KR20110026440A - 가용화 페놀성 유도체를 포함하는 신규 무수 탈색 조성물 - Google Patents

가용화 페놀성 유도체를 포함하는 신규 무수 탈색 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학 활성 제제로서 지방 상에 용해된 페놀성 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 도포용의 신규한 화장품 또는 약학적 탈색 조성물, 및 그의 제조 방법 및 그의 피부학적 용도에 관한 것이다.

Description

가용화 페놀성 유도체를 포함하는 신규 무수 탈색 조성물 {NOVEL ANHYDROUS DEPIGMENTING COMPOSITIONS COMPRISING A SOLUBILIZED PHENOLIC DERIVATIVE}
본 발명은 약학 활성 제제로서 지방 상에 용해된 페놀성 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 국소 도포용의 신규한 화장품 또는 약학적 탈색 조성물, 및 그의 제조 방법 및 그의 피부학적 용도에 관한 것이다.
피부 과다색소침착의 치료에 추천되는 치료제 중, 페놀성 유도체, 더욱 구체적으로는 폴리페놀은 수십 년간 가장 유효한 활성 제제 중 하나였다. 고무 공업 직공에게서 피부 탈색이 관찰됨에 따라 상기 제제의 치료적 사용이 이루어졌으며, 이들 제품 중 일부는 항산화제로서 사용되고 있다. 이 후, 수많은 연구를 통해 단독 또는 기타 탈색제 (depigmenting agent) 와 병용 시의 그 효능이 확인되었다 [Jorge L. Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M.D. International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 Vol. 21, pp. 55-58]. 이에 따라, 이들은 과다색소침착 치료에 있어서 사실상 없어서는 안 되는 활성 제제인 것으로 밝혀졌으며 그 결과 많은 제품이 시판되고 있다.
페놀성 유도체 중, 특히 히드로퀴논 등의 폴리페놀은 가장 통용되고 있는 약학 활성 제제이다. 히드로퀴논은 여러 특허출원의 출원 대상이었으며, 특히 US 3 856 934 호에는 히드로퀴논이 레티노산 및 코르티코이드와 함께 탈색 조성물로서 사용되고 있다.
루시놀 (rucinol 또는 lucinol), 또는 4-부틸레조르시놀은 또한 색소침착 장애에 수반되는 갈색 반점을 미백시키는 제제로서 판매되고 있는, 폴리페놀 유형의 페놀계 약학 활성 제제이다 (Iklen® 사 제품).
한편, 대부분의 경우에 있어서, 히드로퀴논, 루시놀 또는 그 염 또는 유도체는 수성상의 제제에 용해되어 있다.
몇몇 유익한 치료 활성을 갖는 활성 성분은 산화에 민감하며 특히 물의 존재하에 화학적 분해가 일어나 그 활성의 상당한 손실을 야기하는 것으로 알려졌다. 이에 따라 히드로퀴논 또는 루시놀 등의 페놀성 유도체를 혼입시키는 것은 이러한 유형의 수성 제제에 있어 주된 결점이 된다.
구체적으로, 히드로퀴논 또는 루시놀 등의 페놀성 유도체를 단독으로 또는 다른 활성 성분과 조합하여 함유하는 제제에 있어서 분해가 종종 관찰되곤 한다. 이러한 활성 제제는 사실상 산화 및 열에 대한 민감성이 높은 것으로 알려져 있어, 효능 저감, 제제의 빠른 갈색화 및 심지어 가끔은 제제의 분리 (demixing) 를 야기한다.
더욱이, 그 가용화를 촉진시키기 위해, 히드로퀴논 또는 루시놀 등의 페놀성 유도체는 특히 표준 에멀젼의 조성물의 제조 단계에서 열에 노출되는 경우가 있으며, 이러한 현상은 갈색화를 개시하고 촉진시킨다.
종래 기술에 있어서, 이러한 분해에 맞서 환원제, 특히 설파이트를 사용하였으며, 이는 사실상 없어서는 안되는 것이다. 그러나, 상기 항산화제는 피부 자극 문제, 제제 악취 또는 점도 손실과 관련된 처방의 불안정과 같은 어느 정도의 결점을 갖고 있다.
조성물 중에 히드로퀴논 등의 페놀성 유도체가 단독으로 또는 다른 활성 제제와 조합하여 존재하는 것으로 인한 또다른 결점은 그의 강한 자극력에 있다.
그의 자극력으로 인해, 고농도의 히드로퀴논은 염증후 흑색증 (hypermelanosis) 및 갈색증 현상을 일으킬 수 있다.
고농도의 히드로퀴논의 장시간 사용 후에 국소 자극 및 피부염이 발증할 수 있다 ["N-acetyl4S cysteaminylphenol as a new type of depigmenting agent" Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct; 127 (10): 1528-1534].
히드로퀴논을 이용한 치료는 염증후 과다색소침착을 유발할 수 있는 자극을 동반할 수 있다. 자극의 발생은 히드로퀴논 농도에 따라 달라진다. 이와 같은 자극은 10% 농도의 경우 비교적 높고 제제 투여량이 5% 인 경우는 크게 감소하며, 2% 농도에서는 사실상 존재하지 않는 것으로 여겨진다 ["Les agents chimiques depigmentants (Depigmenting chemical agents)" JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol. 1986, 113: 733-736].
이에, 생약 형태의 선택은 이러한 영향을 최소화하는데 주된 역할을 담당할 수 있다.
