KR20080075113A - 에스시탈로프람 및 부프로피온을 함유하는 안정한 약학적제형 - Google Patents

에스시탈로프람 및 부프로피온을 함유하는 안정한 약학적제형 Download PDF

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마헨드라 지 데디야
아닐 체트리
나라심한 마니
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 에스시탈로프람 및 부프로피온의 안정한 약학적 제형, 및 중추신경계 장애, 예컨대 기분 장애 (예, 주요 우울 장애) 또는 불안 장애 (예, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 공황 장애) 치료를 위한 그 용도에 관한 것이다.

Description

에스시탈로프람 및 부프로피온을 함유하는 안정한 약학적 제형{STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING ESCITALOPRAM AND BUPROPION}
본 발명은 에스시탈로프람 및 부프로피온을 함유하는 안정한 약학적 제형, 및 중추신경계 장애, 예컨대 기분 장애 (예, 주요 우울 장애) 또는 불안 장애 (예, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 공황 장애) 치료를 위한 그 용도에 관한 것이다.
라세믹 시탈로프람 및 에스시탈로프람과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (이하 SSRI 로 칭함) 는 우울증 치료에서 첫선택 치료법이 되고 있으며, 이는 트리시클릭 항우울제 및 모노아민 옥시다아제 저해제 (MAOI) 에 비하여 효능이 우수하기 때문이다. SSRI 는 시냅스에서 신경 세포에 의해 신경전달물질 세로토닌 (5-하이드록시트립타민, 5-HT) 의 재흡수를 저해하여 기능한다. 그 결과, 세로토닌은 시냅스에 계속 존재하고, 수용 세포의 수용체에 자극을 준다.
에스시탈로프람은 하기 구조를 가지는 시탈로프람의 S-거울상체이다:
Figure 112008034112205-PCT00001
에스시탈로프람의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 Re. 34,712 및 6,566,540 및 국제 공보 번호 WO 03/000672, WO 03/006449, WO 03/051861 및 WO 04/083197 에 기재되어 있으며, 이 모든 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
본원에 참고로 포함되는 국제 공보 번호 WO 01/03694 및 WO 02/087566 에는, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 급성 스트레스 장애, 섭식 장애 (예컨대 다식증, 거식증 및 비만), 공포증, 기분저하증, 월경전 증후군, 인지 장애, 충동 제어 장애, 주의력 결핍 행동과다 장애 및 약물 남용을 포함하는 다양한 정신적 장애의 치료에서의 에스시탈로프람의 용도가 기재되어 있다. 국제 공보 번호 WO 02/087566 에는 또한 기존의 SSRI 를 이용한 초기 치료에 반응하지 않는 환자의, 특히 기존의 SSRI 를 이용한 초기 치료에 반응하지 않는 주요 우울 장애를 가지는 환자 치료에서의 에스시탈로프람의 용도가 기재되어 있다.
에스시탈로프람 옥살레이트는 현재 미국에서, 주요 우울 장애 및 일반적 불안 장애 치료용인 Lexapro® 로 시판된다. Lexapro® 는 5, 10 및 20 mg 에스시탈로프람 즉시 방출 정제 (옥살레이트 염으로서), 및 5 mg/mL 경구 용액으로 이 용가능하다.
용융 과립화로 제조되는 에스시탈로프람 옥살레이트의 개질(modified) 방출 제형이 국제 공보 번호 WO 01/22941 에 기재되어 있다. 특정한 용해 프로파일을 가지는 SSRI 의 개질 방출 제형, 예컨대 시탈로프람 하이드로브로마이드 및 에스시탈로프람 옥살레이트는 국제 공보 번호 WO 2004/058299 에 기재되어 있다.
에스시탈로프람과 관련된 부작용은 오심, 불면증, 졸음, 다한증, 피로 및 성기능 장애 (비제한적으로, 사정 장애, 불감증 및 성욕 감퇴) 를 포함한다.
미국 특허 번호 3,819,706 및 3,885,046 에 기재되어 있는 부프로피온 하이드로클로라이드는 현재 주요 우울 장애를 위한 Wellbutrin®, Wellbutrin SR® 및 Wellbutrin XL® 으로 시판되고, 금연 치료 보조제로서 Zyban® 으로 시판된다. 부프로피온은 현재 시판되는 항우울제 (예, 선택적 세로토닌-재흡수 저해제, 트리시클릭 및 테트라시클릭) 와 화학적으로 연관되지 않은 아미노케톤-유도물이다. 항우울 및 금연 효과의 신경화학적 기작은 공지되지 않았지만, 노르아드레날린 경로 및/또는 도파민 효과와 주요하게 관련이 있는 것으로 보인다. 부프로피온은 모노아민 옥시다아제를 억제하지 않고, 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수의 약한 방해제이다.
Wellbutrin® (즉시 방출 부프로피온 하이드로클로라이드 제형) 은 75 및 100 mg 정제로 공급되고, 이는 하루에 3 회 투여되며, 바람직하게 연속된 투여 사이에 6 시간 이상을 둔다. 부프로피온 하이드로클로라이드의 제어된 방출 제형이 개발되었다.
예를 들어, 미국 특허 번호 Re. 33,994 에는 부프로피온 하이드로클로라이드 코어 및 수불용성, 수침투성 필름 형성 코팅물 및 미립자, 수용성, 공극-형성 재료을 포함하는 코팅으로 이루어지는 제어된 방출 부프로피온 정제 제형이 기재된다. 그러나 부프로피온의 25~70 % 은 4 시간 내에 방출되고, 40~90 % 는 6 시간 내에 방출되므로, 여전히 통상 하루에 2 회 이상 투여가 요구된다.
미국 특허 번호 5,358,970, 5,763,493 및 5,731,000 에는, 부프로피온 하이드로클로라이드의 분해를 예방하기 위하여 안정화제를 함유하는 부프로피온 하이드로클로라이드 제형이 기재되어 있다.
미국 특허 번호 5,427,798 에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 제어된 방출 부프로피온 정제 제형이 기재된다. 부프로피온의 절반 이상은 4 시간 내에 증류수 내로 방출된다. 이렇게 방출 속도가 빠르기 때문에 상기 제형은 통상 하루에 수회 투여된다.
미국 특허 번호 6,096,341 및 6,143,327 에는 안정화제 및 공극-형성제가 없는 부프로피온 하이드로클로라이드의 제어된 방출 정제가 기재되어 있다. 이 정제는 부프로피온 하이드로클로라이드, 결합제 및 윤활제로 실질적으로 이루어진 코어, 및 수불용성, 수침투성, 필름-형성 중합체, 가소제 및 수용성 중합체로 실질적으로 이루어진 코팅으로 구성된다.
미국 특허 번호 6,905,708 및 미국 특허 출원 공보 번호 2003/0161874 및 2005/0147678 에는 하루에 한번 투여하는, 부프로피온 하이드로클로라이드의 코팅된 펠릿을 함유하는 부프로피온 하이드로클로라이드 제형이 기재되어 있다.
"DeVane, J. Clin. Psychiatry 2003, 64 (suppl. 18): 14-19" 에서는 약물의 중단을 야기하는 오심과 관련하여 항우울제의 즉시 방출 및 제어된 방출 제형에 대한 임상 연구 결과를 비교하였다. 저자는 "제어된 방출을 하는 더 신규한 일부 항우울제에서 오심의 빈도가 더 낮은 것은 더 안정한 약물동태학적 프로파일 때문일 수 있다" 그러나 "그 상관관계가 증명되지는 않았다" 라고 명시하였다.
『Gerner 등, Biol. Psychiatry, 1998, 43:101S, abstract 336 ("Gerner I")』 에 따르면 "부적절한 임상적 반응, SSRI 성기능 장애, 및 중복이환 ADD 및 공황 또는 강박반응성 장애를 수반하는 우울증을 치료하기 위해 SSRI 에 부프로피온을 첨가하였다" 라고 명시된다. 또한 Kennedy 등. J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: 181-186 (부프로피온 SR 과 벤라팍신, 파록세틴 또는 플루옥세틴 조합 약물의 약물 동태학적, 약학적 및 성기능 장애 효과에 관한 연구); Gerner 등, Biol Psychiatry, 1998, 43:99S, abstract 329 ("Gerner II"); Ashton 등, J. Clin. Psychiatry, 1998, 59(3): 112-115 (세로토닌 재흡수 저해제 (파록세틴, 플루옥세틴, 설트랄린, 벤라팍신 또는 플루복사민) 유도된 성기능 장애에 대한 해독제로서 부프로피온의 용도에 관한 연구); Gitlin 등, J. Sex & Marital Therapy 2002, 28:131-138 (SSRI-유도된 성적 부작용 치료로서 부프로피온 지속 방출 제형의 연구) 을 참고하였다. 그러나, 부프로피온을 이용한 SSRI-유도된 성기능 장애 치료는 효과적이지 않은 것으로 밝혀졌다. 『Sturpe 등, J. Family Practice August 2002, 51(8):1681』 에 따르면, 부프로피온을 이용한 강화 요법을 비교한 이중맹검 플라시보-대조 시험에서 플라시보에서도 동일한 성적 기능의 개선을 보였 다. 또한 기타 항우울제와 비교하여 부프로피온이 발작 발생빈도를 증가시켰다. 상기 Gerner II (부프로피온과 플루옥세틴 또는 플루복사민을 조합한 후, 이전에는 발작이 없었던 우울증 환자에게서 주요 운동 발작이 일어나는 세 경우를 보고함); 또한 상기 Gerner I 을 참고한다.
연구들의 결과, 우울증 환자의 29~46 % 는 적절한 투여량 및 투여 기간에 걸친 항우울제 치료에 완전히 반응하지 않는다고 보고한다. "Fava 등, Psychiatr. Clin. North Am., 1996, 19(2): 179-200; Fava 등, Ann. Clin. Psychiatry, 2003, 15(1): 17-22. Lam 등, J. Clin. Psychiatry, 2004, 65:337-340" 에는 치료에 대해 저항성을 가지는 우울증 환자에게 시탈로프람 및 부프로피온 SR 의 병용 대 단일요법으로 전환한 것을 비교한 임상 연구 결과가 보고된다. 저자에 따르면, "이 코호트 연구의 결과 시탈로프람 및 부프로피온 SR 을 조합하는 것이 단일요법으로 전환하는 것보다 더 효과적임을 제안한다." 라고 기재된다.
