MX2010012753A - Composiciones despigmentantes anhidras que comprenden, dentro de la fase grasa, un derivado fenolico solubilizado y un retinoide. - Google Patents
Composiciones despigmentantes anhidras que comprenden, dentro de la fase grasa, un derivado fenolico solubilizado y un retinoide.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una nueva composición despigmentante anhidra principalmente para una aplicación tópica, que comprende dentro de la fase grasa, en calidad de activos farmacéuticos, un derivado fenólico solubilizado y un retinoide, a su procedimiento de preparación y a su uso en dermatología.
Description
COMPOSICIONES DESPIGMENTANTES ANHIDRAS QUE COMPRENDEN, DENTRO DE LA FASE GRASA, UN DERIVADO FENOLICO SOLUBILIZADO Y UN
RETINOIDE
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a una nueva composición despigmentante cosmética o farmacéutica caracterizada porque comprende, en calidad de activos farmacéuticos, un retinoide y un derivado fenólico solubilizado en la fase grasa, para una aplicación tópica, y a su procedimiento de preparación y a su uso en dermatología.
Durante décadas, entre los agentes terapéuticos preconizados en el tratamiento de la hiperpigmentación cutánea, los derivados fenólicos y más particularmente los polifenoles, entre los activos, siguen siendo los más eficaces. El uso terapéutico de estos agentes resulta de la observación de despigmentaciones cutáneas en los trabajadores de la industria del caucho donde algunos de estos productos son utilizados como antioxidantes. A partir de numerosos estudios no se ha hecho más que confirmar su eficacia solos o asociados a otros despigmentantes [Jorge L. Sánchez, M.D. and Miguel Vázquez, M.D International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol . 21 p55 58] . Los mismos aparecen así como activos prácticamente inevitables en el tratamiento de la hiperpigmentación y por lo tanto están presentes en numerosos
Ref. 214996 productos comerciales.
Entre los derivados fenólicos, los polifenoles como la hidroquinona son los activos farmacéuticos más utilizados. La hidroquinona ha sido objeto de la presentación de diversas solicitudes de patente, y en particular la patente US 3,856,934 donde la hidroquinona está en asociación con el ácido retinoico y un corticoide como composición despigmentante .
El rucinol o lucinol, o incluso el 4-butil-resorcinol también es un activo farmacéutico derivado fenólico, de tipo polifenoles, comercializado como agente aclarante de manchas oscuras vinculadas a los trastornos de
®
la pigmentación (producto Iklen ) .
Pero en la mayoría de los casos, la hidroquinona, el rucinol o sus sales o sus derivados son solubilizados en la fase acuosa de la preparación.
Se sabe que un cierto número de principios activos que presentan una actividad terapéutica interesante son sensibles a la oxidación y experimentan principalmente una degradación química que conduce a una pérdida sensible de su actividad en presencia de agua.
La incorporación de un derivado fenólico como la hidroquinona o el rucinol presenta, en este tipo de preparación acuosa, un gran inconveniente.
En efecto, frecuentemente se observa la degradación de las formulaciones que contienen los derivados fenólicos tales como la hidroquinona o el- rucinol, solos o en asociación con otros principios activos. Estos activos son efectivamente conocidos por su gran sensibilidad a la oxidación y al calor que resulta en una disminución de la eficacia, un oscurecimiento rápido de las formulaciones y que pueden ocasionar también una separación de la formulación. Además, para acelerar su solubilización, los derivados fenólicos tales como la hidroquinona o el rucinol, frecuentemente son expuestos al calor durante la fase de realización de la composición, principalmente en las emulsiones clásicas, fenómeno que inicia y acelera el fenómeno de oscurecimiento.
En la técnica anterior, los agentes reductores son utilizados para combatir esta degradación, en particular los sulfitos, casi inevitables. Sin embargo, estos antioxidantes presentan un cierto número de inconvenientes como problemas de irritación cutánea, olor al nivel de las formulaciones o desestabilización de la fórmula vinculada a una pérdida de viscosidad.
Otro, inconveniente debido a la presencia de derivados fenólicos tales como la hidroquinona, sola o en asociación con otros agentes - activos en la composición, es su fuerte poder irritante.
La hidroquinona por su poder irritante a concentración elevada puede generar hipermelanosis post-inflámatorias y fenómenos de ocronosis.
Las irritaciones locales y dermatitis pueden desarrollarse después de un uso prolongado de hidroquinona a alta concentración [« N-acetyl4S cysteaminylphénol as a new type of depigmenting agent » Jimbow K. Arch. Dermatol . 1991
Oct; 127 (10): 1528-1534].
El tratamiento con hidroquinona se puede acompañar de una irritación la cual puede conducir a una hiperpigmentación post- inflamatoria. La incidencia de irritación depende de la concentración de hidroquinona. Esta última también es importante para las concentraciones a 10% y disminuye fuertemente para las preparaciones dosificadas a 5% y será prácticamente nulo a la concentración de 2% [« Les agents chimiques dépigmentants » JP. Ortonne Ann. Dermatol.
Venerol. 1986, 113: 733-736].
La forma farmacéutica elegida puede tener una función preponderante en la minimización de estos efectos.
En consecuencia, para evitar la presencia de sulfitos y limitar el uso de antioxidantes responsables de la irritación, conviene formular los derivados fenólicos y en particular la hidroquinona bajo la forma solubilizada en aceites que permitan . la formulación de composiciones perfectamente anhidras.
En las composiciones anhidras descritas en la técnica anterior, la hidroquinona es solubilizada generalmente en solventes alcohólicos o glicólicos antes de ser incorporada al resto de la preparación anhidra.
