CN107157920B - 一种包含维生素d或其衍生物的半固体制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备方法，具体包括：1）在特定光照强度、气体密度、温度和搅拌速度范围内，将微量的维生素D或其衍生物加入2~40%处方量的基质中，搅拌混合至少1min；2）将剩余处方量的基质和其它辅料，混合搅拌至少5min；3）将从1）和2）所得的混合物混合并搅拌至少5min，得到混合均匀包含维生素D或其衍生物的半固体制剂；本发明提供的包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备方法，简化了制备工艺，降低了混合过程中对生产设备的要求；在保证所述半固体制剂中活性物质的混合均匀性的同时，缩短了所述半固体制剂的制备时间。

Description

一种包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学制备领域，具体涉及一种包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备方法。
背景技术
银屑病，俗称牛皮癣，顽固难治，目前尚无治愈方法，是当今世界皮肤科领域的重要研究课题，被世界卫生组织列为十大顽症之一，也是全世界皮肤科重点防治疾病之一；在银屑病患者中，90%采用外用药物治疗，20%采用光疗，5%进行系统治疗，0.7%使用生物制剂治疗；对于外用药物的治疗，该疗法主要适用治疗轻度-中度银屑病患者，也可与其他疗法联用治疗病情严重者。
目前，治疗银屑病外用药物，主要有维生素D类衍生物、糖皮质激素类、维A酸类、蒽林、角质脱剥剂等；糖皮质激素类、维A酸类和角质脱剥剂，因不良反应多、停药易复发以及毒性副作用等，不适于患者长期使用；蒽林因其局部刺激作用和容易染色，不易被患者所接受；而维生素D类衍生物，不仅能够调节体内钙磷代谢，并且还协调着体内的免疫系统，影响细胞的分化，由于其对免疫系统的协调作用和影响细胞分化的作用，使得维生素D类衍生物在银屑病治疗领域得到了广泛的应用，多个维生素D类衍生物被开发成外用制剂治疗银屑病，如卡泊三醇软膏、骨化三醇软膏以及他卡西醇软膏等。
维生素D衍生物活性较高，故其在制剂中的含量通常都非常低，多在0.0001~0.006%之间，这导致其在制剂制备过程不易混匀；而维生素D衍生物本身还具有光不稳定性和极易氧化等特点，因此，在较短时间的制备过程中，既要保证微量活性物质在基质中的均匀性，又要保证其在制剂过程中的稳定性、及在保存过程中的长期稳定性，使得维生素D衍生物半固体制剂的制备非常困难。
为解决以上问题，最常用的方法为等量递加法，过程为：将活性成分研细后，加入等量的基质中混匀，再加入与混合物等量的基质混匀，重复如此操作至全部组分混合完毕，且整个混匀过程需要真空或通氮气；该方法的弊端在于：在活性成分含量非常低、制剂中活性成分和基质含量差别悬殊的时候，使重复加入基质的次数大幅增多；尤其活性成分是半固体制剂总量的百万分之几的时候，将需至少八千多次的等量添加基质；生产上有操作步骤繁琐、生产时间长、过程控制复杂、设备和人力成本成倍加增等缺点；而生产步骤多、生产时间长，导致了活性成分的下降和杂质的产生；对药品来说，活性成分的下降，会影响药物的有效性；杂质的产生，将会影响药物的安全性。
专利CN200480013008.6公开了一种制备包含微量活性成分的制剂的方法，步骤如下：
1）在涂有凡士林（基质）的容器中称量活性成分；
2）用另外的凡士林（基质）包封活性成分；
3）将装有活性成分和凡士林（基质）的容器引入到混合器中；
4）在混合器中分散活性成分。
该专利技术方案解决了等量递加法中步骤多的缺点，同时，步骤3）中在包封了活性成分的容器里引入混合器，保护了活性成分，避免发生光反应或氧化反应等不良反应；但该方案具有以下几个缺点：①对混合设备要求过高(见专利CN200480013008.6的附图1~9)，制备过程中不仅需不锈钢圆锥平截头体，还需密封罩等复杂设备；在步骤1）中的称量容器结构复杂，容器末端有格栅，容器上下配密封硬塞和多孔塞用于不同操作步骤的转换，同时需配备连锁扣以便同步骤3）中用到的混合器结合；步骤3）和步骤4）用到的混合器需配备一定高度的杆和锁扣以便带动包封有活性成分的称量容器旋转；从该专利CN200480013008.6的附图2~9可看出，这样结构复杂的混合设备和生产设备，在市场上购买不到，只能专门定制，难以工业化生产，这将极大地提高了生产和运行成本；②混匀时间长：该方案的混匀时间，虽较等量递加法稍有缩短，仍需将微量的活性物质分散至大量的基质中直至均匀；在该专利说明书披露的优选实施方案中，搅拌温度为70~90℃，其混匀时间仍需3.5h~4.5h之久，实际操作时间将不少于该时间段。