결과적으로, 페놀성 유도체 및 특히 히드로퀴논 또는 루시놀은 가용화 형태로 조제되어, 술파이트의 존재를 회피하고 항산화제의 사용을 최소한으로 제한할 수 있어야 한다.
종래 기술에 기재된 무수 조성물에 있어서, 히드로퀴논은 나머지 무수 제제에 첨가되기 전에 알코올 또는 글리콜 용매에 용해시키는 것이 일반적이다.
이는 특히 특허 출원 US 2006/0 120 979 에 있어서의 경우에 해당하며, 여기서는 히드로퀴논 및 무수 용매와 고분자량 실리콘 비히클로 구성된 무수 기재를 포함하는 조성물을 기재하고 있다. 이 경우, 히드로퀴논은 바람직하게는 1 가 알코올 (예컨대 이소프로판올), 2 가 알코올 (예컨대 글리콜) 및 3 가 알코올 (예컨대 글리세롤) 의 군으로부터 선택되는 용매에 용해된다. 이러한 조성물은 술파이트를 포함하지 않지만 친유성 항산화제를 비교적 대량으로 필요로 한다. 그 이유는 이러한 매질 중에서 히드로퀴논은 분해됨에도 불구하고 물에서 보다는 덜 두드러지나, 친유성 항산화제를 조성물 중량에 대해 0.75 중량% 이하의 비율로 존재시키기에는 실질적으로 충분하기 때문이다.
특허 US 4 466 955 는 또한 히드로퀴논을 포함하는 무수 형태의 조성물을 개시하고 있다. 용매로는 폴리알콕실화 지방산 에테르 유형의 용매 (PPO 또는 PEO 유도체) 만 사용된다. 더욱이, 이러한 용매는 임의의 환경하에서 2 내지 10% 의 히드로퀴논을 용해시킬 수 있도록 30 내지 60% (바람직하게는 40 내지 45%) 이고 이 보다 낮지 않은 고농도로 사용되어야 한다. 또한, 이러한 용매 선택에도 불구하고, 빠른 냉각이 이루어지지 않는다면 히드로퀴논의 분해가 관찰된다. 또한, 히드로퀴논을 포함하는 상의 가열 온도는 45 ℃ 를 넘지 않아야 한다는 점에 유의해야 한다. 이로 인해, 제조 공정에 있어 상당한 제약이 있다.
여기서 본 발명의 목적 중 하나는 활성 제제가 가용성이면서 동시에 안정하고 이후 활성 제제의 안정성에 영향을 미치는 일 없이 가열 단계를 필요로 하는 제조 공정에 활성 제제의 도입을 도모할 수 있는 용매 중에 페놀성 유도체를 용해시키는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 장시간 안정성을 가지며 활성 제제의 방출을 최적화할 수 있는 동시에 내성이 매우 강한 국소 도포용 무수 약학 조성물을 제공하는 것이다.
이에, 본 발명은 지방 상에 용해되어 있는 폴리페놀 유형의 페놀성 유도체를 포함하는 특히 국소 도포용의 신규의 안정한 무수 조성물에 관한 것이다.
무수 조성물에 의해, 본 발명에 따른 조성물은 그의 우수한 안정성과 무해성을 둘다 확보할 수 있다.
본 발명의 하나의 목적은 페놀성 유도체 유형, 특히 폴리페놀 유형의 약학 활성 제제를 포함하는 무수 약학 조성물로서, 상기 페놀성 유도체가 지방 상에 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물이다.
본 발명에 따른 페놀성 유도체형의 약학 활성 제제로서는 폴리페놀, 더욱 구체적으로는 히드로퀴논, 루시놀 및 그 염, 4-히드록시아니솔, 히드로퀴논 모노에틸 에테르 및 히드로퀴논 모노벤질 에테르를 언급할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 히드로퀴논 또는 루시놀 및 그 염을 사용하는 것이 바람직하다. 용어 "루시놀 염" 은 특히 약학적으로 허용되는 염기, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수성 암모니아 등의 무기 염기, 또는 라이신, 아르기닌 또는 N-메틸글루카민 등의 유기 염기에 의해 형성되는 염, 뿐만 아니라 디옥틸아민, 아미노메틸프로판올 및 스테아릴아민 등의 지방 아민에 의해 형성되는 염을 의미한다.
유리하게는, 페놀성 유도체의 양은 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.05 중량% 내지 6 중량%, 더욱 특히는 0.1 중량% 내지 5 중량% 이다.
용어 "무수 조성물" 이란 조성물의 총 중량에 대해 5 중량% 이하의 양의 물을 포함하는 조성물을 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 양태에 있어서, 상기 조성물은 물을 포함하지 않는다.
용어 "안정한 조성물" 이란 화학적 및 물리적으로 안정한 조성물을 의미한다.
용어 "화학적 안정성" 이란 4 내지 40 ℃ 의 온도에서 시간이 경과함에 따른 활성 제제의 분해가 관찰되지 않는 것을 의미한다. 용어 "물리적 안정성" 이란 조성물이 거시적 외관상, 특히 색상에서, 또는 현미경상 외관에서 변화를 보이지 않고, 또한 4 내지 40 ℃ 의 온도에서 시간이 경과함에 따른 점도의 변화를 보이지 않는 것을 의미한다.
본 특허 출원 전반에 걸쳐, 용어 "실온" 은 20 내지 30 ℃ 의 온도를 의미한다.
