KR20080013927A - 벤라팍스의 하나 이상 형태의 개질 방출 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 벤라팍신의 하나 이상 형태의 개질 방출 조성물에 관한 것으로, 이는 지연 제어 방출 조성물이다. 본 조성물은 벤라팍신, 벤라팍신의 활성 대사 산물, 벤라팍신의 제약상 허용되는 염, 벤라팍신의 활성 대사 산물의 제약상 허용되는 염 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 벤라팍신의 하나 이상의 형태, 10% 이하의 겔화제 및 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 코어를 포함한다. 본 조성물은 코어를 완전히 둘러싸는 개질 방출 코팅을 더 포함하며, 이는 벤라팍신의 하나 이상 형태의 지연 제어 방출을 제공한다.

Description

벤라팍스의 하나 이상 형태의 개질 방출 조성물{MODIFIED-RELEASE COMPOSITION OF AT LEAST ONE FORM OF VENLAFAXINE}
본 발명은 벤라팍스의 하나 이상 형태의 경구 투여용 개질 방출 조성물의 제조 공정 및 의학적 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 개질 방출 조성물은 벤라팍신의 하나 이상 형태의 지연 제어 방출 조성물에 관한 것이다.
많은 약물의 이상적인 투여 용법은 약물의 허용되는 치료 농도가 작용 부위에서 즉각적인 약효를 나타낸 후, 치료기간 동안 일정하게 유지되는 것이다. 제공되는 투여량 크기 및 투약 빈도가 정확하면 약물의 치료상 "안정 상태" 혈장 농도가 신속하게 성취될 수 있고 통상적 경구 제형을 반복적으로 투여함으로써 유지될 수 있다. 하지만 통상적 경구 제제와 관련된 여러 가지 잠재적인 제한들이 존재하고, 이러한 제한들은 제약학 과학자들이 "서방형" 조제품에 치료상 활성 분자를 제공하는 연구를 하도록 하였다.
국소 및 전신 효능을 효과적으로 수행하는 통상의 방법을 제공하는 경구 복용은 일반적으로 선호되는 약물 투약의 경로이다. 이상적인 경구 약물 전달 시스템은 약물의 측정가능하고 재현성 있는 양을 장기간 동안 표적 부위로 서서히 전달해야만 한다. 서방형(Extended-release:ER) 전달 시스템은 흡수 부위에 약물의 균일 한 농도/양을 제공하고, 흡수 후 장기간 동안 치료상 범위의 혈장 농도를 유지시키며, 부작용을 최소화하고 투약 빈도 또한 감소시킬 수 있다. 서방형 제제는 장기간 동안 치료적 수준의 혈장 농도를 유지시키기 위하여 약물을 서서히 방출한다. 일반적으로 상기 조제품들은 속방형 조성물과 비교하여 만성 상태의 치료의 증가된 약효, 감소된 부작용, 큰 편리함 및 간단한 투여 일정으로 인한 높은 수준의 환자 수용을 포함하는 다양한 장점을 제공한다. 이러한 장점들로 인하여 상기 시스템은 약물 전달 시장의 주된 부분을 형성하고 있다.
통상의 전달 시스템을 투약한 후에 보여지는 혈장 약물 농도의 주기적인 변동을 줄이기 위한 목표로 여러 가지 약물 전달 시스템이 개발되어 왔다. 다양한 용어들이 약물 전달 시스템을 설명하기 위해 사용되었다: 지연 방출, 반복 작용, 장기 방출, 지속 방출, 서방형, 제어 방출 및 개질 방출. USP에서는 용어 '제어 방출', '장기 방출', '지속 방출' 및 '서방형'을 상호 교환 가능한 것으로 기재하고 있다.
제어 방출 제제는 선행 기술에 기재되어 있고, 많은 방법이 약물의 치료적 혈청 수준을 일정하게 유지하거나 또는 환자 수용의 부족에 의해 섭취하지 못한 약물의 효과를 최소화시키는 제어-방출 제약 제제를 제공하기 위해 사용된다. 항우울제는 특히 복잡하거나 복합적인 일일 투여 일정으로 인한 환자 수용의 부족의 결과로 심각한 중단 증상을 초래할 수 있는 약물의 중단시 제어-방출 제제용의 훌륭한 후보이다.
(R/S)-l-[2-(디메틸아미노)-l-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥사놀 또는 (±)-l-[a[α-(디메틸아미노)메틸]p-메톡시벤질]사이클로헥사놀로 화학적으로 고안된 벤라팍신은 뇌 안의 화학 물질 전달자를 움직이는 항우울제 특성을 갖는 이중 고리 화합물이다. 신경 전달 물질로 명명되는 상기 화학 물질 전달자는 예를 들어 세로토닌(serotonin), 도파민(dopamine) 및 노르에피네프린(norepinephrine)이 될 수 있다. 신경 전달 물질은 신경 세포에 의해 만들어지고 방출된다. 신경 전달 물질은 주위 신경 세포로 이동하여 세포가 활성화되도록 한다. 신경 전달 물질의 불균형은 우울증의 원인이며 또한 불안 역할을 수행할 수 있다고 여겨진다. 벤라팍신은 상기 신경 전달 물질의 방출 저해 또는 활동 영향에 의해 작용한다고 여겨진다.
