KR20210110450A - iLet(innovative Low excipient tablet) 기술을 이용한 정제사이즈 축소를 통해 복용편의성이 증가된 종합비타민제 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

iLet(innovative Low excipient tablet) 기술을 이용한 정제사이즈 축소를 통해 복용편의성이 증가된 종합비타민제 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

벤포티아민, 비오틴, 폴산, 니코틴산아미드, 이노시톨, 리보플라빈, 피리독신염산염 및 시아노코발라민을 포함하는 제1과립, 콜레칼시페롤, 감마오리자놀, 유비테카레논, 산화아연, 토코페롤아세테이트 및 우르소데옥시콜산을 포함하는 제2과립, 및 비과립 형태의 판토텐산칼슘 및 제피아스코르브산을 후혼합 하여 제조되는 종합비타민제 정제가 제공된다. 본 발명은 종합비타민제를 제조함에 있어서 분리과립공정을 도입함에 의하여 비타민제 특유의 냄새가 저감되는 효과를 갖는다.

Description

복용편의성이 증가된 종합비타민제 조성물 및 그 제조방법{MULTI-VITAMINS COMPLEX COMPOSITION WITH IMPROVED COMPLIANCE AND PREPARATION METHOD FOR THE SAME}
본 발명은 복용편의성이 증가된 종합비타민제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 종합비타민제 특유의 냄새가 비약적으로 저감됨과 동시에, 본 발명의 조성물과 동일·유사한 종류의 주성분 및 함량을 갖는 종래의 종합비타민제와 비교하여 정제 사이즈가 작아진 종합비타민제 조성물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명의 정제는 플라스틱 또는 병 포장시 정제 취출에 장애가 되는 개별 정제간 부착이 현저하게 감소되는 종합비타민제 조성물에 관한 것이다.
면역력 강화, 피로회복, 심혈관 질환 또는 암의 예방 및 영양 섭취 등을 목적으로 하는 다양한 종류의 종합비타민제가 시판되고 있다. 종합비타민제는 복수의 비타민 성분을 비롯하여 미네랄 성분, 아미노산 성분 및 기타 영양성·기능성 성분을 포함할 수 있다. 종합비타민제는 매일 1회 또는 2회 이상 투여되고, 또한, 통상 장기간에 걸쳐 투여된다. 남녀노소에 크게 구애 받지 않고 투여되는 일반 의약품에 속하는 것이므로 복용편의성의 향상이 중요하다.
종합비타민제 복용과 관련하여 가장 많이 제기되는 불편은 약제로부터 발생하는 특유의 냄새이다. 또한, 통상적인 종합비타민제의 경우, 주성분 총합으로서 약 600mg 이상의 주성분을 함유하므로 부형제나 첨가제의 양을 가능한 한 줄인다 하여도 제형(정제 또는 캡슐)의 크기가 커질 수 밖에 없고 따라서 여성, 노약자나 미성년자 등의 경우 연하곤란의 불편함이 수반된다. 나아가, 비타민제 포장 용기로서 많이 사용되는 유리 또는 플라스틱 병 포장의 경우, 포장 용기내에 제습제를 넣어 둔다 하여도 정제끼리 서로 붙어 버리는 경우가 종종 발생하고, 이로 인해서 취출이 곤란하고, 또한, 2, 3개의 정제가 붙어 있는 상태로 취출된 경우 환자가 이를 손으로 분리하여 일부를 복용하고 나머지는 다시 포장 용기에 넣음으로써 오염에 취약하게 되므로 이 또한 해결하여야 할 과제이다.
대한민국 특허공개공보 제10-2018-0102966호에서는 체내 흡수율 및 안정성이 우수한 벤포티아민을 함유하는 종합비타민 조성물 및 이의 제조방법이 개시된다. 이 발명에서는, 벤포티아민을 포함하는 속방성 필름코팅정제 형태의 종합비타민 조성물 및 이의 제조방법을 개시하고 있는데, 주성분 색상의 변화 또는 불쾌한 냄새를 방지하기 위하여 1차 코팅에 추가하여 2차 코팅을 하는 것을 특징으로 한다.
대한민국 특허공개공보 제10-2010-0073987호에서는 불쾌한 맛 및 냄새가 저감된 내복액제를 개시한다. 이 발명에서는 비타민제에서 냄새가 나는 원인을 비타민 B1 에서 찾고 있으며, 비타민 B1을 포함하는 액상 제제에 이산화탄소를 가스 내압으로 1.0~4.0kg/㎤ 로 함유시킴으로써 냄새를 저감시키는 방법을 개시한다.
대한민국 특허공개공보 제10-2012-0021022호에서는 쓴 맛 또는 냄새가 차폐된 아미노산 조성물을 개시한다. 이 발명에서는, 분지쇄 아미노산 및 카르복실기를 포함하는 고분자 화합물을 포함하는 조성물을 개시하는데, 카르복실기를 포함하는 고분자 화합물을 혼합시킴으로써 분지쇄 아미노산의 쓴 맛 또는 냄새 차폐 방법을 개시한다.