본 발명에 따른 조성물의 무수 특성은 페놀성 유도체의 불안정성, 특히 수성 매질에서의 산화를 피할 수 있다. 따라서, 이러한 제제에서는, 수성 매질에서 히드로퀴논 또는 루시놀을 안정화시키는데 없어서는 안 되는 술파이트를 더 이상 사용할 필요가 없다. 본 발명에 따른 조성물은 술파이트의 사용을 피할 수 있고 물을 포함하는 조성물에 통상 사용되는 항산화제의 양을 저감시킬 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 하나의 양태에 있어서, 상기 조성물은 술파이트를 포함하지 않으며, 엄격하게 조성물의 총 중량에 대해 0.3 중량% 미만의 양의 항산화제를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 항산화제는 바람직하게는 비타민 E 및 그 유도체, 예컨대 Roche 사로부터의 DL-α-토코페롤 또는 토코페릴 아세테이트; 비타민 C 및 그 유도체, 예컨대 Roche 사로부터의 아스코르빌 팔미테이트, 및 Clariant 사에 의해 Nipanox BHT 명으로 판매되는 부틸히드록시톨루엔이다.
하나의 특히 바람직한 양태에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 항산화제를 포함하지 않는다.
하나의 특히 바람직한 양태에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 보존화제를 포함하지 않는다. 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물은 그의 무수 특성과 선택된 성분에 의해 자기-보호 제제가 된다. 본 발명에 따르면, 용어 "자기-보호" 란 세균 청결을 확보하기 위해 보존화제의 존재를 필요로 하지 않는 제제를 지칭한다. 보존화제를 사용하지 않으면 보존화제에 의해 야기될 수도 있다고 알려진 과민성이나 감작성을 확실히 없앨 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 활성 제제를 위한 용매인 하나 이상의 지방 상, 또는 활성 제제를 위한 용매인 오일 상을 포함하여, 수득되는 활성 제제의 용해성 및 안정성을 원하는 수준으로 얻을 수 있다.
용어 "활성 제제를 위한 오일 용매" 는 특히
- 식물유, 예컨대 Sictia 사에 의해 판매되는 스위트 아몬드 오일 또는 CPF 사에 의해 판매되는 참기름,
- 실리콘유, 예컨대 Dow Corning 사에 의해 ST-Cyclomethicone 5NF 명으로 판매되는 시클로메티콘 또는 Dow Corning 사에 의해 Q7 9120 Silicone Fluid 명으로 판매되는 디메티콘,
- 광유, 예컨대 Esso 사에 의해 판매되는 Marcol 152 또는 Primol 352,
- 퍼히드로스쿠알렌,
- 트리글리세리드, 예컨대 IMCD 사에 의해 Miglyol 812 N 명으로 판매되는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 또는 유도체, 예컨대 Gattefosse 사에 의해 Labrosol 명으로 판매되는 PEG-8 카프릴산/카프르산 트리글리세리드,
- 에스테르, 예컨대 Gattefosse 사에 의해 MOD 명으로 판매되는 옥틸도데실 미리스테이트, Goldschmidt 사에 의해 Tegosoft TN 명으로 판매되는 C12-C15 알킬 벤조에이트 또는 Cognis 사에 의해 Cetiol SN PH 명으로 판매되는 세테아릴 이소노나노에이트,
- Guerbet 알코올, 예컨대 Cognis 사에 의해 Eutanol G 명으로 판매되는 옥틸도데칸올,
- 에테르 및 유도체, 예컨대 Croda 사에 의해 Arlamol E 명으로 판매되는 PPG-15 스테아릴 에테르,
- 및 그의 혼합물.
활성 제제를 위한 오일 용매로서는 PPG-15 스테아릴 에테르 또는 임의의 다른 에테르 또는 유도체, 디이소프로필 아디페이트 또는 유도체의 임의의 다른 에스테르, 또는 다르게는 트리글리세리드, 예컨대 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 또는 그 유도체, 또는 이들 화합물의 혼합물을 선택하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 조성물은 더욱 구체적으로는 용매 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 용매 혼합물은 에테르 유도체 유형의 용매를 최대 15% (조성물의 총 중량에 대한 중량 기준) 로 하여 이루어질 것이다. 이러한 양의 용매는 본 발명에 따른 조성물 중에서 존재하는 다른 신규 용매와 합쳐져 원하는 농도의 활성 제제를 용해하고 안정한 제제를 수득하기에 충분하다.
본 발명에 따른 하나의 양태에 있어서, 활성 제제를 위한 용매인 오일 상은 활성 제제를 위한 하나 이상의 유성 용매 및/또는 친유성 계면활성제를 포함한다.
용어 "친유성 계면활성제" 는 더욱 구체적으로는 다음을 의미한다:
- 폴리옥시에틸렌화 피마자유 유도체, 예컨대 특히 BASF 사에 의해 Cremophor EL 명으로 판매되는 PEG-35 피마자유;
- 폴리옥시에틸렌화 지방산의 유도체, 예컨대 Gattefosse 사에 의해 Labrasol 명으로 판매되는 PEG-8 카프릴산 카프르산 트리글리세리드.
바람직하게는, 상기 조성물은 활성 제제를 위한 용매인 하나 이상의 오일 상을 포함한다. 또한, 활성 제제를 위한 비용매인 하나 이상의 지방 상을 포함할 수도 있다. 바람직하게는, 당해 조성물은 활성 제제를 위한 용매인 오일 상 및 활성 제제를 위한 비용매인 지방 상을 포함하며; 다르게는, 바람직하게는 당해 조성물은 활성 제제를 위한 용매인 오일 상만을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물 중의 용매 지방 상의 양은 일반적으로 조성물의 총 중량에 대해 5 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 98 중량% 이다.
