CN109453180A - 生物活性维生素d衍生物或类似物的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了生物活性维生素D衍生物或类似物的新用途。本发明意外发现，生物活性维生素D衍生物或类似物在多种疾病或皮肤症状相关的皮肤色素沉着中起到了减轻其色素沉着的作用，尤其是在减少或预防与炎症损伤或炎症相关的皮肤状况、爱迪生氏病、黑棘皮病、甲状腺疾病导致的皮肤色素沉着，以及在减少痣、胎记、黄褐斑、雀斑、老年斑的色素沉着中能使色素沉着区域皮肤色度明显变浅或使色素沉着区域皮肤面积明显减少，为拓宽生物活性维生素D衍生物或类似物的应用范围，以及为新型抑制皮肤色素沉着的药物的开发提供了新的方向，应用前景广阔。

Description

生物活性维生素D衍生物或类似物的新用途

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及生物活性维生素D衍生物或类似物在制备用于减少或预防色素沉着的产品中的新用途。

背景技术

自然的皮肤受到许多生理和遗传因素的影响。皮肤的色素沉着问题可由多种外在或内在因素引起，诸如疾病、太阳的有害UV辐射、暴露于环境、压力、疲劳或其组合。漂亮皮肤的标准定义包括具有透明质感和均匀底色的颜色，且无视觉或触觉不连续性的皮肤。这种自然外观的基础在于皮肤结构本身。人类皮肤的外层是被称为角质层的半透明层。角质层的透明性使得可观察到较深层的皮肤，此处存在血管和黄色素、褐色素和黑色素等多种色素。

色素沉着障碍可体现为多种形式，如色素沉着过度、色素减退和色素沉着不均匀等。皮肤色素沉着的形成特别复杂，是一个复杂的色素调控系统，由多个基因位点编码产物共同调控，不同原因形成的色素沉着其作用机理和治疗机理不同。而且皮肤色素的合成、运输和累计一般而言是一个持续的过程，有些物质可能在实验室研究中具有一定的减少黑色素合成的作用，但是一方面其可能不能完全阻断色素合成这个过程，另一方面不能消除已经沉积的色素或者不能清除色素沉积细胞，在这种情况下，这些物质并不能减轻色素沉着障碍。理想的皮肤除了具有透明的外观和均匀分布的色彩外，也应是平滑和均匀的且无明显的表面瑕疵。为满足这类需求，已进行了许多尝试以开发减少或预防皮肤色素沉着的物质，但到目前为止已开发的物质往往功效并不理想，而且有些还具有一定的安全隐患，如近年来日本学者研究发现黑色素合成抑制剂曲酸可能有致癌性。

目前发现，生物活性维生素D衍生物或类似物他卡西醇、卡泊三醇和骨化三醇具有抑制角质形成细胞过度增殖的作用，可开发成治疗银屑病的药物。 US20100222275公开了他卡西醇、卡泊三醇和骨化三醇等生物活性维生素D衍生物或类似物通过加厚白癜风患者患病部位变薄的表皮，增加色素沉着，从而发挥治疗白癜风的功能。徐前喜等观察到卡泊三醇对体外培养的黑素细胞有促黑素合成的作用。汤芦艳等研究发现卡泊三醇对黑素细胞增殖无影响，可增加黑素细胞酪氨酸酶蛋白表达水平，提高酪氨酸酶活性，从而促进黑素细胞的黑素合成。多数研究显示生物活性维生素D衍生物或类似物具有促进白癜风患者患病皮肤色素积累的作用，因此生物活性维生素D衍生物或类似物除了最初开发应用于银屑病的治疗，目前已开始临床应用于改善白癜风症状。但是也有一些相反和不利的研究结果报道，如有文献显示一定浓度范围的生物活性维生素D衍生物或类似物抑制了正常的人黑素细胞酪氨酸酶的活性。许多研究小组致力于生物活性维生素D衍生物的潜在价值，但研究结果尚存在一定的争议，如何正确评价维生素D的作用仍是一项很有挑战性的工作。

