JP2015500812A - アカンプロサート製剤、その使用方法、及びそれを含む合剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、何れも「アカンプロサート製剤及びアカンプロサート製剤と神経弛緩薬との複合組成物の使用方法(METHODS OF USING ACAMPROSATE FORMULATIONS AND COMPOSITIONS COMBINING ACAMPROSATE FORMULATIONS WITH NEUROLEPTIC DRUGS)」と題された米国特許仮出願第61/566,550号(2011年12月2日出願)及び米国特許仮出願第61/649,137号(2012年5月18日出願)の米国特許法第119条(e)に基づく優先権の利益を主張する。それらの全体はそれぞれ参照により本明細書に援用され、本願の一部と見なされる。
アカンプロサート(カルシウムビスアセチルホモタウリン又は[3−(アセチルアミノ)−1−プロパンスルホン酸]カルシウム塩)は、アミノ酸のタウリンの誘導体であり、GABA及びグルタミン酸によって媒介される神経伝達の何れにも効果がある。複数の国において、アルコール依存症の治療(具体的には、断酒中のアルコール依存患者のアルコールに対する欲求の抑制)のために認可されている。この目的では、アカンプロサートは限られた有効性を有する。いくつかの対象研究は有効性を示せておらず、医療行為における当該薬物の採用は普及してはいない。臨床成績は、複数の米国登録特許の明細書に記載されており、アカンプロサートが、遅発性ジスキネジア及び他の運動障害の治療、並びに反復的な望まない常同的運動、行動、知覚、又は思考、例えば強迫性障害、チック症、トゥレット障害、心的外傷後ストレス障害、うつ病、及び統合失調症において生ずるものにおいて印象的に有効であることを示している。アカンプロサートの治療有効部分はアセチルホモタウリンのイオンである。従って、ここで記載又は別記されるアカンプロサートの治療用途の任意のものにおいて、当該薬物は、一価又は二価カチオンの同アニオンの別の塩、例えばアセチルホモタウリンナトリウム、アセチルホモタウリンリチウム、又はアセチルホモタウリンマグネシウムで置き換えられ得る。本明細書に記載される実施形態の目的のためには、アカンプロサート(又はアセチルホモタウリンの別の塩)は、単剤又は合剤で用いられて、反復的な望まない常同的運動、行動、知覚、又は思考によって特徴付けられる種々の疾患、例えば限定無しに運動障害(例えば運動亢進症、例えば遅発性ジスキネジア(「TD」)、遅発性ジスキネジア、遅発性アカシジア、レボドパで治療されているパーキンソン病に伴うピークドーズ・ジスキネジア、ジストニア、チック、トゥレット障害、ハンチントン病に伴う舞踏病)、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、うつ病の反復的な侵入思考、並びに統合失調症及び自閉症の常同行動を治療できる。
一部の実施形態は、徐放又は放出制御用に設計されるアカンプロサートを含む製剤に関する。アカンプロサートに用いられる徐放型又は放出制御型の医薬製剤の例は、例えば、米国特許第3,536,809号、第3,598,123号、第3,845,770号、第3,916,899号、第4,008,719号、第4,404,183号、第4,690,820号、第4,851,232号、第4,861,598号、第4,871,548号、第4,970,075号、第4,992,278号、第5,007,790号、第5,059,595号、第5,073,543号、第5,120,548号、第5,273,758号、第5,354,556号、第5,458,887号、第5,582,837号、第5,591,767号、第5,674,533号、第5,718,700号、第5,733,566号、第5,736,159号、第5,783,212号、第5,840,754号、第5,912,268号、第5,972,389号、第6,120,803号、第6,340,475号、第6,365,183号、第6,403,120号、第6,451,808号、第6,488,962号、第6,548,083号、第6,635,280号、第6,635,281号、第6,682,759号、第6,723,340号、第6,797,283号、第7,405,238号、第7,413,751号、第7,438,927号、第7,514,100号、第7,612,112号、第7,731,989号、第RE34,990号、第7,736,667号、及び第7,976,870号、米国特許出願公開第20110091542号、第20090304768号、第20090304753号、外国特許出願公開第EP0,661,045A1号、日本国特許出願公開第61233632号、及びPCT公開国際公開第9929297号、国際公開第9912527号、国際公開第9930692号、国際公開第9921551号、国際公開第9929305号、国際公開第9917745号、国際公開第9906045号、国際公開第9833489号、国際公開第9855107号、国際公開第9811879号、国際公開第9815264号、国際公開第9737640号、国際公開第9733566号、国際公開第9748385号、国際公開第9747285号、国際公開第9718814号、国際公開第9637202号、国際公開第9637189号、国際公開第9613248号、国際公開第9608253号、国際公開第9600065号、国際公開第9626718号、国際公開第9626717号、国際公開第9632097号、国際公開第9529665号、国際公開第9519174号、国際公開第9,591,174号、国際公開第9530422号、国際公開第9427587号、国際公開第9625153号に記載された材料と方法を含む(それぞれの全体は参照により本明細書に援用される)。