CA2723435A1 - Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une nouvelle composition dépigmentante notamment pour une application topique, comprenant à titre d'actifs pharmaceutiques un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde, sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans élastomère, à son procédé de préparation et à son utilisation en dermatologie.
Description
Nouvelles compositions dépigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans élastomère comprenant un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde.
La présente invention se rapporte à une nouvelle composition dépigmentante cosmétique ou pharmaceutique sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline et sans élastomère notamment pour une application topique, comprenant à titre d'actifs pharmaceutiques un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde.
Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de l'hyperpigmentation cutanée, les dérivés phénoliques et plus particulièrement les polyphénols restent, depuis des décennies, parmi les actifs les plus efficaces. L'utilisation thérapeutique de ces agents résulte de l'observation de dépigmentations cutanées chez des ouvriers de l'industrie du caoutchouc où certains de ces produits sont utilisés comme antioxydants.
Depuis, de nombreuses études n'ont fait que confirmer leur efficacité seuls ou associés à d'autres dépigmentants [Jorge L.Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M.D
International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol 21 p55 58]. Ils apparaissent ainsi comme des actifs pratiquement incontournables dans le traitement de l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits commerciaux.
Parmi les dérivés phénoliques, les polyphénols tel l'hydroquinone sont les actifs pharmaceutique les plus utilisés. L'hydroquinone a fait l'objet du dépôt de diverses demandes de brevet, et en particulier le brevet US 3,856,934 où l'hydroquinone est en association avec l'acide rétinoique et d'un corticoïde comme composition dépigmentante.
Le rucinol ou lucinol, ou encore le 4-butyl-résorcinol est également un actif pharmaceutique dérivé phénolique, de type polyphénols, commercialisé comme agent éclaircissant des taches brunes liées aux troubles de la pigmentation (produit Iklen ).
Mais dans la majorité des cas, l'hydroquinone , le rucinol ou leurs sels ou ses dérivés sont solubilisés dans la phase aqueuse de la préparation.
Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité
thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une
La présente invention se rapporte à une nouvelle composition dépigmentante cosmétique ou pharmaceutique sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline et sans élastomère notamment pour une application topique, comprenant à titre d'actifs pharmaceutiques un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde.
Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de l'hyperpigmentation cutanée, les dérivés phénoliques et plus particulièrement les polyphénols restent, depuis des décennies, parmi les actifs les plus efficaces. L'utilisation thérapeutique de ces agents résulte de l'observation de dépigmentations cutanées chez des ouvriers de l'industrie du caoutchouc où certains de ces produits sont utilisés comme antioxydants.
Depuis, de nombreuses études n'ont fait que confirmer leur efficacité seuls ou associés à d'autres dépigmentants [Jorge L.Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M.D
International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol 21 p55 58]. Ils apparaissent ainsi comme des actifs pratiquement incontournables dans le traitement de l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits commerciaux.
Parmi les dérivés phénoliques, les polyphénols tel l'hydroquinone sont les actifs pharmaceutique les plus utilisés. L'hydroquinone a fait l'objet du dépôt de diverses demandes de brevet, et en particulier le brevet US 3,856,934 où l'hydroquinone est en association avec l'acide rétinoique et d'un corticoïde comme composition dépigmentante.
Le rucinol ou lucinol, ou encore le 4-butyl-résorcinol est également un actif pharmaceutique dérivé phénolique, de type polyphénols, commercialisé comme agent éclaircissant des taches brunes liées aux troubles de la pigmentation (produit Iklen ).
Mais dans la majorité des cas, l'hydroquinone , le rucinol ou leurs sels ou ses dérivés sont solubilisés dans la phase aqueuse de la préparation.
Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité
thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une
2 dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau.
L'incorporation d'un dérivé phénolique comme l'hydroquinone ou le rucinol présente donc, dans ce type de préparation aqueuse, un inconvénient majeur.
On observe en effet souvent la dégradation des formulations contenant des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association avec d'autres principes actifs. Ces actifs sont effectivement connus pour leur grande sensibilité à
l'oxydation et à la chaleur entraînant une diminution de l'efficacité, un brunissement rapide des formulations et parfois même une demixtion de la formulation.
De plus, pour accélérer leur solubilisation, les dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, sont souvent exposés à la chaleur au cours de la phase de réalisation de la composition, notamment dans les émulsions classiques, phénomène qui amorce et accélère le phénomène de brunissement.
Dans l'art antérieur, des agents réducteurs sont utilisés pour combattre cette dégradation, en particulier les sulfites, quasi incontournables. Cependant, ces antioxydants présentent un certain nombre d'inconvénients comme des problèmes d'irritation cutanée, d'odeur au niveau des formulations ou de déstabilisation de la formule lié à une perte de viscosité.
Un autre inconvénient dû à la présence des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone, seule ou en association avec d'autres agents actifs dans la composition, est leur fort pouvoir irritant.
L'hydroquinone de par son pouvoir irritant à concentration élevée peut engendrer des hypermélanoses post-inflammmatoires et des phénomènes d'ochronosis.
Des irritations locales et des dermatites peuvent se développer après une utilisation prolongée d'hydroquinone à haute concentration [ N-acetyl4S cysteaminylphénol as a new type of depigmenting agent Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct ; 127 (10): 1528-1534].
Le traitement à l'hydroquinone peut s'accompagner d'une irritation qui peut conduire à
une hyperpigmentation post-inflammatoire. L'incidence de l'irritation dépend de la
L'incorporation d'un dérivé phénolique comme l'hydroquinone ou le rucinol présente donc, dans ce type de préparation aqueuse, un inconvénient majeur.
On observe en effet souvent la dégradation des formulations contenant des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association avec d'autres principes actifs. Ces actifs sont effectivement connus pour leur grande sensibilité à
l'oxydation et à la chaleur entraînant une diminution de l'efficacité, un brunissement rapide des formulations et parfois même une demixtion de la formulation.
De plus, pour accélérer leur solubilisation, les dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, sont souvent exposés à la chaleur au cours de la phase de réalisation de la composition, notamment dans les émulsions classiques, phénomène qui amorce et accélère le phénomène de brunissement.
Dans l'art antérieur, des agents réducteurs sont utilisés pour combattre cette dégradation, en particulier les sulfites, quasi incontournables. Cependant, ces antioxydants présentent un certain nombre d'inconvénients comme des problèmes d'irritation cutanée, d'odeur au niveau des formulations ou de déstabilisation de la formule lié à une perte de viscosité.
Un autre inconvénient dû à la présence des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone, seule ou en association avec d'autres agents actifs dans la composition, est leur fort pouvoir irritant.
L'hydroquinone de par son pouvoir irritant à concentration élevée peut engendrer des hypermélanoses post-inflammmatoires et des phénomènes d'ochronosis.
Des irritations locales et des dermatites peuvent se développer après une utilisation prolongée d'hydroquinone à haute concentration [ N-acetyl4S cysteaminylphénol as a new type of depigmenting agent Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct ; 127 (10): 1528-1534].
Le traitement à l'hydroquinone peut s'accompagner d'une irritation qui peut conduire à
une hyperpigmentation post-inflammatoire. L'incidence de l'irritation dépend de la
3 concentration en hydroquinone. Cette dernière est assez importante pour les concentrations à 10% et diminue fortement pour les préparations dosées à 5% et serait pratiquement nulle à la concentration de 2% [ Les agents chimiques dépigmentants JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol.1986,113 :733-736].
La galénique choisie peut donc jouer un rôle prépondérant dans la minimisation de ces effets.
Par conséquent, il convient de formuler les actifs pharmaceutiques dérivés phénoliques et en particulier l'hydroquinone ou le rucinol sous forme solubilisée dans une formulation permettant d'éviter la présence de sulfites et/ou supprimer ou limiter l'utilisation d'antioxydants.
