée en ce que l'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire est choisi parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras
17. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'épaississant lipophile est le glycéryle de béhénate et/ou ses dérivés.
18. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un élastomère organopolysiloxane.
19. Composition selon l'une des revendications 1 à 18, à titre de médicament.
20. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 19 pour préparer un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations postinflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
21. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 19 pour préparer un médicament destiné à la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
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