MX2010012755A - Nuevas composiciones despigmentantes anhidras que comprenden un derivado fenolico solubilizado. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva composición despigmentante anhidra principalmente para una aplicación tópica, que comprende, en calidad de activo farmacéutico, un derivado fenólico solubilizado en la fase grasa, a su procedimiento de preparación y a su uso en dermatología.

Description

NUEVAS COMPOSICIONES DESPIGMENTANTES ANHIDRAS QUE COMPRENDEN UN DERIVADO FENOLICO SOLUBILIZADO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una nueva composición despigmentante cosmética o farmacéutica caracterizada porque comprende, en calidad de activo farmacéutico, un derivado fenólico solubilizado en la fase grasa para una aplicación tópica, y a su procedimiento de preparación y a su uso en dermatología.

Durante décadas, entre los agentes terapéuticos preconizados en el tratamiento de la hiperpigmentación cutánea, los derivados fenólicos y más particularmente los polifenoles, entre los activos, siguen siendo los más eficaces. El uso terapéutico de estos agentes resulta de la observación de despigmentaciones cutáneas en los trabajadores de la industria del caucho donde algunos de estos productos son utilizados como antioxidantes. A partir de numerosos estudios no se ha hecho más que confirmar su eficacia solos o asociados a otros despigmentantes [Jorge L. Sánchez, M.D. and Miguel Vázquez, M.D International Journal of Dermatology- Jan-Feb 1982 vol . 21 p55 58] . Los mismos aparecen así como activos prácticamente inevitables en el tratamiento de hiperpigmentación y por lo tanto están presentes en numerosos productos comerciales.

Ref. 215000 Entre los derivados fenólicos, los polifenoles como principalmente la hidroquinona son los activos farmacéuticos más utilizados. La hidroquinona ha sido objeto de la presentación de diversas solicitudes de patente, y en particular la patente US 3,856,934 donde la hidroquinona está en asociación con el ácido retinóico y un corticoide como composición despigmentante.

El rucinol o lucinol, o incluso el 4-butil-resorcinol también es un activo farmacéutico derivado fenólico, de tipo polifenoles, comercializado como agente aclarante de de manchas oscuras vinculadas a los desórdenes de pigmentación (producto Iklen®) .

Pero en la mayoría de los casos, la hidroquinona, el rucinol o sus sales o derivados son solubilizados en la fase acuosa de la preparación.

Se sabe que un cierto número de principios activos que presentan una actividad terapéutica interesante son sensibles a la oxidación y experimentan principalmente una degradación química que conduce a una pérdida sensible de su actividad en presencia de agua.

La incorporación de un derivado fenólico como la hidroquinona o el rucinol presenta, en este tipo de preparación acuosa, un gran inconveniente.

En efecto, frecuentemente se observa la degradación de las formulaciones que contienen los derivados fenólicos tales como la hidroquinona o el rucinol, solos o en asociación con otros principios activos. Estos activos son efectivamente conocidos por su gran sensibilidad a la oxidación y al calor que resulta en una disminución de la eficacia, un oscurecimiento rápido de las formulaciones y que pueden ocasionar también una separación de la formulación.

Además, para acelerar su solubilización, los derivados fenólicos tales como la hidroquinona o el rucinol, frecuentemente son expuestos al calor durante la fase de realización de la composición, principalmente en las emulsiones clásicas, fenómeno que inicia y acelera el fenómeno de oscurecimiento.

En la técnica anterior, los agentes reductores son utilizados para combatir esta degradación, en particular los sulfitos, casi inevitables. Sin embargo, estos antioxidantes presentan un cierto número de inconvenientes como problemas de irritación cutánea, olor al nivel de las formulaciones o de desestabilización de la fórmula vinculada a una pérdida de viscosidad .

Otro inconveniente debido a la presencia de derivados fenólicos tales como hidroquinona o rucinol, solos o en asociación con otros agentes activos en la composición, es su fuerte poder irritante.

La hidroquinona por su poder irritante a concentración elevada puede generar hipermelanosas post-inflamatorias y fenómenos de ocronosis.

Las irritaciones locales y dermatitis pueden desarrollarse después de un uso prolongado de hidroquinona a alta concentración [« N-acetyl4S cysteaminylphenol as a new type of depigmenting agent » Jimbow K. Arch. Dermatol . 1991 Oct; 127 (10) : 1528-1534] .

El tratamiento de hidroquinona se puede acompañar de una irritación la cual puede conducir a una hiperpigmentación post- inflamatoria. La · incidencia de irritación depende de la concentración de hidroquinona. Esta última también es importante para las concentraciones a 10% y disminuye fuertemente para las preparaciones dosificadas a 5% y será prácticamente nulo a la concentración de 2% [« Les agents chimiques dépigmentants» JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol. 1986, 113: 733-736].

La forma farmacéutica elegida puede tener una función preponderante en la minimización de estos efectos.

En consecuencia, conviene formular los derivados fenólicos y en particular la hidroquinona o el rucinol bajo la forma solubilizada en una formulación que permita evitar la presencia de sulfitos y limitar el uso al mínimo de antioxidantes .

En las composiciones anhidras descritas en la técnica anterior, la hidroquinona es solubilizada generalmente en solventes alcohólicos o glicólicos antes de ser incorporada al resto de la preparación anhidra.