挙げられた特許及び刊行物のそれぞれにおいて、1グラム未満(例えば100mg〜900mg)の用量のアカンプロサートを有効物質として用いて、例えば記載されたそれぞれの製剤技術を用いて、各文書に記載された他の物質を置き換え、又はそれらに添加することができる。特に、7,514,100特許は、種々の技術を合わせて持続放出製剤を得る方法に関する記載を提供しており、その記載はアカンプロサート製剤に利用され得る。
本発明の技術の放出制御型経口剤形は、好ましくは、1グラム未満(例えば約50mg〜900mg)のアカンプロサート又はその製薬上許容される塩、例えばマグネシウム、ナトリウム、又はリチウム塩の相当量を含む。例えば、用量は、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、又はその大きい範囲の中の任意の値若しくはサブ範囲であり得る。本明細書に別記されるように、他の塩もアカンプロサートのアナログ及びそれらの塩のように考えられる。
本発明の放出制御型剤形は、任意選択で、アカンプロサートと一緒にマトリクスに含まれる放出制御材料、又は徐放性コーティングとして薬物を含む基体の表面に塗布される放出制御材料を含み得る(用語「基体」はビーズ、ペレット、スフェロイド、錠剤、錠剤コアなどを包含する)。放出制御材料は、必要に応じて疎水性であっても親水性であってもよい。経口剤形は、例えば顆粒、スフェロイド、ペレット、又は他のマルチパーティクル製剤として提供され得る。アカンプロサートの所望の用量を経時的に提供するのに有効なマルチパーティクルの量は、カプセル剤に入れられてもよく、又は任意の他の適当な経口の固体形態に含まれてもよい。例えば、圧縮成形されて錠剤になる。一方、経口剤形は、放出制御コーティングでコーティングされた錠剤コアとして、又は薬物と放出制御材料とのマトリクス、及び任意選択で他の製薬上望ましい成分(例えば希釈剤、結合剤、着色料、滑沢剤など)を含む錠剤として、調製され得る。放出制御剤形は、ビーズ製剤又は浸透放出型製剤としても調製され得る。
米国特許第7,514,100号(100特許)は、薬物の投与において放出制御型製剤を達成する方法を詳しく記載しており、参照により本明細書に援用される。100特許は、放出制御材料(親水性又は疎水性材料)を含むマトリクスによって放出制御型製剤を達成する方法を説明している。
100特許は、経口の固形の放出制御型剤形が複数のコーティングされた基体を含み得ることも説明している。疎水性材料の水性分散液がビーズをコーティングするために用いられ、アカンプロサートの放出制御を可能にする。この安定化された放出制御型ビーズ製剤は、例えば服用されて好ましくは胃液(さらには腸液)に暴露された際に、低速でアカンプロサートを放出する。治療有効物質によってコーティングされた基体は、例えば、治療有効物質を水に溶解した後に溶液を基体に噴霧することによって調製される。
放出制御型剤形は、浸透放出型の製剤としても調製され得る。
本明細書に記載される剤形は、任意選択で、放出の調節又は製剤の保護に適した1つ以上のコーティングでコーティングされ得る。例えば、pH依存的又はpH非依存的な放出を、例えば消化管液に暴露された際に可能にするコーティングが添加され得る。pH非依存的なコーティングが望ましい場合には、コーティングは、周囲液、例えばGI管のpH変化にかかわらず最適な放出を達成するように設計される。別の好ましい実施形態は、アカンプロサートを消化(GI)管の所望の部位、例えば胃又は小腸において放出する、pH依存的なコーティングを含む。用量の一部をGI管の1つの所望の部位、例えば胃に放出し、用量の残部をGI管の別の部位、例えば小腸に放出する組成物を製剤することも可能である。
セルロース系の材料及びポリマ、例えばアルキルセルロースは、基体、例えばビーズ、錠剤などをコーティングするのに適した放出制御材料である。
別の好ましい実施形態においては、放出制御コーティングを含む放出制御材料は、製薬上許容されるアクリルポリマである。
コーティングが疎水性の放出制御材料の水性分散液を含む実施形態においては、疎水性材料の水性分散液中への可塑剤の有効量の包含は、放出制御コーティングの物性をさらに改善する。
