KR20140121394A - 아캄프로세이트 제제, 그것의 사용 방법, 및 그것을 포함하는 조합 - Google Patents

Abstract

본원에 개시된 구체예들은 일반적으로 아캄프로세이트 제제, 제제의 사용 방법, 적어도 하나의 다른 의약과 조합된 제제의 사용 방법, 및 제제와 적어도 하나의 다른 신경이완(항정신병) 및/또는 항우울 약물을 포함하는 조합 제품 및 조성물에 관한 것이다.

Description

아캄프로세이트 제제, 그것의 사용 방법, 및 그것을 포함하는 조합{ACAMPROSATE FORMULATIONS, METHODS OF USING THE SAME, AND COMBINATIONS COMPRISING THE SAME}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 35 U.S.C§119(e) 하에 2011년 12월 2일 제출된 미국 가 출원 No. 61/566,550 및 2012년 5월 18일 제출된 미국 가 출원 No. 61/649,137의 이익을 주장하며, 이들의 제목은 모두 "아캄프로세이트 제제의 사용 방법 및 아캄프로세이트 제제와 신경이완 약물을 조합한 조성물"이고, 이들은 각각 전체가 참고자료로 본원에 포함되며, 본 명세서의 일부로서 간주된다.

기술분야

여기 개시된 구체예들은 일반적으로 아캄프로세이트(칼슘 N-아세틸호모타우린에이트)의 개선된 제제의 사용 방법 및 아캄프로세이트의 개선된 제제와 조합된 신경이완(항정신병) 및/또는 항우울 약물과 같은 의약을 포함하는 조성물의 사용에 관한 것이다.

아캄프로세이트(칼슘 N-아세틸호모타우린에이트)는 아미노산 타우린의 유도체의 칼슘 염이다. GABA-A 신경전달을 촉진하고, NMDA-타입 글루타메이트 수용체와 특정 부류의 대사성 글루타메이트 수용체 둘 다의 자극에 대한 신경 반응을 조절하는 것으로 알려져 있다. 특히, 그것은 글루타메이트에 의한 높은 수준의 자극에 대한 전압-작동 칼슘 채널의 반응을 감소시킨다(Wilde & Wagstaff, 약물s 53: 1039-53, 1997). 아캄프로세이트는 알콜에 대한 갈망을 감소 또는 억제할 수 있는 자제적 알코올중독의 치료에서 임상적으로 사용된다. 몇몇 미국 특허(예를 들어, 미국 특허 번호 6,057,373, 6,294,583, 6,391,922, 6,689,816, 및 7,498,361; 이들 각각은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다)는 지연성 운동장애를 포함하는 신경정신병적 장애 및 신경이완(항정신병) 약물에 환자의 만성 노출에 의해서 유도된 다른 운동 장애, 투렛 증후군, 및 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 및 강박 장애와 같은 정신 장애를 치료하기 위한 아캄프로세이트의 사용을 설명한다.

아캄프로세이트는 높은 용해도와 낮은 투과성을 가진 화합물로서, 생물의약품 분류 시스템(BCS) 하의 부류 III이다. BCS 부류 III 화합물의 생체이용률은 이러한 화합물의 흡수가 확산 - 이것은 낮은 투과성 때문에 느리고 비효과적이다 - 을 통해서, 또는 장점막 세포의 막에서 특수화된 수송장치 - 이것은 존재하지 않을 수 있거나, 화합물과 불량하게 결합할 수 있거나, 또는 쉽게 포화될 수 있으며, 0차 반응속도를 내포한다.

본원의 일부 구체예는 아캄프로세이트의 약동학(PK)이 변경되는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 아캄프로세이트의 PK는, 예를 들어 아캄프로세이트가 위 체류(GR) 송달 시스템 - 고체 상태 제형은 수 시간 동안 위에 보유되고, 이 시간 동안 제제는 아캄프로세이트를 위 환경으로 점진적으로 방출한다.

GR 송달 시스템을 만들기 위한 몇몇 상이한 방법이 있는데, 이들은 지난 수년에 걸쳐 리뷰 논문들에 설명되었으며(완벽하며 제한적인 리스트는 아니다), 예를 들어 Pharmainfo.net, Volume 6, Issue 1, February 3, 2008; Garg S and Sharma S, Gastroretentive 약물 Delivery System, Business Briefing, Pharmatech 2003, Nayak AK, Maji R, Das B, Gastroretentive 약물 Delivery Systems, a Review, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, Volume 3, Number 1, January-March 2010, pp 1-10에 설명되는데, 이들 각각은 전체가 참고자료로 본원에 포함된다. 이런 시스템은 전부 아캄프로세이트에 적용될 수 있다. 이들의 효과는, 일반적으로 수 시간에 걸쳐 제어된 속도로 몸 중심부의 십이지장으로 약물을 송달하는 것이다.

본원에 설명된 일부 구체예는 GR 제제 기술과 같은 기술을 이용하여 아캄프로세이트를 제조하는 것과 관련된 이익의 발견에 기초한다. 제한되는 것은 아니지만, 이러한 제제를 사용할 때 발견된 변경된 PK의 두 가지 실질적인 이익은 덜 빈번한 투약에 의한 효능과 Cmax와 관련된 용량(dose)-의존적 부작용의 회피이며, 이것은 동일한 양의 아캄프로세이트를 함유하는 즉각 방출(IR) 제제에서보다 GR 제제에서 더 낮다. 추가의 비제한적 이점은 그것의 임상 처방에 있어서 약물의 더 낮은 총 경구 용량의 잠재적 효능이다. 또한, GR 시스템이 더 큰 생체이용률을 제공하지 않는 구체예에서도 - 즉, 주어진 경구 용량에 대해 더 큰 시간-농도 곡선 아래 면적(AUC) - 그것은 농도가 효능을 위한 최소 역치를 초과하는 표적 부위 체류 시간을 증가시킴으로써 경구 용량의 효능을 증가시킬 수 있다.

본원에 설명된 구체예는 일반적으로 아캄프로세이트 및 N-아세틸호모타우린의 다른 염들 또는 다른 관련된 화합물의 개선된 제제의 사용에 관한 것이다. 일부 특정 구체예는 위-체류(GR) 송달 시스템에 기초한 제제에 관한 것이다. 일부 구체예는 지금까지 효과적이라고 알려지지 않은 복용량(dosage) 및 복용량 일정을 사용하여 지연성 운동장애를 포함하는 신경정신병적 장애를 치료하기 위한 아캄프로세이트의 개선된 제제의 사용에 관한 것이다. 이들 복용량 및 복용량 일정은 증상의 더 완전한 완화에 충분한 복용량에 대한 더 나은 치료 충실성 및 관용성 때문에 더 큰 편리함과 치료에 대한 더 큰 관용성, 및 그로 인한 더 큰 치료 효능을 제공할 수 있다.

일부 양태에서, 개선된 제제는 상기 열거되고 본원 다른 곳에 열거된 것들과 같은 상태를 치료하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1 그램 미만이고, 하루 한 번 또는 하루 두 번 일정으로 주어진다. 이것은 현재 시판되는 장-코팅된 아캄프로세이트 정제의 지금까지 설명된 치료적 사용과 대비된다. 이들은 알코올중독을 치료하는데 효과적이려면 하루 2 그램 이상의 용량으로, 일반적으로 하루 세 번 일정으로 주어져야 하고, 많은 환자들은 증상의 완화를 얻기 위하여 2 그램 초과 또는 그 이상을 필요로 한다.

더 적은 용량의 효능은 개선된 제제가 더 높은 용량의 현재-시판되는 장-코팅된 제제와 생체학적으로 동등하다는 것이 반드시 기초하지 않는다. 실제로, 새로운 제제의 더 적은 용량에 의해 생성된 총 AUC는, 일부 구체예에서는 현재-시판되는 제제의 일반적 용량으로 생성된 것들과 동등하거나 또는 유의하게 더 적을 수 있고, 일부 구체예에서는 새로운 제제에 의해 생성된 Cmax가 동등한 효능의 용량에서 현재 시판되는 제제로 생성된 것보다 더 낮을 수 있다.

또한, 일부 구체예는 아캄프로세이트의 개선된 제제와 제1 세대 신경이완(항정신병) 약물, 제2 세대 신경이완 약물, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI), 또는 항-메스꺼움 약물 메토클로프라미드의 고정-용량 조합의 조성물 및 사용에 관한 것이다. 예를 들어, 개선된 제제에 의해서 가능하게 된 감소된 복용량 양과 투약 빈도는 아캄프로세이트와 다른 의약, 예컨대 제1 세대 신경이완 약물의 고정-용량 조합을 조제하는 것을 실현 가능하게 한다. 신경이완제와의 고정-용량 조합은, 예를 들어 제2 세대 신경이완 약물에서 보이는 것보다 대사성 부작용의 더 적은 위험, 단독으로 주어진 제1 및 제2 세대 신경이온 약물에서 보이는 지연성 운동장애의 더 적은 위험, 및 단독으로 주어진 제1 세대 신경이완 약물과 비교하여 정신 증상의 기대치 않은 증가된 완화를 가진 정신병의 효과적인 치료를 제공할 수 있다.

일부 구체예는 100mg 내지 1 그램 미만(예를 들어, 800mg)의 아캄프로세이트와 제2 부류로부터의 약물의 조합에 관한 것으로서, 여기서 제2 약물은 그것의 일반적인 복용량 범위의 하한의 절반에서 그것의 복용량 범위의 상한까지의 범위의 용량으로 주어진다. 조합 알약은, 예를 들어 신경정신병적 장애를 치료하기 위해서 하루 한 번 또는 두 번 주어질 수 있다.

주지된 대로, 일부 구체예는 제2 의약, 예컨대 예를 들어 신경이완 의약과 조합된 아캄프로세이트의 조합에 관한 것이다. 아캄프로세이트의 개선된 제제와 함께 제1 또는 제2 세대 신경이온제를 포함하는 고정-용량 조성물은, 예를 들어 조현병, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주 우울증, 망상 장애, 기질성 정신병, 착란성 동요, 또는 메스꺼움 및 구토를 포함하는, 신경이완 약물 또는 메토클로프라미드로 치료된 장애들 중 어느 것을 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 이들은 이 목적을 위해서 하루 한 번 또는 하루 두 번 일정(원한다는 그 이상도)으로 주어질 수 있으며, 전형적으로 매번 하나의 알약이 주어진다. 이들은 주어진 복용량의 신경이완제에 치료될 신경정신병적 장애 또는 증상을 위한 동등한 또는 더 큰 이익을 제공하고, 이들 증상 중에서도 불안 및 동요의 더 큰 완화를 제공할 수 있다. 아캄프로세이트 없이 주어진 동일한 용량의 제1 세대 신경이완제와 비교하여, 이들 조합은 지연성 운동장애 및 다른 지연성 운동 장애의 더 낮은 위험을 수반하고, 이들은 이들이 어쨌든 뭔가를 야기한다면 더 적은 중증도의 운동 장애를 야기할 것이다. 동등한 치료적 효능의 제2 세대 신경이완제와 달리, 이들 조합은 체중 증가, 당불내성, 및 죽상경화성 심혈관 질환의 증가된 위험을 포함하는 유의한 대사성 교란의 더 적은 위험을 지닐 수 있다.

신경이완제와 조합된 아캄프로세이트의 경우, 이 조합은 주어진 신경이완 약물과 관련된 지연성 운동장애(TD)의 위험을 감소시킬 수 있다. 또한, 기대치 않게 이 조합은 환자의 정신 상태에 대한 추가의 이익, 예컨대 감소된 불안 및/또는 동요를 가진다(환자 실시예에 나타낸 대로). 환자가 인지 손상과 관련된 기존의 TD를 가진다면, 아캄프로세이트는 또한 선행 특허들에서 청구된 대로, 인지 개선을 가질 수 있다. 어떤 정신 증상을 개선하는 추가의 이익과 조합된 지연성 운동장애를 치료하기 위한 - 결과적으로 발현을 예방하기 위한 - 아캄프로세이트의 작용은 고 효능 및 제1 세대 신경이완 약물을 이들이 아캄프로세이트와 조합하여 주어졌을 때 더 매력적으로 만든다. 현재 제1 세대 고-효능 신경이완 약물은 이들이 제2 세대 신경이완 약물보다 지연성 운동장애를 더 잘 야기할 수 있기 때문에 회피된다. 그러나, 이들 약물은 일반적으로 더 비싸고, 잠재적으로 삶에 대한 위협적인 결과를 동반한 심각한 대사성 효과를 갖는 제2 세대 약물보다 정신병을 치료하는데 효과가 적지 않다(클로자핀만 예외이다). 심지어 제2 세대 신경이완제와 아캄프로세이트를 조합하는 것도 합리적인데, 이들 약물은 여전히 TD에 대해 일부 위험을 지니고, 추가의 정신의학적 이익을 여전히 적용할 수 있기 때문이다. 아래 표 10 및 11은 고정-용량 조합으로 사용될 수 있는 신경이완 약물과 GR 아캄프로세이트 제제에 대한 용량 범위의 비제한적 예들을 나타낸다.

일부 구체예는 조성물이 환자에서 음식을 먹은 상태를 유도하기 위한 물질을 더 포함하는 조성물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 조성물은 라세미 알파-리포산 또는 알파-리포산의 R 거울상이성질체로서 알파-리포산을 포함할 수 있다. 상기 사용, 조성물 또는 방법의 일부 양태에서, 알파-리포산은 약 40 내지 600mg 또는 이들 사이의 어떤 값 또는 하위 범위의 복용량일 수 있다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 약 100 내지 300mg 또는 이들 사이의 어떤 값 또는 하위 범위의 복용량일 수 있다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 위-체류 조성물의 적어도 일부일 수 있다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 위-체류 시스템의 코팅에 적어도 부분적으로 있을 수 있다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 위-체류 시스템에 포함될 수 있다. 일부 양태에서, 위-체류 시스템은 섭취 후 시간 기간 안에, 예를 들어 섭취 후 최초 1시간 안에 알파-리포산을 방출하도록 설계될 수 있다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 아캄프로세이트를 또한 포함하는 제제 또는 제형에 포함될 수 있으며, 여기서 아캄프로세이트는, 예를 들어 100 내지 1 그램 미만(예를 들어, 800-900mg), 또는 이들 사이의 어떤 값 또는 하위 범위의 용량이다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 아캄프로세이트를 포함하고, 제2 의약, 예를 들어 신경이완(항정신병) 약물을 더 포함하는 제제 또는 제형에 포함될 수 있다.

또한, 약 100 내지 1 그램 미만(예를 들어, 100-700mg 또는 100-900mg; 또는 이들 사이의 어떤 값 또는 하위 범위)의 용량의 아캄프로세이트 및 약 100 내지 약 600mg(또는 이들 사이의 어떤 값 또는 하위 범위)의 복용량의 알파-리포산을 포함하는 조성물이 본원에서 제시된다.

또한, 예를 들어 활성 제약 성분으로서 아캄프로세이트 및 다른 의약(예를 들어, 신경이완(항정신병) 약물)을 포함하는 위-체류 조성물 중에 약 100 내지 약 300mg의 복용량으로 알파-리포산을 포함하는 조성물이 본원에서 제시된다.

일부 구체예는 신경정신병적 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은, 예를 들어 필요한 환자에게 1000mg 미만의 아캄프로세이트의 총 하루 복용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 아캄프로세이트는 총 하루 복용량을 달성하기 위하여 하루 한 번 또는 두 번 투여되고, 투여된 아캄프로세이트는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위 안에서 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제된 조성물 중에 존재한다.

일부 양태에서, 조성물은 위에서 아캄프로세이트의 약 50% 내지 99%을 방출하도록 조제될 수 있다. 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 위 체류 부형제, 하나 이상의 제어 방출 부형제, 또는 하나 이상의 위 체류 부형제와 하나 이상의 제어 방출 부형제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 위 체류 부형제는, 예를 들어 비-발포성 부동 부형제, 발포성 부동 부형제, 생체접착 부형제, 점막접착 부형제, 팽윤하는 부형제, 팽창하는 부형제, 자기 부형제 등일 수 있다. 하나 이상의 제어 방출 부형제는, 예를 들어 매트릭스를 형성하거나, 코팅된 비드를 형성하거나, 삼투성이거나, 또는 이온 교환에 의해서 작용하는 기술을 포함할 수 있다. 투여된 조성물은 아캄프로세이트의 즉각 방출 조성물에 대한 평균 AUC보다 더 큰 아캄프로세이트에 대한 평균 AUC를 달성하고, 즉각 방출 조성물에 대한 Cmax보다 적은 아캄프로세이트에 대한 Cmax를 갖고, 및/또는 즉각 방출 조성물에 대한 Tmax와 비교하여 지연되는 아캄프로세이트에 대한 Tmax를 갖도록 조제될 수 있다.

조성물은, 예를 들어 수용자의 위에서의 체류를 촉진하는 하나 이상의 중합체, 예를 들어 Carbopol 974P(카보머 동종중합체 타입 B) 및 카복시메틸셀룰로오스 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 중합체는 어떤 적합한 양 또는 범위로, 예를 들어 일부 비제한적 구체예에서 약 3% 내지 70%로 또는 이 넓은 범위 내의 어떤 범위 또는 값으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 친수성 중합체가 약 5% 내지 약 20%의 양으로 존재할 수 있다.

아캄프로세이트는, 예를 들어 하루 한 번 또는 하루 두 번 투여될 수 있다. 하루 한 번 또는 두 번 투여된 아캄프로세이트는 각각 1 그램 미만의 복용량, 예를 들어 200mg 내지 450mg 또는 350mg 내지 900mg의 복용량일 수 있다. 제한되는 것은 아니지만, 투여할 때 아캄프로세이트는 하나 또는 두 단위의 제형으로, 예를 들어 하나 또는 2개의 알약, 정제 또는 캡슐로 투여될 수 있다. 제형의 하나의 단위 또는 제형의 다수의 단위는, 예를 들어 1200mg 미만의 총 중량을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원의 일부 구체예에서, 총 단위 제형 중량은 400 내지d 1200mg, 500 내지 1200mg, 600 내지 1200mg, 또는 이들 범위 안의 어떤 값 또는 하위 범위일 수 있다.

또한, 상기 방법은 음식을 섭취한 상태에서 환자에게 아캄프로세이트를 투여하는 단계를 포함할 수 있거나, 또는 환자에서 음식을 섭취한 상태를 유도하는 단계를 포함할 수 있다. 신경정신병적 장애는, 예를 들어 신경이완(항정신병) 약물에 대한 환자의 만성 노출에 의해 유도된 지연성 운동장애 및 다른 운동 장애, 투렛 증후군, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애(OCD) 등일 수 있다.

일부 구체예는 아캄프로세이트로 지연성 운동장애를 치료하는 개선된 방법에 관한 것으로서, 상기 개선은 아캄프로세이트 제형을 하루 한 번 또는 두 번 제공하는 것을 포함하며, 상기 제형은 1 그램 미만의 아캄프로세이트, 예를 들어 50 내지 900mg의 아캄프로세이트(더 바람직하게 50-500mg)를 포함하고, 이 제형은 투여시에 3 내지 10시간의 기간에 걸쳐 제어된 속도로 환자의 위에 아캄프로세이트를 방출하며, 제공된 아캄프로세이트의 총 하루 용량은 1000mg 미만이다. 일부 양태에서, 아캄프로세이트의 적어도 50%는 적어도 3-4시간 안에 위에 방출된다.

일부 구체예는 수용자의 위에 조성물을 보유하고, 4시간 기간 안에 조성물로부터 위로 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하기에 충분한 시간 기간 동안 아캄프로세이트의 방출을 제어하며, 4 내지 8시간의 기간에 걸쳐 제어된 속도로 아캄프로세이트를 방출하도록 조제된 1 그램 미만 또는 900mg 미만의 복용량으로 아캄프로세이트를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 아캄프로세이트의 적어도 90%는 8시간 안에 조성물로부터 방출된다.

조성물은, 예를 들어 위 체류 기술, 제어 방출 기술 또는 위 체류와 제어 방출 기술을 둘 다 포함할 수 있다. 하나 이상의 위 체류 부형제는 비-발포성 부동 부형제, 발포성 부동 부형제, 생체접착 부형제, 점막접착 부형제, 팽윤하는 부형제, 팽창하는 부형제, 자기 부형제 등으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 하나 이상의 제어 방출 부형제는, 예를 들어 매트릭스를 형성하거나, 코팅된 비드를 형성하거나, 삼투성이거나, 이온 교환에 의해서 작용하는 등의 기술을 포함할 수 있다. 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 중합체, 예컨대 Carbopol 974P(카보머 동종중합체 타입 B) 및 카복시메틸셀룰로오스 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 조성물은 수용자에 투여시 아캄프로세이트에 대한 평균 AUC가 아캄프로세이트의 즉각 방출 조성물에 대한 평균 AUC보다 크고, 아캄프로세이트에 대한 Cmax가 즉각 방출 조성물에 대한 Cmax보다 적고, 및/또는 아캄프로세이트에 대한 Tmax가 즉각 방출 조성물에 대한 Tmax보다 길도록 조제될 수 있다.