미국 특허 번호 6,342,496 에는 신경 모노아민 재흡수를 저해하여 장애를 완환시키는 치료용 부프로피온 대사물이 기재되어 있다. 부프로피온 대사물은 SSRI, 5-HT3 저해제 또는 니코틴과 같은 부가적인 약리학적 활성 화합물에 보조적으로 투여될 수 있다.
이전 제형보다 부작용이 적고 치료에 저항성이 있는 환자에게 효과적인, 중추신경계 장애 치료용 하루-1-회 제형이 필요하다.
본 발명의 개요
본 발명은 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 부프로피온 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 을 함유하는 안정한 경구 복용 형태에 관한 것이다. 바람직하게, 경구 복용 형태는 하루-1-회 제형, 즉, 환자에게 하루종일 (24 시간) 약학적 효과가 제공되기 위하여 하루에 1 회 투여만이 요구되는 제형이다. 경구 복용 형태 내 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양 범위는 바람직하게 약 50 내지 약 450 mg, 더 바람직하게 약 75 내지 약 225 mg 이다 (부프로피온 하이드로클로라이드의 몰당량의 중량을 기준으로 계산함) (예를 들어, 75, 150 또는 225 mg). 경구 복용 형태 내 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 양의 범위는 약 2.5 내지 약 40 mg 에스시탈로프람, 더 바람직하게 약 2.5 내지 20 mg 이다 (에스시탈로프람 프리 베이스 몰당량 의 중량을 기준으로 계산함) (예를 들어, 2.5, 5, 10 또는 20 mg). 바람직한 한 구현예에 따르면, 경구 복용 형태는 4 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 150 mg 의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 경구 복용 형태는 각 활성 성분의 즉시 방출 또는 개질 방출을 제공할 수 있다.
바람직하게, 경구 복용 형태 내 부프로피온 및 에스시탈로프람은 물리적으로 분리되어 있다. 본 발명자들은 에스시탈로프람 하이드로브로마이드 및 에스시탈로프람 옥살레이트의 통상의 제형은 저장 조건하에서 예상치 않게 분해되는 것을 발견하였다. 특히 시판 제형에서는 약 12 개월까지 안정한 에스시탈로프람 옥살레이트가 부프로피온 하이드로클로라이드와 가까이 접촉된 채 저장하면 현저히 빠르게 분해된다. 이 둘이 가까이 접촉되면 40 ℃, 75 % 상대 습도에서 1 개월 간 저장한 후 각각의 약효과가 10 % 이상 분해되는 것을 발견하였다. 에스시탈로프람 및 부프로피온은 개별적인 영역 (예컨대 상이한 층) 으로 나누어져 있는 복용 형태 내에서 각 성분이 분리될 수 있다. 대안적으로 복용 형태는 다수의 에스시탈로프람 정제 또는 다수의 부프로피온 정제 또는 비드를 포함할 수 있고, 여기서 에스시탈로프람 정제/비드 및 부프로피온 정제/비드 중 하나 또는 둘 다 코팅될 수 있다.
바람직하게, 경구 복용 형태는 다음을 함유한다: (1) 약 40 ℃, 75 % 상대 습도에서 6 주간 저장 한 후, 약 80 % w/w 이상의 분해되지 않은 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 양 기준), (2) 약 40 ℃, 75 % 상대 습도에서 6 주간 저장 한 후, 약 80 % w/w 이상의 분해되지 않은 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 둘 다.
경구 복용 형태는 동일 조건하 6 주간 저장한 후, 더 바람직하게 90 % w/w 이상, 더욱더 바람직하게 95 % w/w 의 분해되지 않은 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 분해되지 않은 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 경구 복용 형태는 다음을 함유한다: (1) 약 40 ℃, 75 % 상대 습도에서 1, 3 또는 6 개월간 저장한 후, 약 90 % w/w 이상의 분해되지 않은 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 양 기준), (2) 약 40 ℃, 75 % 상대 습 도에서 1, 3 또는 6 개월간 저장한 후, 약 90 % w/w 이상의 분해되지 않은 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 둘 다.
경구 복용 형태는 동일한 조건하 1, 3 또는 6 개월간 저장한 후, 더 바람직하게 약 95 % w/w 이상의 분해되지 않은 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 분해되지 않은 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 경구 복용 형태는 다음을 함유한다: (1) 약 25 ℃, 60 % 상대 습도하에서 6 개월, 9 개월 또는 1 년간 저장한 후, 약 80 % w/w 이상의 분해되지 않은 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 양 기준), (2) 약 25 ℃, 60 % 상대 습도하에서 6 개월, 9 개월 또는 1 년간 저장한 후, 약 80 % w/w 이상의 분해되지 않은 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 둘 다.
경구 복용 형태는 동일 조건하 6 개월, 9 개월 또는 1 년간 저장한 후, 더 바람직하게 약 90 % w/w 이상, 더욱더 바람직하게 95 % w/w 의 분해되지 않은 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 분해되지 않은 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
또 다른 구현예에 따르면, 경구 복용 형태는 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 개질 방출을 제공한다. 바람직하게, 경구 복용 형태는 환자가 섭취했을 때 다음 중 하나 이상을 제공한다:
(a) 혈장 내 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (바람직하게 부 프로피온 하이드로클로라이드) 에 있어서, 동일한 양의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 즉시 방출 정제와 비교하여 통계적으로 유의하게 낮은 평균 기복 지수, 및
(b) 하루에 6 시간 이상마다 1 개의 정제를 투여하는 부프로피온의 동일한 형태의 즉시 방출 정제 3 개와 실질적으로 동등한 부프로피온의 생체이용률 (예, 경구 복용 형태에 의해 제공되는 부프로피온의 AUC 는 3 개의 즉시 방출 정제에 의해 제공되는 것의 75 % 내지 130 % 임).
또 다른 구현예에 따르면, 약 30 % 미만의 부프로피온 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) (경구 복용 형태 내 100 % 부프로피온을 기준으로 함) 이 2 시간 이내에 방출되고, 약 60 % 이상의 부프로피온이 12 시간 후에 방출된다.
또 다른 구현예에 따르면, 경구 복용 형태는 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 지연 방출 또는 연장 방출을 포함하는 지속 방출 또는 펄스형(pulsated) 방출을 제공한다. 한 구현예에 따르면, 경구 복용 형태를 환자가 섭취할 경우, 2 회 이상의 펄스, 바람직하게 3 회의 펄스로 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 방출한다. 각 펄스는 펄스의 방출 사이에 시간 간격을 두어, 투여 후 상이한 시간에 방출되며, 이 동안 경구 복용 형태로부터 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 실질적으로 방출되지 않는다. 각 펄스는 상이한 조건하, 예를 들어 상이한 횟수 및 상이한 pH 에서 방출될 수 있다. 예를 들어 한 구현예에 따르면, 부프로피온 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 방출은 약 2 시간 후로 지연되는데, 예를 들어 20 % 미만이 방출되고, 섭취 약 2 내지 약 12 시간 후에 60 % 초과의 부프로피온이 방출된다.
또 다른 구현예에 따르면, 경구 복용 형태는, 부프로피온 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 개질 방출 비드 또는 정제를 포함하여 이의 개질 방출을 제공한다. 비드 및/또는 정제는 부프로피온의 단일상 또는 다중상 방출을 제공할 수 있다. 한 구현예에 따르면, 비드 및/또는 정제는 개질 방출 부프로피온 코어 및 하나 이상의 부프로피온 방출 층을 포함한다. 예를 들어, 비드 및/또는 정제는 즉시 방출 부프로피온 층 및 개질 방출 부프로피온 코어를 가질 수 있다. 한 구현예에 따르면, 정제는 약 4.5 내지 약 15 mm 범위의 직경을 가진다. 비드 및/또는 정제는 캡슐에 도입될 수 있다.
한 구현예에 따르면, 경구 복용 형태는 2 가지 이상의 상이한 방출 프로파일을 가지는 부프로피온 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 비드 및/또는 정제를 포함한다. 예를 들어, 경구 복용 형태는 부프로피온 즉시 방출 비드 및/또는 정제 및 부프로피온 개질 방출 비드 및/또는 정제를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 경구 복용 형태는 USP 패들 방법을 이용하여 (a) 37 ℃ 물 900 mL 내 75 rpm 에서, 또는 (b) 37 ℃ 0.1 N HCl 900 mL 내 100 rpm 에서 측정하면, (i) 2 시간 후, 약 30 중량% 미만의 부프로피온 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 이 방출되고, (ii) 8 시간 후, 약 40 % 내지 약 90 % 가 방출되고, (iii) 24 시간 후, 약 70 % 초과가 방출되는 시험관내(in vitro) 용해 프로파일을 가진다.
상기 경구 복용 형태는 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 즉시 또는 개질 방출을 제공한다. 에스시탈로프람 옥살레이트의 즉시 방출을 위해 제형화된 복용 형태는 바람직하게 약 1 내지 약 8 시간 범위, 더 바람직하게 약 5 시간의 Tmax 를 제공한다. 에스시탈로프람 옥살레이트의 개질 방출은 바람직하게 약 4 내지 24 시간의 Tmax 를 제공한다.
바람직한 구현예에 따르면, 대상이 경구 복용 형태를 섭취하였을 때, 다음 중 하나 이상이 제공된다:
(a) 동일한 양의 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 을 함유하는 즉시 방출 정제의 약 50 내지 약 85 % 에 해당하는 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 평균 Cmax,
(b) 약 4 내지 약 12 시간의 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 에 대한 Tmax,
(c) 동일한 양의 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 을 함유하는 즉시 방출 정제와 실질적으로 동등한 (예, 경구 복용 형태에 의해 제공되는 에스시탈로프람의 AUC 는 3 개의 즉시 방출 정제에 의해 제공되는 것의 75 % 내지 130 % 임) 에스시탈로프람의 생체이용률,
(d) 동일한 양의 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 을 함유하는 즉시 방출 정제와 비교하여, 통계적으로 유의하게 낮은 혈장 내 에스시탈로프람의 평균 기복 지수 (Cmax 과 Cmin 의 차이),
(e) 동일한 양의 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 을 함유하는 즉시 방출 정제와 실질적으로 동등한 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 에 대한 평균 최소 혈장 농도 (Cmin), 및
(f) 동일한 양의 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 을 함유하는 즉시 방출 정제에 의해 만들어지는 것의 약 -25 % 내지 약 +30 % 범위 내인, 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적 (AUC). 더 바람직한 구현예에 따르면, 예를 들어, 8 mg 의 경구 복용 형태는 약 200 내지 약 350 ng·h/ml 의 에스시탈로프람 옥살레이트의 AUC0 -24 을 제공한다. 비교 즉시 방출 정제는 바람직하게 4 및 8 mg 이고, 5, 10 또는 20 mg 의 에스시탈로프람 옥살레이트 정제는 United States Food and Drug Administration Approved New Drug Application No. 21-323 의 대상이다.