胃内滞留型薬物送達システムは、患者が非空腹状態にあって、伝播性消化管収縮運動(MMC)III相の強い蠕動収縮を胃が生じない場合に、改善された機能を有し得る。しかしながら、食事はアカンプロサートのバイオアベイラビリティをほぼ30%低下させ得る。理論によって拘束されるものではないが、食事がアカンプロサートのバイオアベイラビリティに及ぼす影響の機序は分かっていないものの、限られた容量の受動輸送機構に対する競合に関係している可能性が高い。本発明者は、アカンプロサートのさらにより最適な薬物動態及びバイオアベイラビリティのために、通常の食事のようにアカンプロサートの吸収を妨害すること無く、非空腹状態が誘発されてMMCを変化させ得ることを突き止めた。
症例1:1人の56歳女性は、様々な神経弛緩薬及び気分安定薬を用いた統合失調感情障害の治療によって生じた長期の遅発性ジスキネジアを患っていた。患者のTDは、顎の左右運動、しかめ面運動、胴のロッキング、並びに下肢の持続性で不随意の蹴り、脚交差、及びねじれ運動という特徴を有した。TDの治療のために受診した時点では、患者は精神病をラモトリギン及びクエチアピン(第二世代の神経弛緩薬)で治療されていた。患者はアカンプロサート666mgを1日3回で治療開始し、症状が部分的に緩和した。アカンプロサートが999mgを1日3回まで増量された際には、患者はTDの完全寛解を示した。TD症状を示さない2ヶ月の後に、患者はクエチアピンからペルフェナジン(第一世代の神経弛緩薬)に切り替えた。患者のTD症状は再発しなかった。
症例2:1人の34歳男性は、統合失調感情障害用の複数の神経弛緩薬への暴露に起因するTDのため、数年間アカンプロサートで治療されていた。患者は当時、精神病をラモトリギン及びクエチアピンで治療されており、アカンプロサート1032mg+999mg+1032mgを1日3回として服用していた。アカンプロサートのこの用量は、患者のTDの不随意運動を完全寛解させた。後者は、頬及び口の不随意運動、胴のロッキング運動、及び上下肢のねじれ運動を含む。999mgを1日3回では、患者の不随意運動からの完全寛解は得られなかった。治療閾値の仮説を試験するために、患者は1032mgのアカンプロサートを1日1回午前中に服用するよう依頼された。この用量では、患者は午前中及び午後早くには運動が無かったが、運動は夜には再発した。患者が第2の用量1032mgを午後遅く(最初の用量の8〜10時間後)に追加したところ、症状の完全寛解を得た。患者は、不随意運動の緩和を得た時に、そのうえ、運動が存在していた時よりも少ない不安及び焦燥を有したと言う。
薬物動態研究が4頭の犬において行われた。犬は、即放型(IR)アカンプロサートのカプセル剤を経口で与えられた。ある1日には、325mgのアカンプロサートを含む1カプセル剤を与えられた。1週間後の別の日には、低用量に分割された325mgのアカンプロサートを、30分毎に投与されて与えられた(下記の表1に示す)。
表3は、当該薬物のほぼ一定のレベルを4時間以上もたらすようにアカンプロサートを送達可能な、胃内滞留(GR)技術を挙げている。表4は、胃内滞留技術と一緒に用いられて、本明細書に記載される実施形態において用いられる製剤を製造できる放出制御技術の例を挙げている。
[アカンプロサートカルシウムの胃内滞留型製剤の組成]
錠剤は、胃液と接触すると膨潤し、非空腹状態(例えば食事の最後)において投与された場合には胃に数時間滞留する。製剤は、400mg及び800mgの錠剤として製造された。それらは標準的な丸形で両凸面の、はす縁を有する白色錠剤である。何れの錠剤力価も、嚥下しやすさのためにオパドライ(登録商標)IIホワイト(カラコン社)を噴霧コーティングされている。精製水はオパドライのビヒクルであり、コーティング工程の間に蒸発する。コーティングの総重量はコーティング前の重量の2%〜4%である。
[400mg及び800mgのGRアカンプロサート錠剤の溶解特性]
400mg又は800mgの錠剤が、酢酸溶液(pH4.5)又は1規定HCl(pH1.0)中に溶解された。溶液中に放出される有効成分の割合が、1、2、4、6、8、及び10時間目に測定された。それぞれの放出特性は、6つの別々の試験管中で評価された。以下の表は結果を示しており、放出が時間の平方根に対してほぼ線形であることを示している。各表の第4列は、放出が時間の平方根に正確に比例する場合に放出される薬物量を示しており、0.27〜0.3の指定された係数を有する。
[再製剤されたアカンプロサートと第一世代の神経弛緩薬との合剤]