아캄프로세이트 복용량은, 예를 들어 1 그램 미만(예를 들어, 100mg 및 800mg) 또는 이 범위 안의 어떤 값 또는 범위일 수 있다. 조성물은, 예를 들어 정제, 알약, 캡슐 등으로 조제될 수 있다. 조성물은, 예를 들어 알파-리포산을 더 포함할 수 있으며, 여기서 알파-리포산은 라세미 알파-리포산 또는 알파-리포산의 R 거울상이성질체이고, 알파-리포산의 복용량은 50mg 내지 600mg이다.

일부 구체예는 상기 또는 본원의 다른 곳에 제시된 조성물을 필요한 환자에게 투여함으로써 신경정신병적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 투여된 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만이고, 조성물은 총 하루 복용량을 달성하기 위하여 하루 한 번 또는 두 번 투여된다.

일부 구체예는, 예를 들어 상기 및 본원의 다른 곳에 설명된 조성물과 항정신병(신경이완) 의약, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI), 항우울제, 항불안 의약 등 중 하나 이상을 포함하는 적어도 제2 의약을 포함하는 조합 제품에 관한 것이다. 항정신병 의약은, 예를 들어 제1 또는 제2 세대 항정신병제일 수 있다. 제1 또는 제2 세대 항정신병제는, 예를 들어 티오리다진, 클로르프로마진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 플루페나진, 할로페리돌, 퍼페나진, 목사핀, 몰린돈, 메토클로프라미드, 아리피프라졸, 아세나핀, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀴티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 등 중 하나 이상일 수 있다. SSRI 또는 SNRI는, 예를 들어 시탈로프람, 데스벤라팍신, 듀록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 밀나시프란, 파록세틴, 서트랄린, 벤라팍신 등 중 하나 이상일 수 있다. 제품은, 예를 들어 아캄프로세이트와 적어도 하나의 제2 의약을 둘 다 포함하거나, 이들고 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된 단일 제형 단위를 포함할 수 있다.

일부 구체예는, 예를 들어 상기 및 본원의 다른 곳에 설명된 조합 제품을 필요한 환자에게 투여함으로써 신경정신병적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 투여된 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만이고, 조성물은 총 하루 복용량을 달성하기 위하여 하루 한 번 또는 두 번 투여된다. 제품은, 예를 들어 아캄프로세이트와 적어도 하나의 제2 의약을 포함하는 알약, 정제, 캡슐 등을 포함할 수 있다. 다른 일부 구체예는 상기 및 본원의 다른 곳에 설명된 조합 제품을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 지연성 운동장애의 위험을 감소시키거나 개시를 지연시키는 방법에 관한 것이며, 투여된 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만이고, 조성물은 총 하루 복용량을 달성하기 위하여 하루 한 번 또는 두 번 투여된다. 제품은, 예를 들어 아캄프로세이트와 적어도 하나의 제2 의약을 포함하는 알약, 정제, 캡슐 등을 포함할 수 있다.

또한, 일부 구체예는 아캄프로세이트 치료 섭생에 따른 순응성을 개선하기 위한 아캄프로세이트의 사용 방법 또는 사용에 관한 것이다. 이 방법은, 예를 들어 1 그램 미만(예를 들어, 900mg)의 아캄프로세이트의 총 하루 복용량을 환자에게 제공하는 것 및 유효 용량의 아캄프로세이트 제제를 하루 한 번 또는 두 번 투여하는 것을 포함하며, 상기 제제는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위 안에 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제된다. 일부 양태에서, 적어도 50%는 최초 4시간 안에 방출된다. 일부 양태에서, 적어도 90%는 8시간 안에 조성물로부터 방출된다. 일부 양태에서, 환자는 이전 치료 섭생에 적어도 부분적으로 비순응성인 것으로 선택된, 확인된 또는 갖는 환자일 수 있다. 치료 섭생은, 예를 들어 알코올중독, 운동 장애의 치료, 불안의 치료, 우울증의 치료 등을 포함할 수 있다.

일부 구체예는 신경이완, 불안 또는 항우울 의약을 받는 환자에서 불안을 감소시키기 위한 아캄프로세이트의 사용 방법 또는 사용에 관한 것이다. 이 방법은, 예를 들어 1 그램 미만(예를 들어, 900mg)의 아캄프로세이트의 총 하루 복용량을 환자에게 제공하는 것 및 유효 용량의 아캄프로세이트 제제를 하루 한 번 또는 두 번 투여하는 것을 포함하며, 상기 제제는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위 안에 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제된다. 일부 양태에서, 적어도 50%는 최초 4시간 안에 방출된다. 일부 양태에서, 적어도 90%는 8시간 안에 조성물로부터 방출된다. 상기 방법은, 예를 들어 상기 의약 중 하나를 받고 있음에도 불구하고 불안으로 고통받는 환자 또는 상기 의약 중 하나를 받고 있음에도 불구하고 적어도 일부 불안 감소가 필요한 환자를 확인하는 단계를 더 포함한다.

일부 구체예는 1 그램을 초과하는 복용량에 의한 치료와 관련된 아캄프로세이트의 부작용을 감소시키기 위한 아캄프로세이트의 사용 방법 또는 사용에 관한 것이다. 이 방법은, 예를 들어 1 그램 미만(예를 들어, 900mg)의 아캄프로세이트의 총 하루 복용량을 환자에게 제공하는 것 및 유효 용량의 아캄프로세이트 제제를 하루 한 번 또는 두 번 투여하는 것을 포함하며, 상기 제제는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위 안에 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제된다. 일부 양태에서, 적어도 50%는 최초 4시간 안에 방출된다. 일부 양태에서, 적어도 90%는 8시간 안에 조성물로부터 방출된다. 부작용은, 예를 들어 메스꺼움 및/또는 구토일 수 있다.

일부 구체예는 1000mg 미만의 아캄프로세이트의 총 하루 복용량을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 알콜 의존을 치료하기 위한 아캄프로세이트의 사용 방법 또는 사용에 관한 것이며, 아캄프로세이트는 총 하루 복용량을 달성하기 위하여 하루 한 번 또는 두 번 투여되고, 투여된 아캄프로세이트는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위 안에서 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제된 조성물 중에 존재한다. 일부 양태에서, 적어도 50%는 최초 4시간 안에 방출된다. 일부 양태에서, 적어도 90%는 8시간 안에 조성물로부터 방출된다.

필요한 환자에게 아캄프로세이트를 포함하는 제약 제제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 알콜 의존을 치료하는 방법으로서, 제제는 하나 이상의 위 체류 기술 및 하나 이상의 제어 방출 기술에 의해서 조제되며, 하나 이상의 위 체류 기술은 비발포성 부동, 발포성 부동, 생체접착, 점막접착, 팽윤, 팽창 및 자기로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 제어 방출 기술은 매트릭스, 코팅된 비드, 삼투 및 이온 교환으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 알코올중독을 치료하는 방법은 GR 아캄프로세이트에 더하여 알파-리포산을 포함할 수 있다. 이 조합 알약은 음식 섭취 상태에서 또는 금식 상태에서 복용된다.

또한, 일부 구체예는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하는 조성물에 아캄프로세이트를 포함하는 조성물을 하루 한 번 또는 두 번 투여하는 단계를 포함하는 신경정신병적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만이다. 일부 양태에서, 적어도 50%는 최초 4시간 안에 방출된다. 일부 양태에서, 적어도 90%는 8시간 안에 조성물로부터 방출된다.

일부 구체예는 신경정신병적 장애의 치료에서 아캄프로세이트의 사용에 관한 것으로서, 여기서 아캄프로세이트는 아캄프로세이트를 포함하는 조성물의 일부로서 하루 한 번 또는 두 번 투여되고, 조성물은 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하며, 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만이다. 일부 양태에서, 적어도 50%는 최초 4시간 안에 방출된다. 일부 양태에서, 적어도 90%는 8시간 안에 조성물로부터 방출된다. 장애는, 예를 들어 조현병, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주 우울증, 망상 장애, 기질성 정신병, 투렛 증후군 등일 수 있다. 일부 구체예는 신경정신병적 장애의 치료에서 아캄프로세이트의 사용에 관한 것이며, 여기서 아캄프로세이트는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 아캄프로세이트를 방출하는 조성물로서 하루 한 번 또는 두 번 투여할 수 있도록 조제되며, 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만이다. 일부 양태에서, 적어도 50%는 최초 4시간 안에 방출된다. 일부 양태에서, 적어도 90%는 8시간 안에 조성물로부터 방출된다.

일부 구체예는, 예를 들어 위 체류 제어 방출 제제에 아캄프로세이트의 고정 용량을 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서 아캄프로세이트의 용량은 1 그램 미만이다(예를 들어, 50 내지 900mg). 또한, 일부 구체예는 위 체류 제어 방출 제제에 아캄프로세이트의 고정 용량 및 고정 용량의 제1 세대 신경이완제 또는 제2 세대 신경이완제, 제2 세대 신경이완제 또는 고정 용량의 메토클로프라미드를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서 아캄프로세이트의 용량은 1 그램 미만이다(예를 들어, 50 내지 900mg). 제1 세대 신경이완제의 복용량은, 예를 들어 그것의 최저 승인된 복용량의 1/2에서 최고 승인된 복용량 이하까지, 예를 들어 그것의 최저 승인된 복용량의 50%에서 최고 승인된 복용량의 90% 이하까지일 수 있다.

일부 구체예는 제1 또는 제2 세대 신경이완제로 지연성 운동장애를 치료하는 개선된 방법에 관한 것으로서, 개선은 1 그램 미만, 예를 들어 50 내지 900mg(또는 1 그램 미만의 어떤 값 또는 하위 범위)의 양으로 아캄프로세이트와 제1 세대 신경이완제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 4 내지 8시간의 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위에 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제된다. 정신 장애는, 예를 들어 조현병, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주 우울증, 망상 장애, 기질성 정신병, 또는 투렛 증후군 중 하나 이상일 수 있다.

동일한 밀리그램 용량 및/또는 동일한 밀리그램 용량의 자유 산 등가물 용량에서 아캄프로세이트가 어떤 다른 염 또는 유사체, 예를 들어 나트륨 N-아세틸호모타우린에이트, 마그네슘 N-아세틸호모타우린에이트, 또는 리튬 N-아세틸호모타우린에이트 중 하나 이상을 대체하거나 그것과 함께 포함될 수 있다는 것이 본원에 설명된 방법, 사용 및 조성물에서 이해되어야 한다.

또 다른 구체예는, 예를 들어 오랜 시간 기간 동안 위에서 아캄프로세이트를 유지하기 위하여 위 클리어런스를 최소화하거나 감소시키기 위해 환자에서 음식 섭취 상태를 유도할 수 있는 물질의 포함에 관한 것이다. 본원에 설명된 방법, 사용, 제품, 제제 및 조성물은, 예를 들어 알파-리포산을 50mg 내지 700mg의 양 또는 그 안의 어떤 양 또는 하위 범위(예를 들어, 100-500mg)로 더 포함할 수 있다. 알파-리포산은, 예를 들어 라세미 알파-리포산, 하나의 거울상이성질체에 대해 부화된 라세미 혼합물 또는 R 거울상이성질체와 같은 알파-리포산의 거울상이성질체일 수 있다. 알파-리포산은, 예를 들어 제제의 코팅에 적어도 부분적으로 포함될 수 있다. 제제는 위 체류 시스템을 더 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 위 체류 시스템에 통합될 수 있다. 예를 들어, 위 체류 시스템은 섭취 후 30-120분 시간 안에 알파-리포산을 방출하도록 설계된다. 알파-리포산은 100 내지 700mg(또는 500mg와 같은 이들 사이의 어떤 값 또는 하위 범위)의 복용량으로 아캄프로세이트와 조합될 수 있다. 이러한 조성물은 아캄프로세이트와 조합하여 그리고 신경이완(항정신병) 약물과 조합하여 알파-리포산을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 활성 제약 성분으로서 신경이완(항정신병) 약물과 아캄프로세이트를 포함하는 위 체류 조성물에 100 내지 300mg의 복용량으로 있을 수 있다.

전술한 것은 요약이며, 따라서 필요에 따라 상세한 내용의 단순화, 일반화 및 생략을 함유한다. 따라서, 당업자는 이 요약이 단지 예시이며 어떤 식으로든 제한을 의도하지 않는다는 것을 인정할 것이다. 본원에 설명된 장치 및/또는 과정 및/또는 다른 내용의 다른 양태, 특징 및 이점은 본원에 제시된 교시에서 분명해질 것이다. 이 요약은 단순화된 형태로 개념의 선택을 소개하기 위해서 제공되며, 이것은 이후 상세한 설명에서 더 설명된다. 이 요약은 청구된 내용의 핵심 특징 또는 필수 특징을 확인하기 위한 것은 아니며, 청구된 내용의 범위를 결정하는데 있어서 보조로서 사용되도록 의도되지도 않는다.

도 1은 4마리 개(비글)에서 수행된 약동학적 연구(하기 실시예 3 참조)로부터 모사된 GR 제어 방출 아캄프로세이트에 대한 즉각 방출의 약동학 플롯을 예시한다. 도 1은 연구로부터 1번 개에 대한 결과를 예시한다.
도 2는 4마리 개에서 수행된 약동학적 연구로부터 2번 개에 대한 결과를 도시하며, 이 연구는 하기 실시예 3에 설명된다.
도 3은 4마리 개에서 수행된 약동학적 연구로부터 3번 개에 대한 결과를 도시하며, 이 연구는 하기 실시예 3에 설명된다.
도 4는 4마리 개에서 수행된 약동학적 연구로부터 4번 개에 대한 결과를 도시하며, 이 연구는 하기 실시예 3에 설명된다.

서론

아캄프로세이트(칼슘 비스 아세틸-호모타우린; [3-(아세틸아미노)-1-프로판술폰산]칼슘염)은 GABA 및 글루타메이트-매개 신경절단에 모두 효과를 가진 아미노산 타우린의 유도체이다. 그것은 몇몇 나라에서 알코올중독의 치료, 구체적으로 현재 자제하고 있는 알콜 의존 환자에서 알콜에 대한 갈망을 억제하는 용도로 승인되었다. 이 목적을 위해서 아캄프로세이트는 제한된 효능을 가지는데, 일부 대조군 연구는 효능을 나타내는데 실패했고, 실제 약물의 채택은 광범위하지 않았다. 몇몇 발행된 미국특허의 명세서에 설명된 임상 경험은 지연성 운동장애 및 다른 운동 장애, 및 강박 장애, 틱 장애, 투렛 증후군, 외상후 스트레스 장애, 우울증 및 조현병에서 일어나는 것들과 같은 반복적인 원치않는 상동 운동, 행동, 인식 또는 사고의 치료에서 아캄프로세이트가 인상적으로 효과적임을 나타냈다. 아캄프로세이트에서 치료적으로 활성인 부분은 아세틸호모타우린 이온이며, 따라서 여기 및 다른 곳에 설명된 아캄프로세이트의 치료적 용도 중 어느 것에서 이 약물은 1가 또는 2가 양이온을 가진 동일한 음이온의 다른 염으로 대체될 수 있다 - 예를 들어, 나트륨 아세틸호모타우린에이트, 리튬 아세틸호모타우린에이트, 또는 마그네슘 아세틸호모타우린에이트. 본원에 설명된 구체예들의 취지에서, 아캄프로세이트(또는 아세틸호모타우린의 다른 염)는 반복적인 원치않는 상동성 운동, 행동, 인식 또는 사고를 특징으로 하는 다양한 상태를 치료하기 위해서 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며, 이런 상태는 제한은 아니지만 운동 장애(예를 들어, 과운동성 운동 장애, 예컨대 지연성 운동장애("TD"), 지연성 근긴장이상, 지연성 정좌불능, 레보도파로 치료된 파킨슨병과 관련된 피크-용량 운동장애, 근긴장이상, 틱, 투렛 증후군, 헌팅턴병과 관련된 무도증), 강박 장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 우울증에서 반복되는 기분나쁜 생각 및 조현병 및 자폐증에서 상동 행동을 포함한다.

TD는 대부분 주로 입, 혀 및 안면 근육을 포함하는 불수의, 불규칙적 리듬성 운동 특징으로 하는 신경계의 만성 장애이다. 사지의 무도증 또는 근긴장이상 운동이 수반될 수 있으며, 목과 몸통의 근긴장이상 운동, 및 몸통의 흔들림 운동이 있을 수 있다. 눈에 잘 띄는 팔다리 운동을 나타내는 TD는 거의 대부분 지연성 근긴장이상이며, TD의 아형은 심각한 장애의 경향을 나타내고, 치료가 어렵다. TD는 지연성 정좌불능을 수반할 수 있는데, 이것은 다리의 계속된 쉬지 않는 움직임으로 주로 표출되는 이동에 대한 억누를 수 없는 충동이다. 다른 잠재적인 상태로서 호흡기 운동의 파괴도 수반되는데, 이것은 불규칙적인 호흡과 주관적인 짧은 호흡을 초래한다 - 호흡기 이상운동. TD의 대부분의 사례는 신경이완제(항정신병 약물)의 장기 사용에 의해서 야기되며, 나머지는 메스꺼움 및 구토를 완화하거나 예방하기 위해서 제공되는 메토클로프라미드 또는 프로클로르페라진과 같은 도파민 차단 약물의 만성 사용에 의해서 야기된다. 그러나, 이들 약물에 단지 수주 노출된 후에도 TD가 유발되었다는 수많은 문헌상의 사례들이 있다. 많은 약물 부작용과는 달리 지연성 운동장애는 실제로 원인 약물이 중단되어도 악화될 수 있으며, 그 상태가 수 개월, 수년, 또는 심지여 이후 영구적으로 지속될 수 있다. 제1 세대 항정신병 약물에 의한 장기 치료에 따른 지연성 운동장애의 유병율은 25% 이상이며, 노인 환자에서는 훨씬 더 높다.

제2 세대 항정신병 약물은 더 낮지만 여전히 유의한 지연성 운동장애의 유발과 관련된다 - 주어진 특정한 제2 세대 신경이완제, 및 제2 세대 신경이완제의 용량에서 연구된 집단에 따라서는 1% 내지 5%(일부 제2 세대 신경이완제의 더 높은 복용량에서는 도파민 수용체 차단 작용이 다른 신경전달제 작용에 비해 우세하고, 약동학적 효과는 본질적으로 제1 세대 제제의 것이다). 그러나, 제2 세대 약물은 주요 문제를 가진다 - 이들은 체중 증가와 당불내성을 빈번히 야기하는데, 이것은 불편한 당뇨병과 가속된 죽상경화증을 초래할 수 있으며, 환자의 삶의 기대에 상당한 충격을 준다. 따라서, 제2 세대 신경이완제는 제1 세대 신경이완제에 대한 안전한 대용제를 제공하지 않는다 - 단순히 운동 장애를 야기하는 경향이 더 적은 대용제. 이들은 일반적으로 클로자핀을 제외하면 조현병의 치료에서 제1 세대 약물보다 더 효과적이지 않으며, 클로자핀은 임상 사용을 제한하는 발작 및 무과립구증을 포함하는 많은 다른 부작용을 가진 약물이다.

아캄프로세이트는 강박 장애(OCD), 외상후 스트레스 장애(PTSD) 및 반복적, 불수의적, 원치않는 및 상동 운동, 행동, 사고, 또는 인식, 특히 PTSD 및 OCD에 의해서 특정된 다른 신경정신병적 상태 - 이 넓은 범위 안에 들어가는 OCD 및 PTSD의 증상들 - 를 위한 치료로서 사용될 수 있다. 세로토닌 재흡수 저해제 - 선택적 세로토닌 재흡수 저해제와 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제 둘 다 - 는 PTSD 및 OCD에서 치료적 이익을 가질 수 있다. 따라서, 일부 구체예는 아캄프로세이트와 SSRI 또는 SNRI의 조합에 관한 것이다. 본원에 설명된 GR 아캄프로세이트 제제가 하루 한 번 또는 하루 두 번 기준으로 주어졌을 때 하루 1 그램 미만의 총 용량에서 효과적일 수 있다는 사실이 이러한 조합을 실현 가능하게 하며, 이들은 치료적 효능에 전형적으로 하루 2 그램 이상이 필요했고, 하루 세 번 일정으로 하루 6개 이상의 장-코팅된 정제를 수반했던 장-코팅된 아캄프로세이트만을 이용했을 때는 지금까지 없었던 사실이다.