Es el caso principalmente en la solicitud de patente US 2006/0120979 que describe una composición que comprende hidroquinona y una base anhidra constituida de un solvente anhidro y un vehículo siliconado de alto peso molecular. La hidroquinona en este caso es solubilizada en un solvente seleccionado de preferencia en el grupo de alcoholes monohídricos (tales como isopropanol) , alcoholes dihídricos (tales como glicoles) , alcoholes trihídricos (como el glicerol) . Estas composiciones no contienen sulfitos peso necesitan antioxidantes lipofílicos en cantidad también importante. En efecto, la hidroquinona en un medio sufre también una degradación, menos marcada que en el agua pero suficientemente importante para necesitar la presencia de antioxidantes lipofílicos en proporciones de hasta 0.75% en peso con respecto al peso de la composición.

En la patente US 4,466,955 también se describen las composiciones de tipo anhidro que contienen la Hidroquinona. Los solventes utilizados son solventes únicamente de tipo éteres de ácidos grasos polialcoxilados (derivados de PPO o de PEO) . Por otra parte, estos solventes deben ser utilizados a una concentración importante comprendida entre 30 -60% (de preferencia 40 - 45%) y en ningún caso por debajo, con el fin de llegar a solubilizar entre 2 - 10% -de hidroquinona. También, a pesar de la elección de estos solventes, una degradación de hidroquinona es observada si no se efectúa un enfriamiento rápido. Por otra parte, se precisa que la temperatura de calentamiento de la fase que contiene la hidroquinona no debe ser superior a 45°C. Esto lleva a limitaciones importantes de los procedimientos . de fabricación.

Uno de los objetivos de la presente invención , es solubilizar el derivado fenólico en un solvente aceitoso en el cual el activo es a la vez soluble y estable y en el cual es posible prever la incorporación del activo en los procedimientos de fabricación que necesitan las etapas de calentamiento sin tener impacto sobre la estabilidad del activo .

Otro objetivo de la presente invención es proponer una composición farmacéutica anhidra destinada a una aplicación tópica que presenta una estabilidad prolongada, que permite una liberación optimizada del activo que es muy bien tolerada.

La presente invención se refiere a una nueva composición estable anhidra, v principalmente para una aplicación tópica, que comprende un derivado fenólico de tipo polifenoles solubilizados en la fase grasa.

La composición de acuerdo con la invención, por su composición anhidra garantiza una excelente estabilidad e inocuidad de la composición.

El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica anhidra que comprende un activo farmacéutico de tipo derivado fenólico, y principalmente de tipo polifenoles, y caracterizada porque el derivado fenólico es solubilizado en la fase grasa.

Por activo farmacéutico de tipo derivado fenólico de acuerdo con la invención, se pueden citar en calidad no limitativa los polifenoles y más particularmente la hidroquinona, rucinol o lucinol y sus sales, 4 -hidroxianisol , monoétil éter de hidroquinona y monobenciléter de hidroquinona. De preferencia, se utiliza la hidroquinona, o el rucinol y sus sales. Por sal de rucinol, se entiende principalmente sales formadas con una base farmacéuticamente aceptable, principalmente una base mineral tal como la sosa, potasa, y amoníaco o una base orgánica tal como lisina, arginina, N-metil-glucamina, pero también las sales formadas con aminas grasas tales como dioctilamina, aminometil propanilo y estearilamina .

Ventajosamente, la cantidad de derivado fenólico es de 0.01% a 10% en peso con relación al peso total de la composición, de preferencia de 0.05 a 6% en peso y más particularmente de 0.1% a 5% en peso.

Por composición «anhidra», se entiende una composición que comprende una cantidad de agua inferior o igual a 5% en peso con relación al peso total de la composición. En un modo preferido de acuerdo con la invención, la composición no contiene agua.

Por composición estable, se entiende una composición estable química y físicamente.

Por estabilidad química, se entiende principalmente que no se observa degradación del activo en el tiempo y a temperaturas comprendidas entre 4 y 40°C. Por estabilidad física, se entiende principalmente que las composiciones rio presentan modificaciones de aspecto macroscópico en particular de color ni de aspecto microscópico, sin evolución de viscosidad en el tiempo y a temperaturas comprendidas entre 4 y 40°C.

En toda la presente solicitud, por temperatura ambiente, se entiende una temperatura comprendida entre 20 y 30°C.

La característica anhidra de la composición de acuerdo con la invención, permite evitar la inestabilidad del derivado fenólico en particular su oxidación en medio acuoso. En tal formulación ya no es necesario el uso de sulfitos indispensables para la estabilización de la hidroquinona o del rucinol en medio acuoso. Las composiciones de acuerdo con la invención permiten no utilizar sulfitos y reducir la cantidad de antioxidantes clásicamente utilizados en las composiciones que contienen agua.

En una modalidad preferida de acuerdo con la invención, la composición no contiene sulfitos y contiene una cantidad de antioxidantes estrictamente inferiores a 0.3% en peso con relación al peso total .de la composición. Los antioxidantes utilizables de acuerdo con la invención son preferiblemente antioxidantes tales como la vitamina E y sus derivados, como el DL alfa Tocoferol o acetato de tocoferol de Roche; la vitamina C y sus derivados, como el Ascorbil Palmitato de Roche, el Butilhidroxitolueno vendido bajo el nombre de Nipanox BHT por Clariant .

En una modalidad particularmente preferida, la composición de acuerdo con la invención no contiene antioxidantes .