第一世代の神経弛緩薬(抗精神病薬)は、50年以上に渡って、統合失調症及び他の精神病性障害の治療、さらに悪心及び嘔吐の治療や予防に用いられて来た。それらの薬物の市販された最初のものはクロルプロマジンであった。他は、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、及びモリンドンを含む。それらの共通の特徴は、何れも、D2及びD3ドーパミン受容体の両方に対するドーパミンアンタゴニストであることである。それぞれは、それぞれに固有の一連の作用を、他の神経伝達物質の受容体に対して有する。これらの薬物の大きな欠点の1つは、運動障害を引き起こす傾向である。急に投与すると、運動障害、例えばパーキンソン症候群(振戦、固縮、運動緩慢、及び歩行障害)、さらにジストニア、ジスキネジア、及びアカシジアを引き起こし得る。長期投与すると、慢性の運動障害を引き起こし、当該薬物が中断された後にも持続し、さらには固定され得る。それらの状態は、遅発性ジスキネジア(TD)、遅発性ジストニア、及び遅発性アカシジアを含む。第一世代の神経弛緩薬の長期服用によるTD及び他の遅発性運動障害の罹患率は25%を超えており、高齢患者ではさらに高率である。部分的にはTDの非常に高いリスクゆえに、長期投与によってTD及び関連する運動障害を引き起こすより低いリスクを有する、神経弛緩薬の第二世代が開発された。それらの薬物は、リスペリドン、クエチアピン、クロザピン、オランザピン、及びアリピプラゾールを含む。それらの薬物によるTDの罹患率は5%未満だが、全て、平均余命に影響するのに十分な重度の代謝副作用を伴う。それらの副作用は、体重増加、グルコース不耐性、及び脂質代謝の障害を含む。クロザピンを例外として、第二世代の神経弛緩薬は、統合失調症及び他の精神病性障害を治療することにおいて、より有効なわけではない。クロザピンは、重度の精神病の治療としてより有効であるが、さらなる深刻な医学的副作用、例えば無顆粒球症のかなりの罹患率を有し、当該薬物を使用する条件として、患者白血球数の頻繁な監視を必要とする。第一世代の神経弛緩薬、特により強力なものは、第二世代の神経弛緩薬よりもかなり低い代謝系副作用の罹患率を有し、一部の第一世代の神経弛緩薬、例えばモリンドンは全く有さない。
[アカンプロサートと第二世代の神経弛緩薬との合剤]
GRアカンプロサートの用量は100mg〜800mgであり得る。原則は、最低用量が、現在市販されている薬物の最低用量のほぼ1/2であるということである。第一世代の神経弛緩薬のいくつかの非限定的な例が表10に示されている。いくつかの第二世代の神経弛緩薬の用量域の例が、以下の表11に示されている。例えば、神経弛緩薬の用量は、下記の表の最低用量の1/2から最高用量、又はそれらの間の任意の値であり得る。
[アカンプロサートのSSRI及びSSRI抗うつ薬との合剤]
SSRI及びSNRIはOCD及びPTSDに有効であり、何れの疾患もアカンプロサートによる治療に反応し得る。また、SSRI及びSNRIは抑うつ性障害及び不安障害を治療するために用いられ、反復的な望まない常同的な思考、知覚、及び行動が当該症候群の一部であり得る。アカンプロサートとセロトニン再取り込み阻害薬とは異なる作用機序を有するので、それらの疾患に及ぼす治療効果は相乗的であり得る。GRアカンプロサートが1日1グラム未満の1日用量、1日1回又は2回のスケジュールで有効であり得るという事実は、GRアカンプロサートのSSRI又はSNRIとの固定用量の合剤を可能にする。
[治療閾値]
本明細書に記載の通り、一部の実施形態は、アカンプロサートの1グラム未満の1日用量が製剤されて、種々の疾病及び障害を有効に治療できるという新規の意外な発見に関する。特に、一部の実施形態は、各24時間周期のうち十分な時間連続してアカンプロサートの濃度又は血中レベルを閾値よりも高く維持する、製剤及び投与スケジュールに関する。そのような製剤及びスケジュールは、アカンプロサート濃度が24時間全体に渡って閾値を超えることがないにもかかわらず、又はアカンプロサートの濃度又はレベルが所与の期間、例えば24時間の間一貫しない(定常レベルに無い)にもかかわらず、有効であり得る。
[α−リポ酸を用いる非空腹の誘発]
本実施例においては、α−リポ酸は、胃内滞留時間を増大させる目的のために錠剤に含まれる。
[アカンプロサート及びα−リポ酸のヒトへの投与]
本実施例においては、α−リポ酸が、アカンプロサートをその医薬有効成分として含む胃内滞留型錠剤の即放性コーティングとして利用される。
[グルタミン酸作動性刺激に対するニューロン反応にアカンプロサート暴露が及ぼす持続的効果のインビトロにおける実証]
この研究は、アカンプロサートによる前処理が、グルタミン酸の神経毒性に対して長期的な神経保護効果を有するかどうかを検証するために設計されている。本研究はインビトロの海馬の器官型培養切片モデルを用いる。本研究は、アカンプロサートの十分なレベルに対する1日24時間未満の暴露が、神経精神疾患の24時間の治療作用を提供できるかどうかを評価する。本研究は、培養されたラット海馬ニューロンを有毒レベルのグルタミン酸アゴニスト薬のチャレンジから保護することに関する、アカンプロサート暴露の持続的効果を実証している。このことは、特に、神経精神疾患へのアカンプロサートの治療使用を支持している。なぜなら、後者は、NMDA受容体及び代謝型グルタミン酸受容体へのグルタミン酸の作用を低下させるアカンプロサートの効果に関係するからである。ラットの研究は、アカンプロサートが培地から最大8時間除去された後であっても、アカンプロサートが、グルタミン酸アゴニストの後シナプス作用の一部に対する持続的効果を有することを示している。