따라서, 일부 구체예는 GR 아캄프로세이트와 SSRI 또는 SNRI의 조합에 관한 것이다. 비제한적 양 또는 복용량의 예들이 본원에서 제공된다. 이들 조합은, 예를 들어 하루 한 번 또는 두 번 주어질 수 있다. 또한, 일부 구체예는 반복적, 불수의적, 원치않는 및 상동 운동, 행동, 사고, 또는 인식, 특히 PTSD 및 OCD에 의해서 특정된 신경정신병적 상태의 치료에 관한 것이다.

알코올중독을 치료하는데 사용되었을 때 아캄프로세이트는 전형적으로 333mg 장-코팅된 정제로 투여된다. 이 용량은 하루 세 번 2개의 정제(666mg)이며, 총 용량은 대략 2 그램이다. 최대 3 그램의 용량(하루 세 번 3개의 정제)이 알코올중독 치료로서 연구되었으며, 더 높은 용량은 더 많은 효과를 나타내지 않았고, 더 많은 위장관 부작용을 가진다. 한 보고된 연구는 액체 크로마토그래피를 사용하여 아캄프로세이트의 약동학을 평가했다(Hammarberg et al., "Acamprosate Determinations in Plasma and Cerbrospinal Fluid After Multiple Dosing Measured by Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy: A Pharmacokinetic Study in Healthy Volunteers," The 약물 Monit, 2010, 32:489-496). 그것은 아캄프로세이트의 혈중 수준이, 예를 들어 반복 투약, 예를 들어 666mg 용량에 의해서 축적되었다는 것을 나타냈다. 하위 1 그램 총 하루 용량을 효과적으로 제공할 수 있는 본 기술은 이러한 초기 연구의 관점에서는 놀라우며 예상치 못한 것이다.

TD 또는 다른 신경정신병적 장애를 치료하는데 사용되었을 때는 하루 세 번 일정으로 하루 1gm 내지 3.6 그램(하루 3 내지 11개 정제) 범위의 복용량으로 사용되었다. TD를 치료하기 위한 평균 용량은 하루 3 그램이었다. 본 기술 전에 일반적인 임상 실시에서 어떤 환자도 하루 2 그램 미만에서는 최적 반응을 나타내지 않았다.

아캄프로세이트의 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 구토, 설사 및 소화불량을 포함하는 위장 증상이다. 알코올중독 환자의 경우 이런 부작용들은 주로 불순응을 초래하며, 차례로 치료 효능을 감소시킨다. TD 환자의 경우에는 주로 운동에 의해 너무 고통받으며, 이들은 부작용에도 불구하고 효과적인 치료를 충실히 따르는데, 위장 부작용은 치료를 불쾌하게 하거나, 또는 아캄프로세이트 용량을 불수의 운동을 완전히 완화하지 않는 용량으로 제한한다. 다수의 알약을 복용하는 모든 환자 그룹에서 하루 세 번은 불편하며 귀찮은 일이다.

아캄프로세이트의 위장 부작용은 혈중 아세틸호모타우린에이트 이온의 중추적인 효과로 인한 것이 아니라 이 약물에 의한 위와 장의 국소 자극으로 인한 것으로 생각된다. 따라서, 경구 아캄프로세이트의 생체이용률을 증진시키는 것은 그것의 효능의 손상 없이 위장 부작용을 감소시킬 수 있다.

본원에서 제공된 일부 구체예는 더 적은 용량이 사용될 수 있지만, 놀라우며 예상치 못ㅎ게 충분한 또는 동등한 효능을 갖는 아캄프로세이트의 대용 제제에 관한 것이다. 이러한 제제는, 예를 들어 기존의 장-코팅된 제제보다 큰 생체이용률을 가질 수 있다.

제한되지는 않지만, 일부 예에서 새로운 경구 제제의 더 큰 치료적 효능은, 더 적은 시간-농도 곡선 아래 총 면적(AUC)으로부터 동일한 치료적 이익이 얻어지도록 허용하는 약물의 PK 프로파일의 변화로부터 올 수 있다. 더 큰 경구 생체이용률은, 그것이 획득된다면, 더욱 큰 경구 효능을 가능하게 할 수 있는 추가의 이익이다. 그러나, 본원에서 예상치 못하고 기대치 않은 놀라운 점은 일부 구체예에서 경구 생체이용률의 증가에 독립적인 치료적 효능의 증가이다. 따라서, 일부 구체예에서, 경구 제제의 더 큰 치료적 효능은 약물의 약동학(PK)을 변경시켜서 적은 혈중 AUC에도 불구하고 그것을 더욱 효과적이게 함으로써 획득될 수 있다. 특히, 일부 구체예는 매일 24시간 중에 충분한 시간 동안 역치 이상의 아캄프로세이트 농도를 유지하는 제제 및 복용량 일정에 관한 것이다. 이러한 제제 및 일정은 아캄프로세이트 농도가 전체 24시간 기간 동안 역치를 초과하지 않음에도 불구하고 효과적이다.

본 기술에 따라서 PK 프로파일을 변형하도록 약물을 재조제하는 적어도 몇몇 방식이 있다. 본원에 설명된 기술은 현재 시판되는 장-코팅된 제제의 하루 세 번 투여에 의해 생성된 것보다 적은 곡선 아래 면적에서 효과적이 되는(일부 양태에서 더 효과적인 것을 포함하는) 방식으로 아캄프로세이트의 PK 프로파일을 변경시키기 위한 이러한 제제 기술 중 어느 것의 사용에 관한 것이다. 이것은 차례로 지금까지 설명되었던 것보다 덜 빈번한 일정으로 - 하루 1번 또는 2번 - 아캄프로세이트의 더 적은 경구 용량 - 하루 1 그램 미만 - 의 투여를 가능하게 한다. 본원에 설명된 아캄프로세이트의 더 적은 경구 하루 용량은 이 약물의 다양한 처방에 있어서 효과적이라고 앞서 알려졌던 장-코팅된 아캄프로세이트의 더 높은 하루 용량과 반드시 생체학적으로 동등한 것은 아니다. 실제로, 일부 구체예에서 새로운 제제에 대해 설명된 더 적은 하루 용량과 한 번 또는 두 번의 하루 일정은 일반적으로 하루 세 번 주어진 장-코팅된 제제의 치료적으로 동등한 용량보다 더 적은 곡선 아래 총 면적(AUC)를 생성할 것이며, 이로써 이들의 동등한 효능은 기대치 않은 발견이다.

본원에 설명된 일부 구체예에 따른 기술은 몇몇 기초적인 관찰에 기초한다: (1) 기존의 장-코팅된 아캄프로세이트를 하루 2번 일정으로 환자에게 제공하는 것이 하루 세 번 일정으로 제공했을 때보다 하루 용량을 더 효과적이게 한다는 임상 사례가 있다. 따라서, AUC는 아니지만 PK 곡선의 모양이 효능에 대해 차이를 만들 수 있다는 것이 발견되었다. 구체적으로, 하루 수 시간 동안 역치 이상의 혈중 농도를 갖는 것은 하루 24시간 동안 역치 바로 아래의 농도를 유지하는 것보다 더 효과적일 수 있다. (2) 광범위한 GR과 제어 방출 기술에 적용될 수 있는 GR 제어 방출 시스템의 개 모델에서는 8시간에 걸친 아캄프로세이트의 제어된 표출은 AUC에 유의한 감소가 없었을 때도 동일한 복용량의 즉각 방출보다 역치 농도 이상에서 유의하게 긴 체류 시간을 제공했던 것으로 나타났다(하기 실시예 3 참조). 제어 방출 모델에서 높은 Cmax를 피함으로써 "절약된" 약물은 수 시간에 걸쳐서 분포되며, 수 시간의 기간 동안 아캄프로세이트의 혈중 농도가 즉각 방출 버전의 단일 용량의 투여 후 혈중 농도보다 높았던 것을 제공한다. (3) 하루 세 번 주어진 장-코팅된 아캄프로세이트가 하루 복용량이 3회 용량으로 균등하게 나눠졌을 때 주어진 하루 복용량에서 더 큰 효능을 가졌던 TD 사례의 임상 관찰. (4) TD에서 아캄프로세이트의 치료적 작용은 글루타메이트 전달에 대한 그것의 효과에 기초한다. 이런 효과는 아캄프로세이트와 글루타메이트 수용체의 직접 상호작용에 기초하는 것이 아니며, 오히려 뉴런 상의 다른 부위들에서 아캄프로세이트 조절의 하류 효과에 기초한다. 이런 하류 효과는 임상 효능에 대한 역치 수준에서 약물이 더 이상 표출되지 않게 된 후 효과의 지속성에 대한 가능성을 부여하는 메커니즘인 RNA 전사의 조절에 일부 기초한다.

또한, 아캄프로세이트의 제어 방출 GR 버전은 위액 또는 장에서 약물의 최대 농도가 즉각 방출 버전보다 낮을 것이기 때문에 즉각 방출 버전보다 유의하게 적은 GI 부작용을 야기할 수 있다.

즉각 방출 아캄프로세이트(이것은 아캄프로세이트가 위액에서 즉각적이며 완전히 가용성이기 때문에 아캄프로세이트 용액과 동등하다)는 장-코팅된 아캄프로세이트의 생체이용률의 2배를 가진다는 것이 알려져 있다(Saivin S et al., Clinical Pharmacokinetics of Acamprosate, Clinical Pharmacokinetics Vol. 35, Number 5, November 1998, pp. 331-345, 이것은 전체가 참고자료로 본원에 포함된다). 본원에 보고된 새로운 관찰과 발견은 GR 시스템에 의해서 송달된 제어 방출 아캄프로세이트가 TD 및 다른 신경정신병적 장애를 치료하는데 있어서 IR 아캄프로세이트보다 적어도 50% 더 효능있을 수 있음을 증명한다. 따라서, 제어 방출 GR 제제는 하루 1 그램 미만의 총 하루 용량에서 효과적일 수 있으며, 이들 제제는 역치 혈중 수준 및 주어진 환자에서 효능을 위해 필요한 이 수준 이상의 하루 시간에 따라서, 하루 두 번 일정으로, 심지어 하루 한 번 일정으로 주어질 수 있다. 연구된 모델 시스템은 8시간에 걸친 위 체류 및 제어 방출에 기초했다. GR 및 6시간에 걸친 제어 방출 또는 4시간에 걸친 제어 방출은 특정 환자 집단에서의 효능을 위한 그리고 특정 처방을 위한 시간 및 농도 역치에 따라서 치료적 이점을 위해 만족스러울 수 있다는 것이 증명된다.

모사된 GR 아캄프로세이트(하기 실시예 3)의 개 연구는 모사된 GR 아캄프로세이트(시간의 평방 제곱근에 따라 선형 감소하는 양으로 양으로 30분마다 IR 아캄프로세이트의 위내 투여)에 대한 PK 곡선(시간 x 혈장 농도 곡선)과 IR 아캄프로세이트의 동일한 총 용량을 한번에 전부 위내 투여한 것에 대한 PK 곡선을 비교했을 때 모사된 GR 아캄프로세이트에 대한 곡선이 6시간 이상 동안 IR 아캄프로세이트에 대한 곡선 위에 있다는 것을 나타냈다(개 연구로부터의 PK 플롯 참조). 따라서, 임계 역치에 대한 유의한 범위의 값에 대해서, 임계 역치 이상의 시간은 IR 아캄프로세이트에 대한 것보다 모사된 GR 아캄프로세이트에 대해 더 많은 시간이다. 또한, GR 아캄프로세이트에 대한 곡선 아래 면적(AUC)은 일반적으로 IR 아캄프로세이트에 대한 AUC보다 크며, 때로는 상당히 크다.

장-코팅된 아캄프로세이트는 IR 아캄프로세이트의 생체이용률의 단지 절반이며, IR 아캄프로세이트보다 낮은 최대 농도(Cmax)와 긴 피크 농도 도달 시간(Tmax)을 가진다. GR 아캄프로세이트는 IR 아캄프로세이트에 비해서보다 장-코팅된 아캄프로세이트에 비해서 훨씬 큰 치료적 이점을 가진다. 또한, 장-코팅된 아캄프로세이트가 하루 세 시간 주어졌을 때 정류 상태 혈중 농도는 5-7일에 걸쳐 서서히 접근되며, 투여 후 처음 수일 동안 아캄프로세이트의 혈장 수준은 최종적인 정류 상태 혈장 수준 아래이다. 반면에, 위와 그에 따른 십이지장으로 아캄프로세이트의 제어 송달을 제공하는 본원에 설명된 구체예에 따른 아캄프로세이트의 위 체류 제제는 단일 용량으로 장-코팅된 버전에서 수일 후에야 얻어진 아캄프로세이트의 혈중 수준에 도달할 수 있으며, 수 시간 동안 그 수준을 유지할 수 있었다. 본원에 설명된 아캄프로세이트 제제의 하루 한 번 또는 두 번의 용량은 매일 AUC가 지속적으로 하루 세 번 투약된 장-코팅된 아캄프로세이트에 대한 매일 AUC 아래에 있을 수 있었음에도 불구하고 효과적일 수 있다.

아캄프로세이트의 GR 제제는 그 제제가 시간의 평방 제곱근에 비례하는 속도로 위액으로 아캄프로세이트를 방출한다면 모사된 GR 아캄프로세이트의 것과 거의 동일한 PK 곡선을 생성할 수 있다. 본원에서 일부 구체예는 이러한 속도(또는 그것에 근접한)로 아캄프로세이트를 방출하는 어떤 GR 제제의 사용에 관한 것이다. 본원에 설명된 구체적인 GR 제제의 한 비제한적 예는 이러한 속도로 아캄프로세이트를 방출한다(예를 들어, 시험된 400mg 및 800mg GR 아캄프로세이트 정제의 조성을 나타낸 표를 참조한다; 두 상이한 매체에서 시험관내 약물 방출 데이터를 참조한다 - 하나는 매우 산성인 전형적인 금식중의 위액이고, 나머지 하나는 음식을 먹은 상태에서 위액의 전형적인 pH를 가진다). 개(및 사람)에서 이러한 GR 아캄프로세이트의 PK 곡선은 수 시간 동안 IR 아캄프로세이트 또는 장-코팅된 아캄프로세이트의 동일한 용량에 대한 PK 곡선 위에 있다.

GR 아캄프로세이트는 장-코팅된 아캄프로세이트의 생체이용률의 2배 이상일 수 있다. 따라서, 하루 1.3gm 미만의 GR 아캄프로세이트는 장-코팅된 아캄프로세이트 2.6gm의 치료적 효과를 가질 수 있으며, 후자는 앞서 발행된 특허에서 설명된 TD 및 다른 신경정신병적 장애의 치료에서 아캄프로세이트에 대한 용량 범위의 상한이다. 따라서, 하루 세 번 400mg의 GR 아캄프로세이트의 투약은 장-코팅된 아캄프로세이트의 하루 2.6gm과 동등한 치료적 결과를 제공할 수 있다.

그러나, 24시간보다 상당히 적은 시간 동안, 예를 들어 24시간 당 8시간 동안 치료적 역치가 초과될 필요가 있다는 것을 증명하는 실시예 1에 제시된 사람의 경우와 일치하여, 하루 두 번 GR 아캄프로세이트 400mg, 또는 가능하면 하루 한 번 800mg의 투약이 효과적일 수 있다. 이것은 이 용량에서 GR 제제가 장-코팅된 제제의 2.6mg만큼 높은 AUC를 생성하지 못했던 상황에서 효능을 위해 하루 2.6mg의 장-코팅된 제제가 필요한 경우도 GR 제제에 대한 총 아캄프로세이트 용량이 하루 1gm 이하라는 - 앞서 인정된 치료적 범위보다 적다는 - 결과를 가져온다.

더 나아가, 일부 구체예에 따라서, GR 아캄프로세이트의 하위 그램, 하루 두 번 또는 한 번의 섭생(예를 들어, 하루 두 번 400mg 또는 하루 한 번 800mg 섭생)은 하루 세 번 일정으로 더 높은 총 하루 용량으로 주어진 장-코팅된 아캄프로세이트에 의해 생성된 것들과 동등한 혈중 농도를 제공하지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 후자는 - 5-7일 후 - 아캄프로세이트의 안정한 수준을 제공하지만, GR 섭생은 아캄프로세이트의 변동 있는 수준을 생성할 수 있고, 이것은 하루 중 어떤 시간에는 장-코팅된 아캄프로세이트에 대한 정류 상태 수준 아래일 수 있다. 따라서, 하루 1gm 미만으로 주어진 GR 제제는 하루 세 번 일정으로 1gm 내지 2.6gm의 복용량으로 주어진 장-코팅된 제제와 반드시 생체학적으로 동등하지는 않으며, 실제로 그것은 심지어 하루 2.6 그램의 아캄프로세이트에 의해 생성된 것보다 24시간 안에서 더 낮은 총 AUC를 가질 수 있다. 이런 이유들 때문에 하루 한 번 또는 하루 두 번 기준으로 주어진 하루 1gm 미만의 하루 용량으로 GR 아캄프로세이트를 사용하는 것은 선행 기술에 의해서 제시되지 않았으며, TD(및 다른 신경정신병적 장애)에 대한 그것의 효능은 새롭고 예상치 못한 발견이다.

본원의 일부 구체예에 따른 GR 아캄프로세이트 제제(예를 들어, 정제)는 이와 같이 전체 정제 또는 알약이 삼키기 쉬운 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 구체적으로 설명된 제제, 특히 400mg GR 아캄프로세이트 정제 및 심지어 800 GR 아캄프로세이트 정제는 쉽게 삼켜질 수 있을 만큼 충분히 작다. 따라서, 이들은 GR 아캄프로세이트와 GR 아캄프로세이트보다 적은 복용량으로 주어진 다른 약물을 포함하는 합리적인 크기의 고정된-용량 조합 정제를 가능하게 한다. 일부 구체예에서, 이들 제제는 새로운 조성물인데, 이들은 GR 제제에 의해서 가능하게 된 하루 아캄프로세이트 용량과 복용량 빈도의 감소와 아캄프로세이트의 역치 수준이 효능을 위해 하루 24시간 동안 유지될 필요가 없다는 발견에 의해 실현 가능하게 되었기 때문이다.

본 기술의 일부 구체예는 하루 한 번 또는 두 번 복용하면 되는 하나의(비교적) 작은 용량으로 아캄프로세이트의 치료적 복용량을 투여하는 방식을 소개한다. 또한, 작은 제형은 부수적인 이익을 가질 수 있다. 무엇보다도 먼저, 작은 복용량은 더 적은 부작용을 초래할 수 있다. 또한, 그것은 매일 적은 시간이, 예를 들어 하루 한 번이 소요된다는 것으로 인해 개선된 환자 순응성을 초래할 수 있다. 추가로, 작은 제형은, 예를 들어 단일 제형이나 분리된 제형의 일부로서 다른 약물과 함께 아캄프로세이트의 더욱 편리한 동시-투여를 허용한다.