事实上，迄今对色素表达紊乱相关疾病的机理的研究并不透彻，还有许多待解答的问题。色素表达紊乱相关疾病的机理非常复杂且不同病变类型(色素表达增加或减少)的病理机制存在差异，同一种物质对于不同病变类型的黑素细胞的作用是不一样的，而且可能同时通过多种途径发挥相应的功能。不幸的是，目前可以采用的处置法不能完全令人满意，特别是在副作用方面，诸如使用某些局部活性剂可能发生的皮肤刺激。因此，目前急需疗效确切、适合个人需要的，能减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域的活性物质。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供生物活性维生素 D衍生物或类似物在制备用于减少或预防色素沉着的产品中的新用途。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

本发明人惊讶地发现生物活性维生素D衍生物或类似物在多种疾病或皮肤症状相关的皮肤色素沉着中起到了减轻其色素沉着的作用。

本发明首次明确报道生物活性维生素D衍生物或类似物可以减少或预防下述状况相关的皮肤色素沉着：与损伤或炎症有关的皮肤状况、爱迪生氏病、黑棘皮病、甲状腺疾病、痣、胎记、黄褐斑、雀斑、老年斑。

生物活性维生素D衍生物或类似物通过减少胞内钙浓度，从而抑制黑素合成；同时抑制黑素在黑素细胞和角质细胞中的转移。

因此，本发明涉及生物活性维生素D衍生物或类似物在制备抑制皮肤色素沉着的产品中的应用。

优选地，所述抑制皮肤色素沉着为美白、淡斑或祛斑。

优选地，生物活性维生素D衍生物或类似物用于减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域。

更优选地，具有较深的色素沉着的皮肤区域是由以下病症导致的：与损伤或炎症有关的皮肤状况、爱迪生氏病、黑棘皮病或甲状腺疾病。

具有深色素沉着的皮肤区域可以由损伤或炎症相关的皮肤状况、切口、烧伤或痤疮突破(acne breakouts)引起，因此，减少深的皮肤色素沉着可被认为是治疗措施的一个恢复步骤。

较深的色素沉着的与多种疾病相关，包括艾迪生病、黑棘皮病和甲状腺疾病。因此，预防色素沉着过度是本发明的一种预防性应用。

优选地，具有较深的色素沉着的皮肤区域选自痣、胎记、黄褐斑、雀斑、老年斑或其组合。

本发明的生物活性维生素D衍生物或类似物可用于治疗性应用，同时本发明还可提供生物活性维生素D衍生物或类似物在减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域中的护肤、化妆美容应用。生物活性维生素D衍生物或类似物可用于减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域，其可由选自以下的病症引起：与炎症损伤或炎症相关的皮肤状况、爱迪生氏病、黑棘皮病和甲状腺疾病，也可选自痣、胎记、黄褐斑、雀斑、老年斑或其组合。

靶向特定的皮肤区域以减少色素沉着例如雀斑、黄褐斑或老年斑是有利的，在所述区域的目标是匹配周围皮肤区域的颜色。生物活性维生素D衍生物或类似物的局部应用能实现该靶向传递。因此，本发明中，可局部施用所述生物活性维生素D衍生物或类似物。

本发明中所述生物活性维生素D衍生物或类似物，其是作为皮肤外用的局部使用的产品。

本发明中所述生物活性维生素D衍生物或类似物，用于使皮肤色泽变淡。

所述生物活性维生素D衍生物旨在表示维生素D3的生物学活性代谢物，例如骨化三醇；或者表示维生素D3的生物学活性代谢物的前体，例如阿法骨化醇。

所述生物活性维生素D类似物旨在表示侧链修饰和/或骨架自身修饰的包含维生素D骨架的合成化合物，例如卡泊三醇。

优选地，所述生物活性维生素D衍生物或类似物选自卡泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇(Tacalcitol)、骨化三醇(calcitriol)、阿法骨化醇(Alfacalcidol)、马沙骨化醇(Maxacalcitol)、帕立骨化醇(Paricalcitol)、艾地骨化醇(Eldecalcitol)、氟骨三醇(Falecalcitriol、Falecalcitoriol)、度骨化醇(Doxercalcifero)、骨化二醇(Calcifediol)、伊奈骨化醇(Inecalcitol)、西奥骨化醇(Seocalcitol)、艾洛骨化醇(Elocalcitol)、来沙骨化醇(Lexacalcitol)或司骨化醇(Secalciferol)中的一种或几种。