즉시 방출 복용 형태는 바람직하게 약 30 분 내에 80 % 초과의 약물이 방출되는, 에스시탈로프람의 시험관내 용해 프로파일 (USP 바스킷 방법을 이용하여 37 ℃ 에서 900 ml 0.1 N HCl 내 100 rpm 에서 측정) 을 가진다. 방출 복용 형태는 바람직하게 2 시간 내에 약 10 % 내지 약 50 중량% 의 에스시탈로프람이 방출되고, 8 시간 후에 70 중량% 초과의 에스시탈로프람이 방출되는 시험관내 용해 프로파일 (USP 바스킷 방법을 이용하여 37 ℃ 에서 900 ml 0.1 N HCl 내 100 rpm 에서 측정) 을 가진다.
바람직한 구현예에 따르면, 8 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 복용 형태를 환자가 섭취하였을 때, 약 2 내지 약 25 ng/ml, 더 바람직하게 약 3 내지 약 15 ng/ml 인 에스시탈로프람의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax) 를 제공한다.
또 다른 구현예에 따르면, 경구 복용 형태에는 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 개질 방출 비드 또는 정제가 포함되어 그 개질 방출을 제공한다. 비드 및/또는 정제는 에스시탈로프람의 단일상 또는 다중상 방출을 제공할 수 있다. 한 구현예에 따르면, 비드 및/또는 정제는 개질 방출 에스시탈로프람 코어 및 하나 이상의 에스시탈로프람 방출 층을 포함한다. 예를 들어, 비드 및/또는 정제는 즉시 방출 에스시탈로프람 층 및 개질 방출 에스시탈로프람 코어를 가질 수 있다. 한 구현예에 따르면, 정제는 약 4.5 내지 약 15 mm 범위의 직경을 가진다. 비드 및/또는 정제는 캡슐에 도입될 수 있다.
한 구현예에 따르면, 경구 복용 형태는 2 가지 이상의 상이한 방출 프로파일을 가지는 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 비드 및/또는 정제를 포함한다. 예를 들어, 경구 복용 형태는 에스시탈로프람 즉시 방출 비드 및/또는 정제 및 에스시탈로프람 개질 방출 비드 및/또는 정제를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예는 본 발명의 경구 복용 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 매일 투여하여 중추신경계 (CNS) 장애 (예컨대 기분 또는 불안 장애) 를 치료하는 방법이다. 치료할 수 있는 CNS 장애의 예에는, 비제한적으로, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 급성 스트레스 장애, 섭식 장애 (예컨대 다식증, 거식증 및 비만), 공포증, 기분저하증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 인지 장애, 충동 제어 장애, 주의력 결핍 행동과다 장애 및 약물 남용이 포함된다. 에스시탈로프람 및 부프로피온의 조합은 또한 통상의 SSRI 으로 초기 치료에 반응하지 않은 환자, 특히 통상의 SSRI 을 이용한 초기 치료에 반응하지 않은 주요 우울증 장애 환자를 효과적으로 치료할 수 있다. 이의 조합은 추가적으로 환자의 자살 충동을 치료 또는 감소시킬 수 있고, 발작 후 장애 없는 생존률을 높일 수 있다.
또 다른 구현예는 본 발명의 경구 복용 형태를 투여하여, 치료에 저항성이 있는 우울증을 겪고 있는 환자를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합 이외의 항우울제 치료 때문에 오심, 불면증, 졸음, 다한증, 피로 또는 이의 조합으로 고통받는 환자를 치료하는 방법이다. 이 방법은 (a) 항우울제 치료를 중단하고; (b) 본 발명의 경구 복용 형태로 환자를 치료하는 것을 포함한다. 한 구현예에 따르면, 항우울제는 즉시 방출 에스시탈로프람 옥살레이트 제형이다.
또 다른 구현예는 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합 이외의 항우울제 치료 때문에 성기능 장애를 겪고 있는 환자의 성기능 장애를 치료하는 방법이다. 성기는 장애는 사정 장애, 불감증 및/또는 성욕 감퇴일 수 있다. 이 방법은 (a) 항우울 제 치료를 중단하고; (b) 본 발명의 경구 복용 형태로 환자를 치료하는 것을 포함한다. 한 구현예에 따르면, 경구 복용 형태는, 부프로피온 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 첫 번째 방출이 섭취 후 약 2 시간 지연되는데, 예를 들어 20 % 미만 및 60 % 초과의 부프로피온이 약 2 내지 약 12 시간 이내에 방출된다. 임의적으로, 섭취 약 4 내지 24 시간 후 부프로피온 하이드로클로라이드가 방출 (>80 %) 되도록 부가적인 펄스가 방출될 수 있다.
도 1 에는 실시예 1 에 기재된 에스시탈로프람 코어 비드 (200 mg/g), 및 개질 방출 비드 (194.1 mg/g 및 188.7 mg/g) 의 시뮬레이션 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2 에는 실시예 3 에 기재된 부프로피온 코어 비드 (600 mg/g) 및 개질 방출 비드 (545.5 mg/g 및 500 mg/g) 의 시뮬레이션 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3 에는 USP 바스킷 방법을 이용하여 0.1 N HCl 내 100 rpm 에서 측정한, 실시예 5 의 표 14 에 기재된 3 가지 캡슐의 부프로피온 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4 에는 USP 바스킷 방법을 이용하여 0.1 NHCl 내 100 rpm 에서 측정한 (1) 즉시 방출 및 개질 방출 비드를 혼합하고, (2) 실시예 5 의 표 14 에 기재된 즉시 및 개질 방출을 포함하는 단일 비드를 일원화시켜 제조한 펄스형 에스시탈로프람 비드의 용해 프로파일을 나타낸다.
정의
본원에 사용되는 용어 "에스시탈로프람" 은 3, 2, 1, 0.5 또는 0.2 중량% 미만의 그 R-거울상체를 바람직하게 함유하는 (1-[3-(디메틸-아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴의 총중량 100 % 을 기준으로), 즉 97, 98, 99, 99.5 또는 99.8% 의 거울상체 순도 (중량 기준) 를 가지는 S-시탈로프람을 포함한다. 에스시탈로프람의 약학적으로 허용되는 염에는 비제한적으로, 유기 및 무기산과 함께 형성되는 산부가염이 포함된다. 적절한 유기산의 비제한적인 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 옥살산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠 설폰산 및 테오필린 아세트산, 뿐 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어, 8-브로모테오필린이다. 적합한 무기산의 비제한적 예는 염산, 하이드로브롬산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산이다. 에스시탈로프람의 바람직하게 약학적으로 허용되는 염에는 비제한적으로, 에스시탈로프람 옥살레이트 및 에스시탈로프람 하이드로브로마이드가 포함된다. 용어 "에스시탈로프람" 에는 또한 에스시탈로프람 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 다형체, 수화물, 용매화물 및 무정형 형태가 포함된다. 에스시탈로프람 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 미국 특허 번호 Re. 34,712 및 6,566,540 및 국제 공보 번호 WO 03/000672, WO 03/006449, WO 03/051861 및 WO 04/083197 에 기재된 바와 같이 제조되고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다. 국제 공보 번호 WO 03/011278, 미국 특허 출원 공보 번호 2004/0167209 및 미국 특허 출원 번호 10/851,763 및 10/948,594 (본원에 참고문헌으로 포함되어 있음) 에 기재된 것과 같은 에스시탈로프람 옥살레이트 및 에스시탈로프람 하이드로브로마이드의 결정도 사용될 수 있다. 본원에서 지칭되는 비교 에스시탈로프람 "즉시 방출" 정제는 바람직하게 United States Food and Drug Administration Approved New Drug Application No. 21-323 에 기재된 것의 동일량 (5, 10 및 20 mg 에스시탈로프람 옥살레이트) 이다.
달리 지시하지 않는 한, 에스시탈로프람 염의 중량 수치는 에스시탈로프람 프리 베이스의 중량 당량으로 제공된다. 4 mg 에스시탈로프람 옥살레이트는 4 mg 에스시탈로프람 프리 베이스의 몰당량인 에스시탈로프람 옥살레이트의 양을 지칭한다.
용어 "부프로피온" 은 (±)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-l-프로파논을 지칭한다. 부프로피온의 약학적으로 허용되는 염에는 비제한적으로, 유기 또는 무기산을 이용하여 형성된 산부가염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 포르메이트, 메실레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 말리에이트 및 숙시네이트가 포함된다. 용어 "부프로피온" 은 또한 부프로피온 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 다형체, 수화물, 용매화물 및 무정형 형태를 포함한다. 바람직하게 약학적으로 허용되는 부프로피온의 염은 부프로피온 하이드로클로라이드이다. 본원에서 비교 부프로피온 "즉시 방출" 정제는 바람직하게 New Drug Application No. 018-644 에 기재된 것의 동등량 (50, 75 및 100 mg 의 부프로피온 하이드로클로라이드) 이다.
"유효량" 은 양상, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 포유류에 투여하였을 때 치러한 치료 효과를 내기에 충분한 활성 성분 또는 이의 조합의 양을 의미한다. "유효량" 은 활성 성분, 치료할 양상, 장애 또는 상태 및 그 심각성, 치료할 포유류의 연령, 체중, 신체적 상태 및 반응도에 따라 가변적이다. 본 발명의 한 구현예에 따르면 에스시탈로프람의 유효량은 중추신경계 (CNS) 장애, 예컨대, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 공황 발작을 치료하기에 유용한 양이다.