아캄프로세이트 제제

일부 구체예는 지속 또는 제어 방출을 위해 설계된 아캄프로세이트를 포함하는 제제에 관한 것이다. 아캄프로세이트와 함께 사용될 수 있는 지속 또는 제어 방출 제약 제제의 예들은, 예들 들어 미국특허 3,536,809; 3,598,123; 3,845,770; 3,916,899; 4,008,719; 4,404,183; 4,690,820; 4,851,232; 4,861,598; 4,871,548; 4,970,075; 4,992,278; 5,007,790; 5,059,595; 5,073,543; 5,120,548; 5,273,758; 5,354,556; 5,458,887; 5,582,837; 5,591,767; 5,674,533; 5,718,700; 5,733,566; 5,736,159; 5,783,212; 5,840,754; 5,912,268; 5,927,389; 6,120,803; 6,340,475; 6,363,183; 6,403,120; 6,451,808; 6,448,962; 6,548,083; 6,635,280; 6,635,281 6,682,759; 6,723,340; 6,797,283; 7,405,238; 7,413,751; 7,438,927; 7,514,100; 7,612,112; 7,731,989; Re.34,990; 7,736,667; 및 7,976,870; 미국출원공개 Nos 20110091542; 20090304768; 20090304753; 외국특허 공개 EP 0,661,045 Al; JP Kokei 61233632 및 PCT 공개 WO 9929297; WO 9912527; WO 9930692; WO 9921551 ; WO 9929305, WO 9917745; WO 9906045, WO 9833489; WO 9855107; WO 9811879; WO 9815264; WO 9737640; WO 9733566; WO 9748385; WO 9747285; WO 9718814; WO 9637202; WO 9637189; WO 9613248; WO 9608253; WO 9600065; WO 9626718; WO 9626717; WO 9632097; WO 9529665; WO 9519174; WO 9,591,174; WO 9530422; WO 9427587; WO 9625153에 설명된 물질 및 방법을 포함하며, 이들 각각은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다. 열거된 특허 및 공개 각각에서 아캄프로세이트는 1 그램 미만(예를 들어, 100mg 내지 900mg)의 복용량으로, 예를 들어 설명된 특정 제제 기술을 사용하여 각 문헌에 설명된 다른 제제를 대신해서 또는 그것에 더하여 활성제로서 사용될 수 있다. 특히, 7,514,100 특허는 연장 방출 제제를 얻기 위해서 다양한 기술들을 어떻게 통합하는지에 관한 설명을 제공하며, 이 설명은 아캄프로세이트 제제에 대해서도 사용될 수 있다.

본원에 개시된 일부 구체예는 특정된 복용량의 제1 세대 신경이완제 또는 메토클로프라미드, 특정된 복용량의 제2 세대 신경이완제, 또는 특정된 복용량의 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI 또는 SNRI 약물)과 조합하여 특정된 복용량으로 위 체류 제어 방출 아캄프로세이트를 포함하는 제약학적 제형에 관한 것이다.

활성제

본 기술의 제어 방출 경구 제형은 바람직하게 1 그램 미만의(예를 들어, 약 50mg 내지 900mg)의 아캄프로세이트 또는 동등한 양의 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 예컨대 마그네슘, 나트륨 또는 리튬 염을 포함한다. 예를 들어, 복용량은 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 350mg, 400mg, 450mg, 500mg, 550mg, 600mg, 650mg, 700mg, 750mg, 800mg, 850mg, 900mg 또는 이 큰 범위 안의 어떤 값 또는 하위 범위일 수 있다. 본원에서 주지된 대로, 다른 염들도 고려되며, 아캄프로세이트의 유사체 및 그것의 염도 마찬가지이다.

제2 약물이 제제에 포함된다면, 이러한 약물은 제어 방출 형태 또는 즉각 방출 형태로 포함될 수 있다. 추가의 약물이 아캄프로세이트와 함께 매트릭스(예를 들어, 제어 방출 매트릭스)에 포함될 수 있거나; 코팅(예를 들어, 제어 방출 코팅)에 포함될 수 있거나; 분리된 밴드 또는 층(예를 들어, 분리된 제어 방출 층 또는 즉각 방출 층)으로서 포함될 수 있거나; 또는 기질을 가진 젤라틴 캡슐에 분말, 과립 등으로서 포함될 수 있다.

제형

제어 방출 제형은 선택적으로 아캄프로세이트와 함께 매트릭스에 포함된, 또는 이 약물을 포함하는 기질 위에 지속 방출 코팅으로서 적용된 제어 방출 물질을 포함할 수 있다(용어 "기질"은 비드, 펠릿, 스페로이드, 정제, 정제 코어 등을 포괄한다). 제어 방출 물질은 원하는 대로 소수성 또는 친수성일 수 있다. 경구 제형은, 예를 들어 과립, 스페로이드, 펠릿 또는 다른 다수 미립자 제제로 제공될 수 있다. 시간에 걸쳐 아캄프로세이트의 원하는 용량을 제공하는데 효과적인 다수 미립자의 양이 캡슐에 넣어질 수 있거나, 또는 예를 들어 정제로 압축된, 어떤 다른 적합한 경구 고체 형태로 포함될 수 있다. 한편, 경구 제형은 제어 방출 코팅으로 코팅된 정제 코어로서, 또는 약물과 제어 방출 물질의 매트릭스, 및 선택적으로 다른 제약학적으로 바람직한 성분(예를 들어, 희석제, 결합제, 착색제, 윤활제 등)을 포함하는 정제로서 제조될 수 있다. 또한, 제어 방출 제형은 비드 제제 또는 삼투 제형으로서 제조될 수 있다.

제어 방출 매트릭스 제제

미국특허 No. 7,514,100('100 특허)는 약물들의 복용량으로 제어 방출 제제를 달성하는 방법을 상세히 설명하며, 이것은 본원에 참고자료로 포함된다. '100 특허는 친수성 또는 소수성 물질인 제어 방출 물질을 포함하는 매트릭스를 통해서 제어 방출 제제를 어떻게 달성하는지 설명한다.

제어 방출은 (a) 아캄프로세이트와 함께 적어도 하나의 소수성 및/또는 친수성 물질(예를 들어, 수용성 하이드록시알킬 셀룰로오스)를 포함하는 과립을 형성하는 단계; (b) 적어도 하나의 소수성 및/또는 친수성 물질 함유 과립을 적어도 하나의 C12-C36 지방족 알코올과 혼합하는 단계, 및 (c) 선택적으로 과립을 압축 및 성형하는 단계에 의해서 달성될 수 있다.

또한, 매트릭스는 용융-펠릿화, 용융-과립화, 또는 용융-압출 기술을 통해서 제조될 수 있다. 제어 방출 매트릭스는 또한 원한다면 적합한 양의 다른 물질, 예를 들어 제약분야에서 통상적인 희석제, 윤활제, 결합제, 과립화 조제, 착색제, 향미제 및 광택제를 미립자의 약 50 중량% 이하의 양으로 함유할 수 있다. 또한, 그것은 하나 이상의 이상운동증 치료 또는 치유를 함유하는 다수 미립자의 조합을 포함할 수 있다.

특정 구체예에서, 구형화제(spheronising agent)가 과립 또는 다수 미립자에 첨가될 수 있으며, 다음에 구형화되어 제어 방출 스페로이드를 생성한다. 다음에, 스페로이드는 선택적으로 본원에 설명된 것들과 같은 방법에 의해서 제어 방출 코팅으로 오버코팅된다.

코팅된 비드 제제의 제조

또한, '100 특허는 경구 고체 제어 방출 제형이 복수의 코팅된 기질을 포함할 수 있다는 것을 설명한다. 소수성 물질의 수성 분산물이 비드를 코팅하는데 사용되며, 이로써 아캄프로세이트의 제어 방출을 제공할 수 있다. 안정화된 제어 방출 비드 제제는, 예들 들어 섭취되어 바람직하게 위액과 장액에 노출되었을 때 아캄프로세이트를 서서히 방출한다. 치료적 활성제로 코팅된 기질은, 예들 들어 물에 치료적 활성제를 용해한 다음 기질 위에 용액을 분무함으로써 제조된다.

제어 방출 삼투 복용량

또한, 제어 방출 제형은 삼투 복용량 제제로서 제조될 수 있다.

코팅

본원에 설명된 제형은 선택적으로 방출 조절 또는 제제 보호를 위해 적합한 하나 이상으로 코팅으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 예컨대 위장액에 노출되었을 때 pH-의존적 또는 pH-독립적 방출을 제공하는 코팅이 첨가될 수 있다. pH-독립적 코팅이 바람직한 경우, 이 코팅은 주변 유체에서, 예를 들어 GI 관에서 pH 변화와 무관하에 최적 방출을 달성하도록 설계된다. 다른 바람직한 구체예는 위장(GI) 관의 원하는 영역, 예를 들어 위 또는 소장에서 아캄프로세이트를 방출하는 pH-의존적 코팅을 포함한다. 또한, GI 관의 하나의 원하는 영역, 예를 들어 위에서 용량의 일부를 방출하고, GI 관의 다른 영역, 예를 들어 소장에서 용량의 나머지를 방출하는 조성물을 조제하는 것이 가능하다.

알킬셀룰로오스 중합체

알킬셀룰로오스를 포함하는, 셀룰로오스 물질 및 중합체는 기질, 예를 들어 비드, 정제 등을 코팅하기에 아주 적합한 제어 방출 물질이다.

알킬셀룰로오스 중합체

알킬셀룰로오스를 포함하는, 셀룰로오스 물질 및 중합체는 기질, 예를 들어 비드, 정제 등을 코팅하기에 아주 적합한 제어 방출 물질이다.

아크릴 중합체

다른 바람직한 구체예에서, 제어 방출 코팅을 포함하는 제어 방출 물질은 제약학적으로 허용되는 아크릴 중합체이다.

가소제

코팅이 소수성 제어 방출 물질의 수성 분산물을 포함하는 구체예에서, 소수성 물질의 수성 분산물에 유효량의 가소제의 포함은 제어 방출 코팅의 물성을 더욱 개선할 것이다.

또한, 제어 방출 코팅은 적어도 하나의 통로, 구멍 등을 포함하는 배출 수단을포함할 수 있다. 통로는 미국특허 Nos. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064; 및 4,088,864에 개시된 것들과 같은 방법에 의해서 형성될 수 있으며, 이들 각각은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다. 통로는 라운드형, 삼각형, 정사각형, 타원형, 불규칙형 등과 같은 어떤 모양을 가질 수 있다.

아캄프로세이트는 장관에서 흡수되므로, 약물의 제어 방출은 바람직하게 약물 제형이 수 시간 동안 위에서 유지되는 것을 수반하거나, 일부 경우에는 특히 그것이 필요할 수 있다. 어떤 변형 없이 위에서 경구 제형의 수송 시간은 3시간 미만이다(Wen H, Park, K Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice). 따라서, 제어 방출을 달성하는 바람직한 방법은 위 체류 제형 시스템으로 그것을 송달하는 것이다. 위 체류 제형에 대한 몇 가지 접근법이 Surana AS, Kotecha RK An Overview on Various Approaches to Oral Controlled Drug Delivery System Via Gastroretention. Int'l. J. Pharm. Sci. Rev. and Research 2010;2:68-72 및 현재 포기된 미국특허출원 2005/0249798에 설명되며, 이들 각각은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다.

첫번째(및 가장 흔한) 것은 부동 약물 송달 시스템인데, 이것은 저밀도 시스템을 사용함으로써 작동하며, 약물-함유 시스템이 위 내용물 위에 부유하고 연장된 기간 동안 위에 남아 있을 수 있는 충분한 부력을 가진다. 부력 시스템을 제조하는 두 가지 방식이 있다. 첫번째는 발포 시스템이고, 두번째는 비-발포 시스템이다.

발포 시스템에서 부력은 Methocel 또는 다당류와 같은 팽윤성 중합체, 및 체온에서 기화하는 발포 성분 또는 액체를 사용하여 달성된다. 시스템이 위에 도달했을 때 기체가 중합체로 방출되며 - 예를 들어, 강한 산성 위에서의 반응이 기체 방출을 야기하거나, 또는 체온에서 액체가 기화하기 때문이다, 이것이 시스템의 부력을 유지한다. 이러한 방법은, 예를 들어 미국특허 Nos. 3,901,232, 3,944,064, 4,996,058, 5,651,985 및 German Offenlegungsschrift(DE-A) No. 3,527,852에 설명되며, 이들 각각은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다. 팽윤하는 바로 그 물질은 또한 서서히 침식하는 것일 수 있으며, 이로써 제어 방출 시스템을 송달한다.

비-발포 시스템에서는 젤-형성 수준이 높은 고도로 팽윤성인 셀룰로오스 하이드로콜로이드, 다당류, 또는 매트릭스-형성 중합체가 사용된다. 이들이 위에 도달했을 때 이 화합물들은 "수화하여 콜로이달 젤 장벽을 형성하고, 이것은 장치로의 유체 침투 속도와 그에 따른 약물 방출을 제어한다." 포착된 공기가 부력을 부여한다. 약물 송달 장치의 외부가 용해함에 따라 내부는 팽윤하고, 이로써 부력이 유지된다. 또한, 느린 침식이 약물의 제어 방출을 송달하기 위해서 사용될 수 있다. 위액으로부터 물 흡수시 팽윤하는 친수성 중합체는, 예를 들어 미국특허 Nos. 6,723,340, 6,488,962, 6,340,475 및 6,635,280에 이미 설명되었으며, 이들 각각은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다. 이들 특허는 제형이, 그것이 음식을 섭취한 상태일 때 등 유문괄약근이 수축했을 때 유문괄약근을 통과할 수 없기 때문에 위에 남아 있을 수 있는 충분히 큰 크기까지 팽윤하는 시스템을 개시한다. 결과적으로, 복용량은 적어도 4시간 동안 위에 남는다. 이들 제형은 가용성이 높은 약물과 가용성이 나쁜 약물 둘 다에 대해 바람직한 방출 및 송달 프로파일을 생성하도록 설계될 수 있다.

두번째 시스템은 생체/점막접착 시스템인데, 이것은 위 점막(점막 세포막 또는 이들에 의해서 분비된 점액에)에 결합하는 물질을 사용함으로써 작동하며, 이로써 위에서 시스템의 체류가 증가한다. 생체접착 중합체는 막에 결합하고, 점막접착 중합체는 점막 내막에 결합한다.

일부 구체예에서, 이들 중합체의 특징은, 예를 들어 분자 가요성, 친수성 관능기, 및 특정 분자량, 사슬 길이, 및 입체구조이다. 또한, 일부 구체예에서, 이들은 비독성이며 비흡수성일 수 있고, 점액소-내피 표면과 비공유 결합을 형성할 수 있고, 촉촉한 표면에 빠르게 접착할 수 있고, 약물을 쉽게 통합하고 약물 방출에 방해요인을 제공하지 않을 수 있고, 그리고 예를 들어 특정 부착 부위를 가질 수 있다.

생체/점막접착 시스템에는 세 가지 넓은 범주가 있는데, 수화-매개 접착, 결합-매개 접착 및 수용체-매개 접착이다.

수화-매개 접착에서 결합 물질은 다량의 물을 흡수해서 끈적하게 되는 팽윤성 중합체이다. 결합-매개 접착은 물리적 또는 화학적 결합을 통해서 달성된다. 물리적 결합에서는 접착 물질이 점막의 틈이나 접힌 부분에 삽입된다. 화학적 결합에서는 결합 물질이 화학적 결합을 형성한다(공유, 이온, 수소 결합 또는 반데르발스 상호작용). 마지막으로, 수용체-매개 접착에서는 결합 물질이 점액 또는 위장관에서 특정 수용체 세포와 직접 결합된다. 예를 들어, 특정한 식물 렉틴은 점막 또는 당질피질에 존재하는 당 기들과 결합한다. 이들은 이온 교환 수지와 조합될 수 있다(Burton S; Washington N; Steele RJC; Musson R; Feely L, J. Phar. Pharm. 47, 901; 이들 각각은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다).

위 체류 제형 시스템을 얻기 위한 세번째 방법은 팽윤/팽창 시스템을 사용하는 것으로서, 여기서 제형은 그것이 유문을 통과할 수 없어서 결국 위에 갇히게 될 만큼 팽윤한다. 팽윤은 물과 접촉했을 때는 팽윤하지만, 친수성 중합체 망구조에서 가교결합하여 제형이 부서지고 용해하는 것을 방지하는 중합체를 사용함으로써 얻어질 수 있다. 팽윤 정도와 기간 사이의 균형은 가교의 양을 선택함으로써 달성된다. 가교가 많이 되면 시스템은 잘 팽윤하지는 않지만 오랫동안 지속될 것이다. 반대로, 가교가 적게 되면 시스템은 잘 팽윤하지만 더 빨리 용해할 것이다. 궁극적으로, 시스템은 위액과의 상호작용이나 위 안의 다른 입자들에 의한 마모 때문에 용해할 것이다. 이러한 팽윤 메커니즘은, 예를 들어 미국특허 Nos. 3,574,820, 4,207,890, 4,434,153, 4,767,727, 4,735,804, 4,758,436, 5,002,772, 5,047,464, 5,217,712, 5,443,843, 5,651,985, 6,685,962, 7,736,667, 7,976,870 및 독일특허 No. 2,328,580에 설명되며, 이들 각각은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다. 유사한 접근법이 각각은 전체가 본원에 참고자료로 포함된, 현재 포기된 미국특허출원 2005/0249798 및 미국특허출원 2009/0304753과 20090304768에서 제안되었으며, 여기서 약물 장치는 팽윤하면서 펼쳐지는 접힌 시트이다(일부 구체예에서 열린 아코디언 모양이다). 팽윤하는 바로 그 물질은 또한 서서히 침식하는 것일 수 있으며, 이로써 약물이 알약 전체에 분포된 경우 제어 방출 시스템을 송달한다.

네번째 접근법은 약물 제형이 위의 아래에 가라않아 위의 접힌 부분에 갇히는 고밀도 제형을 사용하는 것이며, 이로써 그것은 위벽의 연동파를 견딜 수 있게 된다. 고밀도 약물 제형을 얻기 위해서 첨가되는 고밀도 성분의 예들은 황산바륨, 산화아연, 철 분말 및 이산화티탄이다.

마지막 접근법은 자기 시스템이다. 약물은 작은 내부 자석 또는 자석화 가능한 요소와 함께 투여된다. 외부 자석이 위 위에 놓이고, 이로써 약물 제형이 위를 통과해 이동하는 것을 방지한다.

약물 송달 시스템의 위 체류를 달성하기 위해서 이들 방법 중 하나를 사용하는 것은 다음의 활성 제약 성분의 제어 방출을 달성하는데 필수적일 수 있다. 다수의 가능한 방법이 있는데, 이들은 논문 Wen H, Park, K Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice에서 검토되며, 이것은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다.

첫번째 방법은 용해-제어 제제를 사용하는 것이다. 한 가지 접근법은 많은 작은 비드로 이루어진 시스템이 중합체와 같은 용해가능한 물질로 코팅된 캡슐화된 용해 시스템이다. 비드는 다양한 두께를 가지며, 이로써 다양한 비드의 외부층이 상이한 시간에서 용해한다(비드들의 상이한 두께 때문에). 비드는 정제로 압축되거나, 캡슐에 충전될 수 있다. 또는 달리, 매트릭스 용해 시스템이 사용될 수 있으며, 여기서 약물은 중합체 매트릭스 전체에 균질하게 분포된다. 매트릭스가 용해함에 따라 중합체의 그 부분에 포착된 약물이 방출된다.

두번째 방법은 확산-제어 제제로서, 이 경우 약물은 방출되려면 중합체 막이나 매트릭스를 통해서 확산해야 한다. 확산-제어 제제에 대한 첫번째 접근법은 저장소 시스템인데, 여기서 약물은 중합체 막으로 둘러싸인다. 또는 달리, 모노리스 시스템이 사용될 수 있는데, 여기서 약물은 중합체 매트릭스를 통해 분포된다.

세번째 방법은 삼투-기반 제제로서, 여기서 약물은 적어도 하나의 작은 구멍이 있는 셀룰로오스 아세테이트와 같은 반투과성 막으로 둘러싸인다. 막을 통해서 물만 확산할 수 있으며, 그래서 제형 중의 물의 농도가 증가하고, 물에 용해된 약물이 제어된 속도로 구멍으로부터 누출된다.

네번째 방법은 이온 교환-기반 제제인데, 여기서 약물은 수 불용성 이온 교환 수지와 이온 결합된다. 동일한 전하를 가진 다른 이온이 수지에 결합될 때 약물이 방출된다. 마지막으로, 이들 방법 중 일부가 조합될 수 있다. 예를 들어, 이온 교환 수지를 확산-제어 제제로 커버하는 것이 가능하다.

이들 제제 중 어느 것에 의해서 송달된 아캄프로세이트의 PK는 30분 이하의 간격으로 주기적으로, 총 용량의 분획을 함유하는 IR 캡슐을 투여함으로써 생성된 것과 유사할 것으로 기개될 수 있다. 따라서, 본원에 보고된 개 PK 연구에 사용된 과정은 여기 설명된 제제 중 어느 것으로부터 얻어질 수 있는 PK에 대한 모델일 수 있다.

GR 시스템에 의해서 송달된 아캄프로세이트는 그것이 현재 시판되는 장-코팅된 제제의 유효 용량에 의해 생성된 것들 이상의 혈중 농도를 제공하기에 충분한 용량으로 주어진다면 지연성 운동장애 및 다른 신경정신병적 징후를 치료하는데 효과적일 수 있다. 용량 및 투약 일정은 그것이 동등하거나 더 큰 농도를 생성하지 않는다면 효과적이지 않다는 전제로 가정될 수 없다.