所述产品为药品或化妆品。所述化妆品包括护肤品。

所述产品呈溶液、悬浮液、乳状液、霜剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶、贴膏、搽剂或喷雾剂的形式。

本发明中所述生物活性维生素D衍生物或类似物，用于制备用于减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域的药品中，其是呈溶液、悬浮液、乳状液、霜剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶、贴膏、搽剂或喷雾剂的形式。所述药品中添加有湿润剂、乳化剂、赋形剂、稳定剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、载体中的至少一种。

本发明中所述生物活性维生素D衍生物或类似物，用于制备用于减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域的化妆品中，其是呈溶液、悬浮液、乳状液、霜剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶、贴膏、搽剂或喷雾剂的形式。所述化妆品中添加有油性成分、pH调节剂、防腐剂、保湿剂、糖类、抗氧化剂、美白剂或载体中的至少一种。

可提供的湿润剂如甘油、十二烷基硫酸钠等；乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、阿拉伯胶；合适的赋形剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，比如，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮等；表面活性剂如十六烷醇；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等；防腐剂如对羟基苯甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸；抗氧化剂的例子包括但不限于氨基酸、维生素、矿物质、类胡萝卜素、肽、硫醇、亚砜亚胺化合物、螯合剂、不饱和脂肪酸、酚类化合物、植物提取物、芪类、尿酸、甘露糖、绿原酸、咪唑类(例如咪唑丙烯酸)、亚糠基山梨糖醇、辅酶、泛醌、质体醌、植物甾醇和其衍生物(例如盐、酯、醚、糖、核苷、核苷、肽和/或脂质衍生物)等。所述载体指药学领域常规的药物载体。

药膏、凝胶和乳剂可与水性或油性基质一起配制，添加适当的增厚和/或凝胶剂。洗液可与水性或油性基质一起配制，并且一般而言，也包含一个或多个乳化、分散、悬浮、增厚或着色剂。可在任何适当的粉末基的帮助下形成粉末。液滴和溶液可与水性或非水性基一起配制，也包括一个或多个分散、溶解或悬浮剂。气溶胶喷雾便利地使用适当的推进剂从加压包装递送。

优选地，所述生物活性维生素D衍生物或类似物在所述产品中的含量为0.00001％～0.05％。

更优选地，所述生物活性维生素D衍生物或类似物在所述产品中的含量为0.0001％～0.05％。

更进一步优选地，所述生物活性维生素D衍生物或类似物在所述产品中的含量为0.0002％～0.025％。

最优选地，所述生物活性维生素D衍生物或类似物在所述产品中的含量为0.0005％～0.02％。

所述生物活性维生素D衍生物或类似物可以每天一次或多次局部施用足够剂量的产品。所述产品可施用于成年个体和/或老年个体。施用对象包括动物以及人。

所述动物为哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是灵长类、家养动物、牲畜和实验室动物。包括人、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、猫、狗、猴子、猪、母牛、山羊、绵羊和马等。

在其中一种优选方案中，所述生物活性维生素D衍生物或类似物作为唯一活性成分用于制备所述产品。此时还可添加辅料形成组合物、混合物制备所述产品。

在其中另外一种优选方案中，所述生物活性维生素D衍生物或类似物作为活性成分之一，与其他现已上市的祛斑药物联合使用，制备得到的用于减少或预防色素沉着的组合物。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明意外发现，生物活性维生素D衍生物或类似物在多种疾病或皮肤症状相关的皮肤色素沉着中起到了减轻其色素沉着的作用，尤其是在减少或预防与炎症损伤或炎症相关的皮肤状况、爱迪生氏病、黑棘皮病、甲状腺疾病导致的色素沉着，以及在减少痣、胎记、黄褐斑、雀斑、老年斑的色素沉着中，能使色素沉着区域皮肤色度明显变浅或使色素沉着区域皮肤面积明显减少，有效祛除皮肤色素并预防皮肤色素沉积，为生物活性维生素D衍生物或类似物的开发和应用提供了新的方向。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明，本发明实施例采用的原辅料试剂为常规购买的原辅料试剂。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