벤라팍신은 다른 항우울제와 화학적으로 연관되지는 않지만, 세로토닌-노르에피노프린 재흡수 억제제(SNRI)로 종종 분류된다. 낮은 투여량에서 벤라팍신은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 유사하게 세로토닌 재흡수를 막는다. 중간 투여량에서 벤라팍신은 세로토닌과 마찬가지로 노르에피노프린 재흡수를 막는다. 높은 투여량에서 벤라팍신은 노르에피노프린 및 세로토닌의 재흡수를 막으며 또한 도파민 재흡수의 약한 차단제이다.
벤라팍신은 경구 투여 후 용이하게 흡수되며 이의 대사작용은 공지되어있다. 흡수된 후에는 N-데스메틸벤라팍스(NDV), N,O-디데스메틸벤라팍신(DDV) 및 N,N,O-트리데스메틸벤라팍신(TDV)뿐만 아니라, 주로 O-데스메틸벤라팍신(ODV)인 벤라팍신은 간에서 포괄적인 선-전신성(pre-systemic) 대사작용을 겪는다. 시험관 내의 연구는 ODV의 제제가 CYP2D6에 의해 촉매화됨을 가리키며, 이는 낮은 CYP2D6 수준의 환자(약대사능력자)는 CYP2D6의 정상 수준을 갖는 사람(강대사능력자)과 비교하여 증가된 벤라팍신 수준과 감소된 ODV수준을 가짐을 보여주는 임상 연구에서 확인되었다. 하지만 벤라팍신과 ODV의 합은 두 군과 유사하고 벤라팍신과 ODV는 약학적으로 거의 동일한 활성 및 효력을 갖기 때문에, CYP2D6 약대사능력자 및 강대사능력자의 차이점은 임상학적으로 중요하다고 기대되지 않는다. 벤라팍신 투여량의 약 87%가 48시간 안에 소변에서 원래의 벤라팍신(5%), 비접합 ODV(29%), 접합 ODV(26%) 또는 다른 소수의 활성 대사 산물(27%)로 재회복된다. 벤라팍신 및 이의 대사 산물의 신장 배출은 주로 배설의 경로이다. 벤라팍신의 대사 경로는 다음과 같이 요약될 수 있다:
Figure 112007084294772-PCT00001
벤라팍신 배출 반감기는 약 4시간으로 짧고, 이의 활성 대사 산물은 약 8시 간의 반감기를 갖는다. 이러한 결과로 벤라팍신은 일일 2회 투여되어야만 하고, 일일 투여 일정을 지키는 환자 수용의 부족은 중단 문제를 발생시키게 된다. 급작스러운 벤라팍신 중단은 피로, 현기증, 구역질, 두통 및 불쾌감을 포함하는 금단 증상을 초래할 수 있다. 따라서 벤라팍신은 제어-방출 경구 제제용의 훌륭한 후보이다.
벤라팍신은, 이의 히드로클로라이드염으로서, 2차 서방형 정제로 유용하고 일일 1회용 에펙서®XR(Effexor®XR)의 상표명으로 시판되었다. 이러한 제제는 벤라팍신의 1차 속방형 제제 에펙서®에서 나타난 중단 문제를 제거하였고, 일반적으로 일일 2회 투여된다. 벤라팍신의 서방형 제제는 선행기술에 기재되어있다.
예를 들어, 미국 특허 제 6,274,171호, 제 6,403,120호 및 제 6,419,958호는필름-도포 구상체에 벤라팍신 히드로클로라이드의 치료적 유효량을 포함하는 제제를 기재하였다. 구상체는 벤라팍신 히드로클로라이드, 미결정질 셀룰로오스 및 임의의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 갖는 코어로 구성된다. 코어는 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물로 도포된 후에 경질 젤라틴 캡슐에 둘러싸인다. 또한, 상기 특허들은 필요한 환자에게 경구로 투여되고, 구역질 및 구토의 줄어든 출현과 함께 24시간 동안 벤라팍신의 치료적 혈장 농도를 얻기 위한 방법 및 조성물을 기재하고 권리를 주장한다. 서방형 제제는 투여하고 4-8시간 후 약 150ng/ml이하의 최고 혈장 수준을 제공한다.
미국 특허 제 6,703,044호는 24시간 이상의 기간 동안 결장 흡수의 결과로서 주로 결장을 통한 벤라팍신의 혈관 속 분산을 초래하는 벤라팍신의 지연 파열 방출이 투여 후 3시간 이상 성취되는 제제를 기재하였다. 붕괴제뿐만 아니라 방출 제어제로 구성된 압축 코어가 제제를 특성화한다. 코어는 상대적으로 단단한 수불용성 소수성 중합체로 도포되고, 친수성 제재이지만 수불용성인 입자들이 들어간다. 이 입자들은 수용성 매질과 접촉하여 채널(channel)을 형성하고, 액체를 흡수하여 파열 제어제가 코팅을 파손하도록 유도하여 벤라팍신의 지연-파열 방출이 가능해진다. 또한, 현재 시판된 벤라팍신의 서방형 제제와 비교했을 때 제제는 놀랍게도 단식 지원자에게 벤라팍신의 30% 이상 생체이용률을 제공함을 '044특허는 실험예 11에서 알려준다. 다른 한편으로 에펙서®XR 라벨은 "에펙서®XR은 음식과 함께 단일 복용량으로 매일 아침 또는 저녁 거의 동일한 시간에 투여되어야만 한다"고 기재하고 있다. 실험예 11에서 본 발명에 있는 약동학적 연구는 식후 지원자의 생체이용률 데이터를 나타내지 않기 때문에, '044특허에서 언급된 제제가 에펙서®XR 라벨에 의해 권고된 상태, 즉 식후 상태의 환자에게 투여될 때 더 높은 생체이용률을 제공할지는 알려지지 않았다. '044특허는 청구된 조성물의 역효과 또는 부작용 프로파일에 대한 어떤 데이터도 제공하지 않았다.