일본국 특허공개공보 제2003－231647호에서는 플루츠계 향료, 아세술팜칼륨 및 스테비아 추출물을 배합함으로써 비타민 B1을 포함하는 제제의 냄새를 저감하는 방법을 개시한다.
위에서 살핀 바와 같이, 종합비타민제의 냄새로 인한 복용 불편함을 해결하기 위한 종래 기술에서는 코팅을 2중으로 하여 이를 해소하거나 또는 냄새 차폐 고분자를 이용하거나 또는 특정 첨가제를 추가하는 등의 수단을 강구하고 있음을 알 수 있다. 그러나, 이들 수단은 냄새를 방지하기 위한 추가의 물질을 가하는 것으로서, 제형의 사이즈를 줄일 수 없고, 또한, 추가의 제조공정을 도입해야 하므로 경제성에 반한다. 또한, 액상으로 된 종합비타민 제제의 경우, 냄새가 제거된 제형이 일부 존재하지만 정제나 캡슐에 비하여 제조원가가 높아 매일 섭취해야 하는 종합비타민제의 제형으로서는 최선의 제형이라 말하기 어렵다.
이에, 본 발명자들은, 정제 형태의 종합비타민제를 제조하는 공정에 큰 변화를 가하지 않으면서도 정제 사이즈를 줄이면서 종합비타민제 특유의 냄새를 저감시킬 수 있는 수단을 도출하여 본 발명에 이르게 되었다.
대한민국 특허공개공보 제10-2018-0102966호 대한민국 특허공개공보 제10-2010-0073987호 대한민국 특허공개공보 제10-2012-0021022호 일본국 특허공개공보 제2003－231647호
정제 형태의 종합비타민제에 있어서 정제의 사이즈를 줄이면서도 비타민제 특유의 냄새가 저감된 종합비타민제를 제공하는 것을 본 발명의 해결과제로 한다. 나아가, 플라스틱 또는 유리병 포장에 종합비타민제를 보관하는 경우에 있어서, 개별 정제들끼리 서로 부착하는 것을 방지할 수 있는 종합비타민제 정제를 제공하는 것을 추가적인 해결과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명에서는 정제 형태의 종합비타민제 조성물에 있어서, 벤포티아민을 포함하는 제1과립; 벤포티아민을 포함하지 않는 제2과립; 및 비과립 형태의 판토텐산칼슘 및 아스코르브산을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제 형태의 종합비타민제 조성물이 제시된다. 보다 구체적으로는, 벤포티아민, 비오틴, 폴산, 니코틴산아미드, 이노시톨, 리보플라빈, 피리독신염산염 및 시아노코발라민을 포함하는 제1과립을 제조한 후, 이와는 별도로, 콜레칼시페롤, 감마오리자놀, 유비테카레논, 산화아연, 토코페롤아세테이트 및 우르소데옥시콜산을 포함하는 제2과립을 제조한다. 이어서, 제1과립과 제2과립을 혼합하여 타정하는 때에, 판토텐산칼슘 및 제피아스코르브산을 후혼합 하여 타정함으로써 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다.
또한, 정제의 장축방향의 외부형상을 직선이 아닌 곡면으로 형성함으로써 생산공정부터 복용 시까지 개별 정제간 부착하는 현상을 방지할 수 있다.
본 발명과 동일·유사한 주성분을 갖는 종래의 종합비타민제 정제와 비교하여 비타민제 특유의 불쾌한 냄새를 비약적으로 감소시킬 수 있다. 나아가, 종래의 종합비타민제 정제와 비교하여 정제 사이즈가 감소된다. 또한, 병포장에 보관할 때 정제 간 상호 부착되는 현상을 방지할 수 있다.
도 1은, 본 발명에 따라 정제 사이즈가 감소된 종합비타민제 정제와 종래 종합비타민제와의 상대적 크기를 나타내는 사진이다. 도 1중 제조예 5로 표시된 것이 종래 종합비타민제 크기이며, 제조예 4 및 제조예 6으로 표시된 것이 정제 사이즈가 감소된 종합비타민제 정제이다.
도 2는 본 발명에 따른 정제의 외형을 나타내는 도이다. 장축방향의 외부형상이 직선이 아닌 곡면으로 되어 있음을 보인다.
도 3은, 본 발명에 따라 분리과립을 도입하여 제조된 정제가 일괄 과립으로 제조된 정제에 비하여 냄새저감을 나타내는 것을 보이는 그래프이다.
종합비타민제 정제를 매일 복용해야 하는 입장에서 느끼는 가장 큰 불편함은 불쾌한 냄새이고, 또한, 일반 정제보다 큰 사이즈 역시 복용을 주저하게 만드는 요소가 된다. 나아가, 병 포장에 들어 있는 종합비타민제 정제가 서로 달라 붙어 있는 현상을 흔히 겪을 수 있다.
이와 같이 복용에 불편을 야기하는 문제들을 인식하고 해결하는 것은 복용편의성과 직접적인 관련이 있는 것으로서 제제학 영역에서 다루어져야 한다.