하나의 특정 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 알코올 또는 글리콜 용매를 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 원하는 점도에 따라 하나 이상의 친유성 겔화제 또는 증점제를 또한 포함할 수도 있다. 구체적으로, 이러한 화합물은 본 발명에서 "점도 조정제" 로서 사용된다.
본 발명에 따르면, 용어 "친유성 증점제 또는 겔화제" 란 특히 왁스, 경화유 및 지방산 에스테르로부터 선택된 화합물을 의미한다.
용어 "왁스" 는 일반적으로 실온 (25 ℃) 에서 고체이며 고체/액체 상태 변화가 가역적이고, 30 ℃ 또는 그 이상이고 200 ℃ 이하, 특히 120 ℃ 이하일 수 있는 융점을 갖는 친유성 화합물을 의미한다. 사용될 수 있는 왁스로서는, 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스, Barlocher 사에 의해 Cerabeil blanche 명으로 판매되는 밀납, 글리세릴 베헤네이트, 그 유도체, 예컨대 글리세릴 모노베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 트리베헤닌 또는 그 혼합물, 예컨대 Gattefosse 사에 의해 Compritol 888 명으로 판매되는 것, 또는 칸데릴라 왁스를 언급할 수 있다.
용어 "경화유" 는 선형 또는 분지형 C8-C32 지방 사슬을 포함하는 동물유 또는 식물유의 촉매적 수소화에 의해 수득되는 오일을 의미한다. 이러한 오일 중, 경화 호호바 오일, 이성질화 호호바 오일, 예컨대 상품명 Iso-Jojoba-50® 으로 Desert Whale 사에 의해 제조되거나 판매되는, 부분적으로 경화된 트랜스-이성질화 호호바 오일, 경화 해바라기유, 특히 Cognis 사에 의해 Cutina HR 명으로 판매되는 경화 피마자유, 특히 BASF 사에 의해 Cremophor EL 명으로 판매되는 폴리옥시에틸렌화 피마자유, 경화 코코넛유 및 경화 라놀린유를 언급할 수 있으며, 경화 피마자유가 바람직하게 사용될 것이다.
사용될 수 있는 지방산 에스테르로서는, 특히 Croda 사에 의해 Medilan 명으로 판매되는 라놀린, Gattefosse 사에 의해 Gelucire 명으로 판매되는 글리세롤의 지방산 에스테르, Karlshamns 사에 의해 Akosoft 36 명으로 판매되는 경화 코코넛 글리세리드, 또는 각각 Gattefosse 사에 의해 Hydrine 또는 Nonosteol 명으로 판매되는 디에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 중의 친유성 증점제 또는 겔화제의 양은 일반적으로 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 30 중량% 이다.
본 발명에 따른 조성물은 엘라스토머를 포함할 수 있다. 용어 "엘라스토머" 는 임의의 폴리오르가노실록산 엘라스토머, 즉 점탄성을 갖는 임의의 화학적으로 가교결합된 실록산 중합체, 예컨대 바람직하게는 Dow Corning 사에 의해 판매되는 Elastomer 10 을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물 중의 고분자량 엘라스토머의 양은 일반적으로 조성물의 총 중량에 대해 0 내지 40 중량%, 바람직하게는 0 내지 20 중량% 이다.
임의적으로는, 본 발명에 따른 조성물은 다른 계면활성제 및/또는 하나 이상의 결합제도 포함할 수 있다.
사용되는 계면활성제는 바람직하게는 비이온성 계면활성제로, 예를 들어 조성물의 오일 상에 글리콜 등의 특정 구성성분을 혼입시키는 것을 촉진시키기 위해 사용되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 계면활성제 중에는, 글리세롤의 에스테르 및 임의적으로는 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르, 예컨대 Uniqema 사에 의해 Arlacel 165 명으로 판매되는 PEG-100 스테아레이트와 글리세릴 스테아레이트의 혼합물, Gattefosse 사에 의해 Gelot 64 명으로 판매되는 PEG-75 스테아레이트와 글리세릴 스테아레이트의 혼합물, Cognis 사에 의해 Cutina GMSV 명으로 판매되는 글리세릴 스테아레이트; 유화 왁스, 예컨대 Croda 사에 의해 Polawax NF 명으로 판매되는 자기 유화 왁스 또는 Gettefosse 사에 의해 Apifil 명으로 판매되는 PEG-8 밀납; Uniqema 사에 의해 Tween 80 명으로 판매되는 폴리소르베이트 80; 특히 상품명 Cremophor EL 로 BASF 로부터 판매되는 폴리옥시에틸렌화 피마자유 또는 Gattefosse 사에 의해 Sedefos 75 명으로 판매되는 PEG-2 스테아레이트와 글리세릴 스테아레이트의 혼합물을 언급할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 중의 계면활성제의 양은 0.1 중량% 내지 10 중량% 및 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량% 이다.
상기 조성물은 하나 이상의 결합제를 또한 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 결합제 중에는 Brenntag 사에 의해 판매되는 스테아르산마그네슘, Roquette 사에 의해 판매되는 옥수수 전분, WCD 사에 의해 판매되는 활석, Croda 사에 의해 판매되는 콜레스테롤 또는 Degussa 사에 의해 판매되는 실리카를 언급할 수 있다.