Es el caso principalmente en la solicitud de patente US 2006/0120979 que describe una composición que comprende hidroquinona y una base anhidra constituida de un solvente anhidro y un vehículo siliconado de alto peso molecular. La hidroquinona en este caso es solubilizada en un solvente seleccionado de preferencia en el grupo de alcoholes monohídricos (tales como isopropanol) , alcoholes dihídricos (tales como glicoles) , alcoholes trihídricos (como el glicerol) . Estas composiciones no contienen sulfitos pero necesitan antioxidantes lipofílicos en cantidad también importante. En efecto, la hidroquinona en un medio sufre también una degradación, menos marcada que en el agua pero suficientemente importante para necesitar la presencia de antioxidantes lipofílicos en proporciones de hasta 1% de la composición .
En la patente US 4,466,955 también se describen las composiciones de tipo anhidro que contienen la Hidroquinona. Los solventes utilizados son solventes únicamente de tipo éteres de ácidos grasos polialcoxilados (derivados de PPO o de PEO) . Por otra parte, estos solventes deben ser utilizados a una concentración importante comprendida entre 30 - 60% (de preferencia 40 - 45%) y en ningún caso por debajo, con el fin de llegar a solubilizar entre 2 - 10% de hidroquinona. Por otra parte, a pesar de la elección de estos solventes-, una degradación de la hidroquinona se observa si no se efectúa un enfriamiento rápido. Por otra parte, se precisa que la temperatura de calentamiento de la fase que contiene la hidroquinona no debe ser superior a 45°C. Esto lleva a limitaciones importantes de los procedimientos de fabricación.
Uno de los objetivos de la presente invención es solubilizar el derivado fenólico en un solvente aceitoso en el cual el activo es a la vez soluble y estable y en el cual es posible prever la incorporación del activo en los procedimientos de fabricación que necesitan las etapas de calentamiento sin tener impacto sobre la estabilidad del activo.
Otro objetivo de la presente invención es proponer una composición farmacéutica anhidra destinada a una aplicación tópica que presenta una estabilidad prolongada, que permite una liberación optimizada de activos que es muy bien tolerada.
La presente invención se refiere a una nueva composición estable anhidra, principalmente para una aplicación tópica, que comprende un derivado fenólico de tipo polifenoles solubilizados y un retinoide en la fase grasa.
La composición de acuerdo con la invención, por su composición anhidra garantiza una excelente estabilidad e inocuidad de la composición.
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica anhidra que comprende un activo farmacéutico de tipo derivado fenólico, y principalmente de tipo polifenoles, y caracterizada porque el derivado fenólico es solubilizado en la fase grasa.
Por activo farmacéutico de tipo derivado fenólico de acuerdo, con la invención, se pueden citar en calidad no limitativa los polifenoles y más particularmente la hidroquinona, rucinol o lucinol y sus sales, 4 -hidroxianisol , monoetil éter de hidroquinona y monobenciléter de hidroquinona. De preferencia, se utiliza la hidroquinona, o el rucinol y sus sales. Por sal de rucinol, se entiende principalmente sales formadas con una base farmacéuticamente aceptable, principalmente una base mineral tal como la sosa, potasa, y amoníaco o una base orgánica tal como lisina, arginina, N-metil-glucamina, pero también las sales formadas con aminas grasas tales como la dioctilamina , aminometil propanilo y estearilamina .
De preferencia, se utiliza la hidroquinona o el rucinol.
Ventajosamente, la cantidad de derivado fenólico es de 0.01 a 10% en peso con relación al peso total de la composición, de preferencia de 0.1 a 6% en peso y más particularmente de 0.1 a 5% en peso.
De acuerdo con la invención, la composición comprende en calidad de segundo activo farmacéutico, un retinoide.
Por retinoide, se entiende cualquier compuesto que se enlaza a los receptores (receptores con los ácidos retinoicos (RARs) y/o receptores retinoicos X (RXRs) ) así como sus precursores y derivados .
Los retinoides que pueden ser usados en el marco de la invención comprenden principalmente el ácido trans retinoico o tretinoína,. el ácido 13 -cis-retinoico o isotretinoína, acitretina, ácido arotinoico, retinol, tazaroteno, retinaldehído, etretinato y los compuestos protegidos en las solicitudes de patentes EP 0 199 636, US 4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, ?? 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 7-7.6.885, EP 0 776 881, EP 0 823 903, EP 0 832 057,. EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, W098/56783, W099/10322, W099/50239, W099/65872, O2006/066978 , y principalmente el ácido 6- (3- (1-adamantil) -4 -metoxifenil ) -2-naftoico
(adapaleno) y su éster metílico, los compuestos protegidos en la solicitud de patente WO2006/066978 tal como el ácido 3"-terc-butil-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -4 " -pirrolidin-l-il-[1, 1 ' ;3 ' , 1"] terfenil-4-carboxílico, los compuestos de la solicitud de patente WO2007066041 como el ácido 2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (5,6,7, 8-tetrahidro-5 , 5,8, 8-tetrametil-2-naftil) -1-propinil] benzoico o uno de sus enantiómeros , los compuestos de la solicitud de patente WO 05/56516 como el ácido 41 - (4-isopropilamino-butoxi) -31 - (5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7, 8 -tetrahidro-naftalen-2 - il ) -bifenil-4-carboxílico, los compuestos de la solicitud de patente WO2005056510 como el ácido 4 - { 3 -hidroxi-3 - [4- (2 -etoxi -etoxi ) -5,5,8, 8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2 - il] -prop- 1- inil } -benzoico , los compuestos de la solicitud de patente WO2005037772 como el ácido 4- [2- (3-terc-butil-4-dietilamino-fenil) -2-hidroxiimino-etoxi] -2 -hidroxi-benzoico.