용어 "약학적으로 허용되는" 은 일반적으로 동물 또는 인간 생체 내 사용시 생물학적 또는 약리학적 조화성을 의미하고, 바람직하게 동물 특히 인간에 사용하기 위한 용도로 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 일반적으로 인정받는 약전에 나열된 것을 의미한다.
본원에 사용한 용어 "치료" 는 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 예를 들어, 중추신경계 (CNS) 장애, (예컨대, 기분 장애, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 공황 발작을 포함하는 공황 발작을 포함하는, 대상의 장애의 증상 하나 이상을 완화 또는 경감시킴;
(b) 비제한적으로 주어진 자극 (예, 압력, 조직 손상 및 저온) 에 반응하여, 대상이 경험하는 장애의 발현 강도 및 지속시간을 완화 또는 경감시킴; 및
(c) 장애의 시작(즉, 장애의 임상적 발현 전 기간)을 정지, 지연, 및/또는 장애의 발전 또는 악화의 위험을 감소시킴.
용어 "공황 발작" 은 비제한적으로, 공황 발작이 발생하는 공황 장애, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장공포증을 포함하는, 공황 발작과 관련된 모든 질병을 포함한다. 이러한 장애는 추가적으로 "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Ed. - Text Revision (DSM-IV-TR), A. Frances (ed.), American Psychiatric Association, Washington, D.C., 2000)" 에 정의되어 있다. 공황 발작은 종종 임박한 죽음의 느낌을 가져오는 극도의 불안, 두려움 또는 공포가 돌연 발현하는 분리성 시간이다. 발작중에, 심계항진, 발한, 진전, 숨이찬 감각, 질식의 느낌, 흉통, 불쾌감, 오심, 현기증, 비현실감의 느낌, 조절 상실 또는 광란의 공포, 죽음의 공포, 지각이상 및 오한 또는 안면 홍조와 같은 증상이 존재한다.
공황 장애는 지속적인 걱정꺼리가 있는 것에 관하여 반복적인 불시의 공황 발작을 특징으로 한다. 광장공포증은 도피가 곤란할 수 있거나 공황 발작시 도움을 구할 수 없는 장소나 상황에 대한 불안 또는 회피이다. 특정공포증 및 사회공포증(이전에는 모두 단순 공포증)은 특정 대상의 존재 또는 직감 또는 상황(비행, 고도, 동물, 피를 보는 것 등) 또는 사회 행동 상황에 의하여 암시되는 극단적이거나 비이성적인 현저하고 지속적인 공포를 특징으로 한다.
공황 발작이 일어나는 상기 장애들은 발작 발생의 예측가능성으로써 서로 구별되는데, 예컨대, 공황 장애에서 발작은 예측불가능하고 어떤 특정 사건과 연관되지 않는 반면에, 특정공포증에서 발작은 특수자극에 의하여 유발된다.
문구 "공황 장애의 치료"는 발작의 횟수의 감소 또는 예방 및/또는 발작의 강도의 완화를 의미한다.
본원의 용어 "기분 장애" 는 DSM-IV-TR 에 명시된 기분 장애를 포함하고, 비제한적으로 주요 우울 장애와 같은 우울 장애를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "불안 장애" 는 DSM-IV-TR 에 설명되어 있는 불안 장애를 포함하고, 비제한적으로 광장공포증이 없는 공황 장애, 광장공포증이 있는 공황 장애, 사회 공포증 (이전엔 사회적 불안 장애로 공지됨), 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애 및 일반적 불안 장애를 포함한다.
"치료에 저항성이 있는 우울증" 을 겪는 환자에는, (1) 최소한 6 주 이상 지속하여 계속 항우울제(예컨대 SSRI)를 표준 투여하여도 반응하지 않는 환자(즉, 이중맹검 연구에서 플라시보보다 유의적으로 높음), 및 (2) 최소 12 주 동안 계속적으로 항우울제 (예컨대 SSRI) (단일요법) 를 표준 투여하여도 반응하지 않는 환자. 환자의 우울증이 항우울제 치료에 저항성이 있는지를 판단하는 한 기준은, 시험 6, 8 또는 12 주 후 Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) 점수가 1 (매우 개선됨) 또는 2 (다소 개선됨) 에 도달하였는지를 보는 것이다. CGI-I 스케일은 "Guy, W. (ed.): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised, DHEW Pub. No. (ADM) 76-338, Rockville, MD, National Institute of Mental Health, 1976" 에 정의되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "지속 방출", "개질 방출" 및 "지속된 또는 개질 방출" 은, 즉시 방출 제형과 비교하여 피크 혈장 농도가 낮아지고 Tmax 가 길어지도록 연장된 시간에 걸쳐 활성 성분이 방출되는 것을 지칭한다. 이러한 용어는 또한 일련의 즉시 방출 펄스를 통한 일정 시간에 걸친 방출을 포함한다. 100 mg Wellbutrin® 정제 (즉시 방출 부프로피온 하이드로클로라이드 정제) 에 대한 약물동태학적 프로파일은 투여 약 1~2 시간 후 피크 혈장 농도를 보인다. 20 mg 에스시탈로프람 옥살레이트 정제 (즉시 방출 정제) 에 대한 약물동태학적 프로파일은 약 5 시간에서 피크 혈장 농도를 보인다. (Physician's Desk Reference 2005, Thomson Healthcare; 59th ed. 2004).
"펄스형" 은 다수의 약물 복용량이 분리된 시간 간격에 방출되는 것을 의미한다.
용어 "생체이용률" 은 활성 성분 또는 활성 잔기가 예를 들어 에스시탈로프람이 약물 제품으로부터 흡수되고 전신적으로 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 지칭한다.
용어 "약" 또는 "대략" 은 당업자가 결정한 특정한 수치의 허용되는 오차 범위를 의미하고, 이는 수치가 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 의존적이다. 예를 들어, "약" 은 당업계에서 1 회 실시당 1 표준 편차보다 1 이상 이내에 있는 것이다. 대안적으로 조성물에 있어서 "약" 은 10 % 이하, 바람직하게 5 % 이하의 범위를 의미할 수 있다.
부프로피온 및 에스시탈 로프람의 조합
경구 복용 형태는 바람직하게 약 75, 150 또는 225 mg 의 부프로피온 하이드로클로라이드 및 약 2.5, 4, 5, 10, 15 또는 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (예컨대 에스시탈로프람 옥살레이트 또는 에스시탈로프람 하이드로브로마이드) 을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 경구 복용 형태는 바람직하게 약 75, 150, 또는 300 mg 의 부프로피온 하이드로클로라이드 및 약 4, 8, 12, 16, 또는 24 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
경구 복용 형태 내 각 성분의 더 바람직한 양은 비제한적으로 하기 표에 보여지는 것을 포함한다.
번호 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 양 부프로피온 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 양
1 4 MG 150 MG
2 16 MG 300 MG
에스시탈로프람 및 부프로피온 둘 다 함유하는 단일 복용 형태는, 에스시탈로프람 및 부프로피온이 서로 접촉하지 않도록 바람직하게 제형화된다.
개질 방출 제형
부프로피온 및/또는 에스시탈로프람을 함유하는 경구 복용 형태는 부프로피온의 개질 방출 및/또는 에스시탈로프람의 즉시 및/또는 개질 방출을 제공하도록 바람직하게 제형화될 수 있다. 부프로피온, 에스시탈로프람, 또는 둘 모두의 개질 방출 프로파일은 지연 및 연장 방출을 포함하는 지속된 방출, 및 펄스형 제형에 의해 달성될 수 있다.
펄스형 제형
펄스형 방출 프로파일은 2 가지 이상의 약물을 함유하는 복용 단위를 함유하는 폐쇄된 복용 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제에 의해 달성될 수 있다. 복용 형태는 1, 2, 3 또는 4 또는 그 이상의 복용 단위 유형을 포함할 수 있고, 이는 각각 상이한 약물 방출 프로파일을 가진다. 각 복용 단위는 부프로피온 및/또는 에스시탈로프람의 다중상 방출을 제공할 수 있다.
바람직하게, 복용 형태는 2 가지 이상의 복용 단위, 더 바람직하게 2 또는 3 가지의 복용 단위를 포함한다. 예를 들어, 한 구현예에 따르면, 첫 번째 유형의 복용 단위는 복용 형태를 섭취하고 실질적으로 직후 방출되고, 두 번째 유형은 섭취 약 1 내지 8 시간 후 약물을 방출하고, 임의적으로 세 번째 유형은 섭취 약 2 내지 24 시간 후 방출한다.
또 다른 구현예에 따르면, 약 20 내지 60 % 의 에스시탈로프람 및 약 10 내지 50 % 의 부프로피온이 첫 번째 펄스에서 방출된다. 부프로피온의 방출 및 남아 있는 모든 에스시탈로프람의 방출은 첫 번째 펄스 이후의 하나 이상의 펄스에서 이루어진다. 펄스의 수 및 방출되는 약물의 양은 바람직하게, 에스시탈로프람에 Tmax 가 있어서 약 4 내지 약 24 시간, 부프로피온에 있어서 약 4 내지 약 12 시간이도록 한다.
각 복용 단위는 예를 들어 정제 (예, 압축 또는 성형), 비드, 또는 입자일 수 있다. 대안적으로, 복용 단위는 복용 형태 (예, 다중-층 정제) 상의 상이한 층일 수 있다. 적합한 펄스형 시스템은 미국 특허 번호 6,217,904, 6,555,136, 6,793,936, 6,627,223, 6,372,254, 6,730,321, 6,500,457, 4,723,958, 5,840,329, 5,508,040 및 5,472,708 및 미국 특허 출원 공보 번호 2003-124196, 2004-028729, 및 2003-0133978 에 기재되어 있고, 그 내용은 본원에 그 전체가 참고문헌으로 포함되어 있다.
정제 복용 단위는 임의의 크기일 수 있다. 바람직한 한 구현예에 따르면, 정제는 약 4.5 내지 약 15 mm 범위의 주요 직경 축을 가진다. 한 구현예에 따르면, 복용 형태 (예, 캡슐) 는 2 또는 3 개의 정제를 포함한다.
일반적으로, 비드 복용 단위는 약물이 코팅된 불활성 지지체 및/또는 약물 함유 코어를 포함한다. 불활성 지지체는 예를 들어 당 또는 미세결정질 셀룰로오스의 비드일 수 있다. 약물은 당업계에 공지된 방법으로 불활성 지지체에 코팅될 수 있다.