海馬の器官型培養切片(OHSC)の調製:8日齢のスプラーグ・ドーリー仔ラットが、全ての器官型の海馬切片実験(OHSC)実験において用いられる。仔動物は迅速な断頭により屠殺される(母親1匹につき雄3/雌3)。脳が次に無菌的に摘出され、氷冷の解剖用培地に移される。髄膜除去後に海馬が切除され、冠状断で200μmに切片化され、3連で0.4μmバイオポア膜上にプレーティングされる。膜は1ml培地中に6穴プレートを用いて懸濁される。プレートは、次に37℃において5%CO2/21%O2/74%N2医療用ガス組成物中で5日間インビトロで培養されて(DIV)、テフロン(登録商標)膜への接着をさせる。通常は、14〜18の切片が各仔動物から得られる。
アカンプロサートが、遅発性ジスキネジアのラットモデルを用いて試験され、数週間ハロペリドール(強力な第一世代の神経弛緩薬)に暴露することによってラットに生ずる異常な咀嚼運動を観察する。先ずアカンプロサートが試験され、定常に維持された血中レベルが異常な運動を低下又は除去することを示す。ラットは次に24時間中12時間以内連続して治療血中レベルに相当するようにアカンプロサートを投与され、これが不随意運動を低下させることを確認する。
アカンプロサートは、運動障害(Per2(Brdm1)欠失若しくはENT1(−/−)マウス又は他のマウスモデル)及び高グルタミン酸状態のトランスジェニックマウスモデルにおいて試験される。先ずアカンプロサートが試験され、一定に維持された血中レベルが異常な運動を低下又は除去することを示す。マウスは次に24時間中12時間以内連続して治療血中レベルに相当するようにアカンプロサートを投与され、これが不随意運動を低下させることを確認する。
実施例5に記載のアカンプロサートの具体的な胃内滞留型(GR)製剤の薬物動態特性が、ヒト対象において2つの研究で試験される。第1の研究では、対象は、標準的な高脂肪食の30分後に、400mgのGRアカンプロサート、800mgのGRアカンプロサート、又は666mgの腸溶性コーティングされたアカンプロサートの単用量を投与される。アカンプロサートの血漿中濃度は、その後1、2、4、6、8、12、24、及び48時間の時点で測定され、薬物動態パラメータが算出される。
Claims (71)
- 神経精神疾患を治療する方法であって、
その必要がある患者に対して、1000mg未満のアカンプロサートの合計1日用量を投与することを含み、
前記アカンプロサートが1日1回又は2回投与されて前記合計1日用量を達成し、
前記投与されるアカンプロサートが、前記アカンプロサートの少なくとも50%を被投与者の胃において制御された速度で4〜8時間連続して放出するように製剤された組成物中にある、
ことを特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記組成物が、1つ以上の胃内滞留性の添加物、1つ以上の放出制御添加物、又は1つ以上の胃内滞留性の添加物及び1つ以上の放出制御添加物を含むことを特徴とする、方法。 - 請求項2に記載の方法であって、
前記1つ以上の胃内滞留性の添加物が、非発泡性である浮遊性の添加物、発泡性である浮遊性の添加物、生体付着性添加物、粘膜付着性添加物、及び磁性添加物からなる群から選択されることを特徴とする、方法。 - 請求項2に記載の方法であって、
前記1つ以上の放出制御添加物が、
浸透型であるかイオン交換によって働くコーティング型ビーズを形成する技術を含むことを特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記投与される組成物が、アカンプロサートの即放型組成物の平均AUCよりも大きいアカンプロサートの平均AUCを達成し、即放型組成物のCmaxよりも低いアカンプロサートのCmaxを得、及び/又は即放型組成物のTmaxよりも長いアカンプロサートのTmaxを得るように製剤されることを特徴とする、方法。 - 請求項2に記載の方法であって、
前記組成物が、カルボポール974P(カルボマーホモポリマB型)及びカルボキシメチルセルロースの1つ以上を含むことを特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが1日1回投与されることを特徴とする、方法。 - 請求項7に記載の方法であって、
前記投与されるアカンプロサートが350mg〜900mgの用量であることを特徴とする、方法。 - 請求項7に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが剤形の1単位として投与されることを特徴とする、方法。 - 請求項9に記載の方法であって、
前記剤形の1単位が1つの丸剤、1つの錠剤、又は1つのカプセル剤であることを特徴とする、方法。 - 請求項7に記載の方法であって、
その1回分の剤形が1200mg未満の総重量を有することを特徴とする、方法。 - 請求項7に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが剤形の1単位よりも多く投与されることを特徴とする、方法。 - 請求項12に記載の方法であって、