En particular, se preferirá el adapaleno así como sus sales, y el ácido 3 " - erc-butil-4 ' - (2 -hidroxi -etoxi ) -4 " -pirrolidin-l-il- [1, 1' ,- 3 ' , 1"] terfenil-4-carboxílico .
Por sales de adapaleno, se entiende principalmente las sales formadas con una base farmacéuticamente aceptable, principalmente bases minerales tales como - la sosa, potasa y amoníaco o bases orgánicas tales como la lisina, arginina, N-metil-glucamina, y las sales formadas con aminas grasas tales
como la dioctilamina y estearilamina .
Por precursores de retinoides, se entiende sus precursores biológicos inmediatos o sustratos, así como sus precursores químicos.
Por derivados de retinoides, se entiende también sus derivados metabólicos así cómo sus derivados químicos.
De preferencia, la composición comprende una cantidad de agente retinoide comprendida entre 0.0001 y 1% en peso con relación al peso total de la composición, de preferencia comprendida entre 0.001 y 0.3%, en forma aún más preferible comprendida entre 0.01 y 0.1% en peso.
La presente invención se refiere a una nueva composición estable anhidra, principalmente para una aplicación tópica, que comprende dentro de una fase grasa, un retinoide y un derivado fenólico solubilizado .
La composición de acuerdo con la invención, por. su naturaleza anhidra garantiza una excelente estabilidad e inocuidad de la composición.
Por composición «anhidra», se entiende una composición que comprende una cantidad de agua inferior o igual a 5% en peso con relación al peso - total de la composición.
En un modo preferido de acuerdo con la invención, la composición no contiene agua.
Por composición estable, se entiende una composición estable química y físicamente.
Por estabilidad química, se entiende principalmente que no se' observa degradación del activo en el tiempo y a temperaturas comprendidas entre 4 y 40 °C.
Por estabilidad física, se entiende principalmente que las composiciones no presentan modificaciones de aspecto macroscópico en particular de color ni de aspecto microscópico, sin evolución de viscosidad en el tiempo y a temperaturas comprendidas entre 4 y 40°C.
Opcionalmente, una medida del umbral de flujo puede ser realizada a fin de caracterizar el producto final.
Para la medición del umbral de flujo, ha sido utilizado un reómetro HAAKE de tipo VT550 con un móvil de medición SVDIN.
Los reogramas son realizados a 25°C, y con velocidad impuesta de 0 a 100s"1. Los valores de viscosidad son proporcionados a los valores de cizallamiento de 4 s"1, 20s"1, 100s"1 (?) . Por umbral de flujo (t0 expresado en Pascal) se entiende la fuerza necesaria (tensión de cizallamiento mínimo) para superar las fuerzas de cohesión de tipo Van der Waals y provocar el flujo.
En toda la presente solicitud, por temperatura ambiente, se entiende una temperatura comprendida entre 20 y 30°C.
El carácter anhidro de la composición de acuerdo con la invención, permite evitar la inestabilidad del derivado fenólico en particular su oxidación en medio acuoso. En tal formulación ya no es necesario el uso de sulfitos indispensables para la estabilización de la hidroquinona en medio acuoso. Por consiguiente, en una modalidad preferida de acuerdo con la invención, la composición no contiene sulfitos y contiene una cantidad de antioxidantes estrictamente inferior a 0.3% y preferiblemente inferior a 0.2% en peso con relación al peso total de la composición. Los antioxidantes utilizables de acuerdo con la invención son preferiblemente antioxidantes tales como la vitamina E y sus derivados, como el DL alfa Tocoferol o acetato de tocoferol de Roche; la vitamina C y sus derivados, como el Ascorbil Palmitato de Roche, el Butilhidroxitolueno vendido bajo el nombre de Nipanox BHT por Clariant.
La composición de acuerdo con la invención comprende al menos una fase grasa solvente, o fase aceitosa solvente, del compuesto de la familia de derivados fenólicos, y de preferencia la hidroquinona o el rucinol.
La composición de acuerdo con la invención comprende al menos una fase grasa, o fase aceitosa, solubilizante o dispersante del retinoide.
En efecto, . la mayoría de los retinoides son solubles en diferentes solventes, incluyendo solventes aceitosos. Sin embargo, el retinoide preferido de acuerdo con la invención, el adapaleno, presenta la particularidad de ser insoluble en la totalidad de los solventes utilizables por los retinoides. En toda la composición y principalmente en la presente invención, el adapaleno debe ser dispersado, y más particularmente en la fase grasa de la presente invención.
La fase aceitosa solvente del derivado fenólico y la fase aceitosa solvente o dispersante del retinoide, puede estar constituido, pero no de manera obligatoria, por los mismos cuerpos grasos.
En una modalidad preferida de acuerdo con la invención, la composición comprende al menos una fase aceitosa solvente del activo farmacéutico derivado fenólico, principalmente la hidroquinona o el rucinol y al menos una fase aceitosa dispersante de adapaleno.