상기 결합제는 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량% 의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 첨가제를 또한 포함할 수 있으며, 당업자는 이러한 첨가제를 원하는 효과에 따라 선택할 수 있다.
첨가제 중, 언급할 수 있는 예로는 다음을 단독으로 또는 조합한 것을 들 수 있다:
- 비타민, 예컨대 비타민 PP 또는 니아신아미드,
- 진정제 또는 항자극제, 예컨대 상품명 Polyolprepolymer-2 로 Bertek Pharmaceuticals 사에 의해 판매되는 PPG-12/SMDI 공중합체 또는 글리시레틴산 또는 그 유도체, 예컨대 Cognis 사에 의한 Enoxolone,
- 보습제 또는 습윤제: 언급할 수 있는 예로는 당 및 유도체, 글리콜, 글리세롤 및 소르비톨을 들 수 있음,
- 레시틴 및 콜레스테롤,
- 보존화제, 예컨대 Clariant 사에 의해 Nipagin M 명으로 판매되는 메틸 파라벤, Clariant 사에 의해 Nipasol 명으로 판매되는 프로필 파라벤, 또는 Clariant 사에 의해 Phenoxetol 명으로 판매되는 페녹시에탄올,
- 산 또는 염기, 예컨대 시트르산, 시트르산나트륨, 트리에탄올아민, 아미노메틸프로판올, 수산화나트륨 및 디이소프로판올아민,
- 상기 제제에 특정한 특성을 제공하는 기타 첨가제.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 총 중량에 대하여 중량 기준으로,
- 0.01% 내지 10% 의 하나 이상의 페놀성 유도체 유형의 약학 활성 제제,
- 0.05% 내지 99% 의 용매 오일 상 및/또는 친유성 계면활성제,
- 0 내지 50% 의 추가의 친유성 겔화제 또는 증점제,
- 0 내지 20% 의 첨가제를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 총 중량에 대하여 중량 기준으로,
- 0.05% 내지 6% 의 하나 이상의 폴리페놀 유형의, 페놀성 유도체,
- 1% 내지 99% 의 용매 오일 상 및/또는 친유성 계면활성제,
- 1 내지 40% 의 추가의 친유성 겔화제 또는 증점제,
- 0 내지 20% 의 계면활성제,
- 0 내지 30% 의 결합제(들),
- 0 내지 10% 의 첨가제를 포함한다.
더 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 총 중량에 대하여 중량 기준으로,
- 0.01% 내지 5% 의 히드로퀴논 또는 루시놀,
- 1% 내지 98% 의 용매 오일 상 및/또는 친유성 계면활성제,
- 1 내지 25% 의 글리세릴 베헤네이트,
- 0 내지 10% 의 계면활성제,
- 0 내지 20% 의 결합제(들),
- 0 내지 10% 의 첨가제를 포함한다.
본 발명에 따른 무수 조성물은 각종 공지의 생약 형태일 수 있으며, 당업자는 이를 조성물의 특정 용도에 맞게 조정할 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 국소 도포용으로 조제하는 것이 바람직하다.
용어 "국소 도포" 란 피부 또는 점막에 대한 외부 도포를 의미한다.
국소 경로를 통해, 당해 조성물은 국소 도포에 통용되는 임의의 생약 형태일 수 있다. 국소 조성물의 비제한적 예로는 미국 약전 (USP32-NF27 - Chap 1151 - Pharmaceutical Dosage Forms) 또는 유럽 약전 (Edition 6.3 - in the chapter: Preparations semi-solides pour application cutanee [Semi-solid preparations for cutaneous application]) 에 기재되어 있거나 또는 미국 식품의약청 (FDA) 의 의사결정트리 (국소 투여 형태를 위한 CDER 데이터 표준 매뉴얼 정의) 에 정의된 바와 같은 조성물을 들 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 액체, 반고체, 페이스트 또는 고체 형태, 및 더욱 구체적으로는 연고, 유성 용액, 로션형 분산물 (2 상 로션일 수 있음), 세럼, 무수 또는 친유성 겔, 분말, 함침 패드, 합성 세제, 와이프 (wipe), 스프레이, 무스, 스틱, 샴푸, 압박붕대 (compress), 세척 베이스 (washing base), 에멀젼, 글리콜 중 오일 (oil-in-glycol) 또는 오일 중 글리콜 (glycol-in-oil) 의 액체 또는 반액체 점도의 에멀젼, 마이크로에멀젼, 백색 또는 유색 크림형의 반액체 또는 고체 현탁물 또는 에멀젼, 겔 또는 포마드, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 또는 중합체성 소포의 현탁물, 또는 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 나노입자, 또는 방출 제어용 중합체성 또는 겔화 패치 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 하나의 바람직한 양태에 있어서, 당해 조성물은 연고형의 무수 약학 또는 화장품 조성물이다. 따라서, FDA 는 비히클로서 20% 미만의 물 및 휘발성 화합물 및 50% 초과의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 포함하는 반고체 조성물로서 연고를 정의한다. 특정의 경우, 휘발물의 함량이 높을 때에는 이러한 조성물을 크림을 지칭할 수도 있다 (미국 식품의약청 (FDA) 의 의사결정트리). 미국 약전에서는 생성물의 베이스가 다음의 4 가지 부류에 속할 수 있는 비히클인 것으로 연고를 정의한다: 탄화수소 베이스 또는 흡수제 베이스 또는 수-세척성 베이스 또는 수-용해성 베이스. 유럽 약전에서는 액체 또는 고체가 분산되어 있을 수 있는 1 상 조성물인 것으로 연고가 정의되어 있다.