术语“生物活性维生素D衍生物”旨在表示维生素D3的生物学活性代谢物，例如骨化三醇。或者表示此类代谢物的前体，例如阿法骨化醇。

术语“生物活性维生素D类似物”旨在表示侧链修饰和/或骨架自身修饰的包含维生素D骨架的合成化合物。该类似物对维生素D受体具有与天然存在的维生素D化合物可比较的生物学活性。

术语“生物学活性”旨在表示当本发明组合物应用于皮肤时，维生素D衍生物或类似物的活性。

术语“减少具有较深的色素沉着的皮肤区域”旨在表示具有较深的色素沉着的皮肤区域的总面积的减少和/或具有较深的色素沉着的皮肤区域的数量的减少和/或这些皮肤区域的色素沉着的暗度的减少(即皮肤色泽的变淡)。

术语“预防具有较深的色素沉着的皮肤区域”包含完全或部分预防具有较深的色素沉着的皮肤区域的形成。所述皮肤区域大小不受限制，可遍布整个体表。

术语“安慰剂”旨在表示其辅料和/或基质的含量以及物理特性如外观、大小、颜色、剂型、重量、味道和气味都与试验药物(本发明中所使用的自制或市售的生物活性维生素D衍生物或类似物制剂)相同或基本一致，但不含有试验药物的有效成份(即本发明中的生物活性维生素D衍生物或类似物)的一种“模拟”药。

术语“预防”或“减少”指绝对的预防或减少或缓解症状或影响出现的程度或时机(例如延迟)。

实施例1一种祛斑美白软膏

一种祛斑美白软膏，是由下述配方及百分含量原辅料制成：

表1一种祛斑美白软膏处方

卡泊三醇	0.005％
		磷酸氢二钠	0.08％
乙二胺四乙酸二钠	0.005％
		丙二醇	4％
生育酚	3％
		聚氧乙烯烷基醚	4％
香精	0.1％
		水	适量
凡士林	补充至100％

按配比称量好上述原辅料后，将水溶性成分溶于适量水中，将脂溶性成分溶于丙二醇中，将水溶性成分和脂溶性成分混合，加水至足量，然后按常规的软膏剂制备工艺，制备成软膏剂。

实施例2一种祛斑美白乳液

一种祛斑美白乳液，是由下述配方及百分含量原辅料制成：将0.2％防腐剂、 5％甘油、0.2％卡波姆、77.8％去离子水，搅拌均匀，作为水相；将0.01％阿法骨化醇、4％甘油硬脂酸酯、4％琼蜡硬脂醇聚醚、8.69％聚山梨醇酯80，加热至85℃，慢慢加入水相，均质3000转/分钟，冷却至50℃，加入0.1％香精，搅拌均匀， 35℃出料，即可。

实施例3一种祛斑美白霜

一种祛斑美白霜，是由下述配方及百分含量原辅料制成：将0.2％防腐剂、 5％甘油、0.2％卡波姆、60.28％去离子水、10％聚甲基丙烯酸甘油酯，搅拌均匀，加热至85℃，作为水相备用；将0.005％帕立骨化醇、4％甘油硬脂酸酯、4％琼蜡硬脂醇聚醚、1％维生素E、5％橄榄油、1.505％聚山梨醇酯80，加热至85℃，慢慢加入水相，均质3000转/分钟，冷却至50℃，加入0.1％香精，加入去离子水补充至100％，搅拌均匀，35℃出料，即可。

实施例4一种祛斑美白凝胶

一种祛斑美白凝胶，是由下述配方及百分含量原辅料制成：将0.2％防腐剂、49.75％去离子水，加热使溶解，放冷，加入6％甘油、1％卡波姆、搅拌均匀，作为水相备用；将0.025％马沙骨化醇、13％乙醇、15％丙二醇、14.925％聚山梨醇酯80、0.1％香精，搅拌溶解，慢慢加入水相，搅拌均匀，即可得到祛斑美白凝胶。