본 발명자들은 종합비타민제 제제의 냄새를 저감시키고, 나아가, 제제의 크기를 줄일 수 있는 수단을 예의 연구하였다. 관련된 선행특허문헌에서는 종합비타민제의 냄새의 차폐를 위하여 특정 물질을 추가하거나 또는 코팅을 두껍게 하거나 또는 다중 코팅을 도입하고 있음을 알았다. 그러나, 이와 같은 수단은 궁극적으로 제조공정을 복잡하게 하며, 비용의 증가를 수반한다. 따라서, 종래 종합비타민제의 제조생산 설비를 그대로 이용하면서 추가 비용의 발생 없이 냄새를 제거할 수 있는 수단이 있다면, 나아가, 냄새 저감과 아울러 정제 사이즈를 줄일 수 있게 하는 수단이 있다면 종합비타민제의 복용편의성을 비약적으로 증가시킬 수 있을 것이다. 본 발명은, 종합비타민제를 제조하는 공정에 있어서, 일괄과립이 아닌 분리과립 공정을 도입함으로써 냄새의 저감 및 정제 사이즈의 감소라는 두 가지 기술적 과제를 동시에 해결하는 것을 기술적 특징으로 한다.
본 발명에서 말하는 분리과립 공정이라 함은, 과립을 형성하여 정제를 타정함에 있어서 일부 주성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제로 과립(제1과립)을 형성하고, 나머지 주성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제로 과립(제2과립)을 형성하여 이 양자를 혼합하여 타정하는 것을 의미한다. 또한, 제1과립 및/또는 제2과립에 포함되지 않는 주성분이거나, 또는, 제1과립 및/또는 제2과립에 포함되는 주성분의 일부를 후혼합 공정에서 혼합하여(즉, 과립화 하지 않고) 타정하는 것도 본 발명에서 말하는 분리과립 공정에 해당한다.
본 발명자의 연구에 의하면, 종합비타민제의 냄새를 유발하는 것은 단순히 비타민 B군 때문이 아니라, 각종 비타민, 아미노산, 기타 영양물질을 한꺼번에 일괄적으로 과립화했기 때문에 발생하는 것임을 밝혔다. 즉, 종합비타민제와 같이 복수의 주성분이 포함되는 제제에 있어서는, 동일한 주성분을 동일한 분량으로 함유하는 정제라고 하여도, 모든 주성분을 하나의 과립으로 해서 타정하는 경우와 각 성분별로 나누어 분리된 과립으로 하여 타정 할 때의 냄새 발생 국면이 전혀 상이하다는 신규하고 놀라운 지견을 얻었다. 또한, 이와 같은 분리과립 공정의 도입에 의하여, 기존 정제와 동일하거나 우수한 강도 및 붕해능을 나타냄에도 불구하고 부형제의 함량을 줄여서 정제 사이즈를 줄일 수 있다는 지견을 얻었다.
이와 같이 분리과립 공정을 도입하는 것은 모든 주성분을 한꺼번에 혼합하여 과립을 잡는 것과 비교해서도 공정상 크게 번잡성을 가져오지 않는다는 측면에서도 본 발명의 기술적 가치가 인정되어야 한다.
본 발명의 조성물에는 통상적인 종합비타민제와 마찬가지로, 각종 비타민류, 무기질, 기능성 영양물질, 아미노산 등이 주성분으로 포함 될 수 있다. 예를 들면, 벤포티아민, 비오틴, 폴산, 니코틴산아미드, 이노시톨, 리보플라빈, 피리독신염산염, 시아노코발라민, 콜레칼시페롤, 감마오리자놀, 유비테카레논, 산화아연, 토코페롤아세테이트, 우르소데옥시콜산, 판토텐산칼슘, 제피아스코르브산이 포함될 수 있다.
벤포티아민은 아래 화학식으로 표시되는 화합물(S-벤조일티아민 O-모노포스페이트)로서, 비타민 B1인 티아민의 활성화 형태이다. 벤포티아민은 또 다른 비타민 B1 활성화 형태인 푸르설티아민보다 생체이용률이 높다고 알려져 있으며, 탄수화물·지방·단백질의 에너지 전환에 보조 효소로 작용하고, 신경통·근육통·관절통 및 눈의 피로 완화에 도움이 된다.
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벤포티아민은 환자의 상태 및 필요에 따라 티아민염산염로서 하루 1 mg ~ 100 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 50 ~ 100 mg 함유될 수 있다.
비오틴(또는 비타민 H)은 동물의 내장, 계란 및 특정 채소와 같은 많은 식품에서 자연적으로 발견되는 수용성 비타민이다. 포유류에서는, 비오틴이 피루베이트 카르복실라제 (글루코스 신합성), 3-메틸크로토닐 CoA 및 프로피오닐 CoA 카르복실라제 (크렙스 회로에 중간 대사물을 공급하는 특정 아미노산의 이화 작용), 및 아세틸 CoA 카르복실라제 (지방산 합성)를 포함한, 에너지 대사의 몇 가지 주요 단계에 관여하는 카르복실라제에 대한 보조 인자로서 작용한다. 비오틴은 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 10 ㎍ ~ 500 ㎍ 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 10 ~ 100 ㎍ 함유될 수 있다.