상기 '120, '171 및 '958 특허의 설명서에서는 "...용해 연구에서 압축 정제는 물리적으로 불안정하거나(부족한 압축성 또는 캡핑 문제) 또는 너무 빠르게 용해되기 때문에 히드로겔 기법에 의한 벤라팍스 히드로클로라이드의 서방형 정제 제조의 다양한 시도는 효과가 없을 수도 있다."고 언급하였다. 하지만 인도 뭄바이 대학 화학 기술의 제약 분과의 마키자(Makhija) 및 바비아(Vavia)는 히드로겔 기법에 의한 벤라팍스 히드로클로라이드의 일일 1회 지속 방출 정제를 설명하였다(Eur. J. Pharmaceut. Biopharmaceut. 2002. 54:9-15). 마키자 및 바비아의 자료는 비팽창성 중합체뿐만 아니라 팽창성 중합체 계열의 비도포 매트릭스 시스템을 사용하는 벤라팍스 히드로클로라이드의 일일 1회 지속 방출 정제를 말한다. 흥미롭게도, 이 제제에 대한 벤라팍신의 생체이용률은 실험관 내(도 2) 또는 생체 내(도 4)에서 약물 방출의 지연을 나타내지 않더라도 '044 제제의 것과 같이 에펙서®XR보다 크게 향상되었다. 하지만 제제는 '044 특허와 같이 단식 상태의 개체에 투여된다. 따라서 마키자 및 바비아의 제제가 식후 상태에서 더 높은 생체이용률을 제공하는지 알려지지 않았다. 결정적으로, 마키자 및 바비아의 자료는 에펙서®XR과 비교한 그들 제제의 역효과의 발생 및 빈도를 언급하지 않았다.
활성제로 벤라팍신을 함유하는 지연 방출 제제는 또한 선행 기술에 기재되어 있다. 예를 들어, 2003년 5월 15일에 공개된 미국 특허 제 10/244,059호 및 2003년 3월 27일에 공개된 미국 특허 제 09/953,101호는 10 내지 70%의 활성제, 10 내지 80%의 겔화제 및 임의의 통상적 부형제를 포함하는 코어와 코팅 중량의 20 내지 85중량%의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 10 내지 75중량%의 수용성 중합체 또는 물질 및 3 내지 40중량%의 가소제를 필수적으로 포함하는 코팅을 함유하는 지연 방출 정제를 기재하였다.
벤라팍신은 현재 항우울제의 SSRI/SNRI 범주 안에서 항우울제 약물로 규정된 상위 5개 중에 속한다. 하지만, 벤라팍신 히드로클로라이드를 함유하는 일일 1회 경구 제제는 현재 상표명 에펙서®XR로 하나만 시판되어 있다. 벤라팍신의 주어진 효능에서, 현재 시판된 에펙서®XR 150mg 캡슐과 비교하여 감소되거나 유사한 부작용과 함께 더 높은 생체 이용률을 제공할 수 있는 벤라팍신의 하나 이상의 형태를 함유하는 일일 1회 경구용 조성물이 바람직할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 참조물보다 적은 활성 약물의 절대량을 갖는 조성물을 허용할 수 있기 때문에 더욱 안전한 프로파일을 제공한다.
본 발명은 벤라팍신의 하나 이상 형태의 개질 방출 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 개질 방출 조성물은 a)코어 건량의 약 10중량% 내지 약 90중량%인 벤라팍신, 벤라팍신의 제약상 허용되는 염, 벤라팍신의 활성 대사 산물, 벤라팍신의 활성 대사 산물의 제약상 허용되는 염 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 벤라팍신의 하나 이상 형태, 10중량% 이하의 겔화제 및 임의의 통상적 부형제를 포함하는 코어; 및 b)상기 코어를 완전히 둘러싸고 있는 개질 방출 코트를 포함하는 일일 1회 투여에 적합한 경구 투여용 지연 제어 방출 제약 조성물이다. 75rpm, 37℃±0.5℃으로 1000ml의 pH 6.8 인산염 완충 용액에서 USP 기구 1을 사용하여 측정했을 때, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 20% 이하가 약 2시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 15 내지 45%가 약 4시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 55 내지 85%가 약 8시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 65% 이상이 약 12시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 80% 이상이 약 16시간 후에 방출되는 벤라팍신의 하나 이상 형태의 지연 제어 방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 개질 방출 조성물은 일일 1회 투여에 적합한 경구 투여용 지연 제어 방출 제약 조성물은 다음을 포함한다: a)벤라팍신, 벤라팍신의 제약상 허용되는 염, 벤라팍신의 활성 대사 산물, 벤라팍신의 활성 대사 산물의 제약상 허용되는 염 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 벤라팍신의 하나 이상 형태의 코어 건량의 약 10 내지 약 90중량%, 10중량% 이하의 겔화제 및 임의의 통상적 부형제를 포함하는 코어 및 b)상기 코어를 완전히 둘러싸는 개질 방출 코트. 코트 건량의 약 20 내지 약 85중량%의 수불용성 수투과성 필름 형성 중합체, 약 10 내지 약 75중량%의 수용성 중합체 또는 물질 및 약 3 내지 약 40중량%의 가소제.