Como constituyentes de la fase solvente y/o dispersante aceitoso, se entiende principalmente:
aceites vegetales, como el aceite de ricino, aceite de almendras dulces vendido por Sictia o aceite de sésamo vendido por CPF;
- aceites de siliconas como la ciclometicona vendida bajo el nombre de ST-Ciclometicona 5NF por Dow Corning o la Dimeticona vendida bajo el nombre de Q7 9120 silicon. fluid por Dow Corning: - - aceites minerales, como el Marcol 152 o el Primol 352 vendido por Esso;
- el perhidroescualeno;
- triglicéridps como los Triglicéridos Caprílico / Cáprico vendidos bajo el nombre de Miglyol 812 N por IMCD, o derivados como el PEG-8 triglicéridos caprílico cáprico vendido bajo el nombre Labrasol por Gattefossé;
- ésteres,. como el Octil Dodecil Miristato vendido bajo el nombre de MOD por Gattefossé, el benzoato de alquilo de C12-C15 vendido bajo el nombre de Tegosoft TN por Goldschmit o el isononanoato de cetearilo vendido bajo el nombre de Cetiol SN PH por Cognis o incluso el diisopropil adipato vendido bajo el nombre de Crodamol DA por la compañía Croda;
alcoholes de Guerbet como el octildodecanol vendido bajo el nombre Eutanol G por Cognis;
los éteres y derivados como el PPG-15 éter estearílico vendido bajo el nombre de Arlamol E por la compañía Croda;
- y sus mezclas.
De preferencia, se elegirán como solventes aceitosos del derivado fenólico, y más particularmente de la hidroquinona o rucinol; el PPG-15 éter estearílico o cualquier otro éter o derivados, el diisopropil adipato o cualquier otro éster o derivados o incluso los triglicéridos como los triglicéridos caprílico cáprico o sus derivados o una mezcla de estos compuestos. La composición de acuerdo con la invención comprende más particularmente una mezcla de solventes. De manera preferible, la mezcla de solventes estará constituida al máximo de 15% (en peso con relación al peso total de la composición) de solvente de tipo derivados de éteres. En la composición de acuerdo con la invención, esta cantidad de solvente, combinada con otros solventes nuevos presentes es suficiente para solubilizar las concentraciones buscadas de activo y obtener preparaciones estables .
De preferencia, se elegirán como dispersantes aceitosos del retinoide y más particularmente de adapaleno, los triglicéridos como los triglicéridos caprílico cáprico o sus derivados .
La fase aceitosa solvente y/o dispersante del activo comprende al menos un solvente y/o dispersante aceitoso del activo y/o un tensioactivo lipofílico.
Por tensioactivo lipofílico, se entiende más particularmente;
los derivados de aceite · de ricino polioxietilenados como por ejemplo el PEG-35 castor oil comercializado principalmente bajo el nombre de Cremophor EL por BASF;
-. los derivados - polioxietilenados de ásteres de ácidos grasos como por ejemplo los PEG-8 triglicéridos caprílico cáprico comercializados bajo el nombre de LABRASOL Gattefossé.
La' cantidad de fase grasa solvente y/o dispersante en la composición de acuerdo con la invención generalmente está comprendida entre 5% y 99%, preferiblemente de 10 a 98% en peso con relación al peso total de la composición.
De acuerdo con una modalidad particular, las composiciones según la invención no contienen solventes alcohólicos o glicólicos.
La composición de acuerdo con la invención puede comprender además al menos un gelificante o espesante lipofílico según la viscosidad deseada. En efecto, estos compuestos son utilizados en la presente invención como «ajustadores de viscosidad».
Por espesantes o gelificantes lipofílicos según la invención, se entienden los compuestos, principalmente elegidos entre las ceras, aceites hidrogenados, ásteres de ácidos grasos.
Por cera, se entiende de una manera general un compuesto lipofílico, sólido a temperatura ambiente (25°C) , de cambio de estado sólido / líquido reversible, que tiene un punto de fusión superior o igual a 30°C que puede ir hasta 200°C y principalmente hasta 120°C. Como ceras utilizables, se pueden citar la cera de carnauba, ceras microcristalinas , cera de abeja comercializadas bajo el nombre de Cerabeil blanca por Barlocher, behenato de glicerilo, sus derivados como el monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, tribehenina o su mezcla como aquélla comercializada bajo la denominación Compritol 888 por Gattefossé, o incluso la cera de candelilla.
Por aceite hidrogenado, se entienden aceites obtenidos por hidrogenacion catalítica de aceites animales o vegetales que tienen cadenas grasas, lineales o ramificadas, de C8-C32. Entre éstas, se pueden citar principalmente el aceite de jojoba hidrogenado, el aceite de jojoba isomerizado tal como el aceite de jojoba parcialmente hidrogenado isomerizado trans fabricado o comercializado por la compañía Desert Whale bajo la referencia comercial ISO-JOJOBA-50 , el aceite de girasol hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, comercializado principalmente bajo el nombre de Cutina HR por Cognis, aceite de ricino polioxietilenado comercializado principalmente bajo el nombre de Cremophor EL por BASF, aceite de copra hidrogenado y aceite de lanolina hidrogenado; de preferencia, se utilizará aceite de ricino hidrogenado.
Como ásteres de ácidos grasos utilizables, se pueden citar la lanolina, vendida principalmente bajo el nombre de Medilan por Croda, los ésteres de glicerilo de ácidos grasos vendidos bajo el nombre de Gelucire por Gattefossé, los glicéridos hidrogenados de coco, vendidos bajo el. nombre de Akosoft 36 por Karlshamns, o aún el monoestearato de dietilenglicol o propilenglicol vendidos respectivamente bajo el nombre de Hidrina o Monostéol por Gattefossé.
La cantidad de espesantes o gelificantes lipofílicos en la composición de acuerdo, con la invención, está generalmente comprendida entre 1 y 40% en peso con relación al peso total de la composición, de preferencia comprendida entre 5 y 30%.