前記剤形の各単位が、丸剤、錠剤、又はカプセル剤であることを特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが1日2回投与されることを特徴とする、方法。 - 請求項14に記載の方法であって、
前記投与されるアカンプロサートが剤形の1つ以上の単位であり、
各単位が1200mg以下の総重量を有することを特徴とする、方法。 - 請求項14に記載の方法であって、
各投与において与えられる前記アカンプロサートの用量が200mg〜450mgであることを特徴とする、方法。 - 請求項14に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが、各投与時に剤形の1単位として又は各投与時に1単位よりも多く投与されることを特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記アカンプロサートを非空腹状態にある患者に投与すること又は患者の非空腹状態を誘発することをさらに含むことを特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記神経精神疾患が、遅発性ジスキネジア及び神経弛緩薬(抗精神病薬)に対する患者の慢性暴露によって誘発される他の運動障害、トゥレット障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、並びに強迫性障害(OCD)からなる群から選択されることを特徴とする、方法。 - アカンプロサートを用いて遅発性ジスキネジアを治療する方法において、
その改善が、アカンプロサート剤形を1日1回又は2回提供することを含み、
前記剤形が50〜500mgのアカンプロサートを含み、
前記剤形が、投与によって、アカンプロサートを患者の胃に制御された速度で4〜8時間連続して放出し、
提供される前記アカンプロサートの合計1日用量が1000mg未満である、
ことを特徴とする方法。 - 請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法であって、
α−リポ酸を50mg〜600mgの量で投与することをさらに含むことを特徴とする、方法。 - 請求項21に記載の方法であって、
前記α−リポ酸が、ラセミ体α−リポ酸、1つのエナンチオマについて富化されたラセミ混合物、又はα−リポ酸のエナンチオマであることを特徴とする、方法。 - 請求項22に記載の方法であって、
前記エナンチオマがRエナンチオマであることを特徴とする、方法。 - 請求項22に記載の方法であって、
前記α−リポ酸が、少なくとも部分的にアカンプロサート製剤のコーティング中にあることを特徴とする、方法。 - 請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが胃内滞留システムに製剤されることを特徴とする、方法。 - 請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法であって、
前記製剤が、胃内滞留システムに含まれるα−リポ酸をさらに含むことを特徴とする、方法。 - 請求項26に記載の方法であって、
前記胃内滞留システムが、前記α−リポ酸を服用後の最初の1時間に放出するように設計されることを特徴とする、方法。 - 組成物であって、
アカンプロサートを900mg未満の用量で含み、
組成物を被投与者の胃に滞留させて前記アカンプロサートの放出を一定の十分時間連続して制御し、前記アカンプロサートの少なくとも50%を組成物から胃に4時間以内に放出し、アカンプロサートを制御された速度で4〜8時間連続して放出するように製剤され、
前記アカンプロサートの少なくとも90%が8時間以内に放出される、
ことを特徴とする、組成物。 - 請求項28に記載の組成物であって、
前記組成物が、胃内滞留技術、放出制御技術、又は胃内滞留技術及び放出制御技術の両方を含むことを特徴とする、組成物。 - 請求項29に記載の組成物であって、
前記1つ以上の胃内滞留性の添加物が、非発泡性である浮遊性の添加物、発泡性である浮遊性の添加物、生体付着性添加物、粘膜付着性添加物、及び磁性添加物からなる群から選択されることを特徴とする、組成物。 - 請求項29に記載の組成物であって、
前記1つ以上の放出制御添加物が、浸透型であるか又はイオン交換によって働く、コーティング型ビーズを形成する技術を含むことを特徴とする、組成物。 - 請求項28に記載の組成物であって、
前記組成物が、カルボポール974P(カルボマーホモポリマB型)及びカルボキシメチルセルロースの1つ以上を含むことを特徴とする、組成物。 - 請求項28に記載の組成物であって、
前記組成物が、被投与者への投与によって、アカンプロサートの平均AUCがアカンプロサートの即放型組成物の平均AUCよりも大きくなり、アカンプロサートのCmaxが即放型組成物のCmaxよりも低くなり、及び/又はアカンプロサートのTmaxが即放型アカンプロサートよりも長くなる、ように製剤されることを特徴とする、組成物。 - 請求項28に記載の組成物であって、
アカンプロサートの前記用量が100mg〜800mgであることを特徴とする、組成物。 - 請求項28に記載の組成物であって、