综上可知，现有技术未能给包含微量且不稳定维生素D或其衍生物活性物质的半固体制剂制备提供一种简单有效产业化生产方法。或操作步骤复杂，过程控制繁琐，方法难以规模化生产，难以保证制剂的有效性和安全性。或混合设备结构配置复杂，同制药行业一般半固体制剂所用设备截然不同，需专门定制和单独运行，生产和运行成本高。
因此，本领域中迫切需要开发出一种制备维生素D或其衍生物半固体制剂简单有效产业化的生产方法，且同时能保证活性物质混合均匀性和制备及保存过程中的稳定性。
发明内容
本发明提供了一种包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备方法，所述半固体制剂的活性物质含量不超过60ppm；在所述包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备过程中，将制备环境里的光照强度控制在100lux以下、空气中氧化性组分的含量调整到20%以下、温度在60~90℃之间、微量活性物质首次搅拌混匀的速度在800~10000rpm的条件下，进行搅拌；首次基质的加入量控制在处方量2~40%的范围，两次添加基质，制备包含维生素D或其衍生物的半固体制剂；本发明提供的制备方法，减化了繁琐的操作步骤，工业化生产具有易控性；摒弃了圆锥平截头体和密封罩等复杂设备，采用简单的搅拌设备即可操作，在保证药物活性成分的混合均匀性的同时，减少了混合时间；降低了生产和运行成本，提高了生产效益。
第一方面，本发明提供了一种包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
1）将所述半固体制剂总重量1~5ppm的维生素D或其衍生物与处方量2~40%的基质混合搅拌，混合温度为60~90℃，搅拌速率为800~10000rpm；
2）在步骤1）搅拌1min后，取混合物质在400倍视场下用光学显微镜镜检，如无结晶出现，停止搅拌；如有结晶物质存在，继续搅拌，搅拌时间不超过30min；
3）在步骤2）制备的混合物中加入预处理过的混合基质继续搅拌，制备得到包含维生素D或其衍生物的半固体制剂。
在一些实施例中，所述步骤3）中预处理的混合基质，包含除步骤1）所用基质外剩余处方量的基质；所述步骤3）混合基质的预处理条件为：在45~90℃条件下，将所述的混合基质进行搅拌，搅拌速度为20~100rpm，搅拌时间为5~60min。
在一些实施例中，所述的半固体制剂为软膏、乳膏、或凝胶。
在一些实施例中，所述的维生素D或其衍生物选自：骨化三醇、西奥骨化醇、卡泊三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、或氟骨三醇。
第二方面，本发明提供了一种应用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
（1）将半固体制剂总重量的1~5ppm的维生素D或其衍生物与处方量5~40%的基质混合搅拌，混合温度为60~90℃，搅拌速率为800~10000rpm，搅拌时间不少于1min；
（2）在60~90℃条件下，将除步骤1）所用基质外剩余处方量的基质，在20~200rpm条件下混合搅拌不少于5min；
（3）在60~90℃条件下，将步骤2）制备的混合物加入到步骤1）制备的混合物中，在20~200rpm条件下搅拌不少于5min，制备得到包含维生素D或其衍生物的半固体制剂。
在一些实施例中，在所述步骤（1）（或步骤（2）、或步骤（3））制备的混合物中还包含半固体制剂总重量0.0005~0.002%的捕获自由基组分。
在一些实施例中，所述捕获自由基的组分为维生素E醇（酯）和（或）辅助组分，所述的辅助组分选自：茶多酚、芝麻酚、维生素A、维生素C、维生素E、维生素P、植物多酚、植物活性硒、谷维素、棉酚、角鳖烯、李果多酚、甜叶菊糖苷、番茄红素、橄榄酚、β-胡萝卜素、黄酮类化合物、竹叶黄酮、虾青素、茶色素、蒜素、芝麻素或类胡萝卜素中的一种或多种。
在一些实施例中，在所有所述的搅拌过程中添加（或已添加、或不添加）可用于外用制剂的组分；所述可用于外用制剂的组分，优选为占半固体制剂总重量0.0005%以上的抗氧化剂。
在一些实施例中，所述步骤1）中的基质重量为处方量的5~20%；将所述的半固体制剂总重量1~5ppm的维生素D或其衍生物，替换为半固体制剂总重量40~60ppm维生素D或其衍生物。
在一些实施例中，所述的制备方法在光照强度不超过100lux的环境下进行；优选为，所述的制备方法在空气密度不超过1.29kg/m3的气体环境和光照强度不超过100lux的环境下进行；更优选为，所述的制备方法在光照强度不超过100lux的环境和在氮氧摩尔比不小于3.7的气体环境下进行进行。
第三方面，本发明提供一种药物制剂包含上述的维生素D或其衍生物的半固体制剂。
第四方面，本发明提供上述的包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的药物在治疗银屑病中的应用。