Pour un confort d'utilisation et à plus forte raison dans le cas d'une combinaison avec un rétinoïde dispersé, il est important qu'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomère ait cependant une viscosité suffisamment élévée.
Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché, ou telles que décrites dans la demande US2006/0120979 et permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de vaseline ou, dans des formulations plus récentes d'une part importante d'élastomère.
L'utilisation de la vaseline n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes :
après application, certaines compositions comprenant de la vaseline sont ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus brillantes ;
- par ailleurs, la préparation de compositions sous forme d'onguents à base de vaseline nécessite des composés et des conditions particulières. En effet, la vaseline est solide à température ambiante, et a un point de fusion supérieur à 40 C. Afin de pouvoir la mélanger avec d'autres composés, il est nécessaire de la formuler à l'état liquide, et donc de fabriquer les compositions à des températures supérieures à 40 C. Cependant, un tel procédé a pour inconvénient la formation d'un phénomène de croûtage. En effet, le refroidissement plus rapide de l'extérieur de la composition par rapport à son coeur provoque son durcissement anormal (croûtage), ce qui
La galénique choisie peut donc jouer un rôle prépondérant dans la minimisation de ces effets.
Par conséquent, il convient de formuler les actifs pharmaceutiques dérivés phénoliques et en particulier l'hydroquinone ou le rucinol sous forme solubilisée dans une formulation permettant d'éviter la présence de sulfites et/ou supprimer ou limiter l'utilisation d'antioxydants.
Pour un confort d'utilisation et à plus forte raison dans le cas d'une combinaison avec un rétinoïde dispersé, il est important qu'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomère ait cependant une viscosité suffisamment élévée.
Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché, ou telles que décrites dans la demande US2006/0120979 et permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de vaseline ou, dans des formulations plus récentes d'une part importante d'élastomère.
L'utilisation de la vaseline n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes :
après application, certaines compositions comprenant de la vaseline sont ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus brillantes ;
- par ailleurs, la préparation de compositions sous forme d'onguents à base de vaseline nécessite des composés et des conditions particulières. En effet, la vaseline est solide à température ambiante, et a un point de fusion supérieur à 40 C. Afin de pouvoir la mélanger avec d'autres composés, il est nécessaire de la formuler à l'état liquide, et donc de fabriquer les compositions à des températures supérieures à 40 C. Cependant, un tel procédé a pour inconvénient la formation d'un phénomène de croûtage. En effet, le refroidissement plus rapide de l'extérieur de la composition par rapport à son coeur provoque son durcissement anormal (croûtage), ce qui
4 a pour effet de ralentir, voire d'empêcher la réalisation d'une parfaite homogénéisation ;
- enfin, la formulation des dérivés phénoliques, notamment l'hydroquinone ou du rucinol, est délicate en raison de la sensibilité de ces actifs à la chaleur.
L'utilisation d'élastomère en quantité relativement importante permet de donner une certaine viscosité à des formulations anhydres (brevet US2006/0120979) sans les inconvénients de la vaseline. Toutefois , dans la présente invention, son utilisation n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes : la forte proportion d'élastomère présente dans ces formulations empêche en effet, l'incorporation de quantités suffisantes de composés huileux et cireux ayant pour avantage de conférer à la préparation les propriétés émollientes recherchées.
L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline et sans élastomère, destinée à une application topique, qui a une viscosité équivalente à celle des onguents contenant de la vaseline, qui est facile à préparer, qui assure une bonne stabilité chimique des actifs et dans laquelle certains composés volatils peuvent être utilisés. La composition selon l'invention présente notamment ces avantages grâce à son procédé de préparation.
L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation particulièrement avantageux d'une telle composition, dans lequel l'étape d'incorporation des actifs est réalisée à température ambiante. La viscosité recherchée de la composition selon l'invention est obtenue à l'aide notamment du choix des corps gras utilisés .
L'absence d'élastomère permet d'obtenir la particularité souhaitée de la formulation, à
savoir, une certaine fluidité de la composition en fin de fabrication permettant une incorporation aisée à température ambiante et une parfaite homogénéisation des actifs puis une viscosité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline et sans élastomère destinée à une application topique présentant une stabilité prolongée, permettant une libération optimisée des actifs tout en étant très bien tolérée.
La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable sous forme de composition anhydre ne contenant pas de vaseline et sans élastomère, notamment pour une application topique, comprenant, à titre d'actifs pharmaceutiques,
- enfin, la formulation des dérivés phénoliques, notamment l'hydroquinone ou du rucinol, est délicate en raison de la sensibilité de ces actifs à la chaleur.
L'utilisation d'élastomère en quantité relativement importante permet de donner une certaine viscosité à des formulations anhydres (brevet US2006/0120979) sans les inconvénients de la vaseline. Toutefois , dans la présente invention, son utilisation n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes : la forte proportion d'élastomère présente dans ces formulations empêche en effet, l'incorporation de quantités suffisantes de composés huileux et cireux ayant pour avantage de conférer à la préparation les propriétés émollientes recherchées.
L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline et sans élastomère, destinée à une application topique, qui a une viscosité équivalente à celle des onguents contenant de la vaseline, qui est facile à préparer, qui assure une bonne stabilité chimique des actifs et dans laquelle certains composés volatils peuvent être utilisés. La composition selon l'invention présente notamment ces avantages grâce à son procédé de préparation.
L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation particulièrement avantageux d'une telle composition, dans lequel l'étape d'incorporation des actifs est réalisée à température ambiante. La viscosité recherchée de la composition selon l'invention est obtenue à l'aide notamment du choix des corps gras utilisés .
L'absence d'élastomère permet d'obtenir la particularité souhaitée de la formulation, à
savoir, une certaine fluidité de la composition en fin de fabrication permettant une incorporation aisée à température ambiante et une parfaite homogénéisation des actifs puis une viscosité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline et sans élastomère destinée à une application topique présentant une stabilité prolongée, permettant une libération optimisée des actifs tout en étant très bien tolérée.
La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable sous forme de composition anhydre ne contenant pas de vaseline et sans élastomère, notamment pour une application topique, comprenant, à titre d'actifs pharmaceutiques,
5 PCT/FR2009/051036 un dérivé phénolique de type polyphénols solubilisé et un rétinoïde. La composition anhydre selon la présente invention présente en outre à la fois une excellente stabilité
et innocuité.
Par élastomère selon l'invention, on entend élastomère polyorganosiloxane.
Par composition anhydre , on entend une composition comprenant une quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode préféré selon l'invention la composition ne contient pas d'eau.
Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C. Par stabilité
physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de chute de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C.
L'objet de la présente invention est ainsi une composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a. au moins un premier actif pharmaceutique de type dérivé phénolique, b. au moins un second actif pharmaceutique de type rétinoide, c. du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges, d. au moins un solvant du dérivé phénolique, la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère polyorganosiloxane.
La composition anhydre selon l'invention peut se présenter sous les différentes formes galéniques connues que l'homme du métier adaptera à l'utilisation particulière de la composition.
Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une application par voie topique.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses.
Lles compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A
titre d'exemple non limitatif des compositions telles que décrites aux pharmacopées
et innocuité.
Par élastomère selon l'invention, on entend élastomère polyorganosiloxane.
Par composition anhydre , on entend une composition comprenant une quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode préféré selon l'invention la composition ne contient pas d'eau.
Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C. Par stabilité
physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de chute de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C.
L'objet de la présente invention est ainsi une composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a. au moins un premier actif pharmaceutique de type dérivé phénolique, b. au moins un second actif pharmaceutique de type rétinoide, c. du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges, d. au moins un solvant du dérivé phénolique, la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère polyorganosiloxane.
La composition anhydre selon l'invention peut se présenter sous les différentes formes galéniques connues que l'homme du métier adaptera à l'utilisation particulière de la composition.
Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une application par voie topique.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses.