前記組成物が錠剤、丸剤、又はカプセル剤として製剤されることを特徴とする、組成物。 - 請求項28に記載の組成物であって、
α−リポ酸をさらに含み、
前記α−リポ酸がラセミ体α−リポ酸又はα−リポ酸のRエナンチオマであり、
前記α−リポ酸の用量が50mg〜600mgであることを特徴とする、組成物。 - 請求項36に記載の組成物であって、
前記α−リポ酸が、少なくとも部分的に前記組成物のコーティング中にあることを特徴とする、組成物。 - 請求項36に記載の組成物であって、
前記α−リポ酸が胃内滞留システムに含まれることを特徴とする、組成物。 - 請求項38に記載の組成物であって、
前記胃内滞留システムが、前記α−リポ酸を服用後の最初の1時間に放出するように設計されることを特徴とする、組成物。 - 神経精神疾患を治療する方法であって、
その必要がある患者に対して請求項28に記載の組成物を投与することを含み、
投与される前記アカンプロサートの合計1日用量が1000mg未満であり、
前記組成物が1日1回又は2回投与されて合計1日用量を達成する、
ことを特徴とする方法。 - 合剤であって、
請求項28に記載の組成物と、少なくとも、抗精神病薬(神経弛緩薬)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)、抗うつ薬、及び抗不安薬の1つ以上を含む第2の薬物とを含むことを特徴とする、合剤。 - 請求項41に記載の合剤であって、
前記合剤が、アカンプロサートと少なくとも1つの第2の薬物とを含む単一の剤形単位からなることを特徴とする、合剤。 - 請求項41に記載の合剤であって、
前記抗精神病薬が第一世代又は第二世代の抗精神病薬であることを特徴とする、合剤。 - 請求項43に記載の合剤であって、
前記第1世代又は第二世代の抗精神病薬が、チオリダジン、クロルプロマジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、ロキサピン、モリンドン、メトクロプラミド、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、及びジプラシドンからなる群から選択されることを特徴とする、合剤。 - 請求項41に記載の合剤であって、
前記SSRI又はSNRIが、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、及びベンラファキシンからなる群から選択されることを特徴とする、合剤。 - 神経精神疾患を治療する方法であって、
その必要がある患者に対して請求項1に記載の製剤を投与することを含み、
投与される前記アカンプロサートの合計1日用量が1000mg未満であり、
前記組成物が1日1回又は2回投与されて合計1日用量を達成する、
ことを特徴とする方法。 - 請求項46に記載の方法であって、
前記製剤が、アカンプロサートと少なくとも1つの第2の薬物とを含む丸剤、錠剤、又はカプセル剤を含むことを特徴とする、方法。 - 遅発性ジスキネジアのリスクを低減又は発症を遅延させる方法であって、
その必要がある患者に対して請求項11に記載の製剤を投与することを含み、
投与される前記アカンプロサートの合計1日用量が1000mg未満であり、
前記組成物が1日1回又は2回投与されて合計1日用量を達成する、
ことを特徴とする方法。 - 請求項48に記載の方法であって、
前記製剤が、アカンプロサートと少なくとも1つの第2の薬物とを含む丸剤、錠剤、又はカプセル剤を含むことを特徴とする、方法。 - アカンプロサート治療レジメンに関するコンプライアンスを改善する方法であって、
患者に対して900mg未満のアカンプロサートの合計1日用量を提供し、アカンプロサート製剤の有効量を1日1回又は2回投与することを含み、
前記製剤が、アカンプロサートの少なくとも50%を被投与者の胃において制御された速度で4〜8時間連続して放出するように製剤される、
ことを特徴とする方法。 - 請求項50に記載の方法であって、
前記患者が、以前の治療レジメンに関して少なくとも部分的にノンコンプライアンスであったことを特徴とする、方法。 - 請求項50に記載の方法であって、
前記治療レジメンが、アルコール依存症の治療、運動障害の治療、不安の治療、及びうつ病の治療からなる群から選択されることを特徴とする、方法。 - 神経弛緩薬、不安、又は抗うつ薬を投与される患者の不安を低減する方法であって、
900mg未満のアカンプロサートの1日用量を投与すること、アカンプロサート製剤の有効量を1日1回又は2回を投与することを含み、
前記製剤が、アカンプロサートの少なくとも50%を被投与者の胃において制御された速度で4〜8時間連続して放出するように製剤される、
ことを特徴とする方法。 - 請求項53に記載の方法であって、
前記製剤の1つを投与されているにも関わらず不安を患う患者、又は前記製剤の1つを投与されているにも関わらず不安の少なくともある程度の低減の必要がある患者を同定することをさらに含むことを特徴とする、方法。 - 1グラム超の用量を用いる治療に伴うアカンプロサートの副作用を低減する方法であって、