本发明所提供的包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备方法，具有以下优点：
1）提供了一种新的包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备方法；
2）繁琐的传统制备流程，或被简化、或被剔除，简化了制备操作，工业生产具有易控性；降低了混合过程中对生产设备的要求，降低了生产成本，提高了药物制备的经济效益；
3）在保证半固体制剂活性物质的混合均匀性的同时，缩短了包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备时间。
具体实施方式
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式；可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限；给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的；选定的下限和上限限定了特别范围的边界；所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围；例如，针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的；此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。
在本发明中，除非有其他说明，组合物的各组分的含量范围以及其优选范围之间可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数（%）都指重量百分数。
在本发明中，除非有其他说明，所有组合物中各组分的百分数之和为100%。
在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数；例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本发明所述的百分数（包括重量百分数）的基准都是所述组合物的总重量。
如果没有特别指出，本发明提到的所有实施方式都是在自然光状态下进行。
在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，但是优选是顺序进行的；例如，所述方法包括步骤（a）和（b），表示所述方法可包括顺序进行的步骤（a）和（b），也可以包括顺序进行的步骤（b）和（a）；例如，所述提到所述方法还可包括步骤（c），表示步骤（c）可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤（a）、（b）和（c），也可包括步骤（a）、（c）和（b），也可以包括步骤（c）、（a）和（b）等。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“包括”表示开放式，也可以是封闭式；例如，所述“包括”可以表示还可以包含没有列出的其他元件，也可以仅包括列出的元件。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“基质”，表示半固体制剂中除药物以外的赋形剂，本文所提到的“基质”包含但不限于：凡士林、液状石蜡（或轻质液状石蜡）、或卡波姆。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“空气中氧化性组分的含量调整到20%以下”包括但不限于空气中全部为氮气。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“捕获自由基”，包含但不限于抗氧化剂。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文实施例中的具体数值以及具体物质可与本文描述部分的其他特征结合；例如，若本文描述部分提到反应的温度为60~90℃，而实施例提到的反应温度为75℃，那么可以认为本文已经具体公开了60~75℃的范围，或者75~90℃的范围，且该范围可以描述部分的其他特征结合起来形成新的技术方案。
本发明第一个目的在于，本发明提供了一种包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
1）将所述半固体制剂总重量1~5ppm的维生素D或其衍生物与处方量2~40%的基质混合搅拌，混合温度为60~90℃，搅拌速率为800~10000rpm；
2）在步骤1）搅拌1min后，取混合物质在400倍视场下用光学显微镜镜检，如无结晶出现，停止搅拌；如有结晶物质存在，继续搅拌，搅拌时间不超过30min；
3）在步骤2）制备的混合物中加入预处理过的混合基质继续搅拌，制备得到包含维生素D或其衍生物的半固体制剂。