La composición, de acuerdo con la invención, puede contener un elastómero. Se entiende por elastómero, cualquier elastómero poliorganosiloxano, a saber cualquier polímero de siloxano químicamente reticulado el cual presenta propiedades viscoelásticas como principalmente y de manera preferida, el Elastómero 10 comercializado por Dow Corning. La cantidad de elastómero de alto peso molecular en la composición según la invención, generalmente está comprendida entre 0% y 40%, preferiblemente de 0 a 20% en peso con relación al peso total de la composición.
Opcionalmente, la composición de acuerdo con- la invención " también puede comprender otro tensioactivo, y/o al menos un aglutinante.
Los tensioactivos utilizados son de preferencia tensioactivos no iónicos, utilizados por ejemplo, pero no exclusivamente, para facilitar la incorporación de ciertos constituyentes como los glicoles en la fase aceitosa de la composición .
Entre los tensioactivos utilizables según la invención, se pueden citar los ásteres de glicerilo y opcionalmente de polietilenglicol , tales como la mezcla de estearato de glicerilo y estearato de PEG-100, vendido bajo el nombre de Arlacel 165 por Uniqema, la mezcla de estearato de glicerilo y de estearato.de PEG-75, vendida bajo el nombre de Gelot 64 por Gattefossé, el estearato de glicerilo vendido bajo el nombre de Cutina GMSV por Cognis; las ceras emulsionantes, tales como la cera autoemulsionante vendida bajo el nombre de Polawax NF por Croda, o la cera de abeja PEG-8 vendida bajo el nombre de Apifil' por Gattefossé; el polisorbato 80 vendido bajo el nombre de Tween 80 por Uniqema; el aceite de ricino y derivados como por ejemplo el aceite de ricino polioxietilenado de BASF vendido bajo el nombre comercial de crémophor EL, o incluso la mezcla de estearato de glicerol y de estearato de PEG-2, vendida bajo el nombre de Sedefos 75 por Gattefossé. La cantidad de tensioactivos está comprendida entre 1 y 20% en peso, de preferencia entre 1 y 10% en peso.
La composición puede comprender de manera opcional al menos un aglutinante. Entre los aglutinantes utilizables, se pueden citar el estearato de magnesio vendido por Brenntag, el almidón de maíz vendido por Roquette, el talco vendido por CD, el colesterol vendido por Croda o el sílice vendido por Degussa.
Los aglutinantes pueden ser utilizados en cantidad comprendida entre 0.1 y 30% en peso, de preferencia entre 1 y 20% en peso.
La composición de acuerdo con la invención también puede contener aditivos que el experto en la técnica elegirá en función del efecto buscado.
Entre los aditivos se pueden citar, por ejemplo, tomados solos o combinados :
- vitaminas tales como la vitamina PP o niacinamida;
- agentes espesantes o anti- irritantes, tales como el copolímero PPG-12/SMDI vendido por la compañía Bertek pharmaceuticals bajo el nombre comercial de Poliolprepolímero-2 o incluso el ácido glicirretínico o sus derivados como por ejemplo el Enoxolone vendido por la compañía Cognis,
agentes hidratantes o humectantes : se pueden citar por ejemplo azúcares y derivados, glicoles, glicerina, sorbitol;
- lecitinas, colesterol;
conservadores, tales como el metilparabeno vendido bajo el nombre de Nipagin M por Clariant, el propil parabeno vendido bajo el nombre de Nipasol por Clariant, o incluso el fenoxietanol vendido bajo el nombre de phenoxetol por Clariant;
ácidos o bases tales como el ácido cítrico, citrato de sodio, trietanolamina, aminometilpropanol , hidróxido de sodio, diisopropanolamina ;
otros aditivos que permiten conferir a la preparación las propiedades específicas.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención comprende, en peso con relación al peso total:
- 0.01 a 10% de al menos un activo farmacéutico derivado fenolico,
- 0.0001 a 1% de al menos un retinoide,
- 0.05% a 99% de una fase aceitosa solvente y/o dispersante de activos farmacéuticos,
- 0 a 50% de gelificantes o espesantes lipofílicos adicionales,
- 0 a 20% de aditivos,
De manera más preferida, la composición de acuerdo con la invención comprende, en peso con relación al peso total :
- 0.01 a 10% de al menos un activo farmacéutico derivado fenólico, de preferencia la hidroquinona o el rucinol ,
- 0.0001 a 1% de un retinoide, de preferencia el adapaleno,
1% a 99% de una fase aceitosa solvente y/o dispersante de activos farmacéuticos,
- 1 a 40% de gelificantes o espesantes lipofílicos adicionales ,
- 0 a 20% de tensioactivos ,
- 0 a 30% de aglutinante ( s) ,
- 0 a.10% de aditivos.
En forma aún más preferible, la composición según la invención comprende, en peso con relación al peso total:
- 0.01 a 5% de hidroquinona o rucinol,
- 0.001 a 0.3% de adapaleno,
- 1% a 98% de una fase aceitosa solvente de activos farmacéuticos,
- 10 a 25% de behenato de glicerilo,
- 0 a 10% de tensioactivos,
- 0 a 20% de aglutinante (s) ,
- 0 a 10% de aditivos.
La composición anhidra de acuerdo con la invención se puede presentar bajo las diferentes formas farmacéuticas conocidas que el experto en la técnica adaptará a la utilización particular de la composición.
Las composiciones de acuerdo con la invención están formuladas de preferencia para una aplicación por vía tópica.
Por vía tópica, se entiende una aplicación externa sobre la piel o las mucosas.