75rpm, 37℃±0.5℃로 pH 6.8의 1000ml 인산염 완충 용액에서 USP 기구 1을 사용하여 측정하였을 때, 상기 조성물은 벤라팍신의 하나 이상 형태의 20% 이하가 약 2시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 15 내지 45%가 약 4시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 55 내지 85%가 약 8시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 65% 이상이 약 12시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 80% 이상이 약 16시간 후에 방출되는 벤라팍신의 하나 이상 형태의 지연 제어 방출을 제공한다.
본 발명은 벤라팍신의 개질 방출 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 조성물은 코어 및 코어를 완전히 둘러싸는 개질 방출 코팅으로 구성된 벤라팍신의 하나 이상 형태의 흡수 강화 지연 제어 방출 조성물이고, 상기 조성물은 벤라팍신의 하나 이상 형태의 지연 제어 방출을 제공한다. 본 발명의 흡수 강화 지연 제어 방출 경구 투여형은 참조물과 비교하여 감소되거나 유사한 부작용 또는 역효과와 함께 더욱 높은 생체이용률을 갖는다.
정제 코어(The Tablet Cores)
벤라팍신, 벤라팍신의 제약상 허용되는 염, 벤라팍신의 활성 대사 산물, 벤라팍신의 활성 대사 산물의 제약상 허용되는 염 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 벤라팍신의 하나 이상의 형태와 겔화제 및 임의의 통상적 부형제를 포함하는 코어는 개질 방출 중합체 코트로 둘러싸인다. 본 조성물은 벤라팍신의 하나 이상 형태의 지연 제어 방출을 제공한다.
코어 내 벤라팍신의 하나 이상 형태는 코어 건량의 약 10 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 60중량%, 더 바람직하게는 약 35 내지 약 45중량%, 가장 바람직하게는 약 42중량%의 비율로 존재한다. 조성물은 약 0.5 내지 약 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 200mg, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 200mg으로 변할 수 있는 벤라팍신의 하나 이상 형태의 제약상 유효량을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "유효량"은 "제약상 유효량"이 의도하는 것을 의미한다. "제약상 유효량"이란 필요한 환자에게 단독 또는 다중 투여량으로 투여되었을 때, 상당한 임상 또는 치료상 반응을 유도하기에 충분한 본 발명의 제제 안 벤라팍신의 하나 이상 형태의 양 또는 분량이다. 정확한 치료 투여량은 환자의 연령과 상태 및 치료될 상태의 성질에 따라 다르고 수행 의사의 최종 결정으로 달라진다. 특정 증상을 위한 치료상 또는 임상학적 유효량은 벤라팍신의 하나 이상 형태의 제약상 유효량을 포함하는 제제를 사용하는 임상 연구를 실시하여 결정될 수 있음이 숙련인들에게 공지되어있다.
본원에 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기산 및 유기산을 포함하는 제약상 허용되는 무독성 산으로부터 제조된 염을 말한다. 적절한 무독성 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄폴술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루타민산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 주석산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 무기산 및 유기산을 포함한다. 염화수소염이 가장 바람직하다. 벤라팍신 말레이트(venlafaxine maleate) 및 벤라팍신 베실레이트(venlafaxine besylate)와 같은 다른 염들은 국제 특허 제 PCT/EP03/03319호(WO 03/082805) 및 제 PCT/EP03/03318호(WO 03/082804)에 각각 기재되었고, 참고 문헌에 의해 이의 함량은 본원에 사용되었다.
벤라팍신 또는 벤라팍신의 제약상 허용되는 염 내의 벤라팍신은 벤라팍신의 어떠한 형태도 될 수 있다. 예를 들어, 벤라팍신은 하나의 광학적 활성 탄소를 갖기 때문에 두 이성질체 및 라세미 화합물이 존재할 수 있다. 두 이성질체는 제약상 활성이다. 그러므로 본 발명 벤라팍신 히드로클로라이드의 경구 제제의 코어 내 우선 활성물의 유효량은 벤라팍신의 라세미 화합물 또는 이성질체의 혼합물 또는 순수물 또는 대체로 순수한 벤라팍신의 (+) 또는 (-) 이성질체에 기초할 수 있다. 벤라팍신의 (+) 및 (-) 이성질체는 미국 특허 제 6,197,828호 및 제 6,342,533호에 각각 기재되어있고, 이들의 함량은 참고 문헌에 의해 본원에 사용되었다. 벤라팍신의 모든 형태들은 용어 "벤라팍신", "벤라팍신의 제약상 허용되는 염", "벤라팍신의 활성 대사 산물" 및 "벤라팍신의 활성 대사 산물의 제약상 허용되는 염"의 의미 안에 포함된다.
하나 이상의 겔화제는 자연계에서 친수성인 물질을 포함하고, 이는 친수성 매트릭스와 같이 거동할 수 있다. 겔화제의 예는 2003년 5월 15일에 공개된 미국 특허 제 10/244,059호와 로(Rowe)에 의해 편집되고 제약 출판 및 미국 제약 협회에 의해 출간된 제약학적 부형제의 안내서, 4판(Handbook of Pharmaceutical Excipients(2003))에 기재되어있다. 하나 이상의 겔화제는 코어 건량의 약 10중량% 이하, 바람직하게 약 8중량% 이하, 더 바람직하게는 약 6중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 4중량% 이하 및 가장 바람직하게는 약 2중량% 이하의 양으로 존재한다. 이상적인 겔화제는 코어 건량의 약 1.5중량%(벤라팍신의 180, 120 또는 60mg 정제용) 또는 약 1중량%(벤라팍신의 30mg 정제용)으로 존재하는 폴리비닐 알코올이다. 하나 이상의 겔화제는 겔화제의 총량이 코어 건량의 10% 이하일 때까지 두 개 이상의 겔화제 혼합물로 구성될 수 있다. 겔화제의 조합의 예는 코어 건량의 약 1.5중량% 폴리비닐 알코올과 약 5중량% 메틸셀룰로오스 또는 약 3중량% 폴리비닐 알코올과 약 5중량% 메틸셀룰로오스의 혼합물을 포함할 수 있다.