在优选实施例中，所述步骤1）中的基质含量为处方量的5~20%，所述步骤1）中的混合温度为70~85℃。
在优选实施例中，所述步骤1）中的基质含量为处方量的2%，3%，4%，5%，6%，7%，8%，9%，10%，11%，12%，13%，14%，15%，16%，17%，18%，19%， 20%，21%，22%，23%，24%，25%，26%，27%，28%，29%，30%，31%，32%，33%，34%，35%，36%，37%，38%，39%或40%。
在优选实施例中，所述步骤1)中的温度选自：60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃或90℃。
在优选实施例中，所述步骤1)中的搅拌速度也可为100~4000rpm；优选为1000~2000rpm；更优选为1000~1500rpm；也可是提高混合均匀性的其它搅拌速度。
在优选实施例中，所述步骤3）中预处理的混合基质，包含除步骤1）所用基质外剩余处方量的的基质；所述步骤3）混合基质的预处理条件为：在45~90℃条件下，将所述的混合基质进行搅拌，搅拌速度为20~100rpm，搅拌时间为5~60min。
在优选实施例中，所述的半固体制剂为软膏、乳膏、或凝胶。
在优选实施例中，所述的维生素D或其衍生物选自：骨化三醇、西奥骨化醇、卡泊三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、或氟骨三醇。
本发明第二个目的在于，提供了一种应用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
（1）将半固体制剂总重量的1~5ppm的维生素D或其衍生物与处方量5~40%的基质混合搅拌，混合温度为60~90℃，搅拌速率为800~10000rpm，搅拌时间不少于1min；
（2）在60~90℃条件下，将除步骤1）所用基质外剩余处方量的基质，在20~200rpm条件下混合搅拌不少于5min；
（3）在60~90℃条件下，将步骤2）制备的混合物加入到步骤1）制备的混合物中，在20~200rpm条件下搅拌不少于5min，制备得到包含维生素D或其衍生物的半固体制剂。
在一些实施例中，在所述步骤（1）（或步骤（2）、或步骤（3））制备的混合物中还包含半固体制剂总重量0.0005~0.002%的捕获自由基组分。
在一些实施例中，所述捕获自由基的组分为维生素E醇（酯）和（或）辅助组分，所述的辅助组分选自：茶多酚、芝麻酚、维生素A、维生素C、维生素E、维生素P、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷维素、棉酚、角鳖烯、李果多酚、甜叶菊糖苷、番茄红素、橄榄酚、β-胡萝卜素、黄酮类化合物、竹叶黄酮、虾青素、茶色素、蒜素、芝麻素或类胡萝卜素中的一种或多种。
在一些实施例中，在所有所述的搅拌过程中添加（或已添加、或不添加）可用于外用制剂的组分；所述可用于外用制剂的组分，优选为占半固体制剂总重量0.0005%以上的抗氧化剂。
在一些实施例中，所述步骤1）中的基质重量为处方量的5~20%；将所述的半固体制剂总重量1~5ppm的维生素D或其衍生物，替换为半固体制剂总重量40~60ppm维生素D或其衍生物。
在一些实施例中，所述的制备方法在光照强度不超过100lux的环境下进行；优选为，所述的制备方法在空气密度不超过1.29kg/m3的气体环境和光照强度不超过100lux的环境下进行；更优选为，所述的制备方法在光照强度不超过100lux的环境和在氮氧摩尔比不小于3.7的气体环境下进行。
在优选实施例中，所述的方法在光照强度不超过100lux的环境和氮氧摩尔比不小于3.7的气体环境下进行。
在优选实施例中，所述的方法在所述的方法在光照强度不超过100lux的环境和空气密度不超过1.29kg/m3的气体环境下进行。
在优选实施例中，所述的维生素D或其衍生物，包含但不限于维生素D3或其衍生物。
本发明第三个目的在于，本发明提供一种由上述的方法制备的维生素D或其衍生物的半固体制剂。
本发明第四个目的在于，本发明提供一种药物制剂含上述的维生素D衍生物的半固体制剂。
本发明第五个目的在于，本发明提供上述方法制备的维生素D或其衍生物的半固体制剂在治疗银屑病中的应用。
本发明第六个目的在于，本发明提供包含上述方法制备的包含所述维生素D或其衍生物的半固体制剂的药物在治疗银屑病中的应用。
如无具体说明，本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，可采用本领域中的常规方法，例如参考《中华人民共和国药典》（中国医药科技出版社，2015年版）或按照供应商所建议的条件。
如无具体说明，本发明的各种原料或设备等均可以通过市售得到；或根据本领域的常规方法制备得到。
除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。
