CN110384669A - 一种司美替尼及其衍生物的新剂型及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及司美替尼及其衍生物的新剂型，以减轻使用司美替尼后产生的白细胞下降、皮疹、腹泻、疲劳的不良反应，属于医药领域，它是含有司美替尼及其衍生物为活性成分的常释部分与缓释部分制备而成的制剂；其中，所述常释部分与缓释部分所含有的司美替尼及其衍生物摩尔比为10～90∶10～90。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。根据临床试验证明，本发明药物新剂型不良反应发生率明显低于司美替尼常规片剂，为临床应用司美替尼及其衍生物提供了一种安全的新剂型。

Description

一种司美替尼及其衍生物的新剂型及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地，公开了一种司美替尼及其衍生物的新剂型及制备方法。
背景技术
司美替尼(Selumetinib)，化学名称为5-[(4-溴2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英国AstraZeneca公司研发。
司美替尼是丝裂原细胞外激酶(mitogenextracellular kinase，MEK1/2)抑制剂，通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)通路明显抑制ERK1/2的磷酸化。目前主要用于胆管癌、大肠癌、非小细胞型肺癌(NSCLC)等的癌症的临床研究。对87例突变型NSCLC患者进行双盲、随机研究，司美替尼与多西紫杉醇(DOC)联合组和DOC与安慰剂联合组比较，总生存时间分别为9.4月和5.2月，PFS分别为5.3月和2.1月，RR分别为37％和0％，差异有显著性。
同时司美替尼是第一个用于甲状腺癌临床试验的小分子MEK抑制剂。在131I难治性甲状腺乳头状癌的Ⅱ期临床研究中，39例患者每天口服司美替尼(100mgbid)，共28d，结果显示，其中21例患者病情稳定(54％),11例病情恶化(28％),49％的患者病情稳定达16周,36％的患者病情稳定24周，无进展生存期32周。有研究使用司美替尼(75mgbid)治疗20例甲状腺癌患者4周后发现，司美替尼可以使131I难治性甲状腺癌患者碘的摄取与滞留增加。
据新英格兰医学杂志的一篇文章报道，来自于美国国家癌症研究所的一个1期临床研究，主要针对1型神经纤维瘤病的患者。研究使用了小分子靶向肿瘤治疗药物司美替尼治疗1型神经纤维瘤病患者的丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibroma)，总共24位患者，平均疗程大概在30个月左右。结果还是十分鼓舞人心的，大概71％的(24位患者中有17位)患者出现了瘤体超过20％的减小。
现有研究发现口服司美替尼片剂的主要不良反应有白细胞下降、皮疹、腹泻、疲劳等，严重的不良反应限制了其进一步应用。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明公开了一种司美替尼及其衍生物的新剂型及其制备方法，以缓解司美替尼这种具有良好前景的抗癌药物的不良反应。
下面阐述本发明的第一个方面：
一种司美替尼及其衍生物的新剂型，其特征在于，由含有司美替尼及其衍生物为活性成分的常释部分与缓释部分混合制备而成的制剂：
其中，所述常释部分与缓释部分所含有的司美替尼及其衍生物的摩尔比为10～90∶10～90。将司美替尼制成同时包含常释和缓释部分，利用常释部分，快速的在靶点积累有效药物浓度，利用缓释部分，防止血药浓度起伏过大，降低不良反应的发生。
进一步的，一种司美替尼及其衍生物的新剂型，所述缓释部分的辅料选自不溶于水或水溶性较小的高分子聚合物、生物溶蚀型材料、亲水凝胶类材料、纤维素衍生物、固体分散体载体材料中的一种或者多种。优选生物溶蚀型材料，生物相容性好，载药量大，药物释放速度平稳。
进一步的，一种司美替尼及其衍生物的新剂型，所述难溶性载体选自纤维素、含有季铵基的聚丙烯酸树脂、胆固醇中的一种或多种。司美替尼因其在水中溶解度小使得药物的临床应用受到限制，将司美替尼通过难溶性载体包裹,是对水难溶性药物进行增溶的一种行之有效的方法。
进一步的，一种司美替尼及其衍生物的新剂型，所述常释部分与缓释部分的混合制剂为片剂、胶囊剂和颗粒剂。片剂和胶囊剂等剂型制备简单，成本低廉，服用方便。
进一步的，一种司美替尼及其衍生物的新剂型，所述片剂为双层片。使用双层结构，方便调节药物的释药速率或释药顺序。
进一步的，一种司美替尼及其衍生物的新剂型，所述司美替尼衍生物选自盐酸司美替尼、酒石酸司美替尼、硫酸司美替尼、富马酸司美替尼、枸橼酸司美替尼中的一种或多种。在司美替尼上进行有机酸的修饰，增加其溶解度。
下面阐述本发明的第二个方面：
上述司美替尼及其衍生物的新剂型的制备方法
它包括如下步骤：
a、取司美替尼或其衍生物，按摩尔比分为10～90∶10～90两部分；
b、取摩尔比份数为10～90的司美替尼或其衍生物加入药学上可接受的缓释部分辅料，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