实施例5一种祛斑美白贴膏

一种祛斑美白贴膏，是由下述配方及百分含量原辅料制成：

表2一种祛斑美白贴膏处方

艾地骨化醇	0.001％
		丙二醇	30％
聚山梨酸酯	20％
		油酸	3％
聚乙烯醇	10％
		水	补充至100％

将上述原辅料制成微乳，备用；将可接受的辅料成分加热熔融，降温后将入粘合力增强剂和备用微乳，混匀，趁热倒至剥离膜上，上面再盖一层剥离膜，加压成型；冷却至室温后，将上层剥离膜剥掉，再将无纺布盖在粘合剂层上面加压，即可制得成品祛斑美白贴膏。

实施例6一种祛斑美白搽剂

一种祛斑美白搽剂，是由下述配方及百分含量原辅料制成：

表3一种祛斑美白搽剂处方

骨化三醇	0.002％
		丙二醇	25％
氮酮	2.5％
		三醋酸甘油酯	补充至100％

按配比称量好上述物料后，可按常规的制备工艺，将上述原辅料制备成搽剂。

实施例7一种祛斑美白悬浮液

一种祛斑美白悬浮液，是由下述配方及百分含量原辅料制成：

表4一种祛斑美白悬浮液处方

按配比称量好上述物料后，可按常规的制备工艺，将上述原辅料制备成悬浮液。

实施例8一种祛斑美白水

一种祛斑美白化妆水，是由下述配方及百分含量原辅料制成：将0.00001％度骨化醇、0.2％防腐剂、6％丙二醇、8％聚山梨醇酯80，加热使溶解，加入0.51％香精，在搅拌下缓缓加入去离子水中，以去离子水补充至100％，搅拌至均匀透明。

实施例9一种祛斑美白乳膏

一种祛斑美白乳膏，是由下述配方及百分含量原辅料制成：

表5一种祛斑美白乳膏处方

将油相基质白凡士林加入至油相锅中加热至80℃～90℃融清，将活性成分加入至白凡士林中，继续加入十六醇、轻质液体石蜡、司盘60、2,6-二叔丁基对甲酚、山梨酸钾和羟苯乙酯，继续搅拌融清，得到油相；将草莓香精、丙二醇及水搅拌均匀，在80℃～90℃条件下抽入至乳化锅汇总，搅拌均匀，放冷至30℃，即可得到祛斑美白乳膏，包装即可。

实施例10一种祛斑美白喷雾

一种祛斑美白喷雾，是由下述配方及百分含量原辅料制成：

表6一种祛斑美白喷雾处方

骨化三醇	0.0005％
		水溶性壳聚糖	1.5mg
壳聚糖季铵盐	0.012mg
		羟丙基-β-环糊精	0.2mg
葡萄糖	1mg
		枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液	适量
纯化水	补充至100mL

取羟丙基-β-环糊精，加纯化水制成饱和溶液，加入活性成分，常温下超声 30min，得溶液I；取水溶性壳聚糖、壳聚糖季铵盐和渗透压调节剂，加适量纯化水完全溶解，得溶液II；将溶液I和溶液II搅拌均匀，加纯化水调节溶液体积为最终溶液体积的80％，加6mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH，加入缓冲剂，再加6mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH，最后加水将溶液定容至100mL，采用0.22μm滤膜过滤除菌，分装、灌装、包装，即得。

实施例11他卡西醇对银屑病患者患病部位黄褐斑的影响

他卡西醇乳膏的制备：与实施例9基本相同，按照实施例9的制备方法，将 0.02％他卡西醇替换为0.0002％他卡西醇，制备得到0.0002％他卡西醇乳膏。

3位受试的银屑病患者，每位患者患病部位各选定两处具有相近数量、大小(面积)和色度黄褐斑(目测)的区域。在一定强度光照下拍照记录。其中一个区域给予上述0.0002％他卡西醇乳膏，另一个区域给予等量的安慰剂。每天给药 2次，治疗期间避免给药部位长时间紫外线照射。