此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例1：制备包含1ppm骨化三醇的软膏
1)在软膏总重量（3kg，下同）的0.0001%的骨化三醇中，加入软膏总重量的2%的轻质液状石蜡，在 90℃条件下4000rpm混合3min；取样在400倍视场下用光学显微镜镜检，镜检无结晶后停止搅拌；
2)称取处方量的凡士林，在其中加入软膏总重量0.0005%的维生素E醇（CAS 号：10191-41-0），在90℃条件下，20rpm搅拌30min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在90℃条件下，20rpm搅拌30min，得到混合均匀的包含骨化三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到骨化三醇含量（占标示量）在95~105%之间，RSD=3.7%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例2：制备包含4ppm骨化三醇的软膏
1)在软膏总重量（4kg，下同）的0.0004%的骨化三醇中加入凡士林处方量的30%，在光照强度为0.1lux、通氮氧摩尔比例为40的气体、和60℃条件下，6000rpm混合15min，取样在400倍视场下用光学显微镜镜检，镜检无结晶后停止搅拌；
2)称取凡士林处方量的70%，在其中加入软膏总重量8%的轻质液状石蜡和软膏总重量0.001%的维生素E醇（CAS 号：10191-41-0），在60℃、光照强度为0.1lux、和氮氧摩尔比例为40的气体环境下，200rpm搅拌10min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在60℃、光照强度为0.1lux、和氮氧摩尔比例为40的气体环境下，200rpm搅拌60min，得到混合均匀的包含骨化三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到骨化三醇含量（占标示量）在95~105%之间，RSD=3.6%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例3：制备包含4ppm骨化三醇的软膏
1)在软膏总重量（5kg，下同）的0.0004%的骨化三醇和软膏总重量的0.002%维生素E醇（CAS 号：10191-41-0）中加入凡士林处方量的10%，在75℃、光照强度为90lux、和氮氧摩尔比例为9的气体条件下，2000rpm混合8min；
2)称取凡士林处方量的90%，在其中加入软膏总重量的2%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.002%维生素E醇（CAS 号：10191-41-0），在75℃条件下，40rpm搅拌10min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在75℃条件下，100rpm搅拌30min，得到混合均匀的包含骨化三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到骨化三醇含量（占标示量）95~105%之间，RSD=3.2%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例4：制备包含5ppm骨化三醇的软膏
1)在软膏总重量（50kg，下同）的0.0005%的骨化三醇中加入凡士林处方量的43%，在光照强度为1lux、氮氧摩尔比例为100的气体环境和85℃条件下，3000rpm混合25min，取样在400倍视场下用光学显微镜镜检，镜检无结晶后停止搅拌；
2)称取凡士林处方量的57%，在其中加入软膏总重量的7%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.001%维生素E醇（CAS 号：10191-41-0），在85℃条件下，30rpm搅拌10min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在85℃、光照强度为1lux、和氮氧摩尔比例为100的气体环境下，30rpm搅拌30min，得到混合均匀的包含骨化三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到骨化三醇含量（占标示量）在95~105%之间，RSD=2.1%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例5：制备包含3ppm骨化三醇的软膏
1)在软膏总重量（6kg，下同）的0.0003%的骨化三醇中加入软膏总重量的18%的轻质液状石蜡，90℃条件下800rpm混合15min，取样在400倍视场下用光学显微镜镜检，镜检无结晶后停止搅拌；