c、加入适量乙醇，制成软片；
d、经过干燥器85℃干燥20min；
e、制备成缓释部分内层片芯或颗粒；
f、取摩尔比份数为10～90的司美替尼或其衍生物物加入药学上可接受的常释部分辅料制备成常释部分，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
g、加适量无菌水，制成软片，包覆于步骤e所得片芯或颗粒外层，得包覆物；
h、经过干燥器90℃干燥10min；
i、取步骤h所得包覆物，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
优选的，采用湿法制粒双层压片工艺，工艺简单，重现性好，成本节约，减少患者用药负担。
其中本发明新剂型的缓释部分辅料包括：
一、不溶于水或水溶性较小的高分子聚合物，常见的有乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、具有粘合、填充、成膜等作用
二、生物溶蚀型材料，常用的有硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇等。
三、亲水凝胶类材料，是指遇水和消化液膨胀，形成凝胶屏障而控制药物溶出的亲水性聚合物。主要有天然胶类如海藻钠酸、琼脂、西黄耆胶；
四、纤维素衍生物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
还可应用固体分散体技术制备缓释部分，固体分散体载体材料具有无刺激、无毒，不与药物发生化学反应，不影响主药的疗效及稳定性，能使药物达到最佳分散状态，且价廉易得的优点。常用的载体材料有水溶性、难溶性和肠溶性载体材料三大类：
(一)水溶性载体
1.高分子聚合物：PEG4000～6000、PVPk15、PVPk30、PVPk90
2.表面活性剂：泊洛沙姆。
3.有机酸类：枸橼酸、酒石酸等4.糖(醇)类：右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等。
(二)难溶性载体
1.纤维素：EC
2.含有季铵基的聚丙烯酸树脂(E、RL、RS等)
3.胆固醇、脂肪酸酯类。
(三)肠溶性载体
1.纤维素类CAP、HPMCP等
2.聚丙烯酸树脂(S、L型)
所述的崩解剂为干淀粉，泡腾崩解剂，交联CCNa，低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)，交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)及其混合物。
填充剂可选择淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、甘露醇、木糖醇、山梨醇等。
黏合剂包括蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、5％～20％的明胶溶液，50％～70％的蔗糖溶液，3％～5％的聚乙烯毗咯烷酮(PVP)的水溶液或醇溶液等。
矫味剂可选择甜剂蛋白糖、阿斯巴甜或芳香剂薄荷脑、酸味剂枸橼酸、香精、甘露醇、甜菊苷等天然或人工甜味剂。
润滑剂可选择硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、滑石粉氢化植物油、聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁等。
着色剂包括，氧化铁、二氧化钛、日落黄、酒石黄、辣椒红、胡萝卜素、坚牢绿、叶绿素等药学上可用的色淀和色素。
本发明新剂型中每制剂单位含有司美替尼10～30mg，其中常释部分与缓释部分中司美替尼可根据两者摩尔比换算可得。
下面阐述本发明的第三个方面：
上述司美替尼及其衍生物的新剂型在癌症治疗中的应用。
进一步的，上述司美替尼及其衍生物的新剂型在癌症治疗中的应用，所述癌症为胆管癌、大肠癌、甲状腺癌、晚期非小细胞肺癌或1型多发性神经纤维瘤。目前司美替尼正在进行非小细胞肺癌的三期临床，131I难治性甲状腺乳头状癌的二期临床研究和1型多发性神经纤维瘤的三期临床，表现出良好的市场化前景。
本发明具有的有益效果是：
本发明司美替尼及其衍生物的新剂型中的常释部分和缓释部分使药物可以实现快速释放和缓慢持续释放，药物在体内起效快，且较长时间保持有效药物浓度，从而达到减少药物剂量，提高药效，延长药物作用时间和减少药物不良反应的目的。同时采用湿法制粒双层压片工艺，工艺也较为简单，重现性好，成本节约，减少患者用药负担。
附图说明
附图1为本实施例1中制得的盐酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
附图2为本实施例2中制得的盐酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
附图3为本实施例3中制得的盐酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
附图4为本实施例4中制得的盐酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