두 가지 임상 사례는 신경정신병적 징후에 대한 아캄프로세이트의 효능이 하루 중 실질적으로 24시간 미만 동안 약물의 충분한 혈중 수준을 갖는 것에 의존할 수 있다는 것을 증명한다. 이와 같이, 하루 8시간 동안 표적 농도 이상의 혈중 수준을 유지할 수 있는 아캄프로세이트의 GR 제제는 하루 한 번 또는 최대 두 번 주어졌을 때 효과적일 수 있다. 현재, 사람에서 IR 아캄프로세이트에 대한 AUC는 아캄프로세이트의 신경정신병적 사용에 대한 선행 특허에서 설명된 사례들에서 이용된 현재 시판되는 장-코팅된 아캄프로세이트에 대한 AUC의 두 배이며, 동일한 용량의 GR 아캄프로세이트에 대한 AUC는 적어도 본 발명자들에 의해 수행된 본원에 설명된 개 연구 PK 연구에 나타낸 것만큼 높을 수 있다 - 그리고 아마도 일부 경우에는 더 높을 수 있다. 이 경우는 유효 용량의 아캄프로세이트가 동등한 세 부분으로 나눠진다면, 이들 부분 중 하나 또는 두 부분이면 이들이 본질적으로 평탄한 시간-농도 곡선을 생성하는 방식으로 8시간에 걸쳐 용량을 송달하는 GR 제어 방출 시스템으로 조제된 경우 장애를 치료하는데 충분할 것임을 나타낸다. 그렇다면 현재 시판되는 장-코팅 버전을 사용하여 주어진 용량의 1/3 미만이 동일한 효능을 가질 수 있다는 것이다. 장-코팅된 아캄프로세이트로 신경정신병적 장애를 치료하기 위하여 지금까지 특정된 복용량 범위는 1 내지 2.6 그램이다. 상기 고려사항은 하루 한 번 또는 두 번 기준으로 주어졌을 때 하루 1 그램 미만의 GR 아캄프로세이트의 하루 용량이 가진 효능을 나타낸다. 주어진 경우에서 장-코팅된 제제의 하루 1 그램이 효과적이라면 효과적인 용량은 잠재적으로 하루 한 번 100mg 만큼 낮을 수 있고, 총 하루 용량의 1/3인 GR 제제의 한 번의 하루 용량이 효과적이었고, GR 제제의 전체 생체이용률은 IR 제제에 의한 것보다 40% 더 높았다(본원에 보고된 개 연구에 의해 제시된 범위 안의 수).

상술된 혼합물 및 조성물 중 어느 것은 본원에 개시된 발명에 따른 치료 및 치료법에서 적합할 수 있으며, 단 제제 중의 활성 성분은 제제에 의해서 불활성화되지 않아야 하고, 제제는 생리학적으로 상용성이며, 투여 경로에 관용성이어야 한다. 또한, Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance." Regul. Toxicol. Pharmacol. 32(2):210-8(2000), Charman WN "Lipids, lipophilic Drogs, and oral 약물 delivery-some emerging concepts." J Pharm Sci .89(8):967-78(2000), 및 제약 화학자들에게 잘 알려진 제제, 부형제 및 담체와 관련된 추가의 정보에 대한 본원에 제시된 인용문헌들을 참조한다.

본원에서 주지된 대로, 제제는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질들 중에 필러가 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 필러, 예를 들어 미소결정질 셀룰로오스, 락토오스, 압축가능한 당, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 사전 젤라틴화된 녹말, 말토덱스트린, 칼슘 포스페이트 다이베이직, 칼슘 포스페이트 트리베이직, 탄산칼슘 DC, 규산칼슘, 이들 중 하나 이상의 조합 등을 포함할 수 있다. 이 구체예의 한 양태에서, 적어도 하나의 필러는 미소결정질 셀룰로오스일 수 있다. 미소결정질 셀룰로오스(다른 필러 또는 필러들의 조합)는 약 8% 내지 약 90% w/w의 양으로 제공될 수 있다. 정확한 양은 아캄프로세이트의 양 및/또는 예르 들어 다른 부형제 또는 물질의 양에 의존할 수 있다. 조성물은 다음의 제2 필러 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있는데, 그것은 락토오스, 압축가능한 당, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 사전 젤라틴화된 녹말, 말토덱스트린, 칼슘 포스페이트 다이베이직, 칼슘 포스페이트 트리베이직, 탄산칼슘 DC, 이들 중 하나 이상의 조합 등이다.

어떤 다른 적합한 부형제(들)가 제제에 사용될 수 있다. 예를 들어, 사용하기 적합한 부형제는, 제한은 아니지만 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 필러, 담체 등을 포함한다.

한 구체예에서, 제제는 위 체류 및/또는 제어 방출 제제에 아캄프로세이트의 혼합물을 포함한다. 이러한 제제는 본원에 설명된 물질 중 어느 것, 및 추가의 가공 조제, 예컨대 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이달 이산화규소, 및 선택적으로 착색제(들)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 콜로이달 이산화규소는 광택제로서 제제에 별도로 첨가될 수 있다. 제한되는 것은 아니지만, 콜로이달 이산화규소는 약 0.1% 내지 약 5.0% w/w, 또는 약 0.25% 내지 약 2% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 1% w/w의 범위의 농도로 첨가될 수 있다.

일부 구체예에서, 마그네슘 스테아레이트는, 예를 들어 분말 흐름을 개선하고, 블렌드가 정제 장치에 달라붙어 표면을 뚫는 것을 방지하고, 정제가 정제 다이로부터 깨끗하게 취출되도록 윤활을 제공하기 위하여 윤활제로서 첨가될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트는 전형적으로 약 0.1% 내지 약 5.0% w/w, 또는 약 0.25% 내지 약 2% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 1.25% w/w의 범위의 농도로 제약 제제에 첨가될 수 있다.

일부 구체예에서, 색 첨가제가 또한 포함될 수 있다. 착색제는 제형 강도를 구분하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게, 약물에서 사용하도록 승인된 색 첨가제(21 CFR 74, 이것은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다)는 정제 강도를 구별하기 위하여 상업용 제제에 첨가된다. 다른 제약학적으로 허용되는 착색제 및 이들의 조합의 사용도 본 발명에 의해서 포함된다.

결합제는, 예를 들어 제제에 응집 특질을 부여함으로써 결과의 제형을 압착 후 온전하게 유지하기 위하여 사용될 수 있다. 적합한 결합제 물질은, 제한은 아니지만, 미소결정질 셀룰로오스, 젤라틴, 당(예를 들어, 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스 및 말토덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 중합체(예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 등을 포함한다)를 포함한다.

당업자는 본원에 설명된 제제에 사용될 수 있는 추가의 결합제 및/또는 양을 인정할 것이다. 당업자에 의해서 인정되는 대로, 본원에 설명된 제제에 포함되었을 때 주요 필러(들) 및/또는 다른 부형제의 양은 정제의 전체 단위 중량을 그대로 유지할 수 있도록 첨가된 결합제의 양을 그에 따라 수용하도록 감소될 수 있다. 한 구체예에서, 결합제(들)는 용액으로부터 분무되며, 예를 들어 습식 과립화에 의해서 결합 활성을 증가시킬 수 있다.

붕해제는, 예를 들어 투여 후 정제 분해를 촉진하기 위해서 사용될 수 있으며, 일반적으로 녹말, 클레이, 셀룰로오스, 알긴, 검 또는 가교된 중합체이다. 적합한 붕해제는, 제한은 아니지만, 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP-XL), 나트륨 녹말 글리콜레이트 및 크로스카멜로오스 나트륨을 포함한다. 원한다면, 제약 제제는 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등을 함유할 수 있다. 당업자는 본원에 설명된 제제에 사용될 수 있는 추가의 붕해제 및/또는 붕해제의 양을 인정할 것이다. 당업자에 의해서 인정되는 대로, 본원에 설명된 제제에 포함되었을 때 주요 필러(들) 및/또는 다른 부형제의 양은 정제의 전체 단위 중량을 그대로 유지할 수 있도록 첨가된 붕해제의 양을 그에 따라 수용하도록 감소될 수 있다.

일부 구체예에서, 제제는 코팅, 예를 들어 필름 코팅을 포함할 수 있다. 필름 코팅이 포함되는 경우, 코팅 제제는, 예를 들어 필름-형성 중합체, 가소제 등을 포함할 수 있다. 또한, 코팅은 안료 및/또는 유백제를 포함할 수 있다. 필름-형성 중합체의 비제한적 예들은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 및 녹말을 포함한다. 가소제의 비제한적 예들은 폴리에틸렌 글리콜, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 피마자유 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함한다. 또한, 안료 및 유백제의 비제한적 예들은 다양한 색의 철 산화물, 많은 색의 레이크 염료, 이산화티탄 등을 포함한다.

또한, 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 송달 시스템으로부터 본 발명의 화합물을 제조하거나 투여할 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질에 대한 설명은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20th ed, Lippincott Williams & Wilkens Publishers(2003))에 포함된 물질에서 찾을 수 있으며, 이것은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다.

조제 및 투여를 위한 여러 기술은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20th ed, Lippincott Williams & Wilkens Publishers(2003))에서 찾을 수 있으며, 이것은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다.

상기 언급된 대로, 본원에 개시된 조성물 및 제제는 또한 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 물질 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 저장 및 추후의 투여를 위해서 제조될 수 있다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2003)의 포함된 물질에 설명된 것들을 포함하는 치료적 사용을 위한 어떤 허용되는 담체 또는 희석제가 사용될 수 있으며, 이것은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다. 본원에서 용어 "담체" 물질 또는 "부형제"는 그 자체는 치료제가 아니지만 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트로, 또는 대상에게 치료제를 송달하기 위한 비히클로서 사용되거나, 또는 취급 또는 저장 특성을 개선하거나, 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 물품으로 조성물의 용량 단위의 형성을 허용 또는 촉진하기 위해서 첨가되는 어떤 물질을 의미할 수 있다. 부형제는 제한이 아닌 예시의 방식으로 희석제, 붕해제, 결합체, 접착제, 습윤제, 중합체, 윤활제, 광택제, 불쾌한 맛이나 냄새를 가리거나 상쇄하기 위해 첨가된 물질, 풍미제, 염료, 향기 및 조성물의 외형을 개선하기 위해 첨가된 물질을 포함할 수 있다. 허용되는 부형제는 락토오스, 수크로오스, 녹말 분말, 옥수수 녹말 또는 그것의 유도체, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐알코올, 식염수, 덱스트로오스, 만니톨, 락토오스, 레시틴, 알부민, 나트륨 글루타메이트, 시스테인 염산염 등을 포함한다. 연성 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제의 예들은 식물성 오일, 왁스, 지방, 및 반고체 및 액체 폴리올을 포함한다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 부형제는, 제한은 아니지만, 물, 폴리올, 수크로오스, 전화 당 및 글루코오스를 포함한다. 주사가능한 용액을 위한 적합한 부형제는, 제한은 아니지만, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일을 포함한다. 제약 조성물은 추가로 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 버퍼, 코팅제, 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 주사를 위한 멸균 조성물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2003)에 포함된 물질에서 설명된 대로 종래의 제약 관례에 따라서 조제될 수 있다. 예를 들어, 물 또는 참깨유, 땅콩유 또는 면실유와 같은 자연 발생 식물성 오일과 같은 비히클, 또는 에틸 올레에이트 등과 같은 합성 지방 비히클에 활성 화합물의 용해 또는 현탁이 바람직할 수 있다. 버퍼, 보존제, 항상화제 등은 승인된 제약 관례에 따라서 포함될 수 있다. 화합물은 또한 마이크로캡슐화된 형태로 제조될 수 있다. 게다가, 원한다면 주사가능한 제약 조성물은 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 원한다면, 흡수 증진 제제(예를 들어, 리포솜)이 이용될 수 있다.

음식 섭취 상태 유도체를 사용한 위 체류의 증진

위 체류 약물 송달 시스템은 환자가 음식 섭취 상태일 때, 위가 이동성 복합 운동(MMC)의 III 기의 강한 연동 수축을 야기하지 않을 때 개선된 기능을 가질 수 있다. 그러나, 음식은 아캄프로세이트의 생체이용률을 약 30%까지 감소시킬 수 있다. 이론에 결부시키기를 바라지는 않지만, 아캄프로세이트 생체이용률에 대한 음식 효과의 메커니즘은 불명이나 그것은 제한된 용량의 수동적 수송 메커니즘에 있어서의 경쟁과 관련될 가능성이 있다. 본 발명자들은 아캄프로세이트의 더욱더 최적의 약동학과 생체이용률을 위해서 음식 섭취 상태가 유도될 수 있고, 충분한 식사가 이루어지는 방식으로 아캄프로세이트의 흡수를 방해하지 않으면서 MMC에 영향을 미칠 수 있다고 결정했다.

따라서, 일부 구체예에서, 위에서 "음식 섭취 상태"를 유도하여 MMC의 수축을 저해하고 위 체류 시간을 증가시킬 수 있는 제제가 아캄프로세이트와 함께 동시-투여된다. 일부 구체예에서, 음식 섭취 상태 유도제는 어떤 적합한 음식 섭취 상태 유도제이며, 제한은 아니지만 미국특허 No. 7,405,238에 설명된 것들 중 어느 것을 포함하고, 이것의 내용은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다. 예를 들어, 음식 섭취 상태 유도제는 (a) 글리신, 글리실글리신, 및 이들 두 화합물 중 어느 것의 염, (b) C4-C8 당 알코올, (c) 알칼리 및 알칼리 토금속 도쿠세이트, (d) 베타-카소몰핀, (e) 알파-리포산(라세미 혼합물, R 거울상이성질체와 같은 거울상이성질체, 또는 부화된 거울상이성질체 혼합물)과 같은 디티오유기산 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된 제제일 수 있다. 전형적인 구체예에서, 음식 섭취 유도제는, 예를 들어 알파-리포산이다. 일부 구체예에서, 알파-리포산은 약 40mg 내지 700mg 또는 이들 사이의 어떤 값 또는 하위 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380 390, 400, 450, 500, 550 내지 약 600mg, 또는 이들 사이의 어떤 값 또는 하위 범위이다. 일부 양태에서, 알파-리포산은, 예를 들어 약 100 내지 약 300mg, 또는 이들 사이의 어떤 값 또는 하위 범위의 복용량일 수 있다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 라세미 형태로 주어지고, 다른 양태에서 그것은 R 거울상이성질체로 주어진다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 위 체류 조성물에 포함된다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 위 체류 시스템의 코팅에 적어도 부분적으로 포함된다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 위 체류 시스템에 포함된다. 일부 양태에서, 위 체류 시스템은 원하는 시간 기간 안에, 예를 들어 섭취 후 최초 1시간 또는 예를 들어 최초 1시간 안의 어떤 시간 기간 안에 알파-리포산을 방출하도록 설계된다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 아캄프로세이트와 조합하여, 예를 들어 1 그램 미만(예를 들어, 100 내지 700mg), 또는 이들 사이의 어떤 값 또는 하위 범위의 용량의 아캄프로세이트와 조합하여 포함된다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 아캄프로세이트와 조합하여, 또한 신경이완(항정신병) 약물과 더 조합하여 포함된다. 일부 양태에서, 알파-리포산은 아캄프로세이트 및 세로토닌 재흡수 저해제 약물(SSRI 또는 SNRI)과 조합하여 포함된다.

하기 실시예 10에서 예시되고, 미국특허 No. 7,405,238의 포함된 물질에 교시된 대로, 어떤 적합한 음식 섭취 상태 유도제가 위 체류 정제의 즉각 방출 코팅으로서 이용될 수 있다. 이론과 결부시키려는 것은 아니지만, 알파-리포산과 같은 음식 섭취 상태 유도제가 아캄프로세이트를 함유하는 위 체류 정제의 즉각 방출 코팅에 포함되었을 때 알파-리포산의 거의 전부가 아캄프로세이트의 대부분이 십이지장에 도달하기 전에 시간에 십이지장을 통과할 것으로 생각되며, 따라서 알파-리포산과 아캄프로세이트가 동일한 제한-용량 수동적 수송 시스템에서 잠재적으로 경쟁한다고 해도 아캄프로세이트 생체이용률의 감소는 거의 또는 전혀 일어나지 않을 것으로 기대된다(실제로 공통 수송장치가 있는지의 여부는 알려져 있지 않다).

약 40mg 내지 약 600mg, 약 60mg 내지 약 500mg, 약 80mg 내지 약 400mg, 또는 약 100 내지 약 300mg(또는 이들 범위들 및 값들 중 어느 것 사이의 하위 값 또는 하위 범위)의 범위의 알파-리포산의 복용량이 위 체류 아캄프로세이트 정제의 즉각 방출 성분으로서 사용되었을 때 적합할 수 있다. 예를 들어, 알파-리포산이 정제에 코팅으로서 포함되었을 때 이러한 제제는 환자가 빈 속에 알약을 복용했을 때도 GR 아캄프로세이트의 약동학적 이익을 즐길 수 있게 할 수 있다.

비제한적 예로서, GR 아캄프로세이트 정제는 불활성 성분과 150mg R-알파-리포산의 혼합물로 코팅된, 팽윤성 매트릭스에 350mg의 아캄프로세이트를 함유할 수 있다. 이러한 정제 2개를, 예를 들어 하루 한 번 복용하는 것은 지연성 운동장애나 다른 신경정신병적 장애의 치료에서 장-코팅된 아캄프로세이트 정제 2-3 그램(6-9개 알약, 하루 세 번 일정으로 복용)과 동일한 치료적 이익을 제공할 수 있다. 알약 2개는 취침시 또는 기상시 복용될 수 있다. 따라서, 환자는, 예를 들어 집에서 하루 한 번 이 의약을 복용할 수 있다. 이런 일정은 편리함과 치료 충실성을 상당히 증진시킬 수 있다.

예를 들어, 알코올중독 치료의 경우, 치료에 대한 엄격한 순응이 특별히 중요할 수 있다. 따라서, 더 큰 편리함, 사용 용이성 및 순응을 제공할 수 있는 본 방법 및 조성물은 이러한 환자에서 더 나은 치료를 가져올 수 있다. 실제로, 본원에 설명된 기술의 일부 구체예는 알콜 의존의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 아캄프로세이트는 본원에 제시된 복용량으로 본원에 제시된 대로 조제될 수 있다. 예를 들어, 복용량은 하루 2-3 그램 이하일 수 있지만, 일부 구체예에서 본원에 설명된 대로 조제되었을 때 그것은 하루 1 그램 미만, 예를 들어 40-700mg 또는 그 안의 어떤 하위 값 또는 하위 범위일 수 있다. 개선된 충실성 및/또는 편리함도 사실일 수 있으며, 알콜 의존을 치료하는 경우만큼 순응이 중요한지의 여부와 무관하게 다른 상태에도 적용될 수 있다. 본 방법 및 조성물이 개선된 편리함과 순응을 제공할 수 있다는 사실은 아캄프로세이트로 치료될 수 있는 많은 상태에 유익할 수 있다.

특허 7,405,238(전체가 본원에 포함된다)의 명세서에 설명된 많은 것들을 포함하는, 다른 영양분 및 약물이 알파-리포산을 대신해서 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 알파-리포산은 음식을 섭취한 상태의 유도제로서 사용된다. 예를 들어, 알파-리포산은 매우 안전하다. 두번째, 알파-리포산의 대사성 효과는 항정신병 약물의 부작용을 완화하는데 특정한 이익을 가질 수 있다. 알파-리포산은 항산화제이며, 산화성 스트레스는 TD를 야기할 수 있는 기저 신경절에 대한 신경이완제-유도 세포 손상의 메커니즘 중 하나이다. 추가로, 알파-리포산은 글루코오스 대사에 대한 신경이완제의 잠재적인 부작용을 완화할 수 있는 혈당강하 작용을 가진다.

실시예

실시예 1

사례 1: 56세 여성이 여러 신경이완제와 기분안정제에 의한 분열정동 장애의 치료에 의해서 유도된 오래 지속된 지연성 운동장애를 나타냈다. 그녀의 TD는 턱의 좌우 운동, 찡그림 운동, 몸통 흔들림 및 계속된 불수의 차기, 다리꼬기, 및 다리와 발의 비틀림 운동을 특징으로 했다. 그녀가 TD의 치료를 위해서 나타났을 때 그녀는 제2 세대 신경이완제인 라모트리진과 퀴티아핀으로 정신 질병에 대해 치료받고 있었다. 그녀는 하루 세 번 아캄프로세이트 666mg으로 시작했으며, 증상이 부분적으로 완화되었다. 아캄프로세이트를 하루 세 번 999mg까지 증가시켰을 때 그녀는 TD의 완전한 완화를 나타냈다. TD의 증상이 없어지고 두 달 후 그녀는 퀴니아핀을 제1 세대 신경이완제인 퍼페나진으로 바꿨는데, TD 증상은 재발되지 않았다.