En una modalidad particularmente preferida, la composición de acuerdo con la invención no comprende. conservador. En efecto, la composición de acuerdo con la invención por su carácter anhidro y teniendo en cuenta la elección de los ingredientes es una fórmula autoprotegida . Por autoprotegida de acuerdo con la invención, se entiende una fórmula que no necesita la presencia de conservador para garantizar su limpieza bacteriológica. La ausencia de conservador permite garantizar la ausencia de intolerancia o de fenómeno de sensibilización conocido que podrían ser inducidos por los conservadores.

La composición de acuerdo con la invención, comprende al menos una fase grasa solvente del activo, o una fase aceitosa solvente del activo, que permite obtener las cualidades de solubilidades . y estabilidades buscadas del activo.

Como solventes aceitosos del activo, se entiende principalmente: aceites vegetales, como el aceite de ricino, aceite de almendras dulces vendido por Sictia o el aceite de sésamo vendido por CPF; aceites de siliconas como la ciclometicona vendida bajo el nombre de ST-Ciclometicona 5NF por Dow Corning o la Dimeticona vendida bajo el nombre de Q7 -9120 silicon fluid por Dow Corning: - aceites minerales, como el Marcol 152 o el Primol 352 vendido por Esso; - perhidroescualeno ; - triglicéridos como los Triglicéridos Caprílico / Cáprico vendidos bajo el nombre de Miglyol 812 N por IMCD, o derivados como el PEG-8 triglicéridos cáprilico cáprico vendido bajo el nombre Labrasol por Gattefossé; - ásteres, como el Octil Dodecil Miristato vendido bajo el nombre" de MOD por Gattefossé, el benzoato de alquilo de C-12-C15 vendido bajo el nombre de Tegosoft TN por Goldschmit o el isononanoato de cetearilo vendido bajo el nombre de Cetiol SN PH por Cognis o incluso el diisopropil adipato vendido bajo el nombre de Crodamol DA por.Croda; alcoholes de Guerbet como el octildodecanol vendido bajo el nombre Eutanol G por Cognis; los éteres y derivados como el PPG-15 Éter estearílico vendido bajo el nombre de Arlamol E por Croda; - y sus mezclas.

De preferencia, se elegirán como solventes aceitosos del activo, el PPG-15 éter estearílico o cualquier otro éter o derivados, el diisopropil adipato o cualquier otro éster 6 derivados o incluso los triglicéridos como los triglicéridos caprílico cáprico o sus derivados o una mezcla de estos compuestos. La composición de acuerdo con la invención comprende más particularmente una mezcla de solventes. De manera preferible, la mezcla de solventes estará constituida al máximo de 15% (en peso con relación al peso total de la composición) de solvente de tipo derivados de éteres. En la composición de acuerdo con la invención, esta cantidad de solventes,' combinada con otros solventes nuevos presentes es suficiente para solubilizar las concentraciones buscadas de activo y obtener preparaciones estables .

En una modalidad de acuerdo con la invención, la fase aceitosa solvente del activo comprende al menos un solvente aceitoso del activo y/o un tensioactivo lipofílico.

Por tensioactivo lipofílico, se entiende más particularmente ; los derivados de aceite de ricino polioxietilenados como por ejemplo el PEG-35 castor oil comercializado principalmente bajo el nombre de Cremophor EL por BASF; - los derivados polioxietilenados de ésteres de ácidos grasos como por ejemplo los PEG-8 triglicéridos caprílico cáprico comercializados bajo el nombre de LABRASOL Gattefossé.

De preferencia, la composición comprende al menos una fase aceitosa solvente del activo. También puede comprender al menos una fase grasa no solvente del activo. De preferencia, la composición comprende una fase aceitosa solvente del activo y una fase grasa no solvente del activo; alternativamente, de preferencia, la composición comprende únicamente una fase aceitosa solvente del activo.

La cantidad de fase grasa solvente en la composición de acuerdo con la invención generalmente está comprendida entre 5% y 99%, preferiblemente de 10 a 98% en peso con relación al peso total de la composición.

De acuerdo con una modalidad particular, las composiciones según la invención no contienen solventes alcohólicos o glicólicos.

La composición de acuerdó con la invención puede comprender además al menos un gelificante o espesante lipofílico según la viscosidad deseada. En efecto, estos compuestos son utilizados en la presente invención como «ajustadores de viscosidad».

Por espesantes o gelificantes lipofílicos según la invención, se entienden los compuestos, principalmente elégidos entre las ceras, aceites hidrogenados, ésteres de ácidos grasos.

Por cera, se entiende de una manera general un compuesto lipofílico, sólido a temperatura ambiente (25°C) , en cambio de estado sólido / líquido reversible, que tiene un punto de fusión superior o igual a 30°C que puede ir hasta 200°C y principalmente hasta 120°C. Como ceras utilizables, se pueden citar la cera' de carnauba, ceras microcristalinas , cera de abeja, comercializadas bajo el nombre de Cerabeil blanca por Barlocher,. behenato de glicerilo, sus derivados como el monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, tribehenina o su mezcla como aquélla comercializada bajo la denominación Compritol 888 por Gattefossé, o aún la cera de candelilla .

Por aceite hidrogenado, se entienden aceites obtenidos por hidrogenación catalítica de aceites animales o vegetales que tienen cadenas grasas, lineales o ramificadas, de C8-C32. Entre éstas, se pueden citar principalmente el aceite de jojoba hidrogenado, el aceite de jojoba isomerizado tal como el aceite de jojoba parcialmente hidrogenado isomerizado trans fabricado o comercializado por Desert Whale bajo la referencia comercial ISO-JOJOBA- 50 , el aceite de girasol hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, comercializada principalmente bajo el nombre de Cutina HR por Cognis, aceite de ricino , polioxietilenado comercializado principalmente bajo el nombre de Cremophor EL por BASF, aceite de copra hidrogenado y aceite de lanolina hidrogenado; de preferencia, se utilizará aceite de ricino hidrogenado.