폴산은 엽산, 비타민 B9 또는 비타민 M 이라고도 지칭되며, 신체 내에서 적혈구와 함께 교감신경계의 호르몬인 세로토닌과 노르에피네프린을 생산하는 역할을 한다. 이 호르몬들은 척수액의 중요한 성분으로서 뇌 기능을 정상화 시키는 DNA의 생산을 돕고, 임신전과 임신 초기의 임산부에게 복용이 권장된다. 폴산은 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 10 ㎍ ~ 500 ㎍ 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 10 ~ 100 ㎍ 함유될 수 있다.
니코틴산아미드는 니코틴산에 아미드가 치환되어 있는 화합물로서 비타민 B3 결핍증에 사용된다. 골관절염 및 제1형 당뇨병에도 도움이 되며, 신경인지기능을 보존하고 향상시키는 기능을 하며, 우울증, 불안 및 신체적 스트레스에도 도움이 된다고 보고되어 있다. 니코틴산아미드는 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 10 mg ~ 500 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 10 mg ~ 100 mg 함유될 수 있다.
이노시톨은 당알코올류에 속하는 화합물로서, 당뇨 등의 대사질환, 다낭성 난소증후군으로 인한 생리불순, 난자질 개선에 의한 여성 생식력 개선, 우울, 불안, 공황장애 등 정서적 문제에 도움을 주고, 골다공증을 예방하는데 효과가 있는 것으로 보고되어 있다. 이노시톨은 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 최대 150 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 50 mg ~ 100 mg 함유될 수 있다.
리보플라빈은 비타민 B2로 알려져 있고, 심혈관 및 피부 건강을 비롯한 다양한 신체 활동에 필수적인 영양소이다. 리보플라빈의 산화 작용에 의해 뇌 에너지 대사를 촉진시켜 편두통 예방효과가 있다는 보고가 있다. 리보플라빈은 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 1 mg ~ 100 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 예시적으로 100 mg 함유될 수 있다.
피리독신염산염은 비타민 B6라 불리우고, 결핍시 간질성 혼수, 피부염, 구내염, 빈혈, 지방간 등의 증상이 발병할 수 있는 것으로 알려져 있다. 피리독신염산염은 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 1 mg ~ 250 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 50 ~ 150 mg 함유될 수 있다.
시아노코발라민은 비타민 B12의 합성형태로서, 인체내에서 메틸코발라민 또는 아데노실코발라민으로 전환된다. 비타민 B12 결핍증의 치료에 사용되고, 당뇨병의 합병증인 당뇨병성 신경병증의 증상을 줄이는 데 효과적이라는 보고가 있다. 또한 동물실험에 따르면 신경보호 효과를 나타낼 수 있으며 신경계에 영향을 주는 질병을 치료하는 데 도움이 될 수 있다고 한다. 시아노코발라민은 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 1 ㎍ ~ 1,000 ㎍ 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 50 ~ 200 ㎍ 함유될 수 있다. 또한, 시아노코발라민은 1000배산 또는 100배산으로 종합비타민제에 포함될 수 있고, 본 발명에서는 100배산의 시아노코발라민을 사용하는 것이 바람직하다.
콜레칼시페롤은 비타민 D3라고 불리우며, 태양 자외선에 의해 피부에서 합성된다. 골의 석회화를 촉진하고, 혈청 칼슘과 인산 농도를 조절하여 골절 예방 효과가 있으며, 부족 시에는 골연화증 또는 골다공증이 발생할 수 있다. 뿐만 아니라 최근 근육, 신경, 면역, 그리고 암 예방에까지 효과가 있다는 것이 밝혀진 바 있다. 콜레칼시페롤은 비타민D로서 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 50 IU ~ 1,000 IU 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 예를 들면 1,000 IU 함유될 수 있다.
감마오리자놀은 포유류의 소뇌에 존재하는 신경전달 물질로서 항산화 효과 및 방부효과가 우수하다. 또한, 혈청콜레스테롤 저하 효과 및 피부의 미백작용이 우수한 것으로 알려져 있고, 뇌와 신경을 조절하는 자율신경에 작용하여 두통, 신경쇠약, 신경성 위장병, 숙면 등에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 감마오리자놀은 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 최대 10 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 5 ~ 10 mg 함유될 수 있다.
유비테카레논은 코엔자임 Q10이라고도 불리우는 보효소로서 심근의 산소이용효율을 높인다. ATP를 생성하는 세포내의 미토콘드리아를 자극하여 높은 에너지 생성기능을 유지하며, 허혈심근조직의 장애를 가볍게 하여 심수축 기능저하를 좋게 한다. 심기능이 저하된 노년자의 심박출량을 증가시키고 운동능력을 높이며, 허혈성 심질환이나 고혈압성심질환 등의 환자에게 경구투여하면 심박수에 영향을 주지 않고 심박출량을 증가시킨다고 알려져 있다. 유비테카레논은 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 최대 10 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 2 mg ~ 5 mg 함유될 수 있다.
산화아연은 필수 무기질인 아연의 공급원이다. 아연은 정상적인 면역기능에 필수적인 영양소로 호흡기 상피세포를 보호하고 염증 반응을 억제하는 효능이 있다. 산화아연은 아연으로서 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 최대 50 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 10 ~ 50 mg 함유될 수 있다.