その必要がある患者に対して、1000mg未満のアカンプロサートの合計1日用量を投与することを含み、
前記アカンプロサートが、1日1回又は2回投与されて合計1日用量を達成し、
前記投与されるアカンプロサートが、前記アカンプロサートの少なくとも50%を被投与者の胃において制御された速度で4〜8時間連続して放出するように製剤された組成物中にある、
ことを特徴とする方法。 - 請求項55に記載の方法であって、
その副作用が悪心及び/又は嘔吐であることを特徴とする、方法。 - アルコール依存症を治療する方法であって、
その必要がある患者に対して1000mg未満のアカンプロサートの合計1日用量を投与することを含み、
前記アカンプロサートが、1日1回又は2回投与されて合計1日用量を達成し、
前記投与されるアカンプロサートが、前記アカンプロサートの少なくとも50%を被投与者の胃において制御された速度で4〜8時間連続して放出するように製剤された組成物中にある、
ことを特徴とする方法。 - 請求項57に記載の方法であって、
前記組成物が50〜500mgのアカンプロサートを含むことを特徴とする、方法。 - 神経精神疾患を治療する方法であって、
1日1回又は2回、アカンプロサートの少なくとも50%を制御された速度で4〜8時間連続して放出する組成物中にアカンプロサートを含む組成物を投与することを含み、
前記アカンプロサートの合計1日用量が1000mg未満である、
ことを特徴とする、方法。 - 神経精神疾患の治療におけるアカンプロサートの使用であって、
前記アカンプロサートが、1日1回又は2回、アカンプロサートを含む組成物の一部として投与され、
前記組成物が、アカンプロサートの少なくとも50%を制御された速度で4〜8時間連続して放出し、
前記アカンプロサートの合計1日用量が1000mg未満である、
ことを特徴とする使用。 - 請求項60に記載の使用であって、
前記疾患が、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、大うつ病性障害、妄想性障害、器質性精神病、及びトゥレット障害からなる群から選択されることを特徴とする、使用。 - 神経精神疾患の治療におけるアカンプロサートの使用であって、
前記アカンプロサートが、1日1回又は2回の投与用に、アカンプロサートを制御された速度で4〜8時間連続して放出する組成物に製剤され、
前記アカンプロサートの合計1日用量が1000mg未満である、
ことを特徴とする使用。 - 薬物治療レジメンに関する患者のコンプライアンスを改善すること及び/又は神経精神疾患治療を受ける患者の不安を軽減することにおける、アカンプロサートの使用であって、
前記アカンプロサートが、1日1回又は2回投与のために、アカンプロサートを制御された速度で4〜8時間連続して放出する組成物に製剤され、
前記アカンプロサートの合計1日用量が1000mg未満である、
ことを特徴とする使用。 - アカンプロサートの固定用量を胃内滞留性の放出制御型製剤中に含む組成物であって、
前記アカンプロサートの用量が50〜900mgであることを特徴とする、組成物。 - 胃内滞留性の放出制御型製剤中にあるアカンプロサートの固定用量と、第一世代の神経弛緩薬若しくは第二世代の神経弛緩薬、第二世代の神経弛緩薬の固定用量又はメトクロプラミドの固定用量と、を含む組成物であって、
前記アカンプロサートの用量が50〜900mgである、
ことを特徴とする組成物。 - 請求項65に記載の組成物であって、
前記第一世代の神経弛緩薬の用量が、その最小承認用量の1/2からその最大承認用量までであることを特徴とする、組成物。 - 請求項65に記載の組成物であって、
前記第一世代の神経弛緩薬の用量が、その最小承認用量の50%からその最小承認用量の90%までであることを特徴とする、組成物。 - 第一世代又は第二世代の神経弛緩薬を用いて精神疾患を治療する方法であって、
その改善が、50〜900mgの量のアカンプロサート及び第一世代の神経弛緩薬を含む組成物を投与することを含み、
前記組成物が、前記アカンプロサートの少なくとも50%を被投与者の胃に4〜8時間連続して放出するように製剤される、
ことを特徴とする方法。 - 請求項68に記載の方法であって、
前記精神疾患が、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、大うつ病性障害、妄想性障害、器質性精神病、又はトゥレット障害の1つ以上であることを特徴とする、方法。 - 請求項46〜69のいずれか1項に記載の方法、使用、または組成物であって、α−リポ酸を50mg〜600mgの量でさらに含むことを特徴とする、方法、使用、または組成物。
- アカンプロサート及びα−リポ酸を含むGR組成物を用いてアルコール依存症を治療する方法であって、前記組成物が非空腹状態又は空腹状態において服用されることを特徴とする、アルコール依存症を治療する方法。
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