본 발명에 따른 연고는 석유 젤리 이외에 소수성 화합물을 조성물의 총 중량에 대해 80 중량% 내지 98 중량% 로 포함하는, 실온에서 농후한 조성물인 것이 바람직하다. 이러한 화합물로는 특히 액체 오일이 단독으로 또는 혼합물로서 선택될 수 있으며, 상기 오일은 왁스, 버터 또는 지방산 에스테르 등의 실온에서 고체인 친수성 화합물에 의해 겔화될 수 있는 휘발성 또는 비휘발성인, 탄화수소, 에스테르, 식물유 및/또는 실리콘유일 수 있다.
선택적으로는, 최종 생성물을 특성화하기 위해 유동 역치 (flow threshold) 를 측정할 수 있다.
유동 역치의 측정을 위해서는 SVDIN 측정 스핀들을 구비한 VT550 Haake 유량계를 사용하였다.
유동곡선을 25 ℃ 및 부과 속도 0 내지 100 s- 1 에서 작성한다. 점도 값은 전단값 4 s-1, 20 s-1, 100 s-1 (γ) 에서 주어진다. 용어 "유동 역치" (τ0, 파스칼로 나타냄) 는 반 데르 발스형의 응집력을 극복하여 유동을 일으키는데 요구되는 힘 (최소 전단 응력) 을 의미한다.
하나의 더욱 특히 바람직한 양태에 있어서, 당해 조성물은 다음을 포함한다:
- 약학 활성 제제로서 페놀성 유도체 및 페놀성 유도체를 위한 하나 이상의 용매를 포함하는 활성 상,
- 글리세릴 베헤네이트 및 유도체로부터 선택된 하나 이상의 지방 상 증점제 및 임의적으로는 추가의 친유성 증점제 및/또는 하나 이상의 오일 및/또는 하나 이상의 친유성 계면 활성제 및/또는 결합제 및/또는 모든 임의적인 첨가제를 포함하는 비활성 상.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 양태에 있어서, 당해 조성물은
- 약학 활성 제제로서 페놀성 유도체 및 페놀성 유도체를 위한 하나 이상의 용매를 포함하는 활성 상,
- 글리세릴 베헤네이트 및 유도체로부터 선택된 하나 이상의 지방 상 증점제 및 임의적으로는 추가의 친유성 증점제 및/또는 하나 이상의 오일 및/또는 하나 이상의 친유성 계면 활성제 및/또는 결합제 및/또는 모든 선택적인 첨가제를 포함하는 비활성상,
- 폴리오르가노실록산 엘라스토머.
본 발명의 대상은 또한 이와 같이 수득되는 조성물의 약제로서의 용도이다.
더욱 구체적으로는, 상기 조성물은 과다색소침착 장애, 예컨대 기미 (melasma), 간반 (chloasma), 흑색점, 노년 흑색점, 백반증, 주근깨, 찰과상, 화상, 흉터, 피부염 또는 접촉성 알레르기에 의해 야기된 염증후 과다색소침착; 모반, 유전성 과다색소침착, 대사성 또는 의학적 원인의 과다색소침착, 흑색종 또는 임의의 기타 과다색소침착 병변을 치료 및 예방하도록 의도된 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 피부 및 피막의 광-유발 또는 역(曆) 노화를 예방 및/또는 방지하기 위하여, 특히 태양광의 유해 작용을 방지하는 화장품 분야에서 응용될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 탈색제를 포함하는 조성물을 피부 및/또는 그 피막에 도포하는 것을 특징으로 하는, 피부를 아름답게 하고/하거나 그 표면 외관을 향상시키기 위한 비치유적 화장 치료법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 무수 조성물은 상을 혼합하는 것에 대해 공지된 표준법을 이용하여 당업자에 의해 수득된다.
상기 제조 방법은 특히 다음 단계를 포함할 수 있다:
- 활성 성분을, 필요한 경우 가열에 의해, 지방 용매에 혼입함으로써 활성 상을 제조하는 단계;
- 비활성 상(들) 을 제조하는 단계;
- 상기 활성 상과 비활성 상을 교반하에 혼입하는 단계.
이하 제제 실시예에서 본 발명에 따른 조성물을 설명하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구성성분의 양은 조성물의 총 중량에 대한 중량 퍼센트로서 나타낸다.
실시예 1: 활성 제제의 용해성/안정성의 조사
a) 용매 오일 및 친유성 계면활성제 중의 히드로퀴논의 용해성과 안정성
▷ 히드로퀴논 용해성
Figure pct00001
조성물의 성분의 최적의 선택을 위해서는, 상기 표를 통해 어떠한 용매가 활성 제제를 가장 잘 용해시키는 지를 확인할 수 있다. 그러나, 용매는 또한 이들 용매 중의 히드로퀴논의 안정성의 결과에 기초하여 선택될 것이다.
필요하다면 용매 혼합물에 의해서 용해성과 안정성 간의 절충안을 얻어야 한다.
▷ 용매 오일 및 친유성 계면활성제 중의 히드로퀴논의 안정성
기준 물질에 대한 HPLC 에 의한 검사법
초기 시간 (T0) 을 100% 로 간주한다.