2)称取处方量凡士林，在其中加入软膏总重量的0.0009%维生素E醇（CAS 号：10191-41-0），在45℃、光照强度为0.1lux、和氮氧摩尔比例为100的气体环境下，180rpm搅拌60min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在85℃条件下，60rpm搅拌20min，得到混合均匀的包含骨化三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到骨化三醇含量（占标示量）在95~105%之间， RSD=2.2%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求。
实施例6：制备包含3ppm骨化三醇的软膏
1)在软膏总重量（3kg，下同）的0.0003%的骨化三醇中加入基质（80%重量份的凡士林和20%重量份的液状石蜡）处方量的20%，在光照强度为10lux、通氮氧摩尔比为20的气体、和85℃条件下，10000rpm混合1min，取样在400倍视场下用光学显微镜镜检，镜检无结晶后停止搅拌；
2)称取基质（80%重量份的凡士林和20%重量份的液状石蜡）处方量的80%，在其中加入软膏总重量的0.0009%维生素E醇（CAS 号：10191-41-0）与茶多酚的混合物（任意比混合），在85℃条件下，30rpm搅拌20min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在85℃条件下，40rpm搅拌40min，得到混合均匀的包含骨化三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到骨化三醇含量（占标示量）在95~105%之间， RSD=1.7%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例7：制备包含2ppm骨化三醇的软膏
1)在软膏总重量（5kg，下同）的0.0002%的骨化三醇中，加入凡士林处方量的8%；在光照强度为100lux，70℃，氮氧摩尔比为6的大气环境下10000rpm混合5min，取样在400倍视场下用光学显微镜镜检，镜检无结晶后停止搅拌；
2)称取凡士林处方量的92%，在其中加入软膏总重量的12%的轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0007%的维生素E醇（CAS 号：10191-41-0），在60℃条件下，150rpm搅拌50min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在60℃条件下，200rpm搅拌30min，得到混合均匀的包含骨化三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到骨化三醇含量（占标示量）在95~105%之间，RSD=2.4%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例8：制备包含5ppm骨化三醇的软膏
1)在软膏总重量（6kg，下同）的0.0005%的骨化三醇和软膏总重量的0.001%维生素E醇（CAS 号：10191-41-0）中加入凡士林处方量的10%，光照强度为10lux，空气密度为1.29kg/m3的大气环境下，90℃条件下4000rpm混合5min；
2)称取凡士林处方量的90%，在其中加入软膏总重量的2%液状石蜡，在75℃条件下，20rpm搅拌10min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在光照强度为10lux、空气密度为1.29kg/m3的大气环境下、和75℃条件下，40rpm搅拌40min，得到混合均匀的包含骨化三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到骨化三醇含量（占标示量）95~105%之间，RSD=3.4%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例9：制备包含2ppm骨化三醇的软膏
1)在软膏总重量（6kg，下同）的0.0002%的骨化三醇中，加入凡士林处方量的35%；在 60℃通氮氧比例为3.7的气体环境下4000rpm混合30min，取样在400倍视场下用光学显微镜镜检，镜检无结晶后停止搅拌；