Lles compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A
titre d'exemple non limitatif des compositions telles que décrites aux pharmacopées
6 américaines (USP32-NF27 - Chap <1151>- Pharmaceutical Dosage Forms) ou européennes (Edition 6.3 - Chapitre Préparations semi-solides pour application cutanée ou telles que définies dans les arbres de décision de la Food and Drug Administration américaine (FDA) (CDER Data Standards Manual Definitions for topical dosage Forms). Les compositions selon l'invention peuvent donc se présenter sous forme liquide, semi-solide, pateuse ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type huile dans glycol ou glycol dans huile, d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, émulsions multiples ou inverses, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
La composition anhydre selon l'invention est de préférence un onguent. Par onguent selon l'invention, on entend une composition notamment telle que définie dans les pharmacopées Américaine ou Européennes mentionnées plus haut. La FDA
définit ainsi l'onguent comme une composition semi-solide comprenant, en tant que véhicule, moins de 20% d'eau et de composés volatiles et plus de 50% d'hydrocarbones, de cires, ou de polyol. Dans certains cas, lorsque les teneurs en volatiles sont importantes de telles compositions peuvent s'appeler des crèmes (Arbre de décision de la Food and Drug Administration américaine (FDA)). La Pharmacopée Américaine définit un onguent comme un produit dont la base est un véhicule pouvant appartenir aux 4 classes suivantes : base hydrocarbone ou base absorbante ou base lavable à
l'eau ou base soluble dans l'eau. Dans la présente invention, l'onguent tel que défini à la pharmacopée américaine, est de type base hydrocarbone. La Pharmacopée Européenne définit l'onguent comme une composition monophase dans lequel peuvent être dispersés des liquides ou des solides.
De façon préférentielle, l'onguent selon l'invention est une composition épaisse à
température ambiante, qui comprend entre 80 et 98% en poids par rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en mélange,
La composition anhydre selon l'invention est de préférence un onguent. Par onguent selon l'invention, on entend une composition notamment telle que définie dans les pharmacopées Américaine ou Européennes mentionnées plus haut. La FDA
définit ainsi l'onguent comme une composition semi-solide comprenant, en tant que véhicule, moins de 20% d'eau et de composés volatiles et plus de 50% d'hydrocarbones, de cires, ou de polyol. Dans certains cas, lorsque les teneurs en volatiles sont importantes de telles compositions peuvent s'appeler des crèmes (Arbre de décision de la Food and Drug Administration américaine (FDA)). La Pharmacopée Américaine définit un onguent comme un produit dont la base est un véhicule pouvant appartenir aux 4 classes suivantes : base hydrocarbone ou base absorbante ou base lavable à
l'eau ou base soluble dans l'eau. Dans la présente invention, l'onguent tel que défini à la pharmacopée américaine, est de type base hydrocarbone. La Pharmacopée Européenne définit l'onguent comme une composition monophase dans lequel peuvent être dispersés des liquides ou des solides.
De façon préférentielle, l'onguent selon l'invention est une composition épaisse à
température ambiante, qui comprend entre 80 et 98% en poids par rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en mélange,
7 lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters, des huiles végétales et/ou des huiles silicones, volatiles ou non volatiles, pouvant être gélifiées par des composés lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des esters d'acides gras.
Optionnellement, une mesure du seuil d'écoulement peut-être réalisée afin de caractériser le produit fini.
Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN a été utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C et en vitesse imposée de 0 à 100s-1. Les valeurs de viscosité sont données aux valeurs de cisaillement de 4 s-', 20s-1, 100s-' (y). Par seuil d'écoulement (io exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement.
Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 C.
Le caractère anhydre de l'onguent ne contenant pas de vaseline ni d'élastomère selon l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé phénolique en particulier son oxydation en milieu aqueux. Dans une telle formulation l'utilisation d'antioxydants de type sulfites indispensables pour la stabilisation de l'hydroquinone en milieu aqueux n'est donc plus nécessaire. Par conséquent, dans un mode préféré selon l'invention, la composition ne contient pas de sulfites et contient une quantité
d'antioxydants strictement inférieure à 0.3% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence inférieure à 0.2%. Les anti-oxydants utilisables selon l'invention sont préférentiellement des antioxydants tels que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL
alpha Tocopherol ou l'acetate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxytoluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant.
Ainsi, l'onguent anhydre selon l'invention comprend - au moins un premier actif pharmaceutique de type dérivé phénolique solubilisé, - au moins un premier actif pharmaceutique de type rétinoïde, - du béhénate de glycéryle et/ou dérivés et/ou leurs mélanges,
Optionnellement, une mesure du seuil d'écoulement peut-être réalisée afin de caractériser le produit fini.
Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN a été utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C et en vitesse imposée de 0 à 100s-1. Les valeurs de viscosité sont données aux valeurs de cisaillement de 4 s-', 20s-1, 100s-' (y). Par seuil d'écoulement (io exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement.
Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 C.
Le caractère anhydre de l'onguent ne contenant pas de vaseline ni d'élastomère selon l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé phénolique en particulier son oxydation en milieu aqueux. Dans une telle formulation l'utilisation d'antioxydants de type sulfites indispensables pour la stabilisation de l'hydroquinone en milieu aqueux n'est donc plus nécessaire. Par conséquent, dans un mode préféré selon l'invention, la composition ne contient pas de sulfites et contient une quantité
d'antioxydants strictement inférieure à 0.3% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence inférieure à 0.2%. Les anti-oxydants utilisables selon l'invention sont préférentiellement des antioxydants tels que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL
alpha Tocopherol ou l'acetate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxytoluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant.
Ainsi, l'onguent anhydre selon l'invention comprend - au moins un premier actif pharmaceutique de type dérivé phénolique solubilisé, - au moins un premier actif pharmaceutique de type rétinoïde, - du béhénate de glycéryle et/ou dérivés et/ou leurs mélanges,
8 - éventuellement, au moins un épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire, - au moins un solvant du dérivé phénolique, - éventuellement , au moins un solvant ou dispersant du rétinoide, - et éventuellement au moins un corps gras ou huile.
De préférence, comme mentionné ci-dessus, la composition anhydre selon l'invention ne contient substantiellement pas de vaseline, ie comprend au plus 1% en poids de vaseline par rapport au poids total de la composition.
Par actif pharmaceutique dérivé phénolique , on peut citer à titre non limitatif les polyphénols et plus particulièrement l'hydroquinone, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone, le monobenzylether d'hydroquinone et le rucinol ou lucinol et ses sels,.
Par sels de rucinol, on entend notamment des sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment une base minérale telle que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine.
De préférence, on utilise l'hydroquinone ou le rucinol.
Avantageusement, la quantité d'actif pharmaceutique de type dérivés phénoliques est de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,05 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 5% en poids.
Selon l'invention, la composition comprend à titre de second actif pharmaceutique, un rétinoide.
Par rétinoïde, on entend tout composé se liant aux récepteurs (récepteurs aux acides rétinoique (RARs) et/ou des récepteurs rétinoiques X (RXRs)) ainsi que leurs précurseurs et dérivés.
Les rétinoïdes pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent notamment l'acide tout-trans rétinoïque ou trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'etrétinate et les composés protégés dans les demandes de brevet EP 0 199 636, US
4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348,
De préférence, comme mentionné ci-dessus, la composition anhydre selon l'invention ne contient substantiellement pas de vaseline, ie comprend au plus 1% en poids de vaseline par rapport au poids total de la composition.
Par actif pharmaceutique dérivé phénolique , on peut citer à titre non limitatif les polyphénols et plus particulièrement l'hydroquinone, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone, le monobenzylether d'hydroquinone et le rucinol ou lucinol et ses sels,.
Par sels de rucinol, on entend notamment des sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment une base minérale telle que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine.