附图5为本实施例5中制得的硫酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
附图6为本实施例6中制得的硫酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
附图7为作为对照的传统的司美替尼片剂在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制；下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中司美替尼摩尔比70∶30)
原料：盐酸司美替尼20g、羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)64.8g、乳糖110g、淀粉100g、微晶纤维素5g(1000片)，制法如下：
a、取盐酸司美替尼6g，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)和乳糖，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
b、加入适量乙醇，制成软片；
c、经过干燥器85℃干燥20min；
d、压片机压片，制备成缓释部分内层片芯；
e、取盐酸司美替尼14g，加入微晶纤维素粉碎，磨成细粉后过100目筛；
f、加适量无菌水，制成软片，包覆于步骤d所得片芯外层，得包覆物；
g、经过干燥器90℃干燥10min
h、取步骤g所得包覆物，加入淀粉按常规方法压片制备而成。
实施例2
本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中司美替尼摩尔比65∶35)
原料：盐酸司美替尼40g、西黄耆胶20g、矫味剂1.5g、蒸馏水适量、淀粉80g、糊精20g(1000片)，制法如下：
a、取盐酸司美替尼14g，加入西黄耆胶，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
b、加入适量乙醇，制成软片；
c、经过干燥器85℃干燥20min；
d、压片机压片，制备成缓释部分内层片芯；
e、取盐酸司美替尼26g，加入糊精，磨成细粉后过100目筛；
f、加适量无菌水，制成软片，包覆于步骤d所得片芯外层，得包覆物；
g、经过干燥器90℃干燥10min；
h、取步骤g所得包覆物，加入淀粉、矫味剂按常规方法压片制备而成。
实施例3
本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中司美替尼摩尔比75∶25)
原料：盐酸司美替尼40g、羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)50g、甲基纤维素45g、淀粉80g、微晶纤维素20g(1000片)，制法如下：
a、取盐酸司美替尼10g，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)和甲基纤维素以及淀粉，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
b、加入适量乙醇，制成软片；
c、经过干燥器85℃干燥20min；
d、压片机压片，制备成缓释部分内层片芯；
e、取盐酸司美替尼30g，加入微晶纤维素粉碎，磨成细粉后过100目筛；
f、加适量无菌水，制成软片，包覆于步骤d所得片芯外层，得包覆物；
g、经过干燥器90℃干燥10min；
h、取步骤g所得包覆物，加入淀粉按常规方法压片制备而成。
实施例4
本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中司美替尼摩尔比70∶30)
原料：盐酸司美替尼80g、西黄耆胶5g、玉米淀粉70g、乳糖60g、淀粉80g、糊精20g(1000片)，制法如下：
a、取盐酸司美替尼24g，加入西黄耆胶、乳糖，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
b、加入适量乙醇，制成软片；
c、经过干燥器85℃干燥20min；
d、压片机压片，制备成缓释部分内层片芯；
e、取盐酸司美替尼56g，加入玉米淀粉粉碎，磨成细粉后过100目筛；
f、加适量无菌水，制成软片，包覆于步骤d所得片芯外层，得包覆物；
g、经过干燥器90℃干燥10min；
h、取步骤g所得包覆物，加入淀粉和糊精按常规方法压片制备而成。
实施例5
本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中司美替尼摩尔比10∶90)
原料：硫酸司美替尼20g、羧甲基纤维素钠60.6g、乳糖120g、淀粉103g、微晶纤维素8g、75％乙醇适量(1000片)，制法如下：
a、取硫酸司美替尼18g，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)和乳糖，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
b、加入适量乙醇，制成软片；
c、经过干燥器85℃干燥20min；
d、压片机压片，制备成缓释部分内层片芯；