2)称取凡士林处方量的65%，在其中加入软膏总重量的6%的轻质液状石蜡、和软膏总重量的0.0009%的维生素E醇（CAS 号：10191-41-0）与β-胡萝卜素的混合物（混合比例为任意比例），在60℃条件下，180rpm搅拌30min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在60℃条件下，200rpm搅拌30min，得到混合均匀的包含骨化三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到骨化三醇含量（占标示量）在95~105%之间，RSD=3.6%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例10：制备包含40ppm卡泊三醇的软膏
1)在占软膏总重量（8kg，下同）0.004%的卡泊三醇中加入凡士林处方量的20%，在85℃光照强度为1lux条件下，1000rpm混合10min，取样在400倍视场下用光学显微镜镜检，镜检无结晶后停止搅拌；
2)称取凡士林处方量的80%，在其中加入软膏总重量的5%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.002%维生素E醇（CAS 号：10191-41-0），在85℃条件下，30rpm搅拌20min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在85℃条件下，40rpm搅拌30min，得到混合均匀的包含卡泊三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇含量（占标示量）在95~105%之间， RSD=3.2%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例11：制备包含60ppm卡泊三醇的软膏
1)在软膏总重量（9kg，下同）的0.006%的卡泊三醇中加入凡士林处方量的14%，在75℃和光照强度为1lux的条件下，2000rpm混合5min；
2)称取凡士林处方量的86%，在其中加入软膏总重量的7%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.001%维生素E醇（CAS 号：10191-41-0）和茶多酚混合物（混合比例为任意比例），在光照强度为1lux和75℃条件下，40rpm搅拌20min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，加入软膏总重量的0.001%抗氧剂维生素E醇，在光照强度为1lux和75℃条件下，100rpm搅拌20min，得到混合均匀的包含卡泊三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇含量（占标示量）在95~105%之间， RSD=3.5%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例12：制备包含55ppm卡泊三醇的软膏
1)在软膏总重量（7kg，下同）0.0055%的卡泊三醇和软膏总重量的0.0015%维生素E醇（CAS 号：10191-41-0）中加入软膏总重量的7%液状石蜡，在光照强度为0.1lux，空气密度为0.89kg/m3，85℃条件下3000rpm混合5min；
2)称取处方量的凡士林，在85℃条件下，30rpm搅拌40min；
3)将步骤1）得到的混合物加入步骤2）制备的混合物中，在85℃条件、光照强度为10lux、且通氮氧摩尔比为100的气体环境中，30rpm搅拌30min，得到混合均匀的含卡泊三醇的软膏；
4)在步骤3）的混合器的6个不同部位，取混合物用HPLC方法测定混合均匀性，得到卡泊三醇的含量（占标示量）在95~105%之间， RSD=2.9%（符合FDA对含量均匀性RSD＜4.2%的要求）。
实施例13：本发明和最接近现有技术的对比
将本发明的实施例1~12和最接近的现有技术CN200480013008.6中公开的制备方法的比较，结果如下：
指标 本发明实施例1~12 CN200480013008.6
设备要求 设备要求低，制剂领域常见设备即可 需平截头圆锥型容器、密封罩等复杂设备，需单独加工定制
搅拌时间 不超过95min 210~240min
工艺流程 工艺流程简化：见实施例1~12中任一实施例 步骤繁琐：见专利CN200480013008.6说明书第5页1~8段
使用传统方法制备维生素D或其衍生物半固体制剂，需平截头圆锥型容器和密封罩等复杂制备(见专利CN200480013008.6的附图1~9)，生产上需特别定制这些设备，这将影响维生素D或其衍生物半固体制剂工业化生产上的应用，大大提高了维生素D或其衍生物半固体制剂的生产和运行成本；而采用实施例1~12所提供的维生素D或其衍生物半固体制剂的制备方法，使用制药领域常见的搅拌设备，即可完成半固体制剂制备过程中所需的搅拌操作，这摒弃了传统方法所需的定制设备，进而大大降低产业化的生产和运行成本。
传统的维生素D或其衍生物半固体制剂的制备方法（见专利CN200480013008.6），搅拌时间达3.5h以上；而采用实施例1~12所述方法，搅拌时间不超过95min；因此，采用实施例1~12所述方法，有效节省了维生素D或其衍生物半固体制剂制备的生产时间。