TD 증상이 없어지고 몇 주 더 지난 후에 그녀는 아캄프로세이트를 중단했다. TD 증상이 재발되었고, 아캄프로세이트와 퍼페나진의 조합을 사용하는 동안에는 나타나지 않았던 불안과 동요를 느꼈다.

그녀는 아캄프로세이트를 재개했는데, 하루 세 번 666mg이 완전한 완화를 제공하지 않았다는 것이 발견되었지만, 하루 세 번 999mg은 완화를 제공했다. 이 용량에서 그녀는 다시 불안과 동요에 대한 완화를 얻었다.

아캄프로세이트의 효능이 역치 혈중 수준 이상에서 충분한 시간과 관련되었다는 가설을 시험하기 위하여, 환자에게 하루 한 번 아캄프로세이트 1332mg을 복용해 보도록 시켰다. 이 용량에서 그녀는 계속 TD의 불수의 운동은 사라졌지만, 설사 및 경련성 복통과 같은 유의한 GI 부작용을 나타냈다.

이 결과는 용량을 균일하게 분포시키는 대신에 용량을 더 큰 비율로 한 번에 제공했을 때 더 낮은 총 하루 용량에서 TD에 대한 아캄프로세이트의 효능을 나타냈다. 이것은 하루 24시간 당 충분한 시간 동안(예를 들어, 6-14시간, 바람직하게 약 8시간) 치료적 역치 값 이상의 농도로 아캄프로세이트의 사용은 24시간 치료 효과를 제공하기에 충분하다는 것을 증명한다.

실시예 2

사례 2: 34세 남성이 분열정동 장애에 대한 몇 가지 신경이완제에 대한 노출로 인한 TD에 대해 수년 동안 아캄프로세이트로 치료되었다. 그는 현재 그의 정신병을 위해서 라모트리진과 퀴티아핀으로 치료되고 있었으며, 하루 세 번 기준으로 아캄프로세이트 1032mg + 999mg + 1032mg를 복용하고 있었다. 아캄프로세이트의 이 용량은 뺨과 입의 불수의 운동, 몸통의 흔들림 운동, 및 사지의 비틀림 운동을 포함하는 TD의 불수의 운동을 완전히 완화했다. 하루 세 번 999mg은 불수의 운동의 충분한 완화를 제공하지 않았다. 치료적 역치 가설을 시험하기 위하여 환자에게 하루 한 번 아침에 1032mg의 아캄프로세이트를 복용하도록 시켰다. 이 용량에서 그는 아침와 이른 오후에는 불수의 운동이 사라졌고, 저녁에는 재발되었다. 첫번째 용량 후 8-10시간 후인 늦은 오후에 1032mg의 두 번째 용량을 그에게 주었을 때 그는 증상의 완전한 완화를 얻었다. 그가 불수의 운동의 완화를 얻었을 때 그는 또한 운동이 나타났을 때보다 적은 불안과 동요를 나타냈다고 언급했다.

이들 사례 모두 두 가지 가설을 지지한다: 1) TD(및 반복적인 원치않는 정동 증상을 특징으로 하는 다른 신경정신병적 장애)에서 아캄프로세이트에 대한 치료 반응은 PK 곡선의 AUC가 아니라 아캄프로세이트 수준이 특정 역치 이상인 시간의 양과 관련된다. 이것은 두 경우 모두 환자가 더 적은 총 하루 용량이지만 높은 개별 용량의 아캄프로세이트를 받았던 섭생에서 더 나아졌기 때문이다. 이것은 예상치 못한 것으로서, 아캄프로세이트의 더 적은 용량이 더 높은 용량보다 전자는 하루 한 번 또는 두 번 주어졌고, 후자는 하루 세 번 주어졌을 때 더 잘 작동할 수 있다는 것은 그것은 지금까지 알려지지 않았었다. (2) 아캄프로세이트와 신경이완제의 조합은 정신병 및 TD와 관련된 불안과 동요의 완화를 제공할 수 있다. 이것은 예상치 못한 것으로서, 아캄프로세이트 자체는 항불안 효과를 갖지 않기 때문이다.

보고된 사례의 암시된 내용과 개 연구로부터의 결과를 조합하면, GR 시스템에 의해서 송달된 아캄프로세이트는 하루 한 번 또는 두 번 주어졌을 때 TD 및 다른 신경정신병적 장애의 증상을 완화할 수 있다는 것을 추론할 수 있다. GR 시스템을 통한 아캄프로세이트의 단일 용량으로부터의 AUC는 아캄프로세이트의 기존 장-코팅된 정제 제제의 단일 용량으로부터의 AUC보다 2배 이상일 수 있다는 것을 고려하면, 그것은 하루 한 번 또는 두 번 기준으로 주어졌을 때 GR 아캄프로세이트의 1 그램 미만의 총 하루 용량이 사례 예들에서 TD를 치료하는데 충분할 수 있었음을 나타낸다. 따라서, TD 사례의 일부 경우, 아마도 대부분의 경우에는 GR 제어 방출 시스템에 의해서 송달된 아캄프로세이트의 최소 유효 하루 용량은 1 그램 미만일 수 있으며, 이것은 장-코팅된 제제에 대해 지금까지 보고된 유효 복용량의 최소 범위이다. 더 나아가, 장-코팅된 정제를 사용한 지금까지의 경험은 1 그램의 용량에서 TD의 증상의 충분한 완화를 절대 나타내지 않았지만, 본원에서 일부 구체예에서는 1 그램 미만의 하루 용량이 검출가능한 치료 효과는 제공하지 않지만 완전한 증상 완화를 제공할 수 있다는 것이 주지되어야 한다.

실시예 3

4마리 개에서 약동학적 연구를 수행했다. 개들은 즉각 방출(IR) 아캄프로세이트 캡슐을 경구 제공받았다. 어느 날 325mg의 아캄프로세이트를 함유하는 단일 캡슐을 이들에 제공했다. 한 주 후 다른 날은 아래 표 1에 나타낸 대로 30분마다 투여되는 더 적은 용량으로 나눠진 325mg 아캄프로세이트를 제공했다.

아캄프로세이트를 송달하는 이런 방식은 제어 방출 GR 시스템에 의한 위로의 아캄프로세이트의 송달을 모사한다. 도 1-4는 IR 아캄프로세이트와 모사된 GR 제어 방출 아캄프로세이트를 비요한 각각의 개에 대한 시간-농도 곡선이다.

표 2는 각 4마리 개에서 아캄프로세이트의 두 송달 버전의 약동학적 변수를 나타내며, 관심의 몇 가지 변수에 대해서 두 버전 사이의 흥미로운 비율을 보여준다. 이 표에서 임의로 선택된 두 역치 2000 ng/mL 및 3000 ng/mL 이상에서 체류 시간을 그래프를 측정하여 계산했다. 체류 시간 옆의 별표는 체류 시간이 단일 연속 기간이 아니라 두 분리된 단편을 포함했음을 나타낸다. AUC는 항상 모사된 GR 시스템에서 더 컸는데, 4마리 개 중 2마리의 차이는 임상적으로 유의하지 않았다. 한 사례에서 이 차이는 2배를 초과했다. 작은 샘플에서 이런 차이는 개체간 아캄프로세이트 흡수의 잘 알려진 다양성에 따른다. Cmax는 AUC가 유의하게 더 높았을 때도 항상 모사된 GR 시스템에서 유의하게 더 낮았다. 두 역치 이상에서 체류 시간은 GR 시스템에서 유의하게 더 높았다.

실시예 4

표 3은 4시간 이상 동안 거의 일정한 수준의 약물을 제공하기 위하여 아캄프로세이트를 송달할 수 있는 위 체류(GR) 기술을 열거한다. 표 4는 본원에 설명된 구체예들에서 이용된 제제를 생성하기 위하여 위 체류 기술과 함께 적용될 수 있는 제어 방출 기술의 예들을 열거한다.

실시예 5

아캄프로세이트 칼슘의 위 체류 제제의 조성물. 이 정제는 위액과 접촉했을 때 팽윤하며, 음식 섭취 상태(예들 들어, 식사의 결과로서)에서 투여된다면 수 시간 동안 위에 보유된다. 이 제제는 400mg 및 800mg 정제로 제조되었다. 이들은 비스듬한 가장자리를 가진 표준 라운드형 이중 볼록형 백색 정제이다. 두 정제 강도는 쉽게 삼켜지도록 Opadry® II White(Colorcon, Inc.)로 분무 코팅된다. 정제수가 Opadry에 대한 부형제이며, 이것은 코팅 과정 동안 증발한다. 코팅의 총 중량은 예비 코팅 중량의 2% 내지 4%이다.

코팅 전 정제는 다음의 표에 나타낸 성분들을 포함한다:

실시예 6

400mg과 800mg GR 아캄프로세이트 정제의 용해 프로파일. 400mg 또는 800mg 정제를 아세테이트 용액(pH 4.5) 또는 1N HCl(pH 1.0)에 용해했다. 용액에 방출된 활성 성분의 퍼센트를 1, 2, 4, 6, 8 및 10시간에서 결정했다. 각 방출 프로파일을 6개의 상이한 시험 용기에서 평가했다. 다음의 표들은 시간의 평방 제곱근에서 방출이 대략 선형이 되는 것을 나타내는 결과를 보여준다. 각 표에서 4번째 칼럼은 방출이 시간의 평방 제곱근에 정확히 비례했던 경우 방출된 약물의 양을 보여주며, 명시된 계수는 0.27 내지 0.3의 범위이다.

실시예 7

재조제된 아캄프로세이트와 제1 세대 신경이완제의 조합

제1 세대 신경이완제(항정신병 약물)는 조현병 및 다른 정신병적 장애의 치료에서는 물론 메스꺼움과 구토의 치료 및 예방에서 50년 이상 사용되었다. 이들 약물 중 최초로 시장에 소개된 것은 클로르프로마진이었으며, 다른 것들은 티오리다진, 퍼페나진, 트리플로페라진, 할로페리돌, 플루페나진, 록사핀 및 몰린돈을 포함한다. 이들의 공통된 특징은 이들이 전부 D2 및 D3 도파민 수용체에서 도파민 길항제라는 점이며, 각각은 다른 신경전달물질의 수용체에 대해 그 자신의 고유한 효과를 가진다. 이들 약물의 주된 단점 중 하나는 운동 장애를 일으키는 경향이다. 급성 투여는 파킨슨증(수전증, 강직, 운동완서 및 불안정한 보행)을 포함하는 운동 장애뿐만 아니라 근긴장이상, 운동장애 및 정좌불능을 일으킬 수 있다. 만성적으로 제공되었을 때는 이들은 약물이 중단되더라도 지속되며 심지어 영구적일 수 있는 만성 운동 장애를 일으킬 수 있다. 이런 장애는 지연성 운동장애(TD), 지연성 근긴장이상 및 지연성 정좌불능을 포함한다. 제1 세대 신경이완제의 장기 사용에 의한 TD 및 다른 지연성 운동 장애의 발생은 25%를 초과하며, 노인 환자들에서는 훨씬 더 높은 비율이다. 부분적으로 TD의 매우 높은 위험 때문에 만성 투여시 TD 및 관련된 운동 장애를 일으킬 위험이 적은 제2 세대 신경이완제가 개발되었다. 이들 약물은 리스페리돈, 퀴티아핀, 클로자핀, 올란자핀 및 아리피프라졸을 포함한다. 이들 약물에 의한 TD의 발생은 5% 미만이며, 전부 삶의 기대에 영향을 미치는 충분한 중증도의 대사성 부작용과 관련된다. 이들 부작용은 체중 증가, 당불내성, 및 지질 대사 교란을 포함한다. 클로자핀만 제외하고 제2 세대 신경이완제는 조현병 및 다른 정신병적 장애를 치료하는데 그다지 효과적이지 않다. 클로자핀은 몇 가지 정신병의 치료로서 더 효과적이지만, 약물을 사용하기 위한 요건으로서 환자의 백혈구 수의 주기적 모니터링을 필요로 하는 무과립구증의 유의한 발생을 포함하는 추가의 심각한 의학적 부작용을 가진다. 제1 세대 신경이완제, 특히 효능이 높은 것들은 제2 세대 신경이완제보다 대사성 부작용의 발생이 훨씬 더 낮고, 일부 제1 세대 신경이완제, 예를 들어 몰린돈은 이들을 전혀 나타내지 않는다.

제1 세대 신경이완제가 지연성 운동작애를 일으키거나 악화시킬 높은 위험 없이 제공될 수 있다면, 이들은 제2 세대 신경이완제의 대사성 부작용을 갖지 않으므로 정신병적 장애를 가진 대부분의 환자를 치료하는데 있어서 제2 세대 신경이완제보다 바람직할 것이다. 본원의 일부 구체예는 제1 세대 신경이완제와 GR 송달 시스템을 통해서 지연 방출하도록 설계된 아캄프로세이트의 새로운 제제의 고정 용량 조합을 이용하는 것에 관한 것이다. 기존의 장-코팅된 정제 제제가 사용된다면 아캄프로세이트의 고 용량이 TD를 치료하는데 필요했기 때문에 이러한 조합은 지금까지 실시되지 않았었다. 정신병적 환자들에 공통된 순응성 문제가 제기된다면, 하루 2알을 초과하는 알약 섭생은 효능이 감소될 위험이 있다. 아캄프로세이트의 유의하게 더 많은 그램이 TD를 치료하는데 필요했다면, TD에 대한 아캄프로세이트의 유효 용량과 제1 세대 신경이완제의 유효 용량의 조합은 적어도 3개 알약으로 나눠질 필요가 있는데, 하나의 알약에서 500mg을 상당히 넘는 장-코팅된 아캄프로세이트의 용량은 그 알약이 불쾌할 정도로 너무 커지고, 심지어 제2 약물의 첨가를 못하게 되기 때문이다. TD 치료에 필요한 장-코팅된 아캄프로세이트의 실제 복용량은 실제로 일부 경우 훨씬 더 높으며, 3 그램을 초과할 수 있다. 한편, 필요한 아캄프로세이트의 상이한 제제의 필요한 용량이 1 그램 미만이었다면, 정신명과 TD 모두에 대해 효과적인 치료는 1개 또는 2개의 조합 알약에 의해서 송달될 수 있었다. 이러한 것은 본원에 설명된 제제를 사용하여 아캄프로세이트의 하위 그램 복용량과 제제를 제공하는 경우이다.

장애를 예방하는 약물이 그 장애를 치료하는 것은 아니지만, 효과적인 치료는 완전히 예방하지는 않아도 장애의 중증도를 약화시킬 것이라고 기대될 수 있다. 두 사례 예에서, 확립된 TD 및 정신 장애를 가진 환자는 신경이완제와 함께 아캄프로세이트를 복용했고, 그들의 TD 증상의 완전한 완화를 나타냈다. 또한, 환자들은동일한 조합을 복용했을 경우 TD 증상이 완전히 사라졌고, 베이스라인의 TD도 갖지 않았다. 제1 세대 신경이완제가 대부분의 환자에서 확립된 TD를 치료하는데 효과적이었던 아캄프로세이트의 용량과 동시-투여된다면 TD의 발생은 더 낮아질 것이다. 일부 환자에서 TD가 발생했다면 중증도는 아캄프로세이트가 제공되지 않았을 경우보다 반드시 낮을 것이다.

따라서, 일부 구체예는 특히 다음의 두 가지 기술에 관한 것이다: (1) 신경이완제와 아캄프로세이트의 용량이 하나의 알약에 조합된 조성물, 및 용량이 동시 송달되는 다수 단위로 나눠진 조성물, 예를 들어 단일 블리스터 팩에 든 각 약물의 하나의 정제를 포함하는, 정신병적 장애를 치료하기에 충분한 제1 세대 신경이완제의 용량과 지연성 운동장애를 치료하기에 충분한 아캄프로세이트의 용량을 함유하는 조성물; 및 (2) 조현병, 양극성 장애, 분열정 동 장애, 정신병적 특징을 가진 우울증, 망상 장애, 다른 정신병적 상태, 환각 및 망상 증상 중 하나 이상을 치료하기 위한 이러한 조성물의 사용. 일부 양태에서 조성물은 이러한 의약의 사용시 주로 동반되는 또한 메스꺼움 및 구토의 증상을 치료하거나 예방할 수 있다. 설명된 기술에서 사용은 확립된 TD를 갖거나 갖지 않는 환자에서 사용될 수 있다.

놀랍고 예상치 못하게 일부 구체예에서 TD를 치료하는데 있어서 지금까지 설명된 투약 범위보다 낮은 아캄프로세이트의 용량이 이러한 낮은 용량이 TD의 이전에 설명된 치료에서 이용된 장-코팅된 알약과 동일한 PK 프로파일을 갖지 않을 수 있음에도 효과적으로 사용될 수 있으며, 이러한 낮은 용량은 일부 구체예에서 장-코팅된 아캄프로세이트의 유사하게 효과적인 용량에 의해서 생성된 것보다 낮은 24시간 AUC를 생성할 수 있다. 또한, 우리는 신경이완제와 함께 아캄프로세이트를 받은 TD 및 정신 장애를 가진 환자가 아캄프로세이트 단독은 이들 증상에 영향을 미치지 않음에도 불안 및 동요에 기대치 않은 개선을 나타냈다는 것에 주목한다.

아캄프로세이트에 대한 GR 송달 시스템을 조제하기 위한 특정한 기술은 문제되지 않으며, 4시간 이상 동안 혈중 아캄프로세이트 수준을 거의 일정하게 유지할 수 있는 어떤 시스템이 사용될 수 있다는 것이 자명하다.

표 8은 제1 세대 신경이완 약물 및 이들이 일반적으로 처방되는 하루 복용량 범위를 열거한다. 본원의 일부 구체예는, 해당 표에 명시된 복용량 중 하나 또는 아래 표에 제시된 최소 용량의 1/2, 및 최대 용량 이하, 또는 이들 사이의 어떤 값 이하의 복용량으로, 표 8에 설명된 약물 중 하나의 용량과 함께 50 내지 500mg의 아캄프로세이트의 복용량을 송달하는 표 9의 GR 기술 중 하나를 실시한 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 예로서, 정제는 퍼페나진이 아캄프로세이트의 코어를 둘러싼 팽윤성 정제로 조제된 250mg 아캄프로세이트와 함께 4mg 퍼페나진을 포함할 수 있었다.

실시예 8

아캄프로세이트와 제2 세대 신경이완제의 조합

GR 아캄프로세이트의 용량은 100mg 내지 800mg일 수 있다. 이 근거는 최소 용량이 이 양물의 현재 시판되는 최송 용량의 대략 1/2이라는 것이다. 제1 세대 신경이완제의 일부 비제한적 실시예의 복용량 범위의 예들이 표 10에 주어진다. 제2 세대 신경이완제의 일부 비제한적 실시예의 복용량 범위의 예들이 표 11에 주어진다. 예를 들어, 신경이완제의 복용량은 아래 표에 제시된 최소 용량의 1/2에서 최대 용량까지의 범위, 또는 이들 사이의 어떤 값일 수 있다.

실시예 9

아캄프로세이트와 SSRI 및 SSRI 항우울제의 조합

SSRI와 SNRI는 OCD와 PTSD에서 효과적이며, 두 상태는 모두 아캄프로세이트에 의한 치료에도 또한 반응할 수 있다. 또한, SSRI 및 SNRI는 반복적인 원치않는 상동 사고, 인식, 및 행동이 증상의 일부일 수 있는 우울증 및 불안 장애를 치료하는데 사용된다. 아캄프로세이트와 세로토닌 재흡수 저해제는 상이한 작용 메커니즘을 가지므로, 이들 장애에 대한 이들의 치료 효과는 상승작용성일 수 있다. GR 아캄프로세이트가 하루 한 번 또는 두 번 일정으로 하루 1 그램 미만의 하루 용량에서 효과적일 수 있다는 사실은 SSRI 또는 SNRI와 GR 아캄프로세이트의 고정 용량 조합을 실현 가능하게 한다.

GR 아캄프로세이트의 용량은 100mg 내지 800mg일 수 있다. 일부 구체예는 최소 용량이 이 약물의 현재 시판되는 최소 용량의 대략 1/2, 예를 들어 아래 표에 제시된 최소 용량의 1/2, 및 최대 용량 이하, 또는 이들 사이의 어떤 값인 조합에 관한 것이다.