Las composiciones se pueden ' presentar bajo cualquier forma farmacéutica principalmente utilizadas para una administración por vía tópica. En calidad de ejemplo no limitativo de composiciones tales como se describen en las farmacopeas americanas . (USP32-NF27 - Chap 1151-Pharmaceutical Dosage Forms) o europeas (Edición 6.3
Capítulo Preparaciones semisólidas para aplicación cutánea) o como se definen en los árboles de decisión de la « Food and Drug Administration » americana (FDA) (CDER Data Standards Manual Definitions for topical dosage forms) . Las composiciones de acuerdo con la invención pueden presentarse bajo la forma líquida, semisólida, pastosa o sólida y, más particularmente, bajo la forma de ungüentos, soluciones aceitosas, dispersiones del tipo loción opcionalmente bifasadas, suero, geles anhidros o lipofílicos, polvos, hisopos, detergentes sintéticos, toallitas, pulverizaciones, espumas, barras, champús, compresas, bases para lavar, emulsiones de consistencia líquida o semilíquida del tipo aceite en glicol o gl'icol en aceite, una microemulsión, suspensiones o emulsiones semilíquidas o sólidas de tipo crema blanca o coloreada, emulsiones múltiples o inversas, gel o pomada, suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, o microcápsulas , micro- o nanoparticulas o parches poliméricos o gelificados que permiten una liberación controlada.
La composición anhidra de acuerdo con la invención es de preferencia un ungüento. Por ungüento de acuerdo con la invención, se entiende una composición principalmente tal como se define en las farmacopeas Americana o Europeas mencionadas anteriormente. La FDA define así el ungüento como una composición semisólida que comprende, como vehículo, menos del. 20% de agua y de compuestos volátiles y más de 50% de hidrocarburos, ceras, o polioles. En ciertos casos, cuando las cantidades en volátiles son importantes de tales composiciones pueden llamarse cremas (Árbol de decisión de la « Food and Drug Administrat ion » americana (FDA)) . La Farmacopea Americana define un ungüento como un producto cuya base es un vehículo que puede pertenecer a las 4 clases siguientes: base de hidrocarburo o base absorbente o base lavable con agua o base soluble en agua. De preferencia, el ungüento, de acuerdo con la invención y la farmacopea americana pertenece a la clase de ungüentos a base de hidrocarburo. La farmacopea europea define el ungüento como una composición monofásica en la cual se pueden dispersar líquidos o sólidos.
De manera preferible, el ungüento de acuerdo con la invención es una composición espesa a temperatura ambiente, que comprende entre 80 y 98% en peso con relación al peso total de la composición de compuestos hidrofóbicos distintos de la vaselina. Tales compuestos son elegidos principalmente entre los aceites líquidos solos o en mezcla, aceites que pueden ser de hidrocarburos, ásteres, aceites vegetales y/o aceites siliconados, volátiles o no volátiles, que pueden ser gelificados por compuestos lipofilicos sólidos a temperatura ambiente tales como ceras, mantecas, ésteres de ácidos grasos .
Opcionalmente, una medición del umbral de flujo puede ser realizada a fin de caracterizar el producto final .
Para la medición del umbral de flujo, ha sido utilizado un reómetro HAAKE de tipo VT550 con un móvil de medición SVDIN.
Los reogramas son realizados a 25°C, en velocidad impuesta de 0 a 100s"1. Los valores de viscosidad son proporcionados a los valores de cizallamiento de 4 s"1, 20s"1, 100s"1 (?) . Por umbral de flujo (t0 expresado en Pascal) se entiende la fuerza necesaria (tensión de cizallamiento mínimo) para superar las fuerzas de cohesión de tipo Van der Waals y provocar el flujo.
En una modalidad preferida de acuerdo con la invención, la composición es . una composición farmacéutica o cosmética anhidra de tipo ungüento que comprende:
- una fase activa constituida de una primera fase activa que comprende el derivado fenol ico y al menos un solvente del derivado fenol ico, y una segunda fase activa, que comprende el retinoide y al menos un solvente y/o dispersante del retinoide;
- una fase no activa que contiene al menos un espesante de fase grasa y opcionalmente un espesante lipofílico adicional, y/o al menos un aceite, y/o al menos un tensioactivo lipofílico, y/o un aglutinante, y/o un elastómero y/o cualquier aditivo opcional.
En una modalidad más particularmente preferida de acuerdo con la invención, la composición comprende:
- una fase activa, constituida de una primera fase activa que comprende la hidroquinona o el rucinol y al menos un solvente aceitoso de hidroquinona, y una segunda fase activa, que comprende adapaleno y al menos un dispersante aceitoso del adapaleno ,- - una fase no activa que contiene al menos un espesante de fase grasa elegido entre el glicerilo de behenato y derivados, al menos un elastómero y opcionalmente un espesante lipofílico adicional, y/o al menos un aceite, y/o al menos un tensioactivo lipofílico, y/o un aglutinante, y/o cualquier aditivo opcional,
La invención también tiene por objeto el uso de la composición así obtenida como medicamento.
De manera más particular, la composición puede ser utilizada para preparar un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de trastornos hiperpigmentarios tales como melasma, cloasma, lunares, lentigo senil, vitíligo, pecas, hiperpigmentaciones post- inflamatorias debido á una abrasión, una quemadura, una cicatriz, una dermatosis, una alergia de contacto; nevos, hiperpigmentaciones de determinismo genético, hiperpigmentaciones de origen metabólico o medicamentoso, melanomas o cualesquiera otras lesiones hiperpigmentarias .
Las composiciones de acuerdo con la invención también encuentran una aplicación en el campo cosmético, en particular en la protección contra los aspectos perjudiciales del sol, para prevenir y/o para combatir el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel y anexos cutáneos .