治疗20天后，在与治疗前拍照记录时同等的光照强度下拍照，通过对比治疗前后两处区域的黄褐斑变化发现：与治疗前相比，治疗后所有患者给予安慰剂的区域黄褐斑数量、大小和色度无明显变化；与治疗前相比，治疗后所有患者给予他卡西醇的区域多数黄褐斑色度变浅，有部分黄褐斑由于颜色变浅，与周围皮肤肤色接近，从而使黄褐斑总数量和面积显著减少；治疗后，所有患者给予他卡西醇的区域与给予安慰剂的区域相比，黄褐斑的数量更少、面积更小、色度更浅。

表7他卡西醇对银屑病患者患病部位黄褐斑的影响

实施例12艾地骨化醇对正常志愿者雀斑的影响

艾地骨化醇软膏的制备：与实施例1基本相同，按照实施例1的制备方法，将0.005％卡泊三醇替换为0.0005％艾地骨化醇，制备得到0.0005％艾地骨化醇软膏。

4位受试的正常志愿者，每位受试者各选定两处具有相近数量、大小(面积) 和色度雀斑(目测)的区域。在一定强度光照下拍照记录。其中一个区域给予上述0.0005％艾地骨化醇软膏，另一个区域给予等量的安慰剂。每天给药2次，给药期间避免给药部位长时间紫外线照射。

给药20天后，在与给药前拍照记录时同等的光照强度下拍照，通过对比给药前后两处区域的雀斑变化发现：与给药前相比，给药后所有受试者给予安慰剂的区域雀斑数量、大小和色度无明显变化；与给药前相比，给药后所有受试者给予艾地骨化醇的区域多数雀斑色度变浅，有部分雀斑由于颜色变浅，与周围皮肤肤色接近，从而使雀斑总数量和面积显著减少；给药后，所有受试者给予艾地骨化醇的区域与给予安慰剂的区域相比，雀斑的数量更少、面积更小、色度更浅。

表8艾地骨化醇对正常志愿者雀斑的影响

实施例13卡泊三醇对正常志愿者老年斑的影响

2位受试的正常志愿者，每位受试者各选定两处具有相近数量、大小(面积) 和色度老年斑(目测)的区域。在一定强度光照下拍照记录。其中一个区域给予上述实施例1制备的0.005％卡泊三醇软膏，另一个区域给予等量的安慰剂。每天给药2次，给药期间避免给药部位长时间紫外线照射。

给药24天后，在与给药前拍照记录时同等的光照强度下拍照，通过对比给药前后两处区域的老年斑变化发现：与给药前相比，给药后所有受试者给予安慰剂的区域老年斑数量、大小和色度无明显变化；与给药前相比，给药后所有受试者给予卡泊三醇的区域多数老年斑色度变浅，有部分老年斑由于颜色变浅，与周围皮肤肤色接近，从而使老年斑总数量和面积显著减少；给药后，所有受试者给予卡泊三醇的区域与给予安慰剂的区域相比，老年斑的数量更少、面积更小、色度更浅。

表9卡泊三醇对正常志愿者老年斑的影响

实施例14马沙骨化醇对正常志愿者青蓝色胎记的影响

马沙骨化醇凝胶的制备：与实施例4基本相同，按照实施例4的制备方法，将0.025％马沙骨化醇替换为0.0025％马沙骨化醇，制备得到0.0025％马沙骨化醇凝胶。

1位受试的正常志愿者，左手臂上有约3cm*12cm的青蓝色胎记，胎记色度均一。在一定强度光照下拍照记录。分成3段，每段约3cm*4cm，中间区域不给药，两边两个区域中，其中一个区域给予上述0.0025％马沙骨化醇凝胶，另一个区域给予等量的安慰剂。每天给药2次，给药期间避免给药部位长时间紫外线照射。

给药30天后，在与给药前拍照记录时同等的光照强度下拍照，通过对比给药前后两处区域的胎记变化发现：与给药前相比，给药后受试者给予安慰剂的区域胎记颜色无明显变化；与给药前相比，给药后给予马沙骨化醇的区域胎记颜色变浅；给药后，给予马沙骨化醇的区域与给予安慰剂的区域相比，色度更浅。