De préférence, on utilise l'hydroquinone ou le rucinol.
Avantageusement, la quantité d'actif pharmaceutique de type dérivés phénoliques est de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,05 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 5% en poids.
Selon l'invention, la composition comprend à titre de second actif pharmaceutique, un rétinoide.
Par rétinoïde, on entend tout composé se liant aux récepteurs (récepteurs aux acides rétinoique (RARs) et/ou des récepteurs rétinoiques X (RXRs)) ainsi que leurs précurseurs et dérivés.
Les rétinoïdes pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent notamment l'acide tout-trans rétinoïque ou trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'etrétinate et les composés protégés dans les demandes de brevet EP 0 199 636, US
4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348,
9 EP0325540, EP0359621, EP0409728, EP0409740, EP0552282, EP0584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP
679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP
0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881, EP 0 823 903, EP0832057, EP0832081, EP0816352, EP0826657, EP0874626, EP0934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP
905 118, EP 0 947 496, W098/56783, W099/10322, W099/50239, W099/65872, W02006/066978, et notamment l'acide 6-(3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-2-naphtoïque (adapalène) et son ester méthylique, les composés protégés dans la demande de brevet W02006/066978 tel que l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-l-yl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet W02007066041 dont l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1-propynyl]benzoique ou l'un de ses énantiomères, les composés de la demande de brevet WO 05/56516 dont l'acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet W02005056510 dont l'acide 4-{3-hyd roxy-3-[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque, les composés de la demande de brevet W02005037772 dont l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoïque.
En particulier, on préférera l'adapalène ainsi que ses sels, et l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique.
Par sels de l'adapalène, on entend notamment les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine, et les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine et la stéarylamine.
Par précurseurs de rétinoïdes, on entend leurs précurseurs biologiques immédiats ou substrats, ainsi que leurs précurseurs chimiques.
Par dérivés des rétinoïdes, on entend aussi bien leurs dérivés métaboliques que leurs dérivés chimiques.
De préférence, la composition comprend une quantité d'agent rétinoide comprise entre 0,0001 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 0,001 et 0,5%, encore plus préférentiellement comprise entre 0,01 et 0,3 % en poids.
La composition selon l'invention comprend du béhénate de glycéryle, ses dérivés 5 ou leurs mélanges. Par dérivés du béhénate de glycéryle, on entend notamment mais non exclusivement le monobéhénate de glycéryle, le dibénénate de glycéryle, la tribéhénine. La composition selon l'invention comprend notamment de façon préféré, le mélange de dibénénate de glycéryle, de tribéhénine et de béhénate de glycéryle. Un tel mélange est notamment commercialisé sous la dénomination Compritol 888 par
679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP
0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881, EP 0 823 903, EP0832057, EP0832081, EP0816352, EP0826657, EP0874626, EP0934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP
905 118, EP 0 947 496, W098/56783, W099/10322, W099/50239, W099/65872, W02006/066978, et notamment l'acide 6-(3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-2-naphtoïque (adapalène) et son ester méthylique, les composés protégés dans la demande de brevet W02006/066978 tel que l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-l-yl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet W02007066041 dont l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1-propynyl]benzoique ou l'un de ses énantiomères, les composés de la demande de brevet WO 05/56516 dont l'acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet W02005056510 dont l'acide 4-{3-hyd roxy-3-[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque, les composés de la demande de brevet W02005037772 dont l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoïque.
En particulier, on préférera l'adapalène ainsi que ses sels, et l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique.
Par sels de l'adapalène, on entend notamment les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine, et les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine et la stéarylamine.
Par précurseurs de rétinoïdes, on entend leurs précurseurs biologiques immédiats ou substrats, ainsi que leurs précurseurs chimiques.
Par dérivés des rétinoïdes, on entend aussi bien leurs dérivés métaboliques que leurs dérivés chimiques.
De préférence, la composition comprend une quantité d'agent rétinoide comprise entre 0,0001 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 0,001 et 0,5%, encore plus préférentiellement comprise entre 0,01 et 0,3 % en poids.
La composition selon l'invention comprend du béhénate de glycéryle, ses dérivés 5 ou leurs mélanges. Par dérivés du béhénate de glycéryle, on entend notamment mais non exclusivement le monobéhénate de glycéryle, le dibénénate de glycéryle, la tribéhénine. La composition selon l'invention comprend notamment de façon préféré, le mélange de dibénénate de glycéryle, de tribéhénine et de béhénate de glycéryle. Un tel mélange est notamment commercialisé sous la dénomination Compritol 888 par
10 Gattefossé. Dans la suite de la description de l'invention, par béhénate de glycéryle, on entend le béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Le béhénate de glycéryle est un épaississant de phase huileuse. Dans la composition selon l'invention, le béhénate de glycéryle prend en masse dans le temps et permet de préparer une composition hydrophobe dont la viscosité finale n'est obtenue qu'au bout d'un certain temps. Dans le cas particulier selon l'invention, les constituants et le procédé sont effectivement choisis de façon à conférer une fluidité à la composition en fin de fabrication immédiate, facilitant l'homogénéisation des différents constituants, mais une viscosité finale recherchée environ 24 heures suivant la fabrication. Pour obtenir ce résultat, la composition comprend de 1 à 40%, de préférence, entre 5 et 30% , et encore plus préférentiellement de 10 à 25% en poids par rapport au poids total de la composition de béhénate de glycéryle.
La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un gélifiant lipophile, ou encore appelé épaississant lipophile, supplémentaire. Un tel gélifiant, ou épaississant lipophile supplémentaire apporte une meilleure stabilité physique à la composition, en particulier lorsque cette dernière est soumise à des températures de conditions accélérées de stabilité (critères ICH) aux alentours de 40 C. En effet, ces composés sont utilisés dans la présente invention comme ajusteurs de viscosité : en particulier, en les choisissant de façon judicieuse, ils assurent la stabilité
de la composition à 40 C. Cela confère donc une meilleure stabilité aux compositions obtenues.
Par épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires selon l'invention, on entend des composés distincts du béhénate de glycéryle, notamment choisis parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras.
La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un gélifiant lipophile, ou encore appelé épaississant lipophile, supplémentaire. Un tel gélifiant, ou épaississant lipophile supplémentaire apporte une meilleure stabilité physique à la composition, en particulier lorsque cette dernière est soumise à des températures de conditions accélérées de stabilité (critères ICH) aux alentours de 40 C. En effet, ces composés sont utilisés dans la présente invention comme ajusteurs de viscosité : en particulier, en les choisissant de façon judicieuse, ils assurent la stabilité
de la composition à 40 C. Cela confère donc une meilleure stabilité aux compositions obtenues.
Par épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires selon l'invention, on entend des composés distincts du béhénate de glycéryle, notamment choisis parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras.
11 Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C et notamment jusqu'à 120 C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, ou encore la cire de candellila.
Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oléique, l'alcool cétylique, l'alcool cétearylique ou encore l'alcool stéarylique.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR
par Cognis, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ; de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée.
Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé.
Ainsi, de préférence, la composition comprend une quantité globale de béhénate de glycéryle et éventuellement d'épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 5 et 35%. De préférence, la composition comprend de 10 à
25% en poids de béhénate de glycéryle, et de 0 à 30 % en poids d'épaississant lipophile supplémentaire, de préférence de 1 à 10%.
Par composition sans élastomère selon l'invention, on entend une composition anhydre comprenant au plus 1% en poids d'élastomère par rapport au poids total de la composition. De préférence, comme mentionné ci-dessus, l'onguent selon l'invention ne contient pas d'élastomère.
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C et notamment jusqu'à 120 C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, ou encore la cire de candellila.
Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oléique, l'alcool cétylique, l'alcool cétearylique ou encore l'alcool stéarylique.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR
par Cognis, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ; de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée.
Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé.