실시예 10

본원에서 주지된 대로, 일부 구체예는 아캄프로세이트의 1 그램 미만의 하루 용량이 다양한 상태 및 장애를 효과적으로 치료하도록 제조될 수 있다는 새롭고 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 특히, 일부 구체예는 각 24시간 기간 동안 충분한 시간 동안 역치 이상으로 아캄프로세이트 농도 또는 혈중 수준을 유지하는 제제 및 복용량 일정에 관한 것이다. 이러한 제제 및 일정은 아캄프로세이트 농도가 전체 24시간 기간 동안 역치를 초과하지 않는 경우나 또는 아캄프로세이트의 농도 또는 수준이 24시간 기간 같은 주어진 시간 기간 동안 매우 일관성이 없는(정류 수준이 아닌) 경우에도 효과적일 수 있다.

일부 구체예에 따라서, GR 아캄프로세이트의 총 하루 용량을 1 그램 이하로 유지하고, 하루 1알 또는 2알의 알약으로 치료를 제한하면서 임상 효능을 최적화하기 위해서 조정될 수 있는 적어도 많은 변수가 있다: 하루 한 번 또는 두 번 복용량; 제어 방출 시간(4 내지 8시간 또는 그 사이의 어떤 값); 위에서 체류 시간; 및 아캄프로세이트의 용량(100mg 내지 1000mg). 이들 변수는 제한으로 의도되지 않는다.

다음은 개념을 예시하는 것을 돕는다. 2010년 연구에서 건강한 지원자들이 장-코팅된 아캄프로세이트 정제를 하루 세 번 666mg 받았다(Hammarberg et al.: Acamprosate Determinations in Plasma and Cerebrospinal Fluid After Multiple Dosing Measured by Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy: A Pharmacokinetic Study in Healthy Volunteers. Ther 약물 Monit 2010;32:489-496). 정류 상태 혈중 수준에 도달하는데 6일 걸렸으며, 이후 평균 수준은 760 ng/mL 내지 915 ng/mL에서 변동했다. 반면에, 666mg의 단일 용량 후, Cmax는 평균 286 ng/mL이었다. 저자들은 이들이 관찰한 농도가 다른 저자들에 의해 보고된 것들보다 더 높았다는제 주목하며, 예들 들어 장-코팅된 제제의 하루 세 번 666mg에서 380 ng/mL의 평균 정류 상태 농도를 나타냈던 알코올중독 환자의 연구를 인용한다. 대부분의 환자에서 666mg 타이 용량의 효능은 알코올중독에서 치료적 효능의 역치 정류 상태 수준이 500 ng/mL 미만으로 제공될 가능성이 있다.

지연성 운동장애(TD) 및 다른 신경정신병적 장애에서 치료적 효능을 위한 역치 혈중 수준은 일반적으로 1000 ng/mL 이하이고, 일반적으로 300 ng/mL 이상인 것으로 생각되며, 본 발명자들에 의한 TD의 성공적인 치료에서 사용된 용량은 하루 2 내지 4 그램이었다.

본원에 설명된 개 연구에서, 대상 동물은 전형적으로 약 10kg의 체중이었고, 8시간에 걸쳐 시간의 평방 제곱근에 비례하여 방출되는 324mg의 모사된 GR 용량을 받았으며, 실험 시작 후 7.5시간 후에 약물이 100% 송달되었다. 이 연구에서 평균 시간 농도는 8.3시간 후에 2000 ng/mL 이상이었다. (1) 약동학의 선형성; (2) mg/kg 기준으로 외삽 용량의 타당성; (3) 실제 GR 제제의 기능에 대한 예측장치로서 모사된 GR의 타당성; 및 (4) 사람의 체중 70kg을 감안하면, 500 ng/mL의 치료 역치 이상의 아캄프로세이트의 농도는 (7*324)/4 = 567mg의 GR 아캄프로세이트의 용량에서 8시간 동안 얻어질 수 있었다.

체중 및 정확한 약동한 프로파일에는 개체간 다양성이 있을 수 있지만, 사람의 신경정신병적 장애에 대한 치료적 역치 이상의 혈중 수준은 1 그램 미만의 GR 아캄프로세이트의 단일 용량 후 8시간 동안 유지될 수 있다.

따라서, 일부 구체예에서, 역치 값은 4-8시간 기간 동안, 바람직하게 약 5-7시간 동안, 더 바람직하게 약 6시간 동안 300 ng/mL 내지 1000 ng/mL(또는 이들 사이의 어떤 양 또는 하위 범위)의 양일 수 있다. 예를 들어, 아캄프로세이트 제제가 만족할 수 있는 역치 값은 약 6시간 동안 약 500-600 ng/mL일 수 있다.

일부 구체예는 아캄프로세이트 제제 및 그것의 사용에 관한 것인데, 여기서 충분한 수준의 아캄프로세이트에 대한 수 시간 노출, 전형적으로 4 내지 8시간은 아캄프로세이트의 수준이 떨어진 후에도 수시간 동안 지속되는 CNS 기능에 대한 치료적 효과를 생성할 수 있으며, 주로 하루 24시간의 나머지 동안 지속된다. 따라서, 4-8시간 기간에 걸쳐 약물을 방출하도록 설계된 GR 아캄프로세이트 알약의 단일 용량은 24시간 치료 효과를 제공하기에 충분할 수 있다. 또한, 제어된 방출 기술이 아캄프로세이트의 충분항 양이 방출되고 주어진 시간 동안 이용할 수 있는 것을 보장하기 위해서 이용될 수 있으며, 이로써 환자에서 아캄프로세이트의 양, 농도 또는 수준을 역치 이상으로 유지할 수 있다.

음식 섭취 상태에서 위 체류는 전형적으로 약 4시간 지속된다. 따라서, 이 기술의 일부 구체예의 제어 방출 간격의 하한에서(4시간) 제어 방출은 위 안에서 거의 전부 발생할 수 있다. 이 간격의 상한에서는 방출이 십이지장과 아마도 상부 공장에서 부분적으로 일어날 수 있다. 이것은 생체이용률의 부분적 손실을 수반할 수 있지만, 약물의 양은 4시간 이상 후에도 방출되며, 총 용량의 50% 미만까지 적용될 수 있다.

본 출원의 이익을 갖는 당업자는 특정한 신경정신병적 상태를 치료하기 위하여 모집단의 임상 반응이 하루 한 번 복용량보다는 하루 두 번을 선택함으로써, 또는 예를 들어 8시간에서 6시간 또는 4시간으로 방출 시간을 감소시킴으로써 최적화될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 아캄프로세이트의 치료적 수준에 대한 더 짧은 노출이 지속 효능을 위하여 충분할 때는 개별 용량이 더 작아질 수 있거나, 또는 달리 동일한 용량이, 예를 들어 방출이 8시간에 걸쳐 일어났던 경우의 더 높은 용량이 필요했던 상태를 치료하기 위해서 충분할 수 있다.

본 발명의 구체예의 일부에 설명된 아캄프로세이트이 GR 제제의 이익을 얻기 위해서, 구체적인 제제는 바람직하게 8시간 안에 아캄프로세이트의 90% 이상을 방출할 수 있다. 한편, 아캄프로세이트의 적어도 50%는 3-4시간 안에 방출되며, 이것은 음식 섭취 상태에서 투여된 경우 알약(또는 다른 제형)이 위에 남아 있는 전형적인 시간이다. 후자의 기준은 GR 제제가 장-코팅된 아캄프로세이트보다 더 생체이용성이며, 위로 직접 송달된 즉각 방출 아캄프로세이트에서 보이는 증가된 생체이용률에 근접하는 것을 보장한다.

또한, 당업자는 주어진 환자에 대해 치료적 역치 이상의 유지를 달성하기 위하여 투약을 적정할 수 있다. 예를 들어, 의사는 4-8시간, 바람직하게 약 6시간 동안 농도가 Cmax의 50%를 초과할 때까지 복용량을 상향하여 적정할 수 있다.

치료적 효능이 하루 한 번 또는 두 번 투여에 의해서 하루 1 그램 미만의 아캄프로세이트 제제를 사용하여 달성될 수 있다는 사실은 놀랍고 예상치 못한 것이다. 이것은 특히 제제에 의해 야기된 PK 곡선이 24시간 기간 중 단지 일부 동안(일반적으로 단지 4-8시간 동안) 정류 농도를 유지하는 경우에 사실이다.

실시예 11

알파-리포산을 사용한 음식 섭취 상태의 유도

이 실시예에서, 알파-리포산이 위 체류 시간을 증가시키기 위한 목적에서 정제에 통합된다.

개 모델에서 125mg의 알파-리포산을 아캄프로세이트를 함유하며 황산바륨으로 표지된 팽윤성 정제 투여 15분 전에 투여한다. 치료는 미국특허 No. 7,405,238에 설명된 대로 수행되며, 이것의 내용은 전체가 본원에 참고자료로 포함된다. 4마리 비글 개(체중 6kg 내지 10kg)에서 최대 치수 19.05mm의 800mg 팽윤성 정제의 위내 체류를 금식 상태에서 또는 50mg 식사 후 이러한 정제의 체류와 비교한다. 알파-리포산을 사용한 시험의 결과가 아래 표에 요약된다.

이 작은 개 샘플로부터의 데이터는 사람 환자에 의한 소비를 위해서 정제에 실제로 통합되는, 또는 이러한 정제의 코팅에 통합되는 충분히 작은 알파-리포산의 복용량에서, 알파-리포산이 아캄프로세이트-함유 정제의 위 체류 시간에 유의하게 영향을 미칠 수 있음을 뒷받침한다.

실시예 12

아캄프로세이트 및 알파-리포산의 사람 투여

이 실시예에서는, 알파-리포산을 그것의 활성 약제학적 성분으로서 아캄프로세이트를 함유한 위-보유 정제의 즉시-방출 코팅으로서 활용한다.

TD로 고생하는 환자에게, 매일 3330mg의 아캄프로세이트를 음식없이 섭취하는 3회 용량으로 나누어진 10개의 장-코팅된 정제의 형태로 섭생하는 효과적이지만 불편한 처방을 주었다. 이 처방은 매일 아침 일어날 때 또는 다르게는 잠이 들 때, 섭취하게 되는 2개의 정제 중 하나로 대체되는데, 위가 비어있는 각 경우에, 각각은 150mg의 R 알파-리포산의 즉시-방출 제형으로 코팅된 GR 제형 중에 350mg의 아캄프로세이트를 함유하였다 ("R" 알파 리포산의 사용은 제한적이지 않은 것이 인지되어야 한다; 라세믹 알파 리포산이 또한 사용되거나 알파 리포산의 어떠한 다른 형태도 사용될 수 있다). R 알파-리포산의 거의 전부는 대부분의 아캄프로세이트가 십이지장에 도달하기 전에 십이지장을 통과한다. 환자는 그의 장 코팅된 아캄프로세이트 (즉 위보유 제형이 없는)의 정상적인 처방과 비교하여 TD 증상의 충분한 경감을 경험하였고, 편리성과 치료 처방 고수성을 크게 개선하였다.

실시예 13

글루탐산성 자극에 대한 신경학적 반응에 미치는 아캄프로세이트 노출의 지속적 효과의 시험관내 증명

이 연구는 사전 처리가 글루탐산성 신경독성에 대한 장기간 신경학적 보호 효과를 가질 수 있는 아캄프로세이트로 이루어졌는지를 시험하기 위해 디자인하였다. 연구는 시험관내 기관형적 해마 슬라이스 모델을 사용한다. 연구는 하루에 충분한 수준의 아캄프로세이트에 대한 24시간 미만의 노출이 신경정신병학적 장애에서 24-시간 치료 작용을 부여할 수 있는지의 여부를 평가한다. 이 연구는 독성 수준의 글루탐산성 아고니스트 약물로 도전하였을 때 보호하며 배양한 쥐 해마 뉴런에서 아캄프로세이트에 대한 노출의 지속적인 효과를 증명한다. 이것은 다른 것들 중에서도, 신경정신병학적 장애에 아캄프로세이트를 치료적으로 사용할 수 있음을 지지하는데, 그 이유는 신경정신병학적 장애가 NMDA 및 대사지향성 글루타메이트 수용체에서 글루타메이트 효고를 감소시키는 아캄프로세이트의 효과와 관련이 있기 때문이다. 쥐 연구는 아캄프로세이트가 배양 배지로부터 제거된 후에도 8시간 가까이 글루타메이트 아고니스트의 후-시냅스 효과의 일부에 지속적인 효과를 나타내고 있음을 보여준다.

생후 8일된 Sprague Dawley 쥐로부터 유도된 해마 슬라이스를 플레이팅하고 계속해서 상대적으로 급성(8시간) 또는 보다 만성(5일) 아캄프로세이트 처리에 노출시켰다. 그런 다음 슬라이스를 아캄프로세이트를 함유하고 있는 배지로부터 제거하고, 1 또는 8시간 동안 대조 배지에 되돌려 놓았다. 그런 다음 슬라이스를 NMDA(50μM) 또는 선택적인 mGLuR1 또는 mGluR5 제제 중 하나로 1시간 동안 도전시켰다. 그런 다음 슬라이스를 요오드화 프로피듐이 첨가된 정상 배지에 24시간 동안 넣어두고 신경독성/신경보호에 대해 아래에서 설명되는 것과 같이 평가하였다.

방법론:

기관형적 해마 슬라이스 배양물(OHSC): 생후 8일 된 Sprague-Dawley 쥐의 새끼를 모든 기관형적 해마 슬라이스 실험(OHSC) 실험에 사용하였다. 새끼들(우리당 3마리의 수컷/3마리의 암컷)을 신속한 참수에 의해 희생시킨 후 뇌를 무균상태로 제거하여 빙-냉 해부용 배지에 옮겼다. 뇌막을 제거한 후, 해마를 제거하고, 200㎛로 관상으로 슬라이싱하여 0.4㎛의 Biopore 막위에 세 개 한 벌로 플레이팅하였다. 막을 1ml의 배양 배지에 6-웰 플레이트를 사용하여 현탁하였다. 그런 다음 플레이트를 37℃에서 5% CO₂/21% O₂/74% N₂ 배지급 가스 조성물 중에서 5일 동안 시험관 내 (DIV) 인큐베이션하여 Teflon® 막에 부착되도록 하였다. 전형적으로 14 내지 18개이 슬라이스를 각 새끼로부터 유도하였다.

아캄프로세이트 사전처리: 시험관 내에서 5일째 되는 날, 플레이트를 새로운 배양 배지로 처리하고, 그중 절반은 200μM의 칼슘 아캄프로세이트에 노출시키고, 절반은 정상적인 배지에 8시간 또는 5일 동안 노출시켰다. 이 시간이 끝날 때 플레이트를 새로운 조절 배지에 1 시간 또는 8시간 동안 넣었다.

글루탐산성 도전: 이때에 플레이트를 새로운 배지, NMDA (50μM) 또는 대사지향성 글루타메이트 수용체 아고니스트가 첨가되어 있는 배지에 1시간 동안 넣었다.

신경독성/신경보호 평가: 마지막 배지 도전을 위해 플레이트를 각 웰에 첨가된 요오드화 프로피듐(PI)을 함유하고 있는 정상 배지로 24시간 동안 옮겨두었다. PI는 오로지 손상되었거나 잠재적으로 죽어가는 세포의 세포막을 침투하여 DNA에 결합함으로써 밝고 강화된 적색 형광을 630nm에서 생성한다. 슬라이스를 청-녹광을 사용하여 형광 검출에 맞추고, SPOT 7.2 color mosaic을 통해 개인 컴퓨터에 연결된 Leica DMIRB 현미경으로 5x 대물에서 윈도우용 SPOT Advanced version 4.0.2 소프트웨어로 가시화하였다. PI의 방출 파장은 가시 영역에서 620nm였고; PI는 536nm에서 피크 여기 파장을 나타낸다. PI는 510 내지 560nm의 밴드-우회 필터 여기 파장을 사용하여 여기된다. PI 형광의 강도를 이미지 J를 사용하여 밀도계에 의하여 분석하고, 바탕값을 뺀 후 해마의 CA1 피라미드형 세포층, CA3 피라미드형 세포층, 및 톱니모양 뇌회전 세포층의 광학 밀도를 측정함으로써 그림들을 정량하였다. 형광을 독자적인 단위로 기록한 후 통제 %로 전환하여, 다수의 배양물에 대해 비교를 용이하게 하는 한편 우리 사이의 변화량을 조절하였다. PI 흡수는 세포 손상 및 세포 사망의 다른 척도와 꽤 상관관계가 있는 것으로 나타났다.

실시예 14

아캄프로세이트를 쥐에서 나타난 비정상적인 저작 운동을 보이는 지발성 안면마비의 쥐 모델을 사용하여, 쥐들을 여러 주 동안 강력한 1세대 신경이완제인 할로페리돌에 노출시킴으로써 시험한다. 먼저 아캄프로세이트를 시험하고, 비정상적인 운동을 감소시키거나 제거할 혈중 수준을 꾸준히 유지하며 나타낸다. 그런 다음 쥐에게 24시간 중에서 12시간을 넘지 않는 시간 동안 치료적 혈류 수준에 꼭 맞는 방식으로 아캄프로세이트를 투약하여, 이것이 불수의적인 운동을 감소시키는 것을 확인하였다.

실시예 15

아캄프로세이트를 운동 장애 [(Per2(Brdm1) 결실 또는 ENT1(-/-) 마우스 또는 다른 마우스 모델]와 고글루타메이트혈증 상태를 나타내는 유전자 도입 마우스 모델에서 시험한다. 먼저 아캄프로세이트를 시험하였고, 꾸준히 유지되는 혈액 수준은 비정상 운동을 감소시키거나 제거할 것임을 나타낸다. 그런 다음 마우스에게 아캄프로세이트를 24시간 중에서 12시간이 넘지 않는 시간 동안 치료적 혈류 수준에 딱 맞는 방식으로 투약하여 이것이 불수의적 운동을 감소시키는 것을 확증하였다.

실시예 16

실시예 5에서 설명한 아캄프로세이트의 특수한 위-보유(GR) 제제의 약물동역학적 특성을 두 가지 연구에서 사람 대상에서 시험하였다. 먼저, 대상에게는 표준 고지방식을 준 후 30분 후에, 400mg의 GR 아캄프로세이트, 800mg의 GR 아캄프로세이트, 또는 666mg의 전체-코팅된 아캄프로세이트를 주었다. 그런 다음 아캄프로세이트의 혈장 농도를 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 및 48시간 후에 측정하고, 약물동역학 매개변수들을 계산한다.

적어도 일부의 대상에서 (a) C_max와 AUC가 400 및 800mg GR 단위용량에 대해 용량에 비례하고, (b) 666 장-코팅된 단위용량에 관련하여, GR 제형은 더 높은 생체 내 활용성과 더 짧은 T_max를 나타낼 수 있다.

두 번째 연구에서는 대상에게 600mg의 R 알파 리포산을 제공한 후(예컨대 적어도 10 내지 15 분 일찍) 400m의 GR 아캄프로세이트를 금식 상태에서, 급식 상태에서, 그리고 금식상태가 지속된 가운데 제공하였다.

적어도 일부 대상에서 약물동역학적 곡선 (및 매개변수 AUC, Cmax 및 Tmax)은 급식 상태에서 400mg의 GR 아캄프로세이트와 R 알파 리포산을 준 후 금식 상태에서 400mg의 GR 아캄프로세이트에 대한 것과 유사하다; 금식 상태에서 알파 리포산 없이 400mg의 GR 아캄프로세이트는 다른 두 가지 조건 중 어느 것보다도 상당히 더 낮은 AUC와 더 낮은 Cmax를 나타낸다.

본원에서 기술된 대상 물질은 때로 상이한 방법, 조성물 및/또는 그 안에 함유된 성분, 또는 그것과 조합된 성분, 상이한 다른 방법, 조성물 및/또는 성분들을 예시한다. 다양한 기술된 방법, 조성물, 성분 및 그것들의 조합은 단순히 비-제한적인 실례로서 제공되며, 실제로는 많은 다른 것들이 동일한 목적 및/또는 기능을 이루기 위하여 포함될 수 있다.

실질적으로 어떠한 다수의 및/또는 단일 형태의 용어와 관련하여, 당업계의 숙련자들은 내용 및/또는 출원에 대해 적절하기만 하면 다수로부터 단일로 및/또는 단일로부터 다수로 번역할 수 있다. 다양한 단일/다수의 투과는 명확성을 목적으로 본원에 기술된 것과 같이 보정할 수 있다.