토코페롤아세테이트는 지용성 화합물로서 비타민 E 아세테이트로도 불린다. 토코페롤의 대안 물질로 사용되고 있으며, 세포막을 구성하는 불포화지방산의 산화를 억제하는 등의 항산화효과, 당뇨 및 지방간 치료, 안구 건강, 암 예방 등의 효과를 갖는다. 토코페롤아세테이트는 비타민E로서 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 10 IU ~ 1,000 IU 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 10 ~ 100 IU 함유될 수 있다.
우르소데옥시콜산은 담즙산의 한 종류이며 내장 박테리아의 신진대사 부산물이다. 동물실험에서 결장암을 억제한다고 보고되었고, 한국에서는 간 보호 효과 및 피로회복효과가 있다고 이해되고 있다. 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 최대 30 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 10 ~ 30 mg 함유될 수 있다.
판토텐산칼슘은 비타민 B5에 해당하는 것으로서, 판토텐산은 피부와 머리카락을 구성하는 콜라겐을 만드는데 필수적인 물질이고, 지질을 분해하여 유분기있는 피부를 방지하기 때문에 깨끗한 피부와 건강한 머릿결을 만드는데 도움을 준다. 인간이 스트레스를 느낄 때에 만들어지는 부신 피질 호르몬의 합성을 판토텐산이 돕기 때문에 스트레스 완화에 도움이 되어 비타민 C와 함께 항스트레스 비타민이라고 불린다. 또, 판토텐산에서 생성된 코엔자임 A는 제초제, 농약 등 유해 물질에 대한 해독 작용을 하며 비타민 B6, 폴산과 협력하여, 면역 능력을 높이는 단백질을 생성한다. 판토텐산칼슘은 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 5 mg ~ 500 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 5 ~ 30 mg 함유될 수 있다.
아스코르브산은 비타민 C로 불리우는 물질로서, 비타민 C의 결핍에 의하여 발생하는 모세관출혈, 골절시의 골기질 형성, 골성장애, 기미, 주근깨, 염증후의 색소침착 및 광선과민성피부염 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 환자의 상태 및 필요에 따라 하루 50 mg ~ 1,500 mg 투여될 수 있고, 본 발명의 조성물에는 50 ~ 200 mg 함유될 수 있다.
본 발명에 따른 종합비타민제 정제는 주성분이 제1과립 및 제2과립, 그리고 과립이 아닌 상태로 포함됨을 특징으로 한다.
보다 구체적으로는, 벤포티아민, 비오틴, 폴산, 니코틴산아미드, 이노시톨, 리보플라빈 피리독신염산염 및 시아노코발라민을 포함하는 제1과립을 제조한 후, 이와는 별도로, 콜레칼시페롤, 감마오리자놀, 유비테카레논, 산화아연, 토코페롤아세테이트 및 우르소데옥시콜산을 포함하는 제2과립을 제조한다. 이어서, 제1과립과 제2과립을 혼합하여 타정하는 때에, 판토텐산칼슘 및 제피아스코르브산을 후혼합 하여 타정함으로써 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다.
제1과립 및 제2과립은 본 기술분야에 알려진 통상적인 조립법을 통해서 제조될 수 있다. 예를 들면, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 희석제 등을 혼합하여 습식과립법, 건식과립법 등으로 제조할 수 있다.
이러한 담체, 부형제 및 희석제로는 덱스트로오즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탤크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 들 수 있다. 이외에도, 본 발명의 약학 조성물에 약학적으로 허용되는 각종 첨가제를 적절하게 첨가하여 임의의 약학 제제로 제제화할 수 있다. 이러한 첨가제로는 약학적으로 허용되면서 또한 약리적으로 허용되는 것이고, 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위에서 어느 것이라도 사용할 수 있다. 첨가제는 붕해제, 활택제, 착색제, 계면활성제, 안정화제 등을 사용할 수 있고, 이에 특별히 제한되지 않는다.
상기 붕해제로는 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 상기 활택제로는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 탤크, 스테아르산 등을 들 수 있다. 상기 착색제로는 예를 들면 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다. 상기 계면 활성제로는 예를 들면 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방족 에스테르(폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다. 상기 첨가제들을 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 사용할 수 있으며, 과립에 포함시키거나 또는 후혼합 단계에서 추가해도 좋다. 나아가, 본 발명의 정제는 화학부형제가 없는 무부형제(NCS) 비타민 제형으로 제조할 수 있다. 이 경우에도, 제1과립 및 제2과립은 분리되어야 하며, 일부 주성분은 과립이 아닌 분말상태로 포함될 것이다.
한편, 본 발명에서는 유당을 부형제나 첨가제로서 포함하지 않음을 유념할 필요가 있다. 본 발명자의 연구에 의하면, 종합비타민제 정제의 제제설계를 함에 있어서 유당를 포함시키는 경우 냄새저감 효과에 영향을 미칠 수 있음을 알았고, 위 분리과립 공정을 도입함과 아울러 부형제로서 유당을 포함시키지 않는 경우 냄새 발생 억제 효과가 보다 더 우수해짐을 확인하였다.