实施例15骨化三醇对正常志愿者痣的影响

骨化三醇软膏的制备：与实施例1基本相同，按照实施例1的制备方法，将 0.005％卡泊三醇替换为0.0003％骨化三醇，制备得到0.0003％骨化三醇软膏。

3位受试的正常志愿者，每位受试者各选定3对痣，其中以面积和色度接近的2个痣为一对，进行编号，编号A和a为一对，编号B和b为一对，编号C 和c为一对。在一定强度光照下拍照记录。其中每位患者编号为A、B、C的3 个痣给予上述0.0003％骨化三醇软膏，编号为a、b、c的3个痣给予等量的安慰剂。每天给药2次，给药期间避免给药部位长时间紫外线照射。

给药30天后，在与给药前拍照记录时同等的光照强度下拍照，通过对比给药前后3对痣的变化发现：与给药前相比，给药后所有受试者给予安慰剂的痣面积和色度无明显变化；与给药前相比，给药后所有受试者给予骨化三醇的痣色度变浅，有部分痣周边由于颜色变浅，与周围皮肤肤色接近，从而使其面积显著减少；给药后，所有受试者给予骨化三醇的痣与给予安慰剂的对应的另一个痣相比 (也就是A跟a相比，B跟b相比，C跟c相比)，痣面积更小、色度更浅。

表10骨化三醇对正常志愿者痣的影响

实施例16阿法骨化醇对爱迪生氏病患者色素沉着皮肤的影响

阿法骨化醇乳膏的制备：与实施例9基本相同，按照实施例9的制备方法，将0.02％他卡西醇替换为0.001％阿法骨化醇，制备得到0.001％阿法骨化醇乳膏。

1位受试的爱迪生氏病患者，左右手手背上具有相近程度的皮肤色素沉着。在一定强度光照下拍照记录。左手背给予上述0.001％阿法骨化醇乳膏，右手背给予等量的安慰剂。每天给药2次，给药期间避免给药部位长时间紫外线照射。

给药28天后，在与给药前拍照记录时同等的光照强度下拍照，通过对比给药前后左右手背的皮肤色素沉着变化发现：与给药前相比，给药后患者右手背皮肤色度无明显变化；与给药前相比，给药后患者左手背皮肤色度明显变浅；给药后，患者左手背与右手背相比，皮肤色度更浅。

实施例17帕立骨化醇对甲状腺功能亢进患者色素沉着皮肤的影响

帕立骨化醇软膏：与实施例1基本相同，按照实施例1的制备方法，将0.005％卡泊三醇替换为0.0005％帕立骨化醇，制备得到0.0005％帕立骨化醇软膏。

1位受试的甲状腺功能亢进患者，腹部皮肤具有大片相近程度的皮肤色素沉着，选定两块不相连的具有同等面积的区域。在一定强度光照下拍照记录。患者在接受正常治疗的同时，腹部选定的一块区域给予上述0.0005％帕立骨化醇软膏，另一块区域给予等量的安慰剂。每天给药2次，给药期间避免给药部位长时间紫外线照射。

给药21天后，在与给药前拍照记录时同等的光照强度下拍照，通过对比给药前后两块区域的皮肤色素沉着变化发现：与给药前相比，给药后患者腹部两块给药区域皮肤色度均明显变浅；给药后，患者给予帕立骨化醇的区域与给予安慰剂的区域相比，皮肤色度更浅。

实施例18氟骨化醇对黑棘皮病患者色素沉着皮肤的影响

帕立骨化醇软膏：与实施例1基本相同，按照实施例1的制备方法，将0.005％卡泊三醇替换为0.002％氟骨化醇，制备得到0.002％氟骨化醇软膏。

1位受试的黑棘皮病患者，颈部皮肤具有大片相近程度的皮肤色素沉着，选定两块不相连的具有同等面积的区域。在一定强度光照下拍照记录。选定的一块区域给予上述0.002％氟骨化醇软膏，另一块区域给予等量的安慰剂。每天给药2 次，给药期间避免给药部位长时间紫外线照射。