개별적 복용 단위 (예컨대 비드 및 입자) 는 당업계에 공지된 방법으로 단일 정제 또는 캡슐로 컴팩트화 또는 압축시킬 수 있다.
지속 방출 제형
복용 형태에 있어서 지속 방출 프로파일은 코팅 및/또는 상기 비드, 입자 및 정제를 복용 형태 내 복용 단위로 사용하여 달성할 수 있다.
복용 단위
당업자가 이해하고 있고, 해당 텍스트 및 문헌에 기재되어 있듯이, 다양한 약물 방출 프로파일을 제공하는 약물-함유 정제 또는 기타 복용 단위를 제조하는 다수의 방법이 이용가능하다. 이러한 방법에는 약물 또는 약물-함유 조성물을 코팅, 약물 입자 크기 키움, 매트릭스 내에 약물 넣기, 및 적합한 복합제와 약물의 복합물 형성하기를 포함한다.
펄스형 및 지속 방출 제형을 위한 개질 방출 복용 단위는, 예를 들어 약물 또는 약물-함유 조성물을 하나 이상의 막 코팅 재료, 예컨대 하나 이상의 중합체성 재료로 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출 복용 단위를 제공하기 위해 코팅을 사용하는 경우, 특히 바람직한 코팅 재료에는 비제한적으로 생분해성, 점진적 가수분해성 및/또는 pH 의존적 가용성 중합체가 포함된다. 복용 단위당 "코팅 중량" 또는 코팅 재료의 양, 및 중합체의 유형은 일반적으로 섭취와 약물 방출 사이의 시간 간격으로 나타낸다.
지연 방출효과를 위하여 적합한 막 코팅 재료에는 비제한적으로 다음이 포함된다: 셀룰로오스성 중합체 예컨대 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르-에테르 프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 소듐의 알칼리 토류염; 바람직하게 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 알킬 에스테르, 메타크릴산 알킬 에스테르 등으로부터 형성되는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트의 공중합체 (예컨대 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 삼원공중합체 (Rohm America L.L.C., Piscataway, NJ 의 Eudragit® RS 에서 시판됨); 비닐 중합체 및 공중합체 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 및 셀락, 암모니아처리 셀락, 셀락-아세틸 알코올 및 셀락 n-부틸 스테아레이트.
일부 경우, 정제, 비드 또는 입자가 결장에서 약물의 방출을 제공하는 것이 요구될 수 있는데, 이 경우 중합체성 또는 기타 재료를 사용하여 결장에서 약물을 방출하도록 할 수 있다. 이는 상기 리스트로부터 선택될 수 있고, 또는 약학적 제형 및 약물 전달 분야에서 당업자에게 공지된 기타 재료를 사용할 수도 있다. 예를 들어 하이드로콜로이드 검이 결장 전달에 효과적일 수 있는데, 예를 들면 구아 검, 로커스트 검, 베나 검, 검 트래거캔스 및 카라야 검 (예, 미국 특허 번호 5,656,294 참고) 가 포함된다. 결장 약물 전달 효과를 낼 수 있는 기타 재료에는 다당류, 뮤코다당류 및 관련 화합물, 예를 들어, 펙틴, 아라비노갈락토오스, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란, 갈락토만난 및 자일란이 포함된다.
요구되는 펄스형 프로파일은 다수의 정제를 함유하는 복용 형태에 의해 달성될 수 있다. 첫 번째 정제는 코팅 재료가 적거나, 없이 제공되고, 두 번째 정제는 어느 정도의 코팅 재료와 함께 제공되고, 세 번째 정제는 더 많은 코팅 재료와 함께 제공되는 식으로 한다. 유사하게, 약물-함유 복용 단위가 비드 또는 입자인 인캡슐화 복용 형태에서, 비드 또는 입자의 첫 번째 분획은 기능성 코팅 재료가 적거나, 없이 제공되고, 두 번째 분획은 어느 정도의 지속 방출 코팅 재료와 함께 제공되고, 세 번째 분획은 더 많은 코팅 재료와 함께 제공되는 식으로 한다. 예를 들어, 복용 형태가 3 개의 정제 (또는 유사하게 약물-함유 입자 또는 비드의 3 가지 유형) 를 함유한다면, 실질적으로 즉시 약물을 방출하는 첫 번째 정제는 약 5 % 미만(정제의 총 중량 기준)의 총 코팅 중량을 가질 수 있고, 두 번째 정제는 약 5 % 내지 50 % (바람직하게 5 % 내지 40 %) 범위의 총 코팅 중량을 가질 수 있고, 만약 존재한다면 세 번째 정제는 약 25 % 내지 60 % (바람직하게 25 % 내지 50 %) 범위의 총 코팅 중량을 가질 수 있다. 특정 코팅 재료를 위한 바람직한 코팅 중량은, 상이한 양의 다양한 코팅 재료를 사용하여 제조한 복용 단위를 위한 개별적 방출 프로파일을 평가하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
대안적으로, 지연 방출 복용 단위는 예컨대 정제, 비드 또는 입자는 지연 방출 특성을 부여하는 중합체 코팅을 사용하여 제형화될 수 있다. 불용성 플라스틱 매트릭스는 예를 들어 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리에틸렌을 포함한다. 지연 방출 복용 단위를 위한 매트릭스를 제공하는데 유용한 친수성 중합체에는 비제한적으로 상기 적합한 코팅 재료에 기재한 것들이 포함된다. 입자의 혼합물은 정제로 압축하거나 개별적 약물-함유 입자로 가공할 수 있다.
개별적 복용 단위에 컬러 코팅을 제공할 수 있는데, 이 때 단일색을 사용하여 대응되는 지연 방출 프로파일을 가지는 정제 또는 비드 또는 입자 분획을 식별할 수 있다. 즉, 예를 들어 즉시 방출 정제 또는 비드 또는 입자 분획에 청색 코팅, "중간" 방출 정제 또는 비드 또는 입자 분획에 적색 코팅하는 등으로 사용할 수 있다. 이러한 방식으로 제조시 실수를 쉽게 피할 수 있다. 색은 약학적으로 허용되는 색소를 코팅 제조시 코팅물에 넣어 도입할 수 있다. 색소는 천연 또는 합성일 수 있다. 천연 색소에는 비제한적으로, 안료 예컨대 클로로필, 아나텐, 베타-카로틴, 알리자린, 인디고, 루틴, 헤스페리딘, 쿠에르시틴, 카르민산 및 6,6'-디브로모인디고가 포함된다. 합성 색소에는 비제한적으로, 산성 염료 및 염기성 염료를 모두 포함하는 염로, 예컨대 니트로소 염료, 니트로 염료, 아조 염료, 옥사진, 티아진, 피라졸론, 잔텐, 인디고이드, 안트라퀴논, 아크리딘, 로스아닐린, 프탈레인 및 퀴놀린이 포함된다.
인캡슐화 정제에 있어서, 캡슐 내 각 개별적 정제의 중량은 통상 약 50 mg 내지 약 750 mg 범위, 바람직하게 약 50 mg 내지 약 600 mg 범위, 더 바람직하게 약 60 mg 내지 약 450 mg 범위이다. 개별적 정제는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 본원의 정제 형성에 바람직한 방법은 분말, 결정질 또는 과립성 약물-함유 조성물을 단독으로 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 색소 또는 기타 부형제와의 조합을 직접 압출하는 것이다. 압축 정제는 또한 습식-과립화 또는 건식-과립화 프로세스를 통해 제조될 수 있다. 정제는 또한 압출 대신에, 적합한 수용성 윤활제를 함유하는 습윤 재료에서 출발하여 성형할 수 있다. 약물-함유 입자 또는 비드는 유체 분산과 같은 당업게에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
당업계에 공지된 코팅 공정 및 장비를 사용하여 복용 단위, 예, 약물-함유 정제, 비드 또는 입자를 코팅할 수 있다. 예를 들면, 코팅 팬 또는 유동성층 코팅 장비를 이용하여 지연 방출 코팅 조성물을 적용할 수 있다. 정제, 비드 약물 입자 및 지연 방출 복용 형태를 제조하는 재료, 장비 및 방법은 『Pharmaceutical Dosage Forms, eds. Lieberman 등. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989), and Ansel 등., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. 6th Ed. (Media, Pa.: Williams & Wilkins, 1995)』에 기재되어 있다.
개별적 약물-함유 복용 단위에 존재하는 임의 성분에는 비제한적으로, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제 및 착색제가 포함된다.
압축을 위해 현실적인 크기가 제공되도록 희석제 ("충전제" 로도 지칭됨) 를 통상적으로 첨가하여 정제의 벌크를 증가시킨다. 적합한 희석제에는 비제한적으로, 디칼슘 포스페이트 2수화물, 칼슘 설페이트, 락토오스, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 가수분해 전분, 이산화 규소, 산화 티타늄, 알루미나, 탈크, 미세결정질 셀룰로오스, 분말 당, 및 이의 혼합물이 포함된다.
정제 제형에 접착 성질을 부여하기 위해 결합제를 사용하고, 따라서 압축 후 정제가 변하지 않도록 보장한다. 적합한 결합제에는 비제한적으로, 전분 (옥수수 전분 및 전호화 전분 포함), 젤라틴, 당 (수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락토오스 및 솔비톨 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검 (예, 아카시아, 트래거캔스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 및 비검), 및 합성 중합체 (예컨대 폴리메타크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈), 및 이의 혼합물이 포함된다.
정제 생산을 돕기 위해 윤활제가 사용된다. 적합한 윤활제의 예에는 비제한적으로, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직하게 복용 단위는 1 중량% (복용 단위의 중량 기준) 이하의 윤활제를 함유한다.
투여후 정제 붕해 또는 "브레이크업" 을 돕기 위해 붕해제가 사용된다. 적합한 붕해제에는 비제한적으로, 전분, 클레이, 셀룰로오스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 이의 중합체가 포함된다.