Ainsi, de préférence, la composition comprend une quantité globale de béhénate de glycéryle et éventuellement d'épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 5 et 35%. De préférence, la composition comprend de 10 à
25% en poids de béhénate de glycéryle, et de 0 à 30 % en poids d'épaississant lipophile supplémentaire, de préférence de 1 à 10%.
Par composition sans élastomère selon l'invention, on entend une composition anhydre comprenant au plus 1% en poids d'élastomère par rapport au poids total de la composition. De préférence, comme mentionné ci-dessus, l'onguent selon l'invention ne contient pas d'élastomère.
12 On entend par élastomère, tout élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques.
En effet, la viscosité recherchée de la composition selon l'invention est obtenue à
l'aide notamment du béhénate de glycéryle et du choix des autres corps gras utilisés.
L'absence d'élastomère au sein de la composition permet notamment d'introduire plus de composés huileux conférant ainsi à la composition les propriétés émollientes recherchées. L'absence d'élastomère permet notamment d'obtenir l'effet du glycéryle béhénate plus marqué, à savoir, une fluidité de la composition en fin de fabrication et une viscosité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication.
La composition comprend également au moins un solvant de l'actif pharmaceutique dérivé phénolique. Comme solvant du dérivé phénolique, on entend notamment les solvants de type alcoolique ou glycolique.
Par solvant de type alcoolique selon l'invention, on peut citer par exemple les alcools aliphatiques, linéraires ou ramifiés, tel l'éthanol anhydre ou non anhydre, l'isopropanol, le butanol. La composition selon l'invention contient préférentiellement de l'éthanol.
Par solvant de type glycolique selon l'invention, on peut citer par exemple le propylène glycol, l'éthylène glycol, le 1,3-butylène glycol et le dipropylène glycol. Les solvants du dérivé phénolique de type alcoolique ou glycolique préférés selon l'invention, sont notamment l'éthanol et le propylène glycol.
Selon un des modes préférés selon l'invention, le solvant de l'actif pharmaceutique dérivé phénolique est l'éthanol.
De préférence, la quantité totale de solvant est comprise entre 1 et 80% en poids, de préférence entre 5 et 50% et plus particulièrement entre 10 et 30% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition comprend également au moins un solvant ou dispersant du rétinoide. Le solvant ou dispersant du rétinoide peut-être de type huileux, alcoolique ou glycolique. Les solvants alcooliques ou glycolique peuvent être du type de ceux décrits ci-dessus. Les solvants ou dispersants huileux peuvent être de tout type connu de l'homme de l'art, notamment des huiles minérales, végétales, des esters ou triglycérides.
Selon un des modes préférés selon l'invention, le rétinoide préféré est l'adapalène et est donc présent sous forme dispersée. Le dispersant préféré de l'adapalène selon l'invention est préférentiellement de type huileux, et plus particulièrement des
En effet, la viscosité recherchée de la composition selon l'invention est obtenue à
l'aide notamment du béhénate de glycéryle et du choix des autres corps gras utilisés.
L'absence d'élastomère au sein de la composition permet notamment d'introduire plus de composés huileux conférant ainsi à la composition les propriétés émollientes recherchées. L'absence d'élastomère permet notamment d'obtenir l'effet du glycéryle béhénate plus marqué, à savoir, une fluidité de la composition en fin de fabrication et une viscosité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication.
La composition comprend également au moins un solvant de l'actif pharmaceutique dérivé phénolique. Comme solvant du dérivé phénolique, on entend notamment les solvants de type alcoolique ou glycolique.
Par solvant de type alcoolique selon l'invention, on peut citer par exemple les alcools aliphatiques, linéraires ou ramifiés, tel l'éthanol anhydre ou non anhydre, l'isopropanol, le butanol. La composition selon l'invention contient préférentiellement de l'éthanol.
Par solvant de type glycolique selon l'invention, on peut citer par exemple le propylène glycol, l'éthylène glycol, le 1,3-butylène glycol et le dipropylène glycol. Les solvants du dérivé phénolique de type alcoolique ou glycolique préférés selon l'invention, sont notamment l'éthanol et le propylène glycol.
Selon un des modes préférés selon l'invention, le solvant de l'actif pharmaceutique dérivé phénolique est l'éthanol.
De préférence, la quantité totale de solvant est comprise entre 1 et 80% en poids, de préférence entre 5 et 50% et plus particulièrement entre 10 et 30% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition comprend également au moins un solvant ou dispersant du rétinoide. Le solvant ou dispersant du rétinoide peut-être de type huileux, alcoolique ou glycolique. Les solvants alcooliques ou glycolique peuvent être du type de ceux décrits ci-dessus. Les solvants ou dispersants huileux peuvent être de tout type connu de l'homme de l'art, notamment des huiles minérales, végétales, des esters ou triglycérides.
Selon un des modes préférés selon l'invention, le rétinoide préféré est l'adapalène et est donc présent sous forme dispersée. Le dispersant préféré de l'adapalène selon l'invention est préférentiellement de type huileux, et plus particulièrement des
13 triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par IMCD ou de type glycolique, tel notamment le propylène glycol.
De préférence, la quantité totale de solvant ou dispersant du rétinoide est comprise entre 1 et 80% en poids, et préférentiellement entre 1 et 60% en poids, par rapport au poids total de la composition.
En plus du solvant alcoolique ou glycolique, et afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance, en texture ou pour leurs qualités émollientes ou hydratantes, l'homme de l'art peut ajouter un ou plusieurs corps gras ou huile choisis parmi la liste suivante :
- des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de sésame vendue par CPF, - des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de ST-Cyclomethicone 5NF par Dow Corning ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow corning, - des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso, - le perhydrosqualène, - des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par IMCD, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic Capric Triglycerides vendu sous le nom de LABRASOL par la société Gattefossé, - des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefossé, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH
par Cognis, - les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G
par Cognis, - des éthers et dérivés, comme le PPG-15 stearyl ether vendu sous le nom d'Arlamol E
par Croda, - et leurs mélanges.
Lorsqu'au moins un corps gras ou huile est présent dans la composition, leur quantité est comprise entre 0,05 et 98% en poids, de préférence entre 1 et 80%
en poids.
De préférence, la quantité totale de solvant ou dispersant du rétinoide est comprise entre 1 et 80% en poids, et préférentiellement entre 1 et 60% en poids, par rapport au poids total de la composition.
En plus du solvant alcoolique ou glycolique, et afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance, en texture ou pour leurs qualités émollientes ou hydratantes, l'homme de l'art peut ajouter un ou plusieurs corps gras ou huile choisis parmi la liste suivante :
- des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de sésame vendue par CPF, - des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de ST-Cyclomethicone 5NF par Dow Corning ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow corning, - des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso, - le perhydrosqualène, - des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par IMCD, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic Capric Triglycerides vendu sous le nom de LABRASOL par la société Gattefossé, - des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefossé, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH
par Cognis, - les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G
par Cognis, - des éthers et dérivés, comme le PPG-15 stearyl ether vendu sous le nom d'Arlamol E
par Croda, - et leurs mélanges.
Lorsqu'au moins un corps gras ou huile est présent dans la composition, leur quantité est comprise entre 0,05 et 98% en poids, de préférence entre 1 et 80%
en poids.
14 Optionnellement, la composition selon l'invention peut également comprendre au moins un tensioactif, et/ou au moins un liant.
Les tensioactifs utilisés sont de préférence des tensioactifs non ioniques, utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition.
Parmi les tensioactifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ;
les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom d'Apifil par Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ;
l'huile de ricin et dérivés comme par exemple l'huile de ricin polyoxyethylénée de BASF
vendu sous le nom commercial de crémophor EL ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé.
La quantité de tensioactifs est comprise entre 1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10% en poids.
La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brenntag, l'amidon de maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir des additifs entre 0 et 20%, de préférence entre 0 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, additifs que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché.
Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés - des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide, - des agents apaisants et/ou anti-irritants tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou encore de l'acide glycyrrhetinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par la société Cognis, ou l'acide hyaluronique, - des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres et dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol, 5 - des lécitines, du cholestérol, - des conservateurs, tels le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M par Clariant, le propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant, - des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la triethanolamine, 10 l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine, - autres additifs permettants de conférer à la dite préparation des propriétés spécifiques.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au
Les tensioactifs utilisés sont de préférence des tensioactifs non ioniques, utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition.
Parmi les tensioactifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ;
les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom d'Apifil par Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ;
l'huile de ricin et dérivés comme par exemple l'huile de ricin polyoxyethylénée de BASF
vendu sous le nom commercial de crémophor EL ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé.
La quantité de tensioactifs est comprise entre 1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10% en poids.
La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brenntag, l'amidon de maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir des additifs entre 0 et 20%, de préférence entre 0 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, additifs que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché.
Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés - des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide, - des agents apaisants et/ou anti-irritants tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou encore de l'acide glycyrrhetinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par la société Cognis, ou l'acide hyaluronique, - des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres et dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol, 5 - des lécitines, du cholestérol, - des conservateurs, tels le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M par Clariant, le propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant, - des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la triethanolamine, 10 l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine, - autres additifs permettants de conférer à la dite préparation des propriétés spécifiques.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au
15 poids total :
- 0,01 à 10% d'au moins un actif pharmaceutique de type dérivé
phénolique, - 0,0001 à 1% d'au moins un actif pharmaceutique de type rétinoide, - 1 à 40% de béhénate de glycéryle, - 1 à 80% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique, - 0 à 30% d'épaississants lipophiles supplémentaires, - 0.05 à 98% d'un corps gras ou huile supplémentaire, - 0 à 20% d'additifs.
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 0,01 à 10% d'au moins un dérivé phénolique, de type polyphénol,, - 0,0001 à 1% d'un rétinoide, de préférence l'adapalène, - 5 à 30% de béhénate de glycéryle, - 5 à 50% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique, - 1 à 10% d'épaississants lipophiles supplémentaires, - 1 à 80% d'huile(s), - 0 à 20% de tensioactifs, - 0 à 30% d'un liant(s),
- 0,01 à 10% d'au moins un actif pharmaceutique de type dérivé
phénolique, - 0,0001 à 1% d'au moins un actif pharmaceutique de type rétinoide, - 1 à 40% de béhénate de glycéryle, - 1 à 80% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique, - 0 à 30% d'épaississants lipophiles supplémentaires, - 0.05 à 98% d'un corps gras ou huile supplémentaire, - 0 à 20% d'additifs.
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 0,01 à 10% d'au moins un dérivé phénolique, de type polyphénol,, - 0,0001 à 1% d'un rétinoide, de préférence l'adapalène, - 5 à 30% de béhénate de glycéryle, - 5 à 50% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique, - 1 à 10% d'épaississants lipophiles supplémentaires, - 1 à 80% d'huile(s), - 0 à 20% de tensioactifs, - 0 à 30% d'un liant(s),
16 - 0 à 10% d'additifs Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
- 0,01 à 5% d'hydroquinone ou de rucinol, - 0,01 à 0.3% d'adapalène, - 10 à 25% de béhénate de glycéryle, - 10 à 30% d'éthanol, - 1 à 10% d'épaississants lipophiles supplémentaires, - 1 à 80% d'huiles, - 0 à 10% de tensioactifs, - 0 à 20% de liant(s), - 0 à 10% d'additifs.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue comme médicament.
Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition dans le domaine cosmétique.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé
- 0,01 à 5% d'hydroquinone ou de rucinol, - 0,01 à 0.3% d'adapalène, - 10 à 25% de béhénate de glycéryle, - 10 à 30% d'éthanol, - 1 à 10% d'épaississants lipophiles supplémentaires, - 1 à 80% d'huiles, - 0 à 10% de tensioactifs, - 0 à 20% de liant(s), - 0 à 10% d'additifs.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue comme médicament.
Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition dans le domaine cosmétique.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé
17 par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères une composition comprenant de l'adapalène et au moins un agent dépigmentant.
Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions selon l'invention. Un tel procédé permet notamment le maintien des composés à l'état fluide en fin de fabrication. Une des caractéristiques essentielles du procédé de préparation des compositions selon l'invention étant l'incorporation de la phase active à température ambiante, c'est-à-dire que l'étape finale de mélange des phases est réalisée à température ambiante.
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 C.
Dans le procédé selon l'invention, par phase active on entend une phase contenant au moins un principe actif. De même, dans le procédé selon l'invention, par phase non active, on entend une phase constituée de tout autre ingrédient différent du principe actif. Dans la composition selon l'invention la phase non active est préférentiellement une phase huileuse contenant au moins le glycéryl béhénate, de préférence avec un autre composé huileux tel que décrit précédemment.
Avantageusement le procédé de fabrication de la composition selon l'invention est réalisé selon l'exemple 1, caractérisé en ce que les phases contenant les actifs pharmaceutiques sont mélangées à température ambiante.
Le procédé confère ainsi au produit les avantages suivants - Une bonne homogénéité des actifs car la totalité des composants est mélangée au sein d'une phase fluide.
- L'absence de phénomène de croûtage au cours du refroidissement et une bonne fluidité du produit jusqu'en fin de fabrication.
- Un conditionnement aisé dû à la faible viscosité en fin de fabrication, la viscosité
finale de la composition de type onguent n'étant pas atteinte immédiatement en fin de fabrication.
- Le mélange des phases actives et non actives à température ambiante évite la volatilisation du(es) solvant(s) et la dégradation des actifs, potentiellement sensibles à la chaleur, notamment les dérivés phénoliques tels l'hydroquinone ou le rucinol.
Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions selon l'invention. Un tel procédé permet notamment le maintien des composés à l'état fluide en fin de fabrication. Une des caractéristiques essentielles du procédé de préparation des compositions selon l'invention étant l'incorporation de la phase active à température ambiante, c'est-à-dire que l'étape finale de mélange des phases est réalisée à température ambiante.
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 C.
Dans le procédé selon l'invention, par phase active on entend une phase contenant au moins un principe actif. De même, dans le procédé selon l'invention, par phase non active, on entend une phase constituée de tout autre ingrédient différent du principe actif. Dans la composition selon l'invention la phase non active est préférentiellement une phase huileuse contenant au moins le glycéryl béhénate, de préférence avec un autre composé huileux tel que décrit précédemment.
Avantageusement le procédé de fabrication de la composition selon l'invention est réalisé selon l'exemple 1, caractérisé en ce que les phases contenant les actifs pharmaceutiques sont mélangées à température ambiante.
Le procédé confère ainsi au produit les avantages suivants - Une bonne homogénéité des actifs car la totalité des composants est mélangée au sein d'une phase fluide.
- L'absence de phénomène de croûtage au cours du refroidissement et une bonne fluidité du produit jusqu'en fin de fabrication.
- Un conditionnement aisé dû à la faible viscosité en fin de fabrication, la viscosité
finale de la composition de type onguent n'étant pas atteinte immédiatement en fin de fabrication.
- Le mélange des phases actives et non actives à température ambiante évite la volatilisation du(es) solvant(s) et la dégradation des actifs, potentiellement sensibles à la chaleur, notamment les dérivés phénoliques tels l'hydroquinone ou le rucinol.
18 Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition.
Exemple 1 : procédé de préparation des compositions a) Préparation de la phase grasse ou phase non active (phase A):
Dans le bécher de fabrication, introduire tous les constituants : facteurs de consistance et huiles. Mettre sous agitation à chaud pour obtenir une fusion homogène des ingrédients. Arrêter le chauffage.