해당 기술분야 내에서는, 일반적으로 본원, 및 특히 청구범위(예컨대 첨부된 청구범위)에 사용된 용어들은 일반적으로 "개방된" 용어로서 의도된다 (예컨대 용어 "포함하는"은 "포함하지만 제한되지 않는"으로, 용어 "가지는"은 "적어도 가지는"으로, 용어 "포함하다"는 "포함하지만 제한되지 않는" 등으로 해석되어야 한다). 나아가 당업자에게는 만약 도입된 청구항 인용의 특수한 숫자가 의도되면 그러한 의도는 청구범위에서 분명하게 인용되고, 그런 인용이 없는 경우에는 그러한 의도가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 예를 들어 이해를 도울 목적으로, 다음의 첨부된 청구범위는 도입 구절 "적어도 하나" 및 "하나 또는 그 이상"을 청구범위 인용을 도입하기 이해 사용하는 것을 포함할 수 있다. 그러나 그런 구절의 사용은 부정관사에 "한"에 의한 청구범위 인용의 도입이, 동일한 청구범위가 도입 구절 "하나 또는 그 이상" 또는 "적어도 하나"를 포함하고, 부정관사, 예컨대 "한"(예컨대 "한" 및/또는 "하나"는 전형적으로 "적어도 하나" 또는 "하나 또는 그 이상"을 의미하는 것으로 전형적으로 해석되어야 한다)을 포함하는 때라도, 오직 하나의 그런 인용을 함유하고 있는 구체예에 대해 그런 도입된 청구범위 인용을 함유하는 어떠한 특별한 청구범위를 제한하는 것을 의미하는 것으로 간주되어서는 안되고; 동일한 규칙이 청구범위 인용을 도입하기 위해 사용된 정관사의 사용에 대해서도 적용된다. 또한 도입된 청구범위 인용의 구체적인 수가 분명하게 인용되는 경우에도, 당업자들은 그런 인용이 전형적으로 적어도 인용된 수를 의미하기 위해 해석되어야 한다는 것을 인지할 것이다 (예를 들어 "두 개의 인용"의 적나라한 인용은 다른 수식어가 없어도 전형적으로 적어도 두 개의 인용, 또는 둘 또는 그 이상의 인용을 의미한다). 나아가 "A, B 및 C 등 중에서 적어도 하나"와 유사한 관례가 사용되는 경우에, 일반적으로 그런 구성은 당업자가 관례를 이해하는 의미에서(예컨대 "A, B 및 C 중 적어도 하나를 가지는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B, A와 C, B와 C, 및/또는 A, B 및 C 등을 가지는 시스템을 포함하지만 그것에 제한되지 않는 것을 포함할 것이다). "A, B 및 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 관례가 사용되는 경우에, 일반적으로 그런 구성은 당업자가 관례를 이해할 정도의 의미인 것으로 의도된다 (예를 들어 "A, B 또는 C중 적어도 하나를 가지는 시스템"이란 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B, A와 C, B와 C, 및/또는 A, B 및 C 등을 가지는 시스템을 포함하지만 그것에 제한되지 않는 것을 포함할 것이다). 나아가 당업자들은 실제로 둘 또는 그 이상의 대체되는 용어를 나타내는 어떠한 분리된 단어 및/또는 구절은, 그것이 상세한 설명이든 청구범위든 또는 도면이든간에 용어들 중 하나, 어느 하나, 또는 둘 다를 포함할 가능성을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어 구절 "A 또는 B"는 "A" 또는 "B" 또는 "A와 B"일 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

값의 범위가 주어지면, 각각의 개재되어 있는 값은, 명백하게 다른 언급이 없는 한 하한선의 단위의 1/10까지로 이해되고, 그 범위의 상한선과 하한선 사이가 또한 분명하게 개시된다. 표시된 범위의 어떠한 표시된 값 또는 개재된 값과 그 표시된 범위의 어떠한 다른 표시된 또는 개재되어 있는 값 사이의 각각의 보다 작은 범위는 본 발명에 포함된다. 보다 작은 이들 범위의 상한 및 하한선은 독립적으로 그 범위에 포함되거나 배제될 수 있고, 어느 하나의 한계, 또는 둘 다 보다 작은 범위에 포함되거나, 또는 둘 중 어느 것도 그 범위에 포함되지 않는 경우에, 각각의 범위는 또한 본 발명에 포함되고, 표시된 범위에서 어떠한 구체적으로 배제된 한계의 대상이 된다. 표시된 범위가 하나 또는 두 개의 한계를 포함하는 경우에, 그것들 중 어느 하나 또는 둘 다를 배제하는 범위는 또한 그 기술의 구체예에 포함된다.

본원에서 논의된 공보물은 단독으로 그것의 개시내용이 본 출원의 출원일 전에 제공된다. 본원에는 본 구체예가 그러한 공보물이 선행 발명을 앞선 것이라고 여길 만한 것이 없다. 나아가 제시된 공개일은 독립적으로 확인할 필요가 있을 실제 공개일과 다를 수 있다. 본 공보물에 개시된 대상물은 어떠한 방법, 조성물, 부형제(그것의 범위 및 단위용량을 포함함) 등을 포함하여 본원에 그것의 내용이 참조로 삽입된다.

본원에 기술된 구체예의 많은 변형 및 변화가 당업자들에게 명백한 것과 같이 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다. 또한 본원에는 다양한 측면 및 구체예들이 기술되어 있는 한편, 다른 측면과 구체예들도 당업자들에게 드러날 것이다. 본원에 개시된 다양한 측면 및 구체에들은 예시를 목적으로 한 것이며, 제한하려는 의도는 없고, 다음의 청구범위에 의해 표시되는 범주와 사상은 진실한 것이다.

Claims (71)

1000mg 미만의 아캄프로세이트의 총 하루 복용량을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 신경정신병적 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 아캄프로세이트는 상기 총 하루 복용량을 달성하기 위하여 하루 한 번 또는 두 번 투여되고, 투여된 아캄프로세이트는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위 안에서 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제된 조성물 중에 존재하는 방법.

제 1 항에 있어서, 조성물은 하나 이상의 위 체류 부형제, 하나 이상의 제어 방출 부형제 또는 하나 이상의 위 체류 부형제와 하나 이상의 제어 방출 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 2 항에 있어서, 하나 이상의 위 체류 부형제는 비발포성 부동 부형제, 발포성 부동 부형제, 생체접착 부형제, 점막접착 부형제, 및 자기 부형제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 2 항에 있어서, 하나 이상의 제어 방출 부형제는 코팅된 비드를 형성하거나, 삼투성이거나, 또는 이온 교환에 의해서 작용하는 기술을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 투여된 조성물은, 아캄프로세이트의 즉각 방출 조성물에 대한 평균 AUC보다 큰 아캄프로세이트에 대한 평균 AUC를 달성하고, 즉각 방출 조성물에 대한 Cmax보다 적은 아캄프로세이트에 대한 Cmax를 갖고, 및/또는 즉각 방출 조성물에 대한 Tmax보다 긴 아캄프로세이트에 대한 Tmax를 갖도록 조제되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 2 항에 있어서, 조성물은 Carbopol 974P(카보머 동종중합체 타입 B) 및 카복시메틸셀룰로오스 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 아캄프로세이트는 하루 한 번 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 7 항에 있어서, 투여된 아캄프로세이트는 350mg 내지 900mg의 복용량 내인 것을 특징으로 하는 방법.

제 7 항에 있어서, 아캄프로세이트는 제형의 단 하나의 단위를 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 9 항에 있어서, 제형의 단 하나의 단위는 하나의 알약, 하나의 정제 또는 하나의 캡슐인 것을 특징으로 하는 방법.

제 7 항에 있어서, 단 하나의 제형은 1200mg 미만의 총 중량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.

제 7 항에 있어서, 아캄프로세이트는 제형의 하나를 초과하는 단위를 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 12 항에 있어서, 제형의 각 단위는 알약, 정제 또는 캡슐인 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 아캄프로세이트는 하루 두 번 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 14 항에 있어서, 투여된 아캄프로세이트는 제형의 하나 이상의 단위이며, 각 단위는 1200mg 이하의 총 중량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.

제 14 항에 있어서, 각 투여시 송달된 아캄프로세이트의 복용량은 200mg 내지 450mg인 것을 특징으로 하는 방법.

제 14 항에 있어서, 아캄프로세이트는 각 투여시 제형의 단 하나의 단위로서 또는 각 투여시 하나를 초과하는 단위로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 음식 섭취 상태에서 환자에게 아캄프로세이트를 투여하는 단계 또는 환자에서 음식 섭취 상태를 유도하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 신경정신병적 장애는 지연성 운동장애 및 신경이완(항정신병) 약물에 대한 환자의 만성 노출에 의해서 유도된 다른 운동 장애, 투렛 증후군, 외상후 스트레스 증후군(PTSD) 및 강박 장애(OCD)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

아캄프로세이트로 지연성 운동장애를 치료하는 방법에 있어서, 개선은 아캄프로세이트 제형을 하루 한 번 또는 두 번 제공하는 것을 포함하며, 상기 제형은 50 내지 500mg의 아캄프로세이트를 포함하고, 제형은 투여되었을 때 4 내지 8시간의 기간에 걸쳐 제어된 속도로 환자의 위에 아캄프로세이트를 방출하며, 제공된 아캄프로세이트의 총 하루 용량은 1000mg 미만인 방법.

제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 50mg 내지 600mg의 양으로 알파-리포산을 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 22 항에 있어서, 알파-리포산은 라세미 알파-리포산, 하나의 거울상이성질체에 대한 부화된 라세미 혼합물 또는 알파-리포산의 거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.

제 22 항에 있어서, 거울상이성질체는 R 거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.

제 22 항에 있어서, 알파-리포산은 아캄프로세이트 제제의 코팅에 적어도 부분적으로 있는 것을 특징으로 하는 방법.

제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 아캄프로세이트는 위 체류 시스템으로 조제되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 위 체류 시스템에 통합된 알파-리포산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 26 항에 있어서, 위 체류 시스템은 섭취 후 최초 1시간 안에 알파-리포산을 방출하도록 설계된 것을 특징으로 하는 방법.

수용자의 위에서 조성물을 보유하며, 4시간 기간 안에 조성물로부터 위로 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하기에 충분한 시간 기간 동안 아캄프로세이트의 방출을 제어하고, 4 내지 8시간의 기간에 걸쳐 제어된 속도로 아캄프로세이트를 방출하도록 조제된 900mg 미만의 복용량으로 아캄프로세이트를 포함하며, 아캄프로세이트의 적어도 90%가 8시간 안에 방출되는 조성물.

제 28 항에 있어서, 조성물은 하나 이상의 위 체류 부형제, 하나 이상의 제어 방출 부형제 또는 하나 이상의 위 체류 부형제와 하나 이상의 제어 방출 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.

제 28 항에 있어서, 하나 이상의 위 체류 부형제는 비발포성 부동 부형제, 발포성 부동 부형제, 생체접착 부형제, 점막접착 부형제, 및 자기 부형제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.

제 29 항에 있어서, 하나 이상의 제어 방출 부형제는 코팅된 비드를 형성하거나, 삼투성이거나, 또는 이온 교환에 의해서 작용하는 기술을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.

제 28 항에 있어서, 조성물은 Carbopol 974P(카보머 동종중합체 타입 B) 및 카복시메틸셀룰로오스 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.

제 28 항에 있어서, 조성물은 수용자에게 투여시 아캄프로세이트에 대한 평균 AUC가 아캄프로세이트의 즉각 방출 조성물에 대한 평균 AUC보다 크고, 아캄프로세이트에 대한 Cmax가 즉각 방출 조성물에 대한 Cmax보다 적고, 및/또는 아캄프로세이트에 대한 Tmax가 즉각 방출 조성물에 대한 Tmax보다 길도록 조제된 것임을 특징으로 하는 조성물.

제 28 항에 있어서, 아캄프로세이트의 복용량은 100mg 내지 800mg인 것을 특징으로 하는 조성물.

제 28 항에 있어서, 조성물은 정제, 알약 또는 캡슐로 조제되는 것을 특징으로 하는 조성물.

제 28 항에 있어서, 알파-리포산을 더 포함하며, 알파-리포산은 라세미 알파-리포산 또는 알파-리포산의 R 거울상이성질체이고, 알파-리포산의 복용량은 50mg 내지 600mg인 것을 특징으로 하는 조성물.

제 36 항에 있어서, 알파-리포산은 조성물의 코팅에 적어도 부분적으로 있는 것을 특징으로 하는 조성물.

제 36 항에 있어서, 알파-리포산은 위 체류 시스템에 통합되는 것을 특징으로 하는 조성물.

제 38 항에 있어서, 위 체류 시스템은 섭취 후 최초 1시간 안에 알파-리포산을 방출하도록 설계된 것을 특징으로 하는 조성물.

제 28 항에 따른 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 신경정신벽적 장애를 치료하는 방법으로서, 투여된 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만이고, 상기 총 하루 복용량을 달성하기 위해서 조성물은 하루 한 번 또는 두 번 투여되는 방법.

제 28 항에 따른 조성물 및 항정신병(신경이완) 의약, 선택적 세로토닌 재헙수 저해제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI), 항우울제, 및 항불안 의약 중 하나 이상을 포함하는 적어도 제2 의약을 포함하는 조합 제품.

제 41 항에 있어서, 제품은 아캄프로세이트와 적어도 하나의 제2 의약을 모두 포함하는 단일 제형 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는 제품.

제 41 항에 있어서, 항정신병 의약은 제1 또는 제2 세대 항정신병제인 것을 특징으로 하는 제품.

제 43 항에 있어서, 제1 또는 제2 세대 항정신병제는 티오리다진, 클로르프로마진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 플루페나진, 할로페리돌, 퍼페나진, 목사핀, 몰린돈, 메토클로프라미드, 아리피프라졸, 아세나핀, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀴티아핀, 리스페리돈, 및 지프라시돈으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제품.

제 41 항에 있어서, SSRI 또는 SNRI는 시탈로프람, 데스벤라팍신, 듀록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 밀나시프란, 파록세틴, 서트랄린, 및 벤라팍신으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제품.

제 1 항에 따른 조합 제품을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 신경정신벽적 장애를 치료하는 방법으로서, 투여된 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만이고, 상기 총 하루 복용량을 달성하기 위해서 조성물은 하루 한 번 또는 두 번 투여되는 방법.

제 43 항에 있어서, 제품은 아캄프로세이트 및 적어도 하나의 제2 의약을 포함하는 알약, 정제 또는 캡슐을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 11 항에 따른 조합 제품을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 지연성 운동장애의 위험을 감소시키거나 개시를 지연시키는 방법으로서, 투여된 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만이고, 상기 총 하루 복용량을 달성하기 위해서 조성물은 하루 한 번 또는 두 번 투여되는 방법.

제 48 항에 있어서, 제품은 아캄프로세이트 및 적어도 하나의 제2 의약을 포함하는 알약, 정제 또는 캡슐을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

900mg 미만의 아캄프로세이트의 총 하루 복용량을 환자에게 제공하는 것 및 유효 용량의 아캄프로세이트 제제를 하루 한 번 또는 두 번 투여하는 것을 포함하는 아캄프로세이트 치료 섭생에 따른 순응성을 개선하는 방법으로서, 상기 제제는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위 안에 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제되는 방법.

제 50 항에 있어서, 환자는 이전 치료 섭생에 적어도 부분적으로 비순응성이었던 것을 특징으로 하는 방법.

제 50 항에 있어서, 치료 섭생은 알코올중독의 치료, 운동 장애의 치료, 불안의 치료, 및 우울증의 치료로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

900mg 미만의 아캄프로세이트의 총 하루 복용량을 환자에게 제공하는 것 및 유효 용량의 아캄프로세이트 제제를 하루 한 번 또는 두 번 투여하는 것을 포함하는 신경이완, 불안 또는 항우울 의약을 받는 환자에서 불안을 감소시키는 방법으로서, 상기 제제는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위 안에 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제되는 방법.

제 53 항에 있어서, 상기 의약 중 하나를 받고 있음에도 불구하고 불안으로 고통받는 환자 또는 상기 의약 중 하나를 받고 있음에도 불구하고 적어도 일부 불안 감소가 필요한 환자를 확인하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

1000mg 미만의 아캄프로세이트의 총 하루 복용량을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 1 그램을 초과하는 복용량에 의한 치료와 관련된 아캄프로세이트의 부작용을 감소시키는 방법으로서, 상기 아캄프로세이트는 상기 총 하루 복용량을 달성하기 위하여 하루 한 번 또는 두 번 투여되고, 투여된 아캄프로세이트는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위 안에 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제된 조성물 중에 있는 방법.

제 55 항에 있어서, 부작용은 메스꺼움 및/또는 구토인 것을 특징으로 하는 방법.

1000mg 미만의 아캄프로세이트의 총 하루 복용량을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 알콜 의존을 치료하는 방법으로서, 상기 아캄프로세이트는 상기 총 하루 복용량을 달성하기 위하여 하루 한 번 또는 두 번 투여되고, 투여된 아캄프로세이트는 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위 안에 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제된 조성물 중에 있는 방법.

제 57 항에 있어서, 조성물은 50mg 내지 500mg의 아캄프로세이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하는 조성물에 아캄프로세이트를 포함하는 조성물을 하루 한 번 또는 두 번 투여하는 단계를 포함하는 신경정신병적 장애를 치료하는 방법으로서, 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만인 방법.

신경정신병적 장애의 치료에서 아캄프로세이트의 사용으로서, 상기 아캄프로세이트는 아캄프로세이트를 포함하는 조성물의 일부로서 하루 한 번 또는 두 번 투여되고, 상기 조성물은 4-8시간 기간에 걸쳐 제어된 속도로 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하며, 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만인 사용.

제 60 항에 있어서, 장애는 조현병, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주 우울증, 망상 장애, 기질성 정신병, 및 투렛 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.

신경정신병적 장애의 치료에서 아캄프로세이트의 사용으로서, 상기 아캄프로세이트는 4-8시간 시간에 걸쳐 제어된 속도로 아캄프로세이트를 방출하는 조성물로 하루 한 번 또는 두 번 투여하도록 조제되고, 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만인 사용.

신경정신병적 장애 치료를 받는 환자에서 의약 치료 섭생에 따른 환자 순응성을 개선하고 및/또는 불안을 감소시키는데 있어서 아캄프로세이트의 사용으로서, 상기 아캄프로세이트는 4-8시간 시간에 걸쳐 제어된 속도로 아캄프로세이트를 방출하는 조성물로 하루 한 번 또는 두 번 투여하도록 조제되고, 아캄프로세이트의 총 하루 복용량은 1000mg 미만인 사용.

위 체류 제어 방출 제제에 아캄프로세이트의 고정 용량을 포함하는 조성물로서, 상기 아캄프로세이트의 용량이 50 내지 900mg인 조성물.

위 체류 제어 방출 제제에 아캄프로세이트의 고정 용량 및 고정 용량의 제1 세대 신경이완제 또는 제2 세대 신경이완제, 제2 세대 신경이완제 또는 고정 용량의 메토클로프라미드를 포함하는 조성물로서, 상기 아캄프로세이트의 용량이 50 내지 900mg인 조성물.

제 65 항에 있어서, 제1 세대 신경이완제의 복용량은 그것의 최저 승인된 복용량의 1/2에서 최고 승인된 복용량 이하까지인 것을 특징으로 하는 조성물.

제 65 항에 있어서, 제1 세대 신경이완제의 복용량은 그것의 최저 승인된 복용량의 50%에서 최고 승인된 복용량의 90% 이하까지인 것을 특징으로 하는 조성물.

제1 또는 제2 세대 신경이완제로 지연성 운동장애를 치료하는 방법에 있어서, 개선은 50 내지 900mg의 양으로 아캄프로세이트와 제1 세대 신경이완제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 4 내지 8시간의 기간에 걸쳐 제어된 속도로 수용자의 위에 아캄프로세이트의 적어도 50%를 방출하도록 조제되는 방법.

제 68 항에 있어서, 정신 장애는 조현병, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주 우울증, 망상 장애, 기질성 정신병, 및 투렛 증후군 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 사용.

50mg 내지 600mg의 양으로 알파-리포산을 더 포함하는, 방법, 사용 및 조성물.

아캄프로세이트 및 알파-리포산을 포함하는 GR 조성물로 알코올중독을 치료하는 방법으로서, 상기 조성물은 음식 섭취 상태에서 또는 금식 상태에서 복용되는 방법.

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