안정화제는 예를 들어 가수분해를 포함하는, 부프로피온 및 이의 약학적으로 허용되는 염 (예, 부프로피온 하이드로클로라이드)의, 약물의 해체 반응을 저해 또는 지연시키기 위해 사용된다. 적합한 안정화제에는 미국 특허 번호 5,763,493, 5,731,000 및 5,358,970 에 기재된 것이 포함된다. 안정화제는 유기산, 카르복실산, 아미노산의 산염, 소듐 메타비설파이트 또는 이의 혼합물일 수 있다. 아미노산의 산염의 예에는 비제한적으로, 하이드로클로라이드 염 예컨대 시스테인 하이드로클로라이드, L-시스테인 하이드로클로라이드, 글리신 하이드로클로라이드 및 시스틴 디하이드로클로라이드가 포함된다. 기타 안정화제의 예에는 비제한적으로, 아스코르브산, 말산, 이소아스코르브산, 시트르산 및 타르타르산이 포함된다.
한 구현예에 따르면, 부프로피온의 경구 복용 형태는 비-유기 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 복용 형태는 0.2 % 미만의 BHT, 항산화제를 함유한다.
적합한 계면활성제에는 비제한적으로, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및 비이온성 계면활성제가 포함된다. 적합한 음이온성 계면활성제에는 비제한적으로, 양이온 예컨대 소듐, 포타슘 및 암모늄 이온과 연합한 카르복실레이트, 설포네이트 및 설페이트 이온을 함유하는 것이 포함된다. 기타 적합한 계면활성제에는 비제한적으로, 긴 알킬 사슬 설포네이트 및 알킬 아릴 설포네이트, 예컨대 소듐 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 소듐 설포숙시네이트, 예컨대 소듐 비스-(2-에틸헥실)-설포숙시네이트; 및 알킬 설페이트 예컨대 소듐 라우릴 설페이트가 포함된다.
필요시, 정제는 비-독성 보조제 물질 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 및 방부제도 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 개별적 약물 정제, 비드 또는 입자는 한 구현예에서 폐쇄 캡슐에 함유된다. 캡슐 재료는 경질 또는 연질일 수 있고, 약학 당업자가 이해하고 있듯이, 통상 무미하고, 용이하게 투여되고 수용성인 화합물 예컨대 젤라틴, 전분 또는 셀룰로오스를 함유한다. 바람직한 캡슐 재료는 젤라틴이다. 캡슐은 바람직하게 밀봉, 에컨대 젤라틴 밴드로 밀봉된다. 예를 들어 『Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 2000)』에 섭취 직후 용해되도록 디자인된 인캡슐화 약학물을 제조하는 재료 및 방법이 기재되어 있다.
복용 형태
복용 형태는 중합체성 코팅 또는 매트릭스의 형태로 하나 이상의 방출 개질제를 함유할 수도 있다. 복용 형태는 또한 하나 이상의 담체, 부형제, 부착방지제, 충전제, 안정화제, 결합제, 색소, 활택제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
매트릭스의 친수성 또는 소수성에 따라, 위액과 접촉하면 대상이 소화 단계에 있는 동안 위 속에서 유지될 수 있도록 충분히 큰 크기로 팽창하는 재료일 수 있다. 소화 단계는 음식 섭취에 의해 유도되며 상부 위장 (GI) 관의 운동 패턴에 빠르고 큰 변화가 생기면서 시작된다. 이 변화는 위의 수축 폭이 작아지고, 유문이 일부 닫힌 상태로 줄어드는 것으로 이루어진다. 그 결과 액체와 작은 입자는 일부 열린 유문을 통과하는 거름(sieving) 프로세스가 수행되면서 유문보다 큰 소화불가능 입자는 역반발되어 위에 유지된다. 생물학적 유체는 매트릭스를 통과하여 활성 성분을 용해시키고, 이는 매트릭스에서 확산되어 방출되며 동시에 방출 흐름을 조절한다. 이러한 본 발명의 구현예에서 제어된-방출 매트릭스는 역반발되어 위에 유지되기에 충분히 큰 크기로 팽창할 수 있는 것에서 선택되어, 소장이 아닌 위에서 약물의 연장 방출이 수행되도록 한다. 위에서의 체류 시간을 연장시킬 수 있는 크기로 팽창하는 경구 복용 형태에 대한 내용은 미국 특허 번호 5,007,790, 5,582,837, 및 5,972,389 뿐 아니라 국제 공보 번호 WO 98/55107 및 WO 96/26718 에 기재된다. 이 문단에 인용된 각 문헌은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.
매트릭스는 불용성 친수성 중합체, 예컨대 셀룰로오스 에스테르, 카르복시비닐 에스테르, 또는 아크릴성 또는 메타크릴성 에스테르로 이루어진다. 생물학적 유체와 접촉하면 친수성 매트릭스는 수화되고 팽창되어 매우 밀도 있는 중합체의 네트워크가 형성되는데, 이를 통해 가용성 활성 물질이 확산된다. 또한 지질, 특히 글리세릴 에스테르를 첨가하여 매트릭스 팽창을 조절할 수 있다. 이러한 조성물은 중합체, 활성 물질 및 다양한 보조제로 형성된 혼합물과 과립화 후, 압축하여 수득할 수 있다.
소수성 매트릭스는 고도로 무독성인 밀랍과 같은 천연 유래의 지질 매트릭스 제제로 이루어질 수 있다. 이러한 조성물은 습식 또는 용매 루트를 통한 과립화 후, 높은 비율의 각 구성성분을 압축시킨다.
일반적으로, 팽창성 매트릭스는 수-팽창성 비독성 중합체인 결합제를 함유하고, 이는 물에 의해 흡수팽윤하면 치수에 제한되지 않으며 팽창하고, 경시적으로 약물을 점진적으로 방출한다. 이러한 설명을 만족하는 중합체의 예에는 비제한적으로, 다음이 포함된다: 셀룰로오스 중합체 및 그 유도체 비제한적으로, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 미세결정질 셀룰로오스 다당류 및 그 유도체, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 폴리비닐 알코올), 잔탄 검, 말레산 무수물 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 전분 및 전분-기재 중합체, 말토덱스트린, 폴리 (2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄 하이드로겔 및 가교 폴리아크릴산 및 그 유도체. 추가로, 비제한적인 예에는 상기한 중합체의 공중합체이며, 여기에는 블록 공중합체 및 그래프트 중합체가 포함된다. 공중합체의 특정 예에는 PLURONIC® 및 TECTONIC® 가 있으며, 이는 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체이고 BASF Corporation, Chemicals Div., Wyandotte, Mich., USA 에서 입수가능하다. 추가적인 예는 가수분해 전분 폴리아크릴로니트릴 그래프트 공중합체, 주로 "Super Slurper" 공지되며 "Illinois Corn Growers Association, Bloomington, Ill, USA" 에서 입수가능하다.
매트릭스에 적합한 기타 중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 조합이다. 바람직한 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스이다. 한 구현예에서, 개질 방출 제형, 예컨대 24-시간 개질 방출 제형은 이러한 중합체를 약 10 % w/w 내지 약 50 % w/w, 바람직하게 약 15 % 내지 약 45 % w/w 범위의 양으로 함유한다.
즉시 방출과 비교하여 최대 혈장 농도 수치 (Tmax) 의 시간을 지연시키는 것은 약물의 시험관내 용해 방출 속도와 관련이 있다. 약물의 시험관내 용해 방출 속도는 매트릭스의 조성물에 따른다. 상이한 셀룰로오스성 매트릭스를 사용하면, 시험관내 방출 속도 (약 70 % 초과 내지 약 80 % 의 약물 용해) 를 약 4 시간 내지 24 시간 정도로 조절할 수 있다. 두 약물 모두에 있어서, 제형은 약 1 내지 약 35 시간 범위, 바람직하게 약 4 내지 약 30 시간의 최대 혈장 농도 (평균 Tmax) 의 시간을 가지고, 약 4 내지 약 24 시간 내 약 70 % 초과 내지 약 80 % 의 시험관내 방출 속도를 가진다. 제형은 바람직하게, 에스시탈로프람에 대해 약 30 분 내지 약 12 시간 이내에 약 80 % 초과의 방출 속도를 가진다. 더 바람직하게 제형은 사용 환경 (예, 위장관) 으로의 입장 후 1 시간 내에 약 10 % 내지 약 40 % 의 방출 속도를 가지고, 그 후 연장 방출이 진행되고; 더 바람직하게 제형은 다음 12 시간 이내에 70 % 초과의 방출 속도를 가진다.
본 발명에 따른 정제는 약학적 제형 산업에 공지된 통상의 혼합, 분쇄 및 정제 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어 개질-방출 정제는 예를 들어 회전 정제 프레스에 고정된 펀치 및 주형으로 직접 압축, 사출 또는 압축 성형, 과립화 후 압축, 또는 페이스트를 형성하고 페이스트를 몰드로 압출하거나 압출물을 짧게 잘라 제조할 수 있다.
충전제 예컨대 락토오스 (예, 락토오스 모노하이드레이트) 를 사용하여 용해 패턴을 개질시킬 수 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스가 사용되는 경우, 용해 속도는 목표한 개질 방출 속도보다 훨씬 느려질 수 있다. 느린 방출은 형성된 소수성 매트릭스 정제가 중합체 침식의 기작을 통해 약물을 방출하기 때문이다. 소수성 매트릭스로부터의 침식은 매우 느려서, 용이하게 가용성인 활성 성분의 용해 속도 또한 느려진다. 그러나 락토오스는 또한 에스시탈로프람 및 부프로피온 정제에 있어서, 분말 흐름 및 압축성을 개선시키는데 유용한 중요 충전제 성분이다.
정제가 직접 압축으로 만들어질 때 윤활제를 첨가하면 유용할 수 있고, 압력이 완화될 때 정제의 캡핑 (정제의 일부가 떨어져 나감) 을 예방하고 분말 흐름을 촉진시키는데 종종 중요하다. 유용한 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트, 및 수소화 식물성 기름 (바람직하게 스테아르산 및 팔미트산의 수소화 및 정련된 트리글리세라이드) 이 포함된다. 바람직한 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 24-시간 방출 제형에 있어서, 마그네슘 스테아레이트는 바람직하게 약 0.5 % w/w 내지 약 3 % w/w, 바람직하게 약 0.5 % w/w 내지 약 2 % w/w 범위의 양으로 존재한다. 부가적 부형제를 첨가하여 정제 경도, 분말 흐름성, 및 정제 부서짐성을 증강시키고, 주형 벽에 부착되는 것을 감소시킬 수 있다.