现有的维生素D或其衍生物半固体制剂的制备方法，或工艺复杂，流程繁琐；或凡士林添加次数繁多；而采用实施例1~12提供方法，简化了操作流程，基质添加次数大幅减少，提高了维生素D或其衍生物半固体制剂工业化生产过程的生产效率。
采用实施例1~12提供的方法，在优化的光照强度和气体条件下，可有效维护制备的半固体制剂中维生素D或其衍生物含量的稳定性。
实施例1~12的方法制备的维生素D或其衍生的半固体制剂，可应用于银屑病等皮肤病的治疗。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样；此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种包含维生素D或其衍生物的半固体制剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法由如下步骤组成：
1)将所述半固体制剂总重量1～5ppm的维生素D或其衍生物与处方量2～40％的基质混合搅拌，混合温度为60～90℃，搅拌速率为800～10000rpm；
2)在步骤1)搅拌1min后，取混合物质在400倍视场下用光学显微镜镜检，如无结晶出现，停止搅拌；如有结晶物质存在，继续搅拌，搅拌时间不超过30min；
3)在60～90℃条件下将步骤2)制备的混合物中加入预处理过的混合基质继续搅拌，制备得到包含维生素D或其衍生物的半固体制剂；
所述步骤3)中预处理的混合基质，包含除步骤1)所用基质外剩余处方量的基质；
所述步骤3)混合基质的预处理条件为：在45～90℃条件下，将所述的混合基质进行搅拌，搅拌速度为20～200rpm，搅拌时间为5～60min；
所述的制备方法在氮氧摩尔比不小于3.7、空气密度不超过1.29kg/m3的气体环境和光照强度不超过100lux的环境下进行。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的半固体制剂为软膏、乳膏、或凝胶。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的维生素D或其衍生物选自：骨化三醇、西奥骨化醇、卡泊三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、或氟骨三醇。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述半固体制剂用于银屑病治疗。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，将半固体制剂总重量的1～5ppm的维生素D或其衍生物与处方量5～40％的基质混合搅拌，搅拌时间不少于1min。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)混合基质的预处理条件为：在60～90℃条件下。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，在20～200rpm条件下搅拌不少于5min，制备得到包含维生素D或其衍生物的半固体制剂。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)、步骤(2)、或步骤(3)制备的混合物中还包含半固体制剂总重量0.0005～0.002％的捕获自由基组分。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述捕获自由基的组分为维生素E醇(酯)和(或)辅助组分，所述的辅助组分选自：茶多酚、芝麻酚、维生素A、维生素C、维生素E、维生素P、植物活性硒、谷维素、棉酚、角鳖烯、李果多酚、甜叶菊糖苷、番茄红素、橄榄酚、β-胡萝卜素、竹叶黄酮、虾青素、茶色素、蒜素、芝麻素或类胡萝卜素中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述捕获自由基的组分为植物多酚、或黄酮类化合物。
11.如权利要求1-10中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，在所有所述的搅拌过程中添加可用于外用制剂的组分；所述可用于外用制剂的组分为占半固体制剂总重量0.0005％以上的抗氧化剂。
12.如权利要求1-10中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的基质重量为处方量的5～20％；将所述的半固体制剂总重量1～5ppm的维生素D或其衍生物，替换为半固体制剂总重量40～60ppm维生素D或其衍生物。
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