Como ásteres de ácidos grasos utilizables, se pueden citar la lanolina, vendida principalmente bajo el nombre de Medilan por Croda, los "ésteres de glicerilo de ácidos grasos, vendidos bajo el nombre de Gelucire por Gattefossé, los glicéridos hidrogenados de coco, vendidos bajo el nombre de Akosoft 36 por Karlshamns, o aún el monoestearato de dietilenglicol o propilenglicol , vendido respectivamente bajo el nombre de Hidrina o Monostéol por Gattefossé.

La cantidad de espesantes o gelificantes lipofílicos en la composición de acuerdo con la invención, está generalmente comprendida entre 1 y 40% en peso con relación al peso total de la composición, de preferencia comprendida entre 5 y 30%.

La composición, de acuerdo con la invención, puede contener un elastómero. Se entiende por elastómero, cualquier elastómero poliorganosiloxano, a saber cualquier polímero de siloxano químicamente reticulado el cual presenta propiedades viscoelásticas como principalmente y de manera preferida, el Elastómero 10 comercializado por Dow Corning. La cantidad de elastómero de alto peso molecular en la composición según la invención, generalmente está comprendida entre 0% y 40%, preferiblemente de 0 a 20% en peso con relación al peso total de la composición.

Opcionalmente , la composición de acuerdo con la invención también puede comprender otro tensioactivo, y/o al menos un aglutinante.

Los tensioactivos utilizados son de preferencia tensioactivos no iónicos, utilizados por ejemplo, pero no exclusivamente, para facilitar la incorporación de ciertos constituyentes como los glicoles en la fase aceitosa de la composición.

Entre los tensioactivos utilizables según la invención, se pueden citar los ésteres de glicerilo y opcionalmente polietilenglicol , tales como la mezcla de estearato de glicerilo y estearato de PEG-100, vendido bajo el nombre de Arlacel 165 por Uniqema, la mezcla de estearato de glicerilo y de estearato de PEG-75, vendida bajo el nombre de Gelot 64 por Gattefossé, el estearato de glicerilo vendido bajo el nombre de Cutina GMSV por Cognis; las ceras emulsionantes, tales como la cera autoemulsionante vendida bajo el nombre de Polawax NF por Croda, o la cera de abeja PEG-8 vendida bajo el nombre de Apifil por Gattefossé; el polisorbato 80 vendido bajo el nombre de Tween 80 por Uniqema; el aceite de ricino polioxietilenado comercializado principalmente bajo el nombre de Cremophor EL por BASF, o incluso la mezcla de estearato de glicerol y de estearato de PEG-2, vendida bajo el nombre de Sedefos 75 por Gattefossé. La cantidad de tensioactivos en la composición de acuerdo con la invención está comprendida entre 0.1 y 20% en peso, de preferencia entre 1 y 10% en peso.

La composición también puede comprender al menos un aglutinante. Entre los aglutinantes utilizables, se -pueden citar el estearato de magnesio vendido por Brenntag, el almidón de maíz vendido por Roquette, el talco vendido por WCD, el colesterol vendido por Croda o el sílice vendido por Degussa.

Los aglutinantes pueden ser utilizados en cantidad comprendida entre 0.1 y 30% en peso, de preferencia entre 1 y 20% en peso.

La composición de acuerdo con la invención también puede contener aditivos que el experto en la técnica elegirá en función del efecto buscado,.

Entre los aditivos se pueden citar, por ejemplo, tomados solos o combinados : --¦ vitaminas tales como la vitamina PP o niacinamida; . - agentes espesantes o anti- irritantes, tales como el copolímero PPG-12/SMDI vendido por la compañía Bertek pharmaceuticals bajo el nombre comercial de Poliolprepolímero-2 o incluso el ácido glicirretínico o sus derivados como por ejemplo el Enoxolone vendido por Cognis; - agentes hidratantes o humectantes: se pueden citar por ejemplo azúcares y derivados, glicoles, glicerina, sorbitol ; - lecitinas, colesterol; conservadores, tales como el metilparabeno vendido bajo el nombre de Nipagin M por Clariant, el propil parabeno vendido bajo el nombre de Nipasol por Clariant, o incluso el fenoxietanol vendido bajo el nombre de phenoxetol por Clariant; ácidos o bases tales como el ácido cítrico, citrato de sodio, trietanolamina, aminometilpropanol , hidróxido de sodio, diisopropanolamina ; otros aditivos que permiten conferir a la preparación de las propiedades específicas.

Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención comprende, en peso con relación l peso total: - 0.01 a 10% de al menos un activo farmacéutico de tipo derivado fenólico, 0.05% a 99% de fase aceitosa solvente y/o tensioactivos lipofílieos, - 0 a 50% de gelificantes o espesantes lipofílicos complementarios , - 0 a 20% de aditivos.

De manera preferida, la composición de acuerdo con la invención comprende, en peso con relación al peso total: - 0.05 a 6% de al menos un derivado fenólico, de tipo polifenol, 1% a 99% de fase aceitosa solvente y/o tensioactivos lipofílicos, - 1 a 40% de gelificantes o espesantes lipofílicos. adicionales, - 0 a 20% de tensioactivos, - 0 a 30% de aglutinante (s) , - 0 a 10% de aditivos.