저 겔화 제제 즉, 10% 이하의 겔화제를 갖는 제제는 본원에 기재된 조성물의 흡수 강화 지연 제어 방출 특성뿐만 아니라 안전 프로파일에 기여하거나 증진시킬 수 있다고 여겨진다. 벤라팍신은 최우선의 세로토닌 흡수 또는 재흡수 억제제(SRI)이다. 높은 투여량/농도에서 벤라팍신은 노르에피노프린의 흡수를 또한 억제한다. 이러한 활성들이 일어나는 복용량은 상대적으로 비슷하기 때문에 벤라팍신은 또한 세로토닌/노르에피노프린 재흡수 억제제(SNRI)라고 여겨진다. 하지만 구역질 및 구토의 관점에서는 SRI부분이 더 중요하다. 세로토닌의 재흡수를 막는 벤라팍신의 작용은 벤라팍신에 노출되는 모든 시냅스에서 세로토닌의 증가를 초래하게 된다. 시냅스는 중추신경계의 뉴런들 사이뿐만 아니라 뉴런과 근육 섬유들 사이 즉, 신경 근육의 접합에도 존재한다. 위장은 세로토닌 수용체를 갖는 것으로 알려져 있다: 코헨(Cohen) 및 플루진스키(Fludzinski), JPET 1987;243:264-269. 그러므로 위장 안 벤라팍신의 방출은 위장을 둘러싼 시냅스의 세로토닌 증가를 발생시킬 수 있고, 이는 구역질 및 구토를 일으킨다. 이론적으로 10% 이하로 겔화제를 줄이는 것은 전혀 팽창하지 않거나 적어도 10% 이상의 겔화제를 갖는 조성물만큼 팽창하는 조성물을 만들 수 있다. 상기 저함량 겔화 조성물은 위장에서 짧은 머무름 시간을 가질 것으로 예상되고, 10% 이상의 겔화제를 갖는 조성물과 비교하여 위장에서 훨씬 적은 벤라팍신 방출을 초래한다. 위장 내 소량의 벤라팍신은 위장을 감싼 시냅스에서의 세로토닌의 증가를 낮출 수 있고, 위장과 관련된 구역질 및 구토와 같은 부작용 또는 역효과의 발생을 줄일 수 있다.
상기 성분들뿐만 아니라, 일련의 부형제들은 정제화 공정이 원활하게 작동되거나 특정 중량의 정제가 제조되도록 보장하기 위해 정제에 포함될 수 있다. 의도한 주목적에 따라, 정제에 사용되는 부형제는 다른 군으로 하위 분류된다. 하지만, 하나의 부형제는 여러 가지 경로로 정제의 특성에 영향을 미칠 수 있고, 정제 조성물에 사용되는 많은 부형제는 다기능성으로 설명될 수 있다.
예를 들어, 코어는 하나 이상의 윤활제를 더 포함할 수 있다. 윤활제는 제약 제제에 첨가되어 정제 형성 및 배출시 고체와 금형의 벽 간에 낮은 마찰이 발생할 수 있도록 한다. 정제화 동안의 높은 마찰은 부적절한 정제 품질을 비롯한 일련의 문제(배출 동안 정제의 캡핑 또는 심할 경우 파쇄 및 정제 가장자리의 수직 스크래치)를 야기할 수 있으며, 생산을 중단시킬 수도 있다. 본원에 기재된 경구 제제용으로 유용한 윤활제의 예는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스네아릴 푸마르산 나트륨, 스테아린산 칼슘, 실리카겔, 콜로이달 실리콘 이산화물, 콤프리톨(Compritol) 888 ATO, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물성유(수소화 목화씨유(스테로텍스®), 수소화 대두유(스테로텍스®HM) 및 수소화 대두유& 피마자 왁스(스테로텍스®K)), 스테아릴 알코올, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 4000 이상) 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 윤활제는 코어 건량의 약 0.02 내지 약 5중량%로 존재한다. 선호되는 윤활제는 글리세릴 베헤네이트이며, 바람직하게 코어 건량의 약 3중량％로 존재한다.
일부 경구 제제는 분말의 겉보기 부피 및 제제의 크기를 증가시키기 위하여 제제 내로 하나 이상의 부형제와의 결합하는 것을 필요로 한다. 따라서, 코어는 하나 이상의 충진제(또는 희석제)를 더 포함할 수 있다. 본원에 기재된 경구 제제용으로 유용한 하나 이상의 충진제의 예는 락토오스 일수화물, 무수 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 미결정질 셀룰로오스, 이염기성 칼슘 및 황화칼슘을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 충진제들의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 하나 이상의 충진제는 바람직하게 코어 건량의 약 75중량% 이하로 존재한다. 선호되는 충진제는 락토오스 일수화물이다. 가장 바람직하게 분무 건조 락토오스#315로 명명되는 타입인 락토오스 일수화물은 소량의 무정형 락토오스와 특별히 제조된 순수 α-락토오스 일수화물의 혼합물이다. 바람직하게 분무 건조 락토오스#315는 코어 건량의 약 53중량%(벤라팍신의 180, 120 또는 60mg 정제용) 또는 약 72중량%(벤라팍신의 30mg 정제용)로 존재한다.