Ajouter les additifs de phase grasse si nécessaire, puis refroidir à
température ambiante sous agitation.
b) Phase active :
Solubiliser l'actif pharmaceutique dérivé phénolique, dans le solvant adéquat, ajouter un (des) antioxydant(s) si nécessaire, et agiter jusqu'à solubilisation de l'actif. (phase C) Solubiliser le rétinoïde dans le solvant adéquat. (phase B) Si présence d'un rétinoïde dispersé dans la composition, par exemple l'adapalène, peser à ce stade, l'adapalène dans un liquide huileux, et disperser sous fort cisaillement (phase B).
c) Réalisation de la composition finale :
Incorporer, sous agitation, la ou les phase(s) active(s) à la base formulaire à
température ambiante, pour les solubilisations en phase éthanolique ou glycolique.
Incorporer les phases supplémentaires si nécessaire.
Homogénéiser et continuer le refroidissement sous agitation.
Le conditionnement est réalisé en fin de fabrication car le produit n'a pas encore sa viscosité définitive.
Exemple 1 : procédé de préparation des compositions a) Préparation de la phase grasse ou phase non active (phase A):
Dans le bécher de fabrication, introduire tous les constituants : facteurs de consistance et huiles. Mettre sous agitation à chaud pour obtenir une fusion homogène des ingrédients. Arrêter le chauffage.
Ajouter les additifs de phase grasse si nécessaire, puis refroidir à
température ambiante sous agitation.
b) Phase active :
Solubiliser l'actif pharmaceutique dérivé phénolique, dans le solvant adéquat, ajouter un (des) antioxydant(s) si nécessaire, et agiter jusqu'à solubilisation de l'actif. (phase C) Solubiliser le rétinoïde dans le solvant adéquat. (phase B) Si présence d'un rétinoïde dispersé dans la composition, par exemple l'adapalène, peser à ce stade, l'adapalène dans un liquide huileux, et disperser sous fort cisaillement (phase B).
c) Réalisation de la composition finale :
Incorporer, sous agitation, la ou les phase(s) active(s) à la base formulaire à
température ambiante, pour les solubilisations en phase éthanolique ou glycolique.
Incorporer les phases supplémentaires si nécessaire.
Homogénéiser et continuer le refroidissement sous agitation.
Le conditionnement est réalisé en fin de fabrication car le produit n'a pas encore sa viscosité définitive.
19 Pour toutes les formulations, la stabilité physique est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4 C
et à
40 C après 1 mois, 2 mois et optionnellement 3 mois et 6 mois de stockage.
L'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
La stabilité chimique est mesurée par dosage des actifs par étalonnage externe en HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur obtenue à TO ou par rapport au titre théorique.
Exemple 2 : Composition 2 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 A Huile de ricin hydrogénée 2.00 A Caprylic CapricTriglycerides 45.75 A PEG-8 caprylic capric 3.00 glycerides A PPG-15 stearyl ether 5.00 B Adapalène 0.1 B Caprylic capricTriglycerides 4.00 C Ethanol 100 20.00 C dL alpha tocopherol 0.05 C Ascorbyl palmitate 0.1 C Hydroquinone 4.00 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone - adapalène en dispersion (observé en fluorescence), cristaux < 2.5 à 5 pm.
Stabilité physique Temps T+1 M T+ 2M T+ 3M
Conditions de stabilité
Conforme aux Conforme aux Conforme aux TA spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux +4 C spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux 40 C spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité
TA 98.2 101.6 102.85 106.9 40 C NA 100.9 105.29 104.9 uz>ADAPALENE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité
TA 99.6 101.4 101.30 103 40 C NA 100.9 105.62 101.9 Exemple 3 : Composition 3 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 A Hydrogenated castor oil 2.00 A Caprylic capric triglycéride 53.75 B Adapalène 0.1 B Caprylic capric triglycéride 4 C Ethanol 100 20.00 C DL alpha tocopherol 0.05 C Ascorbyl palmitate 0.1 C Hydroquinone 4.00 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone, dispersion d'adapalene de <2.5pm à 5pm .
Stabilité physique Temps T+1 M T+2M T+3M T+6M
Conditions de stabilité1L
Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux TA spécifications spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux +4 C spécifications spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux 40 C spécifications spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
*HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M +2M T+3M T+6M
Conditions de stabilité
TA 99.3 101.9 112.3 99.5 103.2 40 C NA 100.3 9.3 99.7 01.7 Oz>ADAPALENE
Temps T T+1 M T+2M T+3M T+6M
Conditions de stabilité
TA 100.6 100.7 123.6 100 97.6 40 C NA 99.9 99.8 99.9 97.5 Exemple 4: Composition 4 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 A Hydrogenated castor oil 2.00 A Caprylic capric triglycérides 38.75 B PPG 15 stearyl ether 15.00 C Adapalène 0.1 C Caprylic capric triglycérides 4 D Ethanol 100 20.00 D DL alpha tocopherol 0.05 D Ascorbyl palmitate 0.1 D Hydroquinone 4.00 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone, dispersion d'adapalene de <2.5pm à 5pm .
Stabilité physique Temps T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité1' Conforme aux Conforme au Conforme aux TA spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme au Conforme aux +4 C spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme au Conforme aux 40 C spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
*HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Condition s de stabilité
TA 98.8 99.7 100.7 103.2 40 C NA 99.7 101.9 103.1 Oz>ADAPALENE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Condition s de stabilité
TA 101.1 102.3 101.7 101.2 40 C NA 101.2 101 102.2 Exemple 5 : Composition 5 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 Hydrogenated castor oil 2.00 Caprylic capric triglycérides 44.75 PPG 15 stearyl ether 5.00 PEG 8-Caprylic capric 3.00 triglycérides B Rucinol 5.00 Ethanol 100 20.00 DL alpha tocopherol 0.05 Ascorbyl palmitate 0.10 C Adapalène 0.10 Caprylic capric triglycérides 4.00 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant Aspect microscopique : Absence de cristaux de rucinol, dispersion d'adapalène de <2.5pm à 5pm.
Profil Haake (4s'/20s1/100s1): 118/110/112 Stabilité physique T+lmois T+2mois Aspect TA Conforme Conforme macroscopique aux aux spécifications spécification s 40 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s 4 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s Aspect TA Conforme Conforme microscopique aux aux spécifications spécification s 40 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s 4 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s Rhéologie Haake 253/446/297 314/518/374 (451/2051/l00s 1) Stabilité chimique (% titre par rapport au titre théorique):
Uz>RUCINOL
Temps TO T+1 M T+2M
Condition s de stabilité
TA 102.1 101.2 100.8 40 C NA 105.2 105.4 4 C NA 104.4 99.4 Uz>ADAPALENE
Temps TO T+1 M T+2M
Condition s de stabilité
TA 109.7 107 105.0 40 C NA 109 110.0 4 C NA 105 109.0
et à
40 C après 1 mois, 2 mois et optionnellement 3 mois et 6 mois de stockage.
L'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
La stabilité chimique est mesurée par dosage des actifs par étalonnage externe en HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur obtenue à TO ou par rapport au titre théorique.
Exemple 2 : Composition 2 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 A Huile de ricin hydrogénée 2.00 A Caprylic CapricTriglycerides 45.75 A PEG-8 caprylic capric 3.00 glycerides A PPG-15 stearyl ether 5.00 B Adapalène 0.1 B Caprylic capricTriglycerides 4.00 C Ethanol 100 20.00 C dL alpha tocopherol 0.05 C Ascorbyl palmitate 0.1 C Hydroquinone 4.00 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone - adapalène en dispersion (observé en fluorescence), cristaux < 2.5 à 5 pm.