나아가, 본 발명의 정제는 정제사이즈가 감소된 것을 특징으로 한다. 즉, 본 발명에 따라 분리과립으로 정제를 제조하는 경우, 장축 16.5mm 이하(바람직하게는 16.0mm 이하), 단축 9.0mm 이하(바람직하게는 8.6mm 이하), 및 두께 6.5mm 이하(바람직하게는 6.2mm 이하)의 정제가 제조되는데, 이는 동일한 주성분의 종류 및 분량을 갖는 종래 종합비타민제 정제와 비교하여 사이즈가 크게 감소한 것이다. 본 발명에서 이와 같이 정제 사이즈의 크기를 감소시킬 수 있었던 것은 종래 종합비타민제에 사용되던 유당을 제외하였고, 분리과립 공정을 통하여 정제를 제조함으로써 기타 부형제의 사용량을 줄일 수 있었기 때문이다. 나아가, 일부 주성분(예를 들면, 시아노코발라민)의 배산비율을 줄여서 사용함으로써 정제의 총 중량 및 사이즈를 줄일 수 있다. 도 1은 본 발명에 따른 정제 사이즈가 축소된 종합비타민제 정제의 크기와 종래 종합비타민제와의 상대적 크기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 정제는 도 2에 나타난 바와 같이, 정제의 장축 방향 외부형상이 종래 비타민제 정제와 같은 직선이 아닌 곡면을 취하고 있고, 이로 인하여 병포장시 개별정제간 부착을 방지할 수 있다. 이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능하고 이와 같은 변경 및 수정된 구체적인 태양도 본 발명의 권리범위에 속한다.
제조예 1~3 : 종합비타민제 정제를 제조하기 위한 혼합물의 제조
아래 표 1의 원약분량에 따라서, 본 발명에 따른 종합비타민제 정제를 타정하기 위한 혼합물을 아래와 같은 방법으로 각각 제조하였다.
성분명 (단위 : mg/정) 제조예 1 제조예 2 제조예 3
히드록시프로필셀룰로오스 10.00 10.00 10.00
에탄올 77.00 77.425 77.00
벤포티아민 100.00 100.00 100.00
비오틴 0.01 0.01 0.01
폴산 0.01 0.01 0.01
니코틴산아미드 10.00 10.00 10.00
이노시톨 50.00 50.00 50.00
리보플라빈 100.00 100.00 100.00
피리독신염산염 100.00 100.00 100.00
시아노코발라민 100배산 10.00 - 10.00
시아노코발라민 1000배산 - 100.00 -
경질무수규산 (1) 7.50 - 7.50
히드록시프로필셀룰로오스 10.00 10.00 10.00
에탄올 77.00 77.425 77.00
콜레칼시페롤과립 10.00 10.00 10.00
감마오리자놀 5.00 5.00 5.00
유비테카레논 2.00 2.00 2.00
산화아연 30.00 30.00 30.00
토코페롤아세테이트2배산 40.00 40.00 40.00
우르소데옥시콜산 30.00 30.00 30.00
미결정셀룰로오스 95.88 112.85 95.88
유당수화물 - 80.00 -
전분글리콜산나트륨 50.00 50.00 50.00
저치환히드록시프로필셀룰로오스 55.00 55.00 55.00
경질무수규산 (2) 7.50 - 7.50
경질무수규산 (3) 20.00 35.00 20.00
판토텐산칼슘 5.00 5.00 5.00
제피아스코르브산 52.10 52.10 52.10
스테아르산마그네슘 20.00 20.00 20.00
총량 820.00 1,006.97 820.00
제조예 1의 제조방법은 다음과 같다.
1) 1차 습식과립의 결합액 조제
에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다.
2) 1차 습식과립 제조
비오틴 및 폴산을 벤포티아민으로 배산을 3회 진행하고, 그 배산물과 잔량의 벤포티아민, 니코틴산아미드, 이노시톨, 리보플라빈, 피리독신염산염, 시아노코발라민 100배산 및 경질무수규산을 고속과립기에 넣고, 혼합시킨 후 1)의 1차 습식과립의 결합액을 분무하여 연합을 하였다.
3) 1차 습식과립의 건조
유동층 건조기에 2)의 연합물을 넣고 건조시켰다.
4) 1차 습식과립의 정립
3)의 건조물과 경질무수규산을 파워밀로 정립하였다.
5) 2차 습식과립의 결합액 조제
에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다.
6) 2차 습식과립 제조
감마오리자놀과 유비테카레논을 배산하고, 그 배산물과 콜레칼시페롤과립, 산화아연, 토코페롤아세테이트2배산, 우르소데옥시콜산, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 경질무수규산을 고속과립기에 넣고, 혼합시킨 후 5)의 2차 습식과립의 결합액을 분무하여 연합을 하였다.
7) 2차 습식과립의 건조
유동층 건조기에 6)의 연합물을 넣고 건조시켰다.
8) 2차 습식과립의 정립
7)의 건조물과 경질무수규산을 파워밀로 정립하였다.