e、取硫酸司美替尼2g，加入微晶纤维素粉碎，磨成细粉后过100目筛；
f、加适量无菌水，制成软片，包覆于步骤d所得片芯外层，得包覆物；
g、经过干燥器90℃干燥10min
h、取步骤g所得包覆物，加入淀粉按常规方法压片制备而成。
实施例6
本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中司美替尼摩尔比90∶10)
原料：硫酸司美替尼20g、乙基纤维素54.3g、乳糖90g、淀粉120g、微晶纤维素7g、75％乙醇适量(1000片)，制法如下：
a、取硫酸司美替尼2g，加入乙基纤维素和乳糖，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
b、加入适量乙醇，制成软片；
c、经过干燥器85℃干燥20min；
d、压片机压片，制备成缓释部分内层片芯；
e、取硫酸司美替尼18g，加入微晶纤维素粉碎，磨成细粉后过100目筛；
f、加适量无菌水，制成软片，包覆于步骤d所得片芯外层，得包覆物；
g、经过干燥器90℃干燥10min
h、取步骤g所得包覆物，加入淀粉按常规方法压片制备而成。
实施例7
本发明胶囊剂的制备(常释部分与缓释部分中司美替尼摩尔比70∶30)
原料：枸橼酸司美替尼50g、羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)50g甲基纤维素45g、75％乙醇适量、糖粉400g、糊精200g、可溶性淀粉400g(1000粒胶囊)，制法如下：
a、取枸橼酸司美替尼15g，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、甲基纤维素，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
b、加入适量乙醇，制成软片；
c、经过干燥器85℃干燥20min；
d、制备成缓释部分颗粒；
e、取盐酸司美替尼35g，加入玉米淀粉粉碎，磨成细粉后过100目筛；
f、加适量无菌水，制成软片，包覆于步骤d所得颗粒外层，得包覆物；
g、经过干燥器90℃干燥10min；
h、取步骤g所得包覆物，加入糖粉、淀粉和糊精制备成湿颗粒,干燥，整粒，装胶囊。
实施例8
本发明颗粒剂的制备(常释部分与缓释部分中司美替尼摩尔比70∶30)
原料：富马酸司美替尼20g、羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)64.8g、乳糖1100g(1000袋颗粒剂)，制法如下：
a、取富马酸司美替尼6g，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
b、加入适量乙醇，制成软片；
c、经过干燥器85℃干燥20min；
d、制备成缓释颗粒；
e、取富马酸司美替尼14g，加入乳糖粉碎，磨成细粉后过100目筛；
f、加适量无菌水，制成软片，包覆于步骤d所得颗粒外层，得包覆物；
g、经过干燥器90℃干燥10min
h、取步骤g所得包覆物，加入乳糖制备成湿颗粒，干燥。
比较例9
对实施例1-6制备获得的新型片剂以及传统的司美替尼片剂进行释放度试验，按照《中国药典》2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第一法的规定进行试验。以900mL经脱气的pH6.0磷酸盐缓冲液为释放介质，介质温度为37.0℃±0.5℃，转速为100r/min。
如图1为本实施例1中制得的盐酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
如图2为本实施例2中制得的盐酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
如图3为本实施例3中制得的盐酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
如图4为本实施例4中制得的盐酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
如图5为本实施例5中制得的硫酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
如图6为本实施例6中制得的硫酸司美替尼新剂型在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
如图7为作为对照的传统的司美替尼片剂在pH6.0的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。
由上述实施例可以看出，相比于传统司美替尼片剂血药浓度波动较大，并且在7小时后血药浓度大幅下降；本发明中司美替尼新剂型中的常释部分和缓释部分使药物可以实现快速释放和缓慢持续释放，药物在体内起效快，且较长时间保持有效药物浓度，从而达到减少药物剂量，提高药效，延长药物作用时间和减少药物不良反应的目的。同时采用湿法制粒双层压片工艺，工艺也较为简单，重现性好，成本节约，减少患者用药负担。
实验例10
以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。