벤라팍신 및 충진제의 하나 이상의 형태, 바람직하게 락토오스#315(분무 건조)는 먼저 적합한 유동층 과립화 장치에서 겔화제의 수용액, 바람직하게 폴리비닐 알코올로 과립화된다. 이어서 과립은 건조되고 1.4mm 망을 통해 걸러진다. 일정한 크기의 과립은 윤활제, 바람직하게 글리세릴 베헤네이트 및 필요시 본 발명의 경구제제의 공정을 개선시킬 수 있는 다른 추가적인 불활성 부형제와 함께 V-혼합기 또는 적절한 혼합 장치에서 충진제와 혼합된다. 또는 성분들을 건조 혼합하고 당업계에 공지된 방법에 의해 직접 압축할 수도 있다.
건조 분쇄 과립은 정제로 압축되고, 본원에서 "정제 코어" 또는 간단하게는 "정제"라고 지칭한다. 정제 코어는 숙련인에게 공지된 표준 기술 및 장비를 사용하여 얻어질 수 있다. 바람직하게, 정제 코어는 적절한 천공기에 맞는 회전 압축(또한 다중-위치 압축으로 간주됨)에 의해 얻어진다. 이 단계에서 코어 제제는 약 30분 안에 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 90% 이상을 방출시키는 속방형(immediate-release) 제제이다.
코트(The Coat)
코어는 벤라팍신의 하나 이상 형태의 지연 제어 방출을 얻기 위해 고안된 중합체 코트로 도포된다. 코트는 벤라팍신, 바람직하게 벤라팍신의 히드로클로라이드염의 하나 이상 형태의 시험관 내 방출 프로파일을 성취하기 위하여 고안되었다. 상기 조성물을 75rpm, 37℃으로 1000ml의 pH 6.8 인산염 완충 용액에서 USP 타입I 방법을 사용해 시험관 내의 시험을 했을 때, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 20% 이하가 약 2시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 15 내지 45%가 약 4시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 55 내지 85%가 약 8시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 65% 이상이 약 12시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 80% 이상이 약 16시간 후에 방출된다.
벤라팍신의 하나 이상 형태의 지연 제어 방출을 얻기 위해 선호되는 중합체 코트는 벤라팍신을 투과될 수 있는 반투과성 코트이지만, 미국 특허 제 5,654,005호에 기재된 예와 같이 미리 형성된 공극을 갖지 않는다. 반투과성 코트는 하나 이상의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 하나 이상의 수용성 중합체 또는 물질 및 하나 이상의 가소제를 포함한다. 중합체 코트는 적어도 약 24시간 이상동안 정제수, 0.1N HCl, pH 1.2의 인공 위액(SGF) 또는 pH 6.8의 인산염 완충용액에서 코트 전체가 손상되지 않고 용해 및/또는 분해되지 않도록 고안되었다. 생체 조건과 유사하도록 만든 상기 환경에서와 같이 위장기관 안에서도 중합체 코트 전체는 손상되지 않고 용해 및/또는 분해되지 않는다. 미국 특허 제 6,117,453호 및 미국 특허 제 6,703,044호에 기재된 중합체 코트는 각각 빠르게 용해되는 필름, 파열되도록 고안된 단단한 필름이기 때문에 코어로부터 활성물질을 방출하는 것으로 본원에 기재된 중합체 코트와는 근본적으로 다르다.
하나 이상의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르, 슈어릴리스(Surelease)®와 같은 수용성 에틸셀룰로오스 분산제, 슈어테릭(Sureteric)®과 같은 수용성 장용 코팅 시스템 및 아크릴-EZE®과 같은 아크릴성 장용 시스템이 포함되나 이에 제한되지 않고, 이들의 조합 또한 허용된다. 하나 이상의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 코팅 건량의 약 20 내지 약 85중량％, 바람직하게는 약 55 내지 약 62중량％, 가장 바람직하게는 약 60중량%의 양으로 존재한다. 가장 바람직하게는 에틸셀룰로오스가 하나 이상의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체이고, 바람직하게 코팅 건량의 약 55 내지 약 62중량%, 가장 바람직하게는 약 60중량%로 존재한다.
외부 수용성 매질로의 필름 투과성을 조절하기 위한 하나 이상의 수용성 중합체는 부분적으로 또는 전체적으로 수용성 친수성 물질로 될 수 있다. 하나 이상의 수용성 중합체 또는 물질의 예는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수소화 콜로이달 실리카, 수크로오스, 만니톨 및 그들의 조합이 될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 수용성 중합체는 코팅 건량의 약 10 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 30중량%, 가장 바람직하게는 약 23 내지 약 26중량%로 포함된다. 가장 바람직하게는 하나 이상의 수용성 중합체가 폴리비닐피롤리돈이고, 바람직하게 코팅 건량의 약 23 내지 약 26중량%로 포함된다.