La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento cosmético no terapéutico de embellecimiento de la piel y/o de mejoramiento de su aspecto en la superficie, caracterizado porque se aplica sobre la piel y/o sus anexos cutáneos una composición que comprende adapaleno y al menos un agente despigmentante.
En una modalidad preferida de acuerdo con la invención, la composición despigmentante caracterizada porque comprende hidroquinona o rucinol y adapaleno en la fase grasa, presenta una eficacia despigmentante mejorada comparada con una composición que contiene los mismos activos incorporados en la fase acuosa y/o alcohólica y/o glicólica de la composición.
Los ejemplos posteriores permiten ilustrar la eficacia de las composiciones particulares de acuerdo con la invención.
Las composiciones anhidras de acuerdo con la invención son obtenidas por el experto en la técnica utilizando un procedimiento clásico y conocido de mezclado de fases .
. El procedimiento de fabricación puede comprender principalmente las etapas siguientes:
- Preparación de fases activas incorporando los activos farmacéuticos en sus solventes y/o dispersantes aceitosos, por medio si es necesario de calentamiento.
- Preparación de la o de las fases no activas.
- Incorporación de las fases activas y no activas bajo agitación.
El experto en la técnica adaptará los procedimientos de fabricación a los tipos de composiciones e ingredientes elegidos .
Los ejemplos de formulaciones posteriores permiten ilustrar las composiciones de acuerdo con la invención, sin limitar el alcance. Las cantidades de los constituyentes están expresadas en % en peso con relación al peso total de la composición.
Ejemplo 1: ESTUDIO DE SOLUBILIDAD/ESTABILIDAD DE ACTIVOS a) Solubilidad y estabilidad de la hidroquinona en los aceites solventes y tensioactivos lipofílicos
> Solubilidad de la hidroquinona
La tabla anterior permite identificar cuales son los solventes más solubilÍ2antes del activo para una elección óptima de los ingredientes de la composición. Sin embargo, la elección del solvente se basará también en los resultados de estabilidad de la hidroquinona en estos solventes .
Un compromiso entre solubilidad y estabilidad debe ser obtenido si es necesario por medio de una mezcla de solventes .
> Estabilidad de la hidroquinona en aceites solventes y tensioactivos lipofílicos
Técnica de dosificación por HPLC contra sustancia de referencia .
El tiempo inicial (T0) es considerado al 100%.
La tabla anterior permite evaluar la estabilidad de la hidroquinona en los diferentes solubilizantes identificados previamente.
Así, se puede deducir que los solventes preferidos son el Crodamol DA, Arlamol E y Labrasol que confieren a la hidroquinona una buena estabilidad química y física (observación macroscópica del color) , junto con un buen efecto solubilizante .
El uso de tales solventes puede permitir liberarse del uso de antioxidantes.
Se puede señalar que a pesar de una fuerte solubilidad de la hidroquinona en el Cremophor EL, la misma muestra una inestabilidad macroscópica puesta en evidencia por un oscurecimiento que se acentúa con el tiempo y la temperatura. El cremophor podría ser utilizado en cantidad limitada para ayudar a la solubilización de la hidroquinona, pero de preferencia junto a un solvente que estabiliza la hidroquinona, como por ejemplo el Miglyol .
b) Solubilidad y estabilidad del rucinol en aceites solventes y tensioactivos lipofílicos
Solubilidad del Rucinol
El estudio de solubilidad realizado ha demostrado que el rucinol presenta una muy buena solubilidad en todos los solventes probados. Sin embargo, la elección del solvente óptimo se basará también en los resultados de estabilidad del. rucinol en estos solventes .
Estabilidad del rucinol en aceites solventes y tensioactivos lipofílicos
Técnica de dosificación por HPLC contra la sustancia de referencia.
El tiempo inicial (TO) es considerado al 100%
La tabla anterior permite evaluar la estabilidad del Rucinol en los solubilizantes identificados previamente durante el estudio de solubilidad.
En la base de estos resultados, se han realizado las composiciones siguientes de acuerdo con la invención.
Para todas las formulaciones, la estabilidad física es medida por una observación macroscópica y microscópica de la formulación a temperatura ambiente, a 4°C y a 40°C después de 1 mes, 2 meses y opcionalmente 3 meses y 6 meses.
A temperatura ambiente, la observación macroscópica permite garantizar la integridad física de los productos y la observación microscópica permite verificar que no haya recristalización del activo solubilizado .
A 4°C, la observación microscópica verifica la no recristalización de los activos solubilizados .
A 40°C, la "observación macroscópica verifica la integridad del producto final.
La estabilidad química es medida por dosificación de los activos por calibración externa en HPLC y los resultados son expresados en % de recuperación con relación al valor teórico.
Ejemplo 2:
Modo operatorio de los ejemplos 2 y 3;
FASE A:
En el vaso de precipitados formulario introducir, el behenato de glicerilo e isononanoato de cetearilo. Llevar la mezcla a 85°C bajo agitación lenta. Mantener la agitación y el calentamiento hasta perfecta homogeneidad.
Detener el calentamiento y mantener la agitación.
FASE B:
En un vaso de precipitados anexo, solubilizar la parte minoritaria de hidroquinona o rucinol en los triglicéridos caprílico cáprico bajo agitación magnética y calentando a 75°C aproximadamente.
Dispersar bajo agitación el adap.aleno en la mezcla precedente.
FASE C:
En un vaso de precipitados anexo, solubilizar la DL alfa Tocoferol y el palmitato de ascorbilo y la segunda parte de hidroquinona o rucinol en el PPG-15 Éter estearílico bajo agitación magnética calentando a 75°C aproximadamente.