En forma aún más preferible, la composición según la invención comprende, en peso con relación al peso de total: - 0.01 a 5% de hidroquinona o de rucinol, - 1% a 98% de fase aceitosa solvente y/o tensioactivos lipofílicos, - 10 a 25% de behenato de glicerilo, - 0 a 10% de tensioactivos, - 0 a 20% de aglutinante (s) , - 0 a 10% de aditivos.

La composición anhidra de acuerdo con la invención se puede presentar bajo las diferentes formas farmacéuticas conocidas que el experto en la técnica adaptará a la utilización particular de la composición.

Las composiciones de acuerdo con la invención son formuladas de preferencia para una aplicación por vía tópica.

Por vía tópica, se entiende una aplicación externa sobre la piel o las mucosas.

Por vía tópica, las composiciones se pueden presentar bajo cualquier forma farmacéutica principalmente utilizadas para una administración por vía tópica. En calidad de ejemplo no limitativo de composiciones tópicas, se pueden citar las composiciones tales como se describen en las farmacopeas americanas (USP32-NF27 - Chap <1151>-Pharmaceutical Dosage Forms) o europeas (Edición 6.3 Capítulo Preparaciones semisólidas para aplicación cutánea) o tales como se definen en los árboles de decisión de . la « Food and Drug Administratioh » americana (FDA) (CDER Data Standards Manual Definitions for topical dosage forms) . Las composiciones de acuerdo con la invención pueden presentarse bajo la forma líquida, semisólida, pastosa o sólida y, más particularmente, bajo la forma de ungüentos, soluciones aceitosas, dispersiones del tipo loción opcionalmente bifasadas, suero, geles anhidro o lipofílieos, polvos, hisopos, detergentes sintéticos, toallitas, pulverizaciones, espumas, barras, champús, compresas, bases para lavar, emulsiones de consistencia líquida o semilíquida del tipo aceite en glicol o glicol en aceite, una microemulsión, suspensiones o emulsiones semilíquidas o sólidas de tipo crema blanca o coloreada, gel o pomada, suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, o microcápsulas , micro- o nánoparticulas o parches poliméricos o gelificados que permiten una liberación controlada.

En un modo preferido de acuerdo con la invención, la composición es una composición farmacéutica o cosmética anhidra de tipo ungüento. La FDA define así el ungüento como una composición semisólida que comprende, como vehículo, menos del 20% de agua y de compuestos volátiles y más de 50% de hidrocarburos, ceras, o polioles. En ciertos casos, cuando las cantidades en volátiles son importantes de tales composiciones pueden, llamarse cremas (Árbol de decisión de la « Food and Drug Administration » americana (FDA) ) . La Farmacopea Americana define a su vez, un ungüento como un producto cuya base es un vehículo que puede pertenecer a las 4 clases' siguientes: base de hidrocarburo, base absorbente, base lavable con agua o base soluble en agua. La farmacopea europea define el ungüento como una composición monofásica en la cual se, ueden dispersar líquidos o sólidos.

De manera preferible, el ungüento de acuerdo con la invención es una composición espesa a temperatura ambiente, que comprende entre 80 y 98% en peso con relación al peso total de la composición de compuestos hidrofóbicos distintos de la vaselina. Tales compuestos son elegidos principalmente entre los aceites líquidos solos o en mezcla, aceites que pueden ser de hidrocarburos, ásteres, aceites vegetales y/o aceites siliconados, volátiles o no volátiles, que pueden ser gelificados por compuestos lipofílicos sólidos a temperatura ambiente tales como ceras, mantecas, ésteres de ácidos grasos .

Opcionalmente, una medida del umbral de flujo puede ser realizada a fin de caracterizar el producto final.

Para la medida del umbral de flujo, ha sido utilizado un reómetro HAAKE de tipo VT550 con móvil de medición SVDIN.

Los reogramas son realizados a 25°C, en velocidad impuesta de 0 a 100s"1. Los valores de viscosidad son proporcionados a los valores de c i zal lamiento de 4 s"1, 20s"1, 100s"1 (?) . Por umbral de flujo (t0 expresado en Pascal) se entiende la fuerza necesaria (tensión de cizallamiento mínimo) para superar las fuerzas de cohesión de tipo Van der Waals y provocar el flujo.

En una modalidad más particularmente preferida, la composición comprende: - una fase activa que comprende, en calidad de activo farmacéutico, el derivado fenólico y al menos un solvente del derivado fenólico, una fase no activa que contiene al menos un espesante de fase grasa elegido entre el glicerilo de behenato y derivados y opcionalmente un espesante lipofílico adicional, y/o al menos un aceite, y/o al menos un tensioactivo lipofílico, y/o un aglutinante, y/o cualquier aditivo opcional .

En una modalidad preferida de acuerdo con la invención, la composición comprende: una fase activa que comprende, en calidad de activo farmacéutico, el derivado fenolico y al menos un solvente del derivado fenólico, una fase no activa que contiene al menos un espesante de fase grasa elegido entre el glicerilo de behenato y derivados y opcionalmente un espesante lipofílico adicional, y/o al menos un aceite, y/o al menos un tensioactivo lipofílico, y/o un aglutinante, y/o cualquier aditivo opcional, - un elastómero poliorganosiloxano .

La invención también tiene por objeto el uso de la composición así obtenida como medicamento.