가소제는 일반적으로 필름 코팅 제제에 첨가되어 중합체의 물성을 개질시켜 이를 보다 유용하게 만든다. 가소제의 양 및 선택은 정제의 경도에 기여하며, 정제의 물리적 및 화학적 안정성뿐만 아니라 용해 또는 분해 특징에도 영향을 미칠 수 있다. 가소제의 한가지 중요한 특성은 코트를 탄력있고 유연하게 만드는 능력이며, 이로 인하여 코트의 부서짐이 감소한다. 바람직한 중합체 코트에 유용한 하나 이상 가소제의 예는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올, 디에틸 프탈레이트 또는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디부틸 프탈레이트와 같은 유기 에스테르 및 분별된 코코넛유 또는 피마자유와 같은 오일/글리세리드를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들의 조합도 허용된다. 하나 이상의 가소제는 코팅 건량의 약 3 내지 약 40중량％, 바람직하게는 약 13 내지 약 18 중량％, 가장 바람직하게는 약 15 내지 약 17중량%로 존재한다. 선호되는 하나 이상의 가소제는 디부틸 세바케이트이고, 코팅 건량의 약 15 내지 약 17중량%의 양으로 바람직하게 존재한다.
바람직한 중합체 코트 성분의 상대 비율, 특히 하나 이상의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 하나 이상의 수용성 중합체 또는 물질: 하나 이상의 가소제의 비율은 바람직한 방출 속도에 따라 달라질 수 있다. 정제 코어에 적용되는 투과성 및/또는 코팅 양의 조절은 활성 물질의 방출 속도를 제어할 수 있음을 숙련인들은 인정할 것이다. 예를 들어, 바람직한 중합체 코트의 투과성은 하나 이상의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 하나 이상의 수용성 중합체 또는 물질: 하나 이상의 가소제 및/또는 정제 코어에 적용되는 코팅의 양의 비율을 다양하게 함으로써 변할 수 있다. 보다 지연된 제어 방출은 일반적으로 과량의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 소량의 하나 이상의 수용성 중합체 및/또는 정제 코어에 적용되는 코팅 용액의 양을 증가시킴으로써 얻어진다. 또는 더 빠른 방출 속도는 수용성 중합체 양의 증가, 하나 이상의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체 양의 감소 및/또는 적용되는 코팅 용액의 양을 감소시킴으로써 얻어질 수 있다. 또한, 정제 코어에 다른 부형제를 첨가하면 코트의 투과성을 바꿀 수 있다. 예를 들어, 정제 코어가 발포제를 더 포함하는 것이 바람직하다면, 발포제에 의해 덜 유연한 코트에 가해진 압력이 코트를 터뜨릴 수 있을 만큼 코트 안 가소제의 양을 증가시켜 코트가 유연해지도록 만들 수 있다. 색소 및 맛-은폐제와 같은 기타 부형제도 코팅 제제에 첨가될 수 있다. 약 24시간 이상동안 코트 전체를 유지하고 상기 시험관 내 방출 프로파일을 얻기 위한 하나 이상의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 하나 이상의 수용성 중합체: 하나 이상의 가소제의 선호되는 비율은 약 30-85:10-40:5-20이고, 바람직하게 비율은 약 58-60:23-26:15-17이다.
중합체 코트는 다음과 같이 제조되고 적용된다. 적절한 양의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 바람직하게 에틸셀룰로오스, 수용성 중합체, 바람직하게 폴리비닐피롤리돈 및 가소제, 바람직하게 디부틸 세바케이트은 모두 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 그들의 혼합물과 같은 알코올성 용매에 용해된다. 생성된 코팅 용액은 코팅 팬 장치를 이용해서 정제 코어에 분무된다. 코어에 코팅 용액을 적용하여 발생한 질량 증가 비율은 비도포 코어 질량의 약 2 내지 약 50질량%, 바람직하게 약 8 내지 약 30중량%, 더 바람직하게 약 10 내지 약 18중량%, 가장 바람직하게는 약 12 내지 약 15중량%의 범위이다. 놀랍게도, 상기 코팅 제제는 모노머의 공극 형성제가 코팅 내에 존재하지 않고 코어가 10% 이하의 겔화제를 가짐에도 불구하고 지연 제어 방출 조성물을 제공함이 발견되었다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이지만 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1] 30mg 벤라팍신 지연 제어 방출 정제
표 1에 나타낸 제재들은 30mg 벤라팍신 지연 제어 방출 정제용 정제 코어를 제조하기 위해 혼합된다:
성분 Mg %w/w
벤라팍신 히드로클로라이드, USP 33.95 24
겔화제1 1.21 0.9
충진제2 100.64 72
윤활제3 4.2 3
정제수4, USP N/A N/A
정제 코어 중량 140 100
1 폴리비닐 알코올, USP
2 락토오스#315 분무 건조, USP
3 글리세릴 베헤네이트, NF
4 건조 후 증발
벤라팍신 히드로클로라이드 및 충진제, 락토오스 315(분무 건조)는 먼저 적절한 유동층 과립화 장치에서 겔화제, 폴리비닐 알코올 용액과 과립화된다. 이어서 과립은 건조되고 1.4mm 망을 통해 걸러진다. 일정한 크기의 과립은 윤활제(글리세릴 베헤네이트)와 함께 V-혼합기에서 추가 충진제와 혼합된 후, 통상의 회전 정제 압축기를 사용하여 정제로 압축된다.
생성된 정제 코어의 용해는 하기 상태에서 측정된다.
매질: 1000ml pH 6.8 인산염 완충 용액
방법: 75rpm, 37℃±0.5℃, USP 타입Ⅰ기구
데이타는 90% 이상의 벤라팍신 히드로클로라이드가 약 30분 안에 방출됨을 보여준다.