FASE D:
En un vaso de precipitados anexo, solubilizar la tercera parte de hidroquinona o rucinol en los PEG-8 tr igl icér idos caprílico cáprico bajo agitación' magnética y calentado a 75°C aproximadamente.
Fase E :
En un vaso de precipitados anexo, dispersar el adapaleno en una parte de triglicéridos caprílico cáprico bajo agitación.
FASE F:
En un recipiente anexo, pesar el ST Elastómero 10.
MEZCLA;
A 75°C aproximadamente, adicionar la fase B bien homogene i zada bajo agitación.
A 55°C aproximadamente, adicionar las fases C y D y homogeneizar bien bajo agitación.
A 40°C máximo, adicionar la fase E manteniendo la agitación.
Después adicionar la fase F.
Dejar enfriar bajo agitación hasta 35°C aproximadamente.
Especificaciones a T0 :
Aspecto macroscópico : Ungüento firme, blanco
Aspecto microscópico : Ausencia de cristales de hidroquinona - adapaleno en dispersión (observado en fluorescencia) , cristales < 2.5 a 5 µ?t?.
Estabilidad física:
Estabilidad química:
¾ Hidroquinona:
¾ Adapaleno :
Ejemplo 3;
Especificaciones a T0 :
Aspecto macroscópico : ungüento blanco brillante
Aspecto microscópico : ausencia de cristales de rucinol adapaleno en dispersión (observado en fluorescencia) cristales <2.5 a 5 µp?.
Perfil Haake (4s"1/20s"1/l00s"1) : 126/84/109
Estabilidad física:
T+lmes T+2meses
Aspecto TA Conforme a Conforme a
macroscópico las las
especificaespecificaciones ciones
40°C Conforme a las Conforme a especificalas
ciones especificaciones
4°C Conforme a las Conforme a especificalas
ciones especificaciones
Aspecto TA Conforme a las Conforme a microscópico especificalas
ciones especificaciones
40°C Conforme a las Conforme a especificalas
ciones especificaciones
4°C Conforme a las Conforme a especificalas
ciones especificaciones
Perfil Haake 201/166/180 210/199/199 (4s"1/20s"1/l00s_I) :
Estabilidad química:
¾ Rucinol :
¾> Adapaleno :
Ejemplo 4; Prueba de eficacia de la actividad despigmentante de una composición de acuerdo con la invención.
La composición del ejemplo 2 es comparada en una prueba de medición de la actividad despigmentante en la cola de ratón, con la composición posterior:
Resultados : La Figura 1 muestra que a iguales concentraciones de activos , la composición de acuerdo con el ejemplo 2 de la presente invención con adapaleno dispersado en fase grasa e hidroquinona solubilizada en fase grasa, muestra una actividad despigmentante superior a la composición en la cual el adapaleno e hidroquinona son solubilizados y/o dispersados en fase acuosa/alcohólica de un gel.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (24)
1. Composición farmacéutica anhidra, que comprende : a. un derivado fenólico, elegido entre la hidroquinona, rucinol o lucinol y sus sales, 4-hidroxianisol , monoetil éter de hidroquinona y monobenciléter de hidroquinona. b. un retinoide, caracterizada porque el derivado fenólico y el retinoide son solubilizados y/o dispersados en la fase grasa de la composición.
2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el derivado fenólico es solubilizado en al menos una fase grasa de la composición .
3. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el retinoide es solubilizado en al menos una fase grasa de la composición.
4. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el retinoide es dispersado en al menos una fase grasa de la composición .
5. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la fase grasa comprende una fase aceitosa solvente del derivado fenólico .
6. Composición de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la fase aceitosa solvente del derivado fenólico comprende un solvente aceitoso y/o un tensioactivo lipofílico.
7. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la fase aceitosa solvente es elegida entre los ésteres y derivados, los éteres y derivados, los triglicéridos caprílico cáprico.
8. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el tensioactivo lipofílico es el PEG-8 Triglicérido Caprílico Cáprico .
9. Composición de conformidad con la reivindicación 1 a 4, caracterizada porque comprende una fase aceitosa dispersante del retinoide.
10. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la fase aceitosa solvente dispersante del retinoide comprende los triglicéridos caprílico cáprico.
11. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque también comprende al menos un espesante, o gelificante, lipofílico .
12. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque comprende también al menos un cuerpo graso adicional.
13. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el retinoide es el adapaleno.
14. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el adapaleno está comprendido entre 0.0001 y 1% en peso con respecto al peso total de la composición.
15. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el adapaleno está comprendido entre 0.001% y 0.3% en peso con relación al peso total de la composición.
16. ' Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el derivado fenólico es la hidroquinona
17. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el derivado fenólico está presente en una cantidad comprendida entre 0.00001 y 10%.
18. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el derivado fenólico está . presente en una cantidad comprendida entre 0.001 y 6%.
19. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque no contiene solvente alcohólico o glicólico.
20. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el espesante lipofílico es el glicerilo de behenato y/o sus derivados .
21. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un elastómero organopolisiloxano.
22. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque se usa como medicamento.
23. Uso de una composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de los trastornos hiperpigmentarios tales como melasma, cloasma, lunares, lentigo senil, vitíligo, pecas, hiperpigmentaciones post - inflamatorias debido a una abrasión, una quemadura, una cicatriz, una dermatosis, una alergia de contacto; nevos, hiperpigmentaciones de deterninismo genético, hiperpigmentaciones de origen metabólico o medicamentoso, melanomas o cualesquiera otras lesiones hiperpigmentarias.
24. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para preparar un medicamento destinado a la protección contra los aspectos perjudiciales del sol, para prevenir y/o para combatir el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel y anexos cutáneos.
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