De manera más particular, la composición puede ser utilizada para preparar un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de trastornos hiperpigmentarios tales como melasma, cloasma, lunares, lentigo senil, vitíligo, pecas, hiperpigmentaciones post-inflamatorias debido a una abrasión, una quemadura, una cicatriz, una dermatosis, una alergia de contacto; nevos, hiperpigmentaciones de determinismo genético, hiperpigmentaciones de origen metabólico o medicamentoso, melanomas o cualesquiera otras lesiones hiperpigmentarias .

Las composiciones de acuerdo con la invención también encuentran una aplicación en el campo cosmético, en particular en la protección contra los aspectos perjudiciales del sol, para prevenir y/o para combatir el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel y anexos cutáneos .

La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento cosmético no terapéutico de embellecimiento de la piel y/o de mejoramiento de su aspecto en la superficie, caracterizado porque se aplica sobre la piel y/o sus anexos cutáneos una composición que comprende al menos un agente despigmentante .

Las composiciones anhidras de acuerdo con la invención son obtenidas por el experto en la técnica utilizando un procedimiento clásico y conocido de mezclado de fases .

El procedimiento de fabricación puede comprender principalmente las etapas siguientes: - Preparación de la fase activa incorporando el activo en su solvente graso, por medio si es necesario de calentamiento.

- Preparación de la o de las fases no activas.

- Incorporación de las fases activas y no activas bajo agitación.

Los ejemplos de formulaciones posteriores permiten ilustrar las composiciones de acuerdo con la invención, sin limitar el alcance. Las cantidades de los constituyentes están expresadas en % en peso con relación al peso total de la composición.

Ejemplo 1; ESTUDIO DE SOLUBILIDAD/ESTABILIDAD DE LOS ACTIVOS a) 'Solubilidades y estabilidades de la hidroquinona en aceites solventes y tensioactivos lipofílicos Solubilidades de la hidroquinona Aceite de ricino PEG- 27.9 HPLC 35 (Cremophor EL) Lauroglicol 5.5 HPLC PEG-8 Triglicéridos 28.9 HPLC caprílico cáprico (Labrasol) Solventes alcohólicos o glicólicos Pro ilenglicol 15.6 HPLC PEG 400 19.8 HPLC Glicerol 15.6 HPLC Etanol/Agua (20/80) 17 HPLC La tabla anterior permite identificar cuales son los solventes más solubi 1 i zante s del activo para una elección óptima de los ingredientes de la composición. Sin embargo, la elección del solvente se basará también en los resultados de estabilidad de la hidroquinona en estos solventes.

Un compromiso entre solubilidad y estabilidad debe ser obtenido si es necesario por medio de una mezcla de solventes.

^ Estabilidad de la hidroquinona en aceites solventes y tensioactivos lipofílicos Técnica de dosificación por HPLC contra sustancia de re f e rene i a .

El tiempo inicial (TO) es considerado al 100% La tabla anterior permite evaluar la estabilidad de la hidroquinona en los diferentes solubilizantes identificados previamente.

Así, se puede deducir que los solventes preferidos son el Crodamol DA, Arlamol E y Labrasol que confieren a la hidroquinona una buena estabilidad química y física (observación macroscópica del color) , junto con un buen efecto solubilizante .

El uso de tales solventes puede permitir liberarse de cualquier uso de antioxidantes.

Se puede señalar que a pesar de una fuerte solubilidad de la hidroquinona en el Cremophor. EL, la misma muestra una inestabilidad macroscópica puesta en evidencia por un oscurecimiento que se acentúa con el tiempo y la temperatura. El cremophor podría ser utilizado en cantidad limitada para ayudar a la solubilizacion de la hidroquinona, pero de preferencia junto a un solvente que estabiliza la hidroquinona, como por ejemplo los triglicéridos de cadena media tales como el Miglyol'5218N.

Por otra parte, se puede notar que en los solventes utilizados en la técnica anterior US2006/0120979 , tales glicoles, una coloración es observada a TA y a 40°C que demuestra una inestabilidad de la hidroquinona en estos solventes en la ausencia de antioxidantes. b) Solubilidades y estabilidades del rucinol en aceites solventes y tensioactivos lipofílicos Solubilidades del Rucinol Solubilidades del Rucinol Solvente Solubilidad máx (% p/p) Método Solventes aceitosos Triglicéridos 47, 8 HPLC caprílico cáprico . (Miglyol'* 218N) Adipato de 64.1 HPLC diisopropilo (Crodamol DA) El estudio de solubilidad realizado ha demostrado que el rucinol presenta una muy buena solubilidad en todos los solventes probados. Sin embargo, la elección del solvente óptimo se basará también en los resultados de estabilidad del rucinol en estos solventes.

Estabilidad del rucinol en aceites solventes y tensioactivos lipofílicos Técnica de dosificación por HPLC contra la sustancia de referencia.

El tiempo inicial (T0) es considerado al 100% La tabla posterior permite evaluar la estabilidad del Rucinol en los solubilizantes identificados previamente.

T+l Mes (% LC) TA 40°C Triglicéridos 91.2 .99.8 caprílico cáprico (Miglyol) Ester de PPG-15 95 . 94.4 estearílico (Arlamol E) Aceite de Ricino 96 96.2 de PEG-35 (Cremophor EL) PEG-8 97.8 100.8 Triglicéridos caprílico cáprico (Labrasol) Etanol 100.4 105 En la base de estos resultados, se han realizado las composiciones siguientes de acuerdo con la invención.

Para todas las formulaciones, la estabilidad física es verificada por una observación macroscópica y microscópica de la formulación a temperatura ambiente, a 4°C y a 40°C después de 1 mes, 2 meses y opcionalmente 3 meses.