给药20天后，在与给药前拍照记录时同等的光照强度下拍照，通过对比给药前后两块区域的皮肤色素沉着变化发现：与给药前相比，给药后患者给予安慰剂的区域皮肤色度无明显变化；与给药前相比，给药后患者给予氟骨化醇的区域皮肤色度明显变浅；给药后，患者予氟骨化醇的区域与给予安慰剂的区域相比，皮肤色度更浅。

实施例19度骨化醇对痤疮后炎症引起的色素沉着的影响

度骨化醇软膏：与实施例1基本相同，按照实施例1的制备方法，将0.005％卡泊三醇替换为0.001％度骨化醇，制备得到0.001％度骨化醇软膏。

5位受试的中度痤疮患者，每位患者多处痤疮后炎症引发色素沉着，即痘印。每位患者各选定2处具有相近大小和色度的痘印。在一定强度光照下拍照记录。每位患者其中1处痘印给予上述0.001％度骨化醇软膏，另1处痘印给予等量的安慰剂。每天给药2次，给药期间避免给药部位长时间紫外线照射。

给药10天后，在与给药前拍照记录时同等的光照强度下拍照，通过对比给药前后2处痘印的皮肤色素沉着变化发现：与给药前相比，给药后患者给予安慰剂的痘印色度均有不同程度变浅；与给药前相比，给药后患者给予度骨化醇的痘印色度均明显变浅，有部分患者痘印完全消失；给药后，所有患者给予度骨化醇的痘印与给予安慰剂的痘印相比，色度均更浅。

实施例20

改变卡泊三醇的含量，其他条件一样，按以上实施例1处方制备7份软膏 A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7，作为受试药品，选择70名25～55岁的志愿者作为受试者，采用双盲法每天早晚洗脸后在每位受试者成员的痣部位涂用适量制剂，每种样品涂2周，按照标准，使用色差仪配合观察每位人员色素减褪效果；其中，标准“++”为显效，痣色度减轻大于30％；“+”为有效，痣色度减轻10％～ 30％；“-”为无效，无明显变化，痣色度减轻少于10％。

表11临床疗效

实验发现，上述病例无不良反应例。按照一般的外用给药方式即涂抹在患病皮肤上，当制剂中维生素D衍生物的含量为0.00001％～0.05％时，具有比较理想的药效；其中，当生物活性维生素D衍生物或类似物的含量为0.0005％～0.02％时，效果最好。

Claims (10)

1.生物活性维生素D衍生物或类似物在制备抑制皮肤色素沉着的产品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，生物活性维生素D衍生物或类似物用于减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，具有较深的色素沉着的皮肤区域是由以下病症导致的：与损伤或炎症有关的皮肤状况、爱迪生氏病、黑棘皮病或甲状腺疾病。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，具有较深的色素沉着的皮肤区域选自痣、胎记、黄褐斑、雀斑、老年斑或其组合。

5.根据权利要求1～4任一所述的应用，其特征在于，用于使皮肤色泽变淡。

6.根据权利要求1～4任一所述的应用，其特征在于，所述生物活性维生素D衍生物是指维生素D3的生物学活性代谢物，或者指维生素D3的生物学活性代谢物的前体；所述生物活性维生素D类似物是指侧链修饰和/或骨架自身修饰的包含维生素D骨架的合成化合物。

7.根据权利要求1～4任一所述的应用，其特征在于，所述生物活性维生素D衍生物或类似物选自卡泊三醇、他卡西醇、骨化三醇、阿法骨化醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、艾地骨化醇、氟骨三醇、度骨化醇、骨化二醇、伊奈骨化醇、西奥骨化醇、艾洛骨化醇、来沙骨化醇或司骨化醇中的一种或几种。

8.根据权利要求1～4任一所述的应用，其特征在于，所述生物活性维生素D衍生物或类似物在所述产品中的含量为0.00001%～0.05%。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品为药品或化妆品。

10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品呈溶液、悬浮液、乳状液、霜剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶、贴膏、搽剂或喷雾剂的形式。