(一)临床资料：
病人：病人总数为40人，随机分为人数均等的2组，实验组与对照组，年龄从60～70
岁，平均年龄67岁，两组患者均符合以下选择标准：
(1)病患均经实施过手术治疗并经病理性检查确诊为非小细胞型肺癌；
(2)患者均为癌症晚期；
(3)患者估计生存时间均≤6个月；
对比两组患者以上基本资料均无显著性差异(P＞0.05)。
(二)研究方法
对照组患者在治疗期间每日服用常规司美替尼片剂，日均摄入20mg,实验组患者在治疗期间每日服用实施例1中的新型司美替尼片剂(常释部分与缓释部分中司美替尼摩尔比70∶30)，日均摄入司美替尼20mg，上述治疗以10天为一个疗程。
(三)观察指标
(1)依据WHO规定的抗癌药物不良反应分度标准(0-IV)统计两组患者化疗后不良反应发生率，于治疗前及治疗一个疗程后给予患者血常规检查，测定患者治疗后中性粒细胞、血小板下降率。
(2)实用卡氏功能状态评分表(KPS)测定两组患者治疗后生活质量状况，评分范围0-100分，得分越高生活质量越好。
(四)结果
两组患者不良反应发生率对比。
(1)实验组患者的不良反应发生率(50％)低于对照组(85％)，差异显著(P＜0.05)，见表1。
表1两组患者治疗不良反应发生率对比
其中一般症状表现为发热，血压下降，呼吸加快，头晕，心律不齐，恶心等。
(2)实验组患者和对照组患者治疗后白细胞和血小板下降情况对比(109/L)见表2。
表2实验组患者和对照组患者治疗后白细胞和血小板下降情况对比(109/L)
可见实验组的白细胞和血小板都比对照组显著升高，本制剂对于患者白细胞和血小板数量的不良影响明显小于对照组。
(3)两组患者治疗后生活质量评分对比
实验组治疗后KPS评分(75.2±7.5)份，对照组患者治疗后KPS评分(64.3±4.6)分，对比差异显著(T＝5.213，P＜0.05)。
通过上述实验可以看出，本发明药物组合物不良反应发生率明显低于常规片剂，服药后实验组患者的生活质量高于对照组，证明本发明为临床应用司美替尼及其衍生物提供了一种既高效又安全的新剂型。
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种司美替尼及其衍生物的新剂型，其特征在于，是由含有司美替尼及其衍生物为活性成分的常释部分与缓释部分混合制备而成的制剂：
其中，所述常释部分与缓释部分所含有的司美替尼及其衍生物的摩尔比为10～90∶10～90。
2.根据权利要求1所述的司美替尼及其衍生物的新剂型，其特征在于：所述缓释部分的辅料选自不溶于水或水溶性较小的高分子聚合物、生物溶蚀型材料、亲水凝胶类材料、纤维素衍生物、固体分散体载体材料中的一种或者多种。
3.根据权利要求2所述的司美替尼及其衍生物的新剂型，其特征在于：所述固体分散体载体材料选自水溶性载体、难溶性载体、肠溶性载体中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的司美替尼及其衍生物的新剂型，其特征在于，所述难溶性载体选自纤维素、含有季铵基的聚丙烯酸树脂、胆固醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的司美替尼及其衍生物的新剂型，其特征在于：所述常释部分与缓释部分的混合制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
6.根据权利要求5所述的司美替尼及其衍生物的新剂型，其特征在于：所述片剂为双层片剂。
7.根据权利要求1-6任一项所述的司美替尼及其衍生物的新剂型，其特征在于，所述司美替尼衍生物选自盐酸司美替尼、酒石酸司美替尼、硫酸司美替尼、富马酸司美替尼、枸橼酸司美替尼中的一种或多种。
8.一种制备权利要求1-6任一项所述的司美替尼及其衍生物的新剂型的方法，包括如下步骤：
a、取司美替尼或其衍生物，按摩尔比分为10～90∶10～90两部分；
b、取摩尔比份数为10～90的司美替尼或其衍生物加入药学上可接受的缓释部分辅料，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
c、加入适量乙醇，制成软片；
d、经过干燥器85℃干燥20min；
e、制备成缓释部分内层片芯或颗粒；
f、取摩尔比份数为10～90的司美替尼或其衍生物加入药学上可接受的常释部分辅料，粉碎，磨成细粉后过100目筛；
g、加适量无菌水，制成软片，包覆于步骤e所得片芯或颗粒外层，得包覆物；
h、经过干燥器90℃干燥10min；
i、取步骤h所得包覆物，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
9.根据权利要求1-6任一项所述的司美替尼及其衍生物的新剂型在癌症治疗中的应用。
10.根据权利要求9所述的司美替尼及其衍生物的新剂型在癌症治疗中的应用，其特征在于，所述癌症为胆管癌、大肠癌、甲状腺癌、晚期非小细胞肺癌或1型多发性神经纤维瘤。
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佚名: "抗肿瘤药Selumetinib", 《药学进展》 *

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