9) 혼합 및 최종혼합
혼합기에 4)의 정립물과 8)의 정립물을 넣고, 판토텐산칼슘 및 제피아스코르브산을 넣어 혼합하였다. 여기에 스테아르산마그네슘은 30mesh로 체과하여 투입한 후 최종 혼합을 진행하여 최종혼합물을 제조하였다.
제조예 2의 제조방법은 다음과 같다.
1) 1차 습식과립의 결합액 조제
에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다.
2) 1차 습식과립 제조
벤포티아민, 리보플라빈, 니코틴산아미드, 피리독신염산염, 판토텐산칼슘, 비오틴, 이노시톨, 폴산, 시아노코발라민 1000배산 및 제피아스코르브산을 고속과립기에 넣고, 혼합시킨 후 1)의 1차 습식과립의 결합액을 분무하여 연합을 하였다.
3) 1차 습식과립의 건조
유동층 건조기에 2)의 연합물을 넣고 건조시켰다.
4) 1차 습식과립의 정립
3)의 건조물을 파워밀로 정립하였다.
5) 2차 습식과립의 결합액 조제
에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다.
6) 2차 습식과립 제조
콜레칼시페롤과립, 토코페롤아세테이트2배산, 우르소데옥시콜산, 감마오리자놀, 유비테카레논, 산화아연, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스를 고속과립기에 넣고, 혼합시킨 후 5)의 2차 습식과립의 결합액을 분무하여 연합을 하였다.
7) 2차 습식과립의 건조
유동층 건조기에 6)의 연합물을 넣고 건조시켰다.
8) 2차 습식과립의 정립
7)의 건조물을 파워밀로 정립하였다.
9) 혼합 및 최종혼합
혼합기에 4)의 정립물과 8)의 정립물을 넣고, 30mesh로 체과한 경질무수규산을 넣어 혼합하였다. 여기에 스테아르산마그네슘은 30mesh로 체과하여 투입한 후 최종 혼합을 진행하여 최종혼합물을 제조하였다.
제조예 3의 제조방법은 다음과 같다.
1) 습식과립의 결합액 조제
에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다.
2) 습식과립 제조
2-1) 비오틴 및 폴산을 벤포티아민으로 배산을 3회 진행하여 배산물을 만들고,
2-2) 감마오리자놀 및 유비테카레논을 배산하여 배산물을 만든 뒤,
2-3) 이들 2-1) 배산물과 2-2) 배산물 및 잔량의 벤포티아민과 니코틴산아미드, 이노시톨, 리보플라빈, 피리독신염산염, 시아노코발라민 100배산, 콜레칼시페롤과립, 산화아연, 토코페롤아세테이트2배산, 우르소데옥시콜산, 판토텐산칼슘, 제피아스코르브산, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 경질무수규산을 고속과립기에 넣고, 혼합시킨 후 1)의 습식과립의 결합액을 분무하여 연합을 하였다.
3) 습식과립의 건조
유동층 건조기에 2)의 연합물을 넣고 건조시켰다.
4) 습식과립의 정립
3)의 건조물과 경질무수규산을 파워밀로 정립하였다.
5) 혼합 및 최종혼합
혼합기에 4)의 정립물을 넣고 혼합한 뒤 여기에 스테아르산마그네슘은 30mesh로 체과하여 투입한 후 최종 혼합을 진행하여 최종혼합물을 제조하였다.
제조예 4 : 제조예 1의 혼합물에 따른 정제의 제조
제조예 1에 따라 제조된 혼합물을 타정기(제조회사 : NARA MACHINERY, 모델명 : PICCOLA)로 타정하여 총 중량 820.00 mg 의 단일정을 얻었다. 장축(16mm), 단축(8.6mm)의 장방형 펀치를 사용하여 타정하였다.
제조예 5 : 제조예 2의 혼합물에 따른 정제의 제조
제조예 2에 따라 제조된 혼합물을 타정기(제조회사 : NARA MACHINERY, 모델명 : PICCOLA)로 타정하여 총 중량 1,006.97 mg 의 단일정을 얻었다. 장축(19.5mm), 단축(8.5mm)의 장방형 펀치를 사용하였다.
제조예 6 : 제조예 3의 혼합물에 따른 정제의 제조
제조예 1에 따라 제조된 혼합물을 타정기(제조회사 : NARA MACHINERY, 모델명 : PICCOLA)로 타정하여 총 중량 820.00 mg 의 단일정을 얻었다. 장축(16mm), 단축(8.6mm)의 장방형 펀치를 사용하였다.
제조예 7~9 : 코팅정의 제조
아래와 같은 코팅액 조성을 이용하여, 코팅정을 제조하였다.
성분명 (단위 : mg/정) 코팅액 조성 1 코팅액 조성 2 코팅액 조성 3
히프로멜로오스 8.00 15.00 8.00
폴리에틸렌글리콜6000 2.00 4.00 2.00
산화티탄 2.80 1.20 2.80
탤크 1.20 2.80 1.20
바닐라미크론 0.18 0.18 0.18
오파드라이노란색 (03B62869) 9.25 9.25 9.25
에탄올 175.00 176.04 175.00
염화메틸렌 - 190.08 -
정제수 64.00 - 64.00
총량 23.43 32.43 23.43
제조예 7
1) 코팅액 조제(코팅액 조성 1)
에탄올과 정제수에 히프로멜로오스, 폴리에틸렌글리콜6000, 산화티탄, 탤크, 바닐라미크론, 오파드라이노란색(03B62869)를 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다.