Figure pct00002
상기 표를 통해 이미 확인된 각종 가용화제 중의 히드로퀴논의 안정성을 평가할 수 있다.
즉, 이로부터 바람직한 용매는 Crodamol DA, Arlamol E 및 Labrasol 로, 히드로퀴논에 대해 우수한 화학적 및 물리적 안정성 (거시적으로 색을 관찰함) 과 함께 우수한 용해 작용을 제공한다는 것을 생각할 수 있다.
따라서, 이러한 용매를 사용하면 항산화제의 사용을 생략할 수 있다.
Cremophor EL 중에서의 히드로퀴논의 높은 용해성에도 불구하고, 시간 경과와 온도에 따라 점점 두드러지는 갈색화와 같은 거시적 불안정성을 나타내는 것을 알 수 있다. 히드로퀴논의 용해를 보조하기 위해 Cremophor 은 제한된 양이지만 바람직하게는 히드로퀴논-안정화 용매, 예컨대 Miglycol® 218N 등의 중사슬 트리글리세리드와 함께 사용될 수 있다.
더욱이, 글리콜과 같이 종래 기술 US 2006/0 120 979 에서 사용된 용매 중에서는 실온 및 40 ℃ 에서 착색화가 관찰되는 것에 주목할 수 있으며, 이는 항산화제의 부재 하에 이러한 용매 중의 히드로퀴논의 불안정성을 입증하는 것이다.
b) 용매 오일 및 친유성 계면활성제 중의 루시놀의 용해성 및 안정성
▷ 루시놀 용해성
Figure pct00003
용해성 조사 수행 결과, 루시놀은 모든 시험 용매에서 매우 우수한 용해성을 나타냄을 보여주었다. 그러나, 최적의 용매는 또한 이들 용매 중의 루시놀의 안정성의 결과에 기초하여 선택될 것이다.
▷ 용매 오일 및 친유성 계면활성제 중의 루시놀의 안정성
기준 물질에 대한 HPLC 에 의한 검사법
초기 시간 (T0) 을 100% 로 간주한다.
하기 표를 통해 이미 확인된 가용화제 중의 루시놀의 안정성을 평가할 수 있다.
Figure pct00004
상기 결과에 기초하여, 본 발명에 따른 이하의 조성물을 제조하였다.
모든 제제에 대하여 실온에서, 4 ℃ 에서 및 40 ℃ 에서 1 개월, 2 개월 및 임의로는 3 개월 후에 제제의 거시적 및 현미경상 관찰에 의해 물리적 안정성을 측정한다.
거시적 관찰에 의해 생성물의 물리적 무결점을 확인할 수 있고, 현미경상 관찰에 의해 용해된 활성 제제의 재결정화가 일어나지 않는 것을 점검할 수 있다.
화학적 안정성은 HPLC 상에서 외부 보정에 의해 활성 제제를 분석함으로써 측정하고, 그 결과를 T0 에서 수득된 값에 대해 또는 이론적인 적정량에 대해 중복 % 로서 나타낸다.
실시예 2:
Figure pct00005
실시예 2 의 절차:
A 상:
글리세릴 베헤네이트 및 세테아릴 이소노나노에이트를 조제용 비이커에 넣는다. 혼합물을 서서히 교반하면서 85 ℃ 로 하고 완전히 균질화될 때까지 교반과 가열을 유지한다.
가열을 중지하고 교반은 계속한다.
B 상:
별도 비이커에서, 약 75 ℃ 로 가열하면서 자석 교반 하에 소량의 히드로퀴논을 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 중에 용해시킨다.
C 상:
별도 비이커에서, 약 75 ℃ 로 가열하면서 자석 교반 하에 DL-α-토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트 및 제 2 분량의 히드로퀴논을 PPG-15 스테아릴 에테르 중에 용해시킨다.
D 상:
별도 비이커에서, 약 75 ℃ 로 가열하면서 자석 교반 하에 제 3 분량의 히드로퀴논을 PEG-8 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 중에 용해시킨다.
E 상 :
별도 용기에서, ST Elastomer 10 을 무게를 재어 낸다.
혼합:
약 75 ℃ 에서, Rayneri 블렌더를 사용하여 교반하면서 완전히 균질화된 B 상을 첨가한다.
약 55 ℃ 에서, C 상 및 D 상을 첨가하여 Rayneri 블렌더를 사용하여 교반하면서 완전히 균질화한다.
최고 40 ℃ 에서, 교반을 지속하면서 E 상을 첨가하고 약 5 분 동안 균질화한다.
교반하에 약 35 ℃ 로 냉각되도록 둔다.
실시예 2 의 T0 에서의 세부사항:
거시적 외관: 번들거리는 백색 연고
현미경상 외관: 히드로퀴논 결정 부재
Haake 프로파일 (4 s-1/20 s-1/100 s-1): 72/68/103
물리적 안정성:
Figure pct00006
화학적 안정성:
히드로퀴논
Figure pct00007
실시예 3:
Figure pct00008
실시예 3 및 4 의 절차:
A 상:
조제용 비이커에, 75 ℃ 로 가열하면서 자석 교반 하에 히드로퀴논을 용매 (PPG-15 스테아릴 에테르) 중에 용해시킨다.
가열을 중지하고 교반은 계속한다.
B 상:
별도 용기에서, 카프릴산 카프르산 트리글리세리드의 무게를 재어 낸다.
C 상:
별도 용기에서, 시클로메티콘 또는 Cetiol SN PH 의 무게를 재어 낸다.