La observación macroscópica permite garantizar la integridad física de los productos y la observación microscópica permite verificar que no hay recristalización del activo solubilizado .

La estabilidad química es verificada por dosificación de los activos por calibración externa en HPLC y los resultados son expresados en % de recuperación con relación al valor obtenido a T0 o con relación al título teórico .

Ejemplo 2; Modo operatorio del ejemplo 2: FASE A: . En el vaso de precipitados formulario introducir, el behenato de glicerilo e isononanoato de cetearilo. Llevar la mezcla a 85°C bajo lenta agitación y mantener la agitación y el calentamiento hasta perfecta homogeneidad.

Detener el calentamiento y mantener la agitación.

FASE B: En un vaso de precipitados anexo, solubilizar la parte minoritaria de hidroquinona en los triglicéridos caprílico cáprico bajo agitación magnética calentando a 75°C aproximadamente .

FASE C: En un vaso de precipitados anexo, solubilizar la DL alfa Tocoferol y el palmitato de ascorbilo y la segunda parte de hidroquinona en el PPG-15. Éter estearílico bajo agitación magnética calentando a 75 °C aproximadamente.

FASE D: En un vaso de precipitados anexo, solubilizar la tercera parte de hidroquinona en los PEG-8 triglicéridos caprílico cáprico de bajo agitación magnética calentado a 75 °C aproximadamente.

FASE E : En un recipiente anexo, pesar el ST Elastómero 10.

MEZCLA: A 75°C aproximadamente, adicionar la fase B bien homogeneizada bajo agitación rayneri.

A 55 °C aproximadamente, adicionar las fases C y D y nomogeneizar bien bajo agitación rayneri.

A 40°C máximo, adicionar la fase E manteniendo la agitación, homogeneizar por aproximadamente 5 min.

Dejar enfriar bajo agitación hasta 35°C aproximadamente .

Especificaciones a ,T0 del ejemplo 2: Aspecto macroscópico : Ungüento blanco brillante Aspecto microscópico : Ausencia de cristales de hidroquinona Perfil Haake (4s"1/20s"1/l00s"1) : 72/68/103 Estabilidad física: Estabilidad química: ¾> HIDROQUINONA Tiempo-> T0 T+1M T+2M T+3M Condiciones de estabilidad^ TA 99.4 98.1 95 101 4°C NA 99.8 97.5 99.8 40°C NA 103.1 96 100.3 E emplo 3 : Modo operatorio de los ejemplos 3 y 4: FASE A; En el vaso de precipitados formulario, solubilizar la hidroquinona en el solvente (PPG-15 Éter Estearílico) bajo agitación magnética calentando a 75°C.

Detener el calentamiento y mantener la agitación.

FASE B : En un vaso de precipitados anexo, pesar los triglicéridos caprílico cáprico.

FASE C: . En un vaso de precipitados anexo, pesar la Ciclometicona o el Cetiol SN PH.

MEZCLA: Una vez solubilizada, introducir la fase B en la fase A bajo agitación magnética.

Después, adicionar la silicona o el Cetiol SN PH en la mezcla obtenida precedentemente.

Dejar bajo agitación hasta la homogeneización.

Especificaciones a TO del ejemplo 3: Aspecto macroscópico .- Solución clara Aspecto microscópico : Ausencia de cristales de hidroquinona Estabilidad física: Estabilidad química: ¾> HIDROQUINONA Ejemplo 4; Especificaciones a T0 del ejemplo 4: Aspecto macroscópico : Solución clara Aspecto microscópico : Ausencia de cristales de hidroquinona Estabilidad física: T+lmes T+2meses T+3meses Aspecto TA Conforme a Conforme a Conforme a macroscópico las las las especificaespecifica especifica ciones ciones ciones 40°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especificaespecifica especifica ciones ciones ciones 4°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especificaespecifica especifica ciones ciones ciones Aspecto TA Conforme a Conforme a Conforme a microscópico las las las especificaespecifica especifica ciones ciones ciones 40°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especificaespecifica especifica ciones ciones ciones 4°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especificaespecifica especifica ciones ciones ciones Estabilidad química: ¾> HIDROQUINONA E em lo 5 ; Modo operatorio de los ejemplos 5 y 6; Fase A: En el vaso de precipitados formulario, introducir el behenato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado y los triglicéridos caprílico cáprico. Llevar a 85°C la mezcla bajo lenta agitación. Detener el calentamiento cuando la mezcla es homogénea y mantener la agitación.

Fase B: En un vaso de precipitados anexo, solubilizar la Hidroquinona en el PPG-15 éter estearílico bajo agitación magnética calentando a 75°C aproximadamente .

Fase C: En un vaso de precipitados anexo, pesar la ciclometicona .

Me z cía: A 60°C máximo, bajo agitación magnética verter B en A. Homogeneizar bien.

A 40°C máximo, bajo agitación magnética añadir C. Mezclar hasta la homogeneidad.