Stabilité physique Temps T+1 M T+ 2M T+ 3M
Conditions de stabilité
Conforme aux Conforme aux Conforme aux TA spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux +4 C spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux 40 C spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité
TA 98.2 101.6 102.85 106.9 40 C NA 100.9 105.29 104.9 uz>ADAPALENE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité
TA 99.6 101.4 101.30 103 40 C NA 100.9 105.62 101.9 Exemple 3 : Composition 3 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 A Hydrogenated castor oil 2.00 A Caprylic capric triglycéride 53.75 B Adapalène 0.1 B Caprylic capric triglycéride 4 C Ethanol 100 20.00 C DL alpha tocopherol 0.05 C Ascorbyl palmitate 0.1 C Hydroquinone 4.00 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone, dispersion d'adapalene de <2.5pm à 5pm .
Stabilité physique Temps T+1 M T+2M T+3M T+6M
Conditions de stabilité1L
Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux TA spécifications spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux +4 C spécifications spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux 40 C spécifications spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
*HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M +2M T+3M T+6M
Conditions de stabilité
TA 99.3 101.9 112.3 99.5 103.2 40 C NA 100.3 9.3 99.7 01.7 Oz>ADAPALENE
Temps T T+1 M T+2M T+3M T+6M
Conditions de stabilité
TA 100.6 100.7 123.6 100 97.6 40 C NA 99.9 99.8 99.9 97.5 Exemple 4: Composition 4 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 A Hydrogenated castor oil 2.00 A Caprylic capric triglycérides 38.75 B PPG 15 stearyl ether 15.00 C Adapalène 0.1 C Caprylic capric triglycérides 4 D Ethanol 100 20.00 D DL alpha tocopherol 0.05 D Ascorbyl palmitate 0.1 D Hydroquinone 4.00 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone, dispersion d'adapalene de <2.5pm à 5pm .
Stabilité physique Temps T+1 M T+2M T+3M
Conditions de stabilité1' Conforme aux Conforme au Conforme aux TA spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme au Conforme aux +4 C spécifications spécifications spécifications Conforme aux Conforme au Conforme aux 40 C spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
*HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Condition s de stabilité
TA 98.8 99.7 100.7 103.2 40 C NA 99.7 101.9 103.1 Oz>ADAPALENE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Condition s de stabilité
TA 101.1 102.3 101.7 101.2 40 C NA 101.2 101 102.2 Exemple 5 : Composition 5 Phases Nom INCI % formulaire A Glyceryl behenate 16.00 Hydrogenated castor oil 2.00 Caprylic capric triglycérides 44.75 PPG 15 stearyl ether 5.00 PEG 8-Caprylic capric 3.00 triglycérides B Rucinol 5.00 Ethanol 100 20.00 DL alpha tocopherol 0.05 Ascorbyl palmitate 0.10 C Adapalène 0.10 Caprylic capric triglycérides 4.00 Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant Aspect microscopique : Absence de cristaux de rucinol, dispersion d'adapalène de <2.5pm à 5pm.
Profil Haake (4s'/20s1/100s1): 118/110/112 Stabilité physique T+lmois T+2mois Aspect TA Conforme Conforme macroscopique aux aux spécifications spécification s 40 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s 4 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s Aspect TA Conforme Conforme microscopique aux aux spécifications spécification s 40 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s 4 C Conforme Conforme aux aux spécifications spécification s Rhéologie Haake 253/446/297 314/518/374 (451/2051/l00s 1) Stabilité chimique (% titre par rapport au titre théorique):
Uz>RUCINOL
Temps TO T+1 M T+2M
Condition s de stabilité
TA 102.1 101.2 100.8 40 C NA 105.2 105.4 4 C NA 104.4 99.4 Uz>ADAPALENE
Temps TO T+1 M T+2M
Condition s de stabilité
TA 109.7 107 105.0 40 C NA 109 110.0 4 C NA 105 109.0
Claims (15)
1. Composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend a) un premier actif pharmaceutique de type dérivé phénolique, choisi parmi l'hydroquinone, le rucinol ou lucinol et ses sels, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d'hydroquinone.
b) un second actif pharmaceutique de type rétinoide, c) du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges, d) au moins un solvant du dérivé phénolique, la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère polyorganosiloxane.
b) un second actif pharmaceutique de type rétinoide, c) du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges, d) au moins un solvant du dérivé phénolique, la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère polyorganosiloxane.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé
phénolique est présent en quantité comprise entre 0,01 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
phénolique est présent en quantité comprise entre 0,01 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est l'hydroquinone ou le rucinol.
4. Composition selon la revendications 1, caractérisé en ce que le rétinoide est compris entre 0.0001 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
5. Composition selon les revendications 1 et 4 , caractérisée en ce que le rétinoide est l'adapalène.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le béhénate de glycéryle est présent en quantité comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le solvant du dérivé phénolique est un solvant de type alcoolique ou glycolique;
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un épaississant lipophile et/ou au moins un tensio-actif, et/ou au moins une huile et/ou au moins un liant.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'épaississant lipophile supplémentaire est choisi parmi l'oleyl alcool, le cetyl alcool, le cétéaryl alcool, le stéaryl alcool, l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée, l'huile de lanoline hydrogénée, la lanoline, les glycéryl esters d'acides gras, les glycérides hydrogénés de coco et le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol.
10. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'huile est choisie parmi les huiles végétales, les huiles minérales, les huiles de silicone, les Triglycérides Caprylique / Caprique, l'Octyl Dodecyl Myristate, le C12-C15 Alkyl benzoate, l'Isonananoate de cétéaryle et leurs mélanges.
11. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition:
a. 0.01 à 10% d'au moins un dérivé phénolique, b. 0.0001 à 1% d'au moins un rétinoide, c. 1 à 40% de béhénate de glycéryle, d. 1 à 80% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique, e. 0 à 30% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire, f. 0,05 à 98% de corps gras ou huile, g. 0 à 20% d'additifs.
a. 0.01 à 10% d'au moins un dérivé phénolique, b. 0.0001 à 1% d'au moins un rétinoide, c. 1 à 40% de béhénate de glycéryle, d. 1 à 80% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique, e. 0 à 30% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire, f. 0,05 à 98% de corps gras ou huile, g. 0 à 20% d'additifs.
12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition a. 0.01 à 6% d'hydroquinone, b. 0.001 à 0.5% d'adapalène, c. 10 à 25% de béhénate de glycéryle, au moins 10%, d. 10 à 30% d'éthanol, e. 1 à 10% d'épaississant lipophile supplémentaire, f. 1 à 80% d'huiles, g. 0 à 20% de tensioactifs, h. 1 à 20%, de liant(s), i. 0 à 10% d'additifs.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, à titre de médicament.
14. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 12 pour préparer un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
15. Procédé de préparation d'une composition telle que définie aux revendications 1 à 13 comprenant au moins les étapes suivantes :
a. Préparation d'une ou de plusieurs phases non actives en mélangeant au moins du béhénate de glycéryl aux autres constituants de la phase, b. Préparation de la ou des phases actives en mélangeant un dérivé
phénolique et un rétinoide avec leur solvant ou dispersant respectif, c. Les phases actives sont mélangées à la, ou aux, phases non actives afin d'obtenir une composition homogène, caractérisé en ce que l'étape finale c) de mélange des phases est réalisée à
température ambiante et en ce que les phases sont fluides à l'étape finale c).
a. Préparation d'une ou de plusieurs phases non actives en mélangeant au moins du béhénate de glycéryl aux autres constituants de la phase, b. Préparation de la ou des phases actives en mélangeant un dérivé
phénolique et un rétinoide avec leur solvant ou dispersant respectif, c. Les phases actives sont mélangées à la, ou aux, phases non actives afin d'obtenir une composition homogène, caractérisé en ce que l'étape finale c) de mélange des phases est réalisée à
température ambiante et en ce que les phases sont fluides à l'étape finale c).
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