혼합:
용해되면, 자석 교반 하에 B 상을 A 상에 넣는다.
다음으로, 실리콘 또는 Cetiol SN PH 를 이미 수득한 혼합물에 첨가한다.
균질해질 때까지 교반하게 둔다.
실시예 3 의 T0 에서의 세부사항:
거시적 외관: 투명액
현미경상 외관: 히드로퀴논 결정 부재
물리적 안정성:
Figure pct00009
화학적 안정성:
히드로퀴논
Figure pct00010
실시예 4:
Figure pct00011
실시예 4 의 T0 에서의 세부사항:
거시적 외관: 투명액
현미경상 외관: 히드로퀴논 결정 부재
물리적 안정성:
Figure pct00012
화학적 안정성:
히드로퀴논
Figure pct00013
실시예 5:
Figure pct00014
실시예 5 및 6 의 절차:
A 상:
글리세릴 베헤네이트, 경화 피마자유 및 카프릴산 카프르산 트리글리세리드를 조제용 비이커에 넣는다. 혼합물을 서서히 교반하면서 85 ℃ 로 한다. 혼합물이 균질해지면 가열을 중지하고 교반은 계속한다.
B 상:
별도 비이커에서, 약 75 ℃ 로 가열하면서 자석 교반 하에 히드로퀴논을 PPG-15 스테아릴 에테르 중에 용해시킨다.
C 상:
별도 비이커에서, 시클로메티콘을 무게를 재어 낸다.
혼합:
최고 60 ℃ 에서, 자석 교반 하에 B 를 A 붓는다. 잘 균질화시킨다.
최고 40 ℃ 에서, 자석 교반 하에 C 를 첨가한다. 균질해질 때까지 혼합한다.
실시예 5 의 T0 에서의 세부사항:
거시적 외관: 번들거리는 백색 연고
현미경상 외관: 히드로퀴논 결정 부재
Haake 프로파일 (4 s-1/20 s-1/100 s-1): 397/244/256
물리적 안정성:
Figure pct00015
화학적 안정성:
히드로퀴논
Figure pct00016
실시예 6:
Figure pct00017
실시예 6 의 T0 에서의 세부사항:
거시적 외관: 번들거리는 백색 연고
현미경상 외관: 히드로퀴논 결정 부재
Haake 프로파일 (4 s-1/20 s-1/100 s-1): 337/226/250
물리적 안정성:
Figure pct00018
화학적 안정성:
히드로퀴논
Figure pct00019
실시예 7:
Figure pct00020
실시예 7 의 절차:
A 상:
조제용 비이커에서 자석 교반 하에 루시놀을 PPG-15 스테아릴 에테르에 용해시킨다.
B 상:
별도 비이커에서, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드를 무게를 재어 낸다.
C 상:
별도 비이커에서, 시클로메티콘을 무게를 재어 낸다.
혼합:
자석 교반 하에 B 를 A 에 붓는다. 잘 균질화시킨다.
자석 교반하면서 C 를 첨가한다. 혼합물이 균질해질 때까지 교반하도록 둔다.
실시예 7 의 T0 에서의 세부사항:
거시적 외관: 투명액
현미경상 외관: 루시놀 결정 부재
물리적 안정성:
Figure pct00021
화학적 안정성:
루시놀
Figure pct00022

Claims (21)

  1. 히드로퀴논, 루시놀 (rucinol 또는 lucinol) 및 그 염, 4-히드록시아니솔, 히드로퀴논 모노에틸 에테르 및 히드로퀴논 모노벤질 에테르로부터 선택된, 페놀성 유도체 유형의 약학 활성 제제를 포함하는 무수 약학 조성물로서, 상기 페놀성 유도체가 지방 상에 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성 제제를 위한 용매인 오일 상을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성 제제를 위한 용매인 오일 상이 유성 용매 및/또는 친유성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 용매가 에스테르 및 유도체, 에테르 및 유도체, 또는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 및 유도체, 또는 이들 화합물의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명에 따른 조성물이 더욱 특히는 유성 용매의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 용매 혼합물이 조성물의 총 중량에 대해 최고 15 중량% 의 에테르 유형 및 유도체의 용매로 형성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 계면활성제가 PEG-8 카프릴산/카프르산 트리글리세리드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량에 대해 엄격하게 0.3 중량% 미만의 양의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 항산화제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 친유성 증점제 또는 겔화제를 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 지방 성분을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 페놀성 유도체가 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 6 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 내지 4 중량% 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 페놀성 유도체가 히드로퀴논 또는 루시놀 또는 그 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 또는 글리콜 용매를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 보존화제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 10 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 친유성 증점제 또는 겔화제가 왁스, 지방 알코올, 경화유 및 지방산 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 증점제가 글리세릴 베헤네이트 및/또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 오르가노폴리실록산 엘라스토머를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 조성물.
  20. 기미 (melasma), 간반 (chloasma), 흑색점, 노년 흑색점, 백반증, 주근깨, 찰과상, 화상, 흉터, 피부염 또는 접촉성 알레르기에 의해 야기된 염증후 과다색소침착 등의 과다색소침착 장애; 모반, 유전성 과다색소침착, 대사성 또는 의학적 원인의 과다색소침착, 흑색종 또는 임의의 기타 과다색소침착 병변의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  21. 피부 및 피막의 광-유발 또는 역(曆) 노화를 예방 및/또는 방지하기 위한, 태양광의 유해 작용을 방지하는 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
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