Especificaciones a TO dél ejemplo 5: Aspecto macroscópico : Ungüento blanco brillante Aspecto microscópico : Ausencia de cristales de hidroquinona Perfil Haake ( 4 s " 1 / 20 s'1/! 00 s'1 ) : 397/244/256 Estabilidad física: 40°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especificaespecificaespecificaciones ciones ciones 4°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especificaespecificaespecificaciones ciones ciones Aspecto TA Conforme a Conforme a Conforme a microscópico las las las especificaespecificaespecificaciones ciones ciones 40°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especificaespecificaespecificaciones ciones ciones 4°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especificaespecificaespecificaciones ciones ciones Reología Haake 419/270/295 366/239/266 355/235/282 (4s"1/20s"1/l00s"1) Estabilidad química: ¾ HIDROQUINONA Ejemplo 6; Especificaciones a T0 del ejemplo 6: Aspecto macroscópico : Ungüento blanco brillante Aspecto microscópico : Ausencia de cristales de hidroquinona Perfil Haake (4s"1/20s"1/l00s"1) : 337/226/250 Estabilidad física: T+lmes T+2meses T+3meses Aspecto TA Conforme a Conforme a Conforme a macroscópico las las las especificaespecifica especifica ciones ciones ciones 4°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especificaespecifica especifica ciones ciones ciones Aspecto TA Conforme a Conforme a Conforme a microscópico las las las especificaespecifica especifica ciones ciones ciones 40°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especifica especifica especifica ciones ciones ciones 4°C Conforme a Conforme a Conforme a las las las especifica especifica especifica ciones ciones ciones Reología Haake 182/196/276 292/187/235 354/269/278 (4s"1/20s"1/l00s"1) Estabilidad química: ¾> HIDROQUINONA Ej emplo 7 ; Fases Nombre INCI % Formulario A PPG-15 Eter 21 Estearílico Rucinol 5 B Triglicéridos 54 caprílico cáprico C Ciclometicona 20 Modo operatorio del ejemplo 7; FASE A: En el vaso de precipitados formulario, solubilizar el rucinol en el PPG-15 Éter Estearílico) bajo agitación magnética. .

FASE B: En un vaso de precipitados anexo, pesar los triglicéridos caprílico cáprico.

FASE C; En un vaso de precipitados anexo, pesar la ciclomet icona .

Mezcla ; Bajo agitación magnética verter B sobre A. Homogeneizar bien.

Después, bajo agitación magnética, adicionar C. Dejar bajo agitación hasta la homogeneidad de la mezcla .

Especificaciones a T0 del ejemplo 7: Aspecto macroscópico : Solución clara Aspecto microscópico : Ausencia de cristales de Rucinol Estabilidad física: T+lmes T+2meses Aspecto TA Conforme a Conforme a macroscópico las las especificaespecificaciones ciones 40°C Conforme a Conforme a las las especificaespecificaciones ciones 4°C Conforme a Conforme a las las especificaespecificaciones ciones Aspecto TA Conforme a Conforme a microscópico las las especificaespecificaciones ciones 40°C Conforme a Conforme a las las especificaespecificaciones ciones 4°C Conforme a Conforme a las las especificaespecificaciones ciones Estabilidad química: Rucinol Tiempo-^ T0 T+1M T+2M Condiciones de estabilidad-i' TA 99.8 101 97.6 4°C NA 100.4 100.0 40°C NA 99.6 103.0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica anhidra que comprende un activo farmacéutico de tipo derivado fenólico, elegido entre la hidroquinona, rucinol o lucinol y sus sales, 4-hidroxianisol , monoetil éter de hidroquinona y monobenciléter de hidroquinona, caracterizada porque el derivado fenólico es solubilizado en la fase grasa.

2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una fase aceitosa solvente del activo.

3. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la fase aceitosa solvente del activo comprende un solvente aceitoso y/o un tensioactivo lipofílico.

4. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el solvente aceitoso es elegido entre los ésteres y derivados, éteres y derivados, o triglicéridos caprílico cáprico y derivados o una mezcla de estos compuestos.

5. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque comprende de manera más particular una mezcla de solventes aceitosos.

6. Composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la mezcla de solventes está constituida al máximo de 15% en peso con relación al peso total de la composición de solvente de tipo éteres y derivados .

7. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el tensioactivo lipofílico es el PEG-8 triglicérido Caprílico Cáprico.

8. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende una cantidad de antioxidante estrictamente inferior a 0.3% en peso con relación al peso total de la composición.

9. Composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque no comprende antioxidante.

10. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque también comprende al menos un espesante o gelificante, lipofílico.

11. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque comprende también al menos un cuerpo graso adicional.

12. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el derivado fenólico está presente en cantidad comprendida entre 0.01 y 10% en peso con relación al peso total de la composición, de preferencia de 0.1 a 6% en peso y más particularmente de 0.1 a 4% en peso.

13. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el derivado fenólico es la hidroquinona o el rucinol o sus sales.

14. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque no contiene solvente alcohólico o glicólico.

15. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque no contiene conservador.

16. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizada porque el espesante o gelificante lipofílico adicional es elegido entre las ceras, alcoholes grasos, aceites hidrogenados, ésteres de ácidos grasos.

17. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el espesante lipofílico es el glicerilo de behenato y/o sus derivados .

18. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un elastómero organopolisiloxano .

19. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque se usa como medicamento.

20. Uso de una composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 19 para preparar un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de los trastornos hiperpigmentarios tales como melasma, cloasma, lunares, lentigo senil, vitíligo, pecas, hiperpigmentaciones post-inflamatorias debido a una abrasión, una quemadura, una cicatriz, una dermatosis, una alergia de contacto; nevos, hiperpigmentaciones de determinismo genético, hiperpigmentaciones de origen metabólico o medicamentoso, melanomas o cualesquiera otras lesiones hiperpigmentarias .

21. Uso de una composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 19 para preparar un medicamento destinado a la protección contra los aspectos perjudiciales del sol, para prevenir y/o para combatir el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel y anexos cutáneos.