실시예 1
에스시탈로프람 코어 및 개질 방출 비드
표 1 및 2 에는 에스시탈로프람 코어 및 개질 방출 비드의 제조를 위한 각각의 제형 성분 및 중량% 범위를 나타내었다. 각 개질 방출 비드는 개질 방출 코팅제로 코팅된 에스시탈로프람 비드이다.
표 1: 에스시탈로프람 코어 비드 제형 범위
Figure 112008034112205-PCT00002
* - Compritol® 888 은 글리세릴 베헤네이트 (트리베헤닌) 이고, Paramus, NJ 의 Gattefosse Corp. 에서 입수가능함.
** - Avicel® PH 101 은 미세결정질 셀룰로오스이고, 이는 Philadelphia, PA 의 FMC Corporation 에서 입수가능함.
*** - PVP K-30 은 K-수치가 약 30 인 폴리비닐피롤리돈임.
표 2: 에스시탈로프람 개질 방출 코팅 제형 범위
Figure 112008034112205-PCT00003
**** - Surelease® 은 수성 에틸셀룰로오스 분산액이고, 이는 West Point 의 Colorcon, Inc 에서 입수가능함.
표 3 의 제형을 가지는 에스시탈로프람 코어 비드 (200 mg/g) 를 제조하였다.
표 3: 에스시탈로프람 코어 비드 (200 mg/g)
Figure 112008034112205-PCT00004
표 3 의 성분 1~5 를 고전단력 과립화기 (Disona, Fluid Air, Chicago, IL) 에서 혼합하여 비드를 제조할 수 있다. 과립화된 재료를 압출기(Niro, Model E-140, Columbia MD)로 압출한 후, 구형화기(spheronizer; Niro Model S450, Columbia, MD)를 사용하여 비드로 구형화시켰다. 비드를 50 ℃ 에서 12 시간 이하 동안 임의적으로 건조시켰다.
표 3 의 에스시탈로프람 코어 비드를 표 4 (프로파일 I) 또는 5 (프로파일 II) 에 따른 개질 방출 코팅제로 코팅하였다.
표 4: 에스시탈로프람 개질 방출 비드 (194.1 mg/g)
Figure 112008034112205-PCT00005
표 5: 에스시탈로프람 개질 방출 비드 (188.7 mg/g)
Figure 112008034112205-PCT00006
표 3 의 에스시탈로프람 코어 비드 (200 mg/g), 및 표 4 및 5 의 개질 방출 비드의 시뮬레이션 용해 프로파일을 도 1 에 나타내었다.
실시예 2
펄스형 에스시탈로프람 캡슐 복용 형태
실시예 1 에 기재된 에스시탈로프람 코어 및 개질 방출 비드는 캡슐에 충전되어 펄스형 방출 프로파일을 전달할 수 있다. 예를 들어, 비드의 소정의 중량 을 캡슐 충전기(MG-2, MG America, Fairfield, NJ)를 사용하여 캡슐에 충전할 수 있다. 4 mg 강도(strength) 펄스형 에스시탈로프람 캡슐의 캡슐당 비드의 양은 표 6 에 나타내었다.
표 6: 펄스형 에스시탈로프람 캡슐 복용 제형
Figure 112008034112205-PCT00007
주어진 강도의 비드를 상이한 양으로 함유하는 캡슐은 상이한 용해 프로파일을 발생시킬 것이다. 또한 더 많은 비드, 예컨대 5, 8, 10, 15, 16, 20 및 40 mg 의 총 충전 중량을 사용하여 상이한 복용량에 비례하는 강도를 발생시킬 수 있다.
실시예 3
부프로피온 코어 및 개질 방출 비드
표 7 및 8 에는 부프로피온 코어 및 개질 방출 비드의 제조를 위한 각각의 제형 성분 및 중량% 범위를 나타내었다. 각 개질 방출 비드는 개질 방출 코팅제로 코팅된 부프로피온 코어 비드를 포함한다.
표 9 에는 부프로피온 코어 비드 (600 mg/g) 의 제형 성분 및 중량% 범위를 나타내었다.
표 7: 부프로피온 코어 비드 제형 범위
Figure 112008034112205-PCT00008
표 8: 부프로피온 개질 방출 코팅 제형 범위
Figure 112008034112205-PCT00009
표 9: 부프로피온 코어 비드 (600 mg/g)
Figure 112008034112205-PCT00010
표 9 의 성분 1~5 를 고전단력 과립화기 (Disona, Fluid Air, Chicago, IL) 에서 혼합하여 비드를 제조할 수 있다. 과립화된 재료를 압출기(Niro, Model E-140, Columbia MD)로 압출한 후, 구형화기(Niro Model S450, Columbia, MD)를 사용하여 비드로 구형화시켰다. 비드를 50 ℃ 에서 12 시간 이하 동안 임의적으로 건조시켰다.
표 9 의 부프로피온 코어 비드를 표 10 (프로파일 I) 또는 11 (프로파일 II) 에 따른 개질 방출 코팅제로 코팅하였다.
표 10: 부프로피온 개질 방출 비드 (545.5 mg/g)
Figure 112008034112205-PCT00011
* - Eudragit® RS/RL (95 %:5 %) 은 95 % Eudragit® RS 및 5 % Eudragit® RL 을 함유하는 혼합물이고, 이 둘은 Piscataway, NJ 의 Rohm America Inc. 에서 입수가능함.
표 11: 부프로피온 개질 방출 비드 (500 mg/g)
Figure 112008034112205-PCT00012
표 9 의 부프로피온 코어 비드 (600 mg/g), 및 표 10 및 11 의 개질 방출 비드의 시뮬레이션 용해 프로파일을 도 2 에 나타내었다.
표 12A~12D 에는 IR, MR I, MR II 및 펄스형 제형의 제조를 위한 제형 성분 및 중량% 범위를 나타내었다.
성분들을 고전단력 과립화기 (Disona, Fluid Air, Chicago, IL) 에서 혼합하 여 비드를 제조할 수 있다. 과립화된 재료를 압출기(Niro, Model E-140, Columbia MD)로 압출한 후, 구형화기(Niro Model S450, Columbia, MD)를 사용하여 비드로 구형화시켰다. 비드를 50 ℃ 에서 12 시간 이하 동안 임의적으로 건조시켰다. 그 후 비드를 유동층 코팅기 (Glatt AIR, Ramsey, NJ) 내 25~30 ℃ 에서 씰 코팅 중합체로 코팅하였다.
표 12A. 즉시 방출 제형
Figure 112008034112205-PCT00013
표 12B. 개질 방출 제형 I
Figure 112008034112205-PCT00014
개질 방출 I 비드를 유동층 코팅기 (Glatt AIR, Ramsey, NJ) 내 25~30 ℃ 에서 Eudragit 현탁액으로 코팅할 수 있다.
표 12C. 개질 방출 제형 II
Figure 112008034112205-PCT00015
개질 방출 II 비드를 유동층 코팅기 (Glatt AIR, Ramsey, NJ) 내 30~40 ℃ 에서 Eudragit 현탁액으로 코팅하였다.
표 12D. 펄스형 제형
Figure 112008034112205-PCT00016
캡슐 충전기(MG-2, MG America, Fairfield, NJ)를 사용하여 인캡슐화 프로세스 중 상이한 비드를 혼합하여 2 펄스 비드 함유 캡슐을 제조할 수 있다.
실시예 4
펄스형 부프로피온 캡슐 복용 형태
실시예 3 에 기재된 부프로피온 코어 및 개질 방출 비드는 캡슐에 충전되어 펄스형 방출 프로파일을 전달할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 충전기(MG-2, MG America, Fairfield, NJ)를 사용하여 비드의 소정 중량을 캡슐에 충전할 수 있다. 150 mg 강도 펄스형 부프로피온 캡슐의 캡슐당 비드의 양은 표 13 에 나타내었다.
표 13: 펄스형 부프로피온 캡슐 복용 제형
Figure 112008034112205-PCT00017
주어진 강도의 비드를 상이한 양으로 함유하는 캡슐은 상이한 용해 프로파일을 발생시킬 것이다. 또한 더 많은 비드 예컨대 75 내지 450 mg 의 총 충전 중량을 사용하여 상이한 복용량에 비례하는 강도를 발생시킬 수 있다.
실시예 5
펄스형 에스시탈로프람 및 부프로 피온 캡슐 복용 형태
다수의 에스시탈로프람 비드 및 부프로피온 비드를 캡슐에 패킹하여 펄스형 캡슐 복용 형태를 제조하였다. 150 mg 부프로피온 / 4 mg 강도 에스시탈로프람 캡슐을 위한 펄스형 캡슐 복용 제형을 표 14 에 나타내었다.
표 14: 150 mg 부프로피온 / 4 mg 에스시탈로프람 펄스형 캡슐 복용 형태
Figure 112008034112205-PCT00018
비드를 다중 조합하여 요구되는 용해 방출 프로파일을 만족시킬 수 있다. 비드는 인캡슐화기(예, MG-2, MG America, Fairfield, NJ)를 사용하여 비드 블렌드 또는 다중 호퍼(hopper) 로 충전시킬 수 있다. 도 3 및 4 에는 표 13 에 기재한 3 개의 캡슐 각각의 부프로피온 및 에스시탈로프람 용해 속도를 나타내었다. 상기 두 형태에 대한 용해 시험은 0.1 N HCl 내 100 rpm 에서 USP 바스킷 방법에 따라 수행하였다.
충전 중량을 다르게 하여 복용량에 비례하는 강도를 제조할 수 있다.
부프로피온 및 에스시탈로프람을 하나의 시스템(비드)으로 조합하는 코어 및 개질 방출 비드용 제형에서는 두 분자의 분해가 이루어지기 쉽다. 40 ℃, 75 % 상대 습도에서 1 개월 동안 저장되었을 때, 각각의 역량에서 10 % 초과의 손실이 관찰되었다. 본 발명의 제형은 동일한 조건하에서 우수한 안정성을 가진다. 본 실시예에서 사용된 부프로피온 및 에스시탈로프람 모두를 위한 비드에서는, 40 ℃, 75 % 상대 습도에서 1 개월 동안 저장되었을 때, 10 % 미만의 역량 손실이 있었고, 대부분의 경우 5 % 미만의 역량 손실이 있었다.