2) 코팅정 제조
제조예 4에서 제조된 나정을 코팅기에 넣고, 위 코팅액으로 분사하여 총 중량 843.43 mg 의 코팅정을 제조하였다.
제조예 8
1) 코팅액 조제(코팅액 조성2)
에탄올과 염화메틸렌에 히프로멜로오스, 폴리에틸렌글리콜6000, 산화티탄, 탤크, 바닐라미크론, 오파드라이노란색(03B62869)를 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다.
2) 코팅정 제조
제조예5에서 제조된 나정을 코팅기에 넣고, 위 코팅액으로 분사하여 총 중량 1,039.40 mg 의 코팅정을 제조하였다.
제조예 9
1) 코팅액 조제(코팅액 조성3)
에탄올과 정제수에 히프로멜로오스, 폴리에틸렌글리콜6000, 산화티탄, 탤크, 바닐라미크론, 오파드라이노란색(03B62869)를 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다.
2) 코팅정 제조
제조예 6에서 제조된 나정을 코팅기에 넣고, 위 코팅액으로 분사하여 총 중량 843.43 mg 의 코팅정을 제조하였다.
실험예 : 냄새 관능 테스트
위에서 제조된 정제에 대하여, 성인 남녀 102명을 패널로 하여 비타민제 특유의 냄새가 나는지를 평가하였다. 평가문항 및 스코어 기준은 다음과 같다.
냄새 발생 정도 스코어
냄새가 전혀 없다 0점
냄새가 거의 없다 1점
냄새가 조금 있다 2점
냄새가 크다 3점
냄새가 아주 크다 4점
관능테스트 결과는 다음의 표와 같다.
패널구성 제조예4 제조예5 제조예6 제조예7 제조예8 제조예9
전체평균 102명 1.51 1.61 2.96 0.92 1.35 1.54
남 50명 1.52 1.58 3.08 0.64 1.22 1.48
여 52명 1.50 1.63 2.85 1.19 1.48 1.60
20대 8명 1.38 1.75 3.63 1.25 1.50 2.00
30대 59명 1.58 1.56 2.86 0.98 1.42 1.47
40대 33명 1.39 1.67 3.03 0.76 1.18 1.55
50대 2명 2.00 1.50 2.00 0.50 1.50 1.50
위 결과에 의하면, 본 발명에 따른 분리과립 공정을 도입한 제조예 4, 5(나정) 및 제조예 7, 8(코팅정)은, 일괄과립 공정으로 제조된 제조예 6(나정) 및 제조예 9(코팅정)과 비교하여 비타민제 특유의 냄새 발생이 억제되었음이 확인된다. (도 3 참조)
본 발명에 의하면, 종래 종합비타민제 정제와 비교하여 비타민제 특유의 냄새가 저감됨과 동시에 정제 사이즈의 크기를 줄일 수 있다. 나아가, 병 포장시 개별 정제간 부착을 줄일 수 있다.

Claims (7)

  1. 벤포티아민을 포함하는 제1과립;
    벤포티아민을 포함하지 않는 제2과립; 및
    비과립 형태의 판토텐산칼슘 및 아스코르브산을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제 형태의 종합비타민제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 유당을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 정제 형태의 종합비타민제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 장기 정제는 장축 16.5mm 이하, 단축 9.0mm 이하, 및 두께 6.5mm 이하의 사이즈를 갖는 것을 특징으로 하는 정제 형태의 종합비타민제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1과립에는 벤포티아민, 비오틴, 폴산, 니코틴산아미드, 이노시톨, 리보플라빈, 피리독신염산염 및 시아노코발라민을 포함하고, 상기 제2과립에는 콜레칼시페롤, 감마오리자놀, 유비테카레논, 산화아연, 토코페롤아세테이트 및 우르소데옥시콜산을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제 형태의 종합비타민제 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제의 장축방향의 외부 둘레가 곡면인 것을 특징으로 하는 정제 형태의 종합비타민제 조성물.
  6. 종합비타민제 정제를 제조하기 위한 방법으로서,
    주성분으로서 벤포티아민, 비오틴, 폴산, 니코틴산아미드, 이노시톨, 리보플라빈, 피리독신염산염 및 시아노코발라민과 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제1과립을 형성하는 단계;
    주성분으로서 콜레칼시페롤, 감마오리자놀, 유비테카레논, 산화아연, 토코페롤아세테이트 및 우르소데옥시콜산과 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제2과립을 형성하는 단계; 및
    비과립 형태의 판토텐산칼슘 및 아스코르브산과 약제학적으로 허용되는 부형제를 후혼합하는 단계; 및
    상기 제1과립, 상기 제2과립 및 상기 후혼합된 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 시아노코발라민은 100배산을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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