본 출원에 걸쳐 특허, 특허 출원, 공보, 제품 상세설명 및 프로토콜이 인용되었는데, 이들은 모든 목적을 위하여 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.

Claims (45)

  1. 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 복용 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 경구 복용 형태 안에서 물리적으로 분리되어 있는 경구 복용 형태.
  3. 제 1 항에 있어서, 약 50 내지 약 450 mg 의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (부프로피온 하이드로클로라이드의 몰당량의 중량을 기준으로 계산함) 을 함유하는 경구 복용 형태.
  4. 제 1 항에 있어서, 약 75 내지 약 225 mg 의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (부프로피온 하이드로클로라이드의 몰당량의 중량을 기준으로 계산함) 을 함유하는 경구 복용 형태.
  5. 제 1 항에 있어서, 150 mg 의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 복용 형태.
  6. 제 1 항에 있어서, 225 mg 의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 복용 형태.
  7. 제 1 항에 있어서, 부프로피온 하이드로클로라이드를 함유하는 경구 복용 형태.
  8. 제 1 항에 있어서, 약 2.5 내지 약 40 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (에스시탈로프람 프리 베이스의 몰당량의 중량을 기준으로 계산함) 을 함유하는 경구 복용 형태.
  9. 제 1 항에 있어서, 2.5 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 복용 형태.
  10. 제 1 항에 있어서, 4 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 복용 형태.
  11. 제 1 항에 있어서, 5 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 복용 형태.
  12. 제 1 항에 있어서, 10 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 복용 형태.
  13. 제 1 항에 있어서, 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 복용 형태.
  14. 제 1 항에 있어서, 에스시탈로프람 옥살레이트를 함유하는 경구 복용 형태.
  15. 제 1 항에 있어서, 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 즉시 방출을 제공하는 경구 복용 형태.
  16. 제 1 항에 있어서, 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 개질(modified) 방출을 제공하는 경구 복용 형태.
  17. 제 1 항에 있어서, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 즉시 방출을 제공하는 경구 복용 형태.
  18. 제 1 항에 있어서, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 개질 방출을 제공하는 경구 복용 형태.
  19. 제 1 항에 있어서, 환자가 섭취했을 때, 동일한 양의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 즉시 방출 정제보다 통계적으로 유의하게 낮은, 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혈장 내 평균 기복 지수를 유도하고, 정제를 하루에 6 시간 이상마다 하나씩 투여하였을 때 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 즉시 방출 정제 3 개와 실질적으로 동일한 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 생체이용률을 제공하는 경구 복용 형태.
  20. 제 1 항에 있어서, 약 40 % 미만의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (복용 형태 내 100 % 의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 기준으로 함) 이 투여 2 시간 후에 방출되고, 약 60 % 초과의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 투여 12 시간 후에 방출되는 경구 복용 형태.
  21. 제 1 항에 있어서, 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 펄스형(pulsated) 방출을 제공하는 경구 복용 형태.
  22. 제 1 항에 있어서, 2 가지 이상의 상이한 방출 프로파일을 가지는 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 개질 방출 비드를 함유하는 경구 복용 형태.
  23. 제 1 항에 있어서, 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 개질 방출 정제를 함유하는 경구 복용 형태.
  24. 제 1 항에 있어서, USP 패들 방법을 이용하여 37 ℃ 물 900 ml 내 75 rpm 에서 측정한 시험관내 용해 프로파일이 다음과 같은 경구 복용 형태: (i) 2 시간 후, 약 20 중량% 미만의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 방출되고, (ii) 8 시간 후, 약 10 % 내지 약 60 % 가 방출되고, (iii) 24 시간 후, 70 % 초과가 방출됨.
  25. 제 1 항에 있어서, USP 패들 방법을 이용하여 37 ℃ 0.1 N HCl 900 ml 내 100 rpm 에서 측정한 시험관내 용해 프로파일이 다음과 같은 경구 복용 형태: (i) 2 시간 후, 약 20 중량% 미만의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 방출되고, (ii) 8 시간 후, 약 10 % 내지 약 60 % 가 방출되고, (iii) 24 시간 후, 70 % 초과가 방출됨.
  26. 제 1 항에 있어서, 환자가 섭취하였을 때 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 Tmax 범위가 약 4 내지 약 35 시간인 경구 복용 형태.
  27. 제 1 항에 있어서, 환자가 섭취하였을 때 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 Tmax 가 약 5 시간인 경구 복용 형태.
  28. 제 1 항에 있어서, 환자가 섭취하였을 때 다음을 제공하는 경구 복용 형태:
    (a) 동일한 양의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 즉시 방출 정제의 약 50 내지 약 85 % 인, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 평균 Cmax,
    (b) 약 1 내지 약 8 시간인, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 Tmax,
    (c) 동일한 양의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 즉시 방출 정제와 실질적으로 동일한, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 생체이용률.
  29. 제 1 항에 있어서, 환자가 섭취하였을 때 다음을 제공하는 경구 복용 형태:
    (a) 동일한 양의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 즉시 방출 정제보다 통계적으로 유의하게 낮은, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혈장 내 평균 기복 지수를 유도함,
    (b) 동일한 양의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 즉시 방출 정제와 실질적으로 동일한, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 평균 최소 혈장 농도 (Cmin) 를 제공함,
    (c) 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 즉시 방출 정제에 의해 만들어지는 것의 약 -20 % 내지 약 +25 % 범위인, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적 (AUC) 을 제공함, 또는
    (d) 상기한 것의 임의 조합.
  30. 제 1 항에 있어서, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 AUC0-24 가 약 320 내지 약 400 ng·h/ml 인 경구 복용 형태.
  31. 제 1 항에 있어서, USP 바스킷 방법을 이용하여 37 ℃ 0.1 N HCl 900 ml 내 100 rpm 에서 측정한 시험관내 용해 프로파일이, 약 30 분 후 약 80 중량% 초과의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 방출되는 것과 같은 경구 복용 형태.
  32. 제 1 항에 있어서, USP 바스킷 방법을 이용하여 37 ℃ 0.1 N HCl 900 ml 내 100 rpm 에서 측정한 시험관내 용해 프로파일이 다음과 같은 경구 복용 형태: (i) 약 2 시간 후, 약 10 % 내지 약 50 중량% 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 방출되고, (ii) 8 시간 후, 약 60 % 초과가 방출됨.
  33. 제 1 항에 있어서, 10 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (에스시탈로프람 프리 베이스의 몰당량의 중량을 기준으로 계산함) 을 함유하 고, 환자가 섭취하였을 때 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax) 가 약 1 ng/ml 내지 약 50 ng/ml 인 경구 복용 형태.
  34. 제 1 항에 있어서, 환자가 섭취하였을 때, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax) 가 약 10 ng/ml 내지 약 18 ng/ml 인 경구 복용 형태.
  35. 제 1 항에 있어서, 환자에게 투여 후 약 24 시간 이상 동안 약학적 효과를 제공하는 경구 복용 형태.
  36. 제 1 항에 따른 경구 복용 형태를, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중추신경계 장애 치료 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 경구 복용 형태를 하루에 1 회 투여하는 방법.
  38. 제 36 항에 있어서, 장애가 기분 장애인 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 기분 장애가 주요 우울 장애인 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 장애가 불안 장애인 방법.
  41. 제 1 항에 따른 경구 복용 형태를, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 성기능 장애 치료 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 성기능 장애가 사정 장애인 방법.
  43. 제 41 항에 있어서, 성기능 장애가 불감증인 방법.
  44. 제 41 항에 있어서, 성기능 장애가 성욕 감퇴인 방법.
  45. 제 1 항에 따른 경구 복용 형태의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료에 저항성이 있는 우울증을 겪는 환자의 치료 방법.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070134322A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-14 Forest Laboratories, Inc. Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram
TW200812993A (en) * 2006-05-02 2008-03-16 Lundbeck & Co As H New uses of escitalopram
US20090246276A1 (en) * 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
CN110787304A (zh) * 2018-08-02 2020-02-14 北京万全德众医药生物技术有限公司 草酸艾司西酞普兰包合物口服液的制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759838A (fr) * 1969-12-04 1971-06-03 Wellcome Found Cetones a activite biologique
US3885046A (en) * 1969-12-04 1975-05-20 Burroughs Wellcome Co Meta chloro or fluoro substituted alpha-T-butylaminopropionphenones in the treatment of depression
USRE33994E (en) * 1983-08-16 1992-07-14 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical delivery system
US4723958A (en) * 1986-05-23 1988-02-09 Merck & Co., Inc. Pulsatile drug delivery system
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US5260068A (en) * 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
GB9217295D0 (en) * 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5260069A (en) * 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
GB9315856D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5541231A (en) * 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
US5358970A (en) * 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US5656294A (en) * 1995-06-07 1997-08-12 Cibus Pharmaceutical, Inc. Colonic delivery of drugs
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US5840329A (en) * 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
WO1999038504A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Sepracor Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6096341A (en) * 1998-10-30 2000-08-01 Pharma Pass Llc Delayed release tablet of bupropion hydrochloride
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
US8545880B2 (en) * 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
US6342496B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
JP2002541092A (ja) * 1999-04-06 2002-12-03 ファーマクエスト・リミテッド メチルフェニデートのパルス性送達のための薬学的投薬形態
CA2385749A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-05 H. Lundbeck A/S Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition
PT1298124E (pt) * 1999-10-25 2007-05-31 Lundbeck & Co As H Método para a preparação de citalopram
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6500457B1 (en) * 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
CA2445843A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
US20030124196A1 (en) * 2001-08-22 2003-07-03 Susan Weinbach Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
EP1429746B1 (en) * 2001-09-28 2008-08-13 McNEIL-PPC, INC. Dosage forms having an inner core and outer shell
US7163696B2 (en) * 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
ATE425744T1 (de) * 2002-04-29 2009-04-15 Supernus Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter bioverfugbarkeit
MXPA05005772A (es) * 2002-12-23 2005-08-16 Lundbeck & Co As H Bromhidrato de escitalopram y un metodo para su preparacion.
CA2415154C (en) * 2002-12-24 2009-06-16 Biovail Laboratories Inc. Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors
US20050112198A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-26 Challapalli Prasad V. Bupropion formulation for sustained delivery
CA2569411A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Mood Management Sciences, Llc Methods and compositions for treating mood disorder

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