표 2에 나타낸 제재들은 개질 방출 코트를 제조하기 위해 혼합된다:
성분 Mg %w/w
수불용성 투수성 필름 형성 중합체1 12.6 60
수용성 중합체2 4.9 23.3
가소제3 3.5 16.6
용매4 N/A N/A
총 건조 고체(질량 증가%) 21(15) 100
정제 코어 140 -
도포 정제의 총중량 161 -
1 에틸셀룰로오스 100, NF
2 포비돈(Povidone), USP
3 디부틸 세바케이트, NF
4 에틸 알코올(200도수), USP 및 이소프로필 알코올(99%), USP. 둘 다 건조 후 증발
가소제, 디부틸 세바케이트는 먼저 용매(에틸 알코올/이소프로필 알코올 혼합물)안에서 용해된다. 수용성 중합체(포비돈)의 첨가에 이어, 균일한 용액이 얻어질 때까지 수불용성 투수성 필름 형성 중합체(에틸셀룰로오스)를 가소제/용매 혼합물에 천천히 첨가한다. 실험예 1의 정제 코어의 코팅은 약 15% 질량 증가가 얻어질 때까지 오하라 랩코트 Ⅲ 시스템에서 실시된다.
정제는 바람직한 질량 증가가 얻어질 때까지 도포되고, 이어서 50±3℃의 유입구 공기 온도, 5분 동안 팬 속도 2rpm에서 건조된다. 건조는 동일 팬 속도 및 파라미터로 조그(Jog)에서 40분 동안 계속된다. 유입구 공기를 멈추고 배출시킴으로써 정제를 냉각시킨다. 도포 정제의 용해는 비도포 정제 코어와 동일한 실험 조건하에서 측정된다. 그 결과는 도포 정제 코어 내 전체 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출 %로 표 3에 나타냈다:
시간(hr) 방출 %
1 4
2 15
3 26
4 37
5 48
6 57
7 64
8 71
9 76
10 80
11 84
12 86
13 89
14 91
15 93
16 95
17 97
18 98
19 99
20 100
21 100
22 101
23 101
24 102
비도포 코어의 방출 프로파일과 비교한 도포 정제 코어의 방출 프로파일은 코어를 형성하기 위해 과립화 공정에 사용된 중합체가 정제로부터 약물 방출을 크게 지연시키지 않음을 보여준다. 중합체 코트는 지연 제어 방출 프로파일을 제공한다. 이는 또한 벤라팍신의 모든 투여 강도에 적용된다.
[실시예 2] 60mg 벤라팍신 지연 제어 방출 정제
표 4에 나타낸 제재들은 60mg 벤라팍신 지연 제어 방출 정제용 정제 코어를 제조하기 위해 혼합된다:
성분 Mg %w/w
벤라팍신 히드로클로라이드, USP 67.90 42
겔화제1 2.4 1.5
충진제2 84.90 53
윤활제3 4.8 3
정제수4, USP N/A N/A
정제 코어 중량 160 100
1 폴리비닐 알코올, USP
2 락토오스#315 분무 건조, USP
3 글리세릴 베헤네이트, NF
4 건조 후 증발
정제 코어는 실시예 1에서 기재된 것과 같이 제조된 후, 실시예 1에서 기재된 것과 같이 표 5에 나타낸 제재들의 용액으로 도포된다:
성분 Mg %w/w
수불용성 투수성 필름 형성 중합체1 11.4 60
수용성 중합체2 4.43 23.3
가소제3 3.17 16.6
용매4 N/A N/A
총 건조 고체(질량 증가%) 19(12) 100
정제 코어 160 -
도포 정제의 총중량 179 -
1 에틸셀룰로오스 100, NF
2 포비돈, USP
3 디부틸 세바케이트, NF
4 에틸 알코올(200도수), USP 및 이소프로필 알코올(99%), USP. 둘 다 건조 후 증발
도포 정제의 용해는 비도포 정제 코어용으로 실시예 1에서 기재된 것과 같이 측정된다. 그 결과는 도포 정제 코어 내 전체 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출 %로 표 6에 나타냈다:
시간(hr) 방출 %
1 3
2 11
3 21
4 30
5 40
6 49
7 57
8 63
9 68
10 72
11 75
12 78
13 81
14 83
15 85
16 87
17 89
18 90
19 91
20 92
21 93
22 94
23 94
24 95
[실시예 3] 120mg 벤라팍신 지연 제어 방출 정제
표 7에 나타낸 제재들은 120mg 벤라팍신 지연 제어 방출 정제용 정제 코어를 제조하기 위해 혼합된다:
성분 Mg %w/w
벤라팍신 히드로클로라이드, USP 135.80 42.4
겔화제1 4.8 1.5
충진제2 169.8 53
윤활제3 9.6 3
정제수4, USP N/A N/A
정제 코어 중량 320 100
1 폴리비닐 알코올, USP
2 락토오스#315 분무 건조, USP
3 글리세릴 베헤네이트, NF
4 건조 후 증발
정제 코어가 제조된 후, 실시예 1에서 기재된 것과 같이 표 8에 나타낸 제재들의 용액으로 도포된다:
성분 Mg %w/w
수불용성 투수성 필름 형성 중합체1 27.53 58.58
수용성 중합체2 12.49 26.57
가소제3 6.98 14.8
용매4 N/A N/A
총 건조 고체(질량 증가%) 47(15) 100
정제 코어 320 -
도포 정제의 총중량 367 -
1 에틸셀룰로오스 100, NF
2 포비돈, USP
3 디부틸 세바케이트, NF
4 에틸 알코올(200도수), USP 및 이소프로필 알코올(99%), USP. 둘 다 건조 후 증발
도포 정제의 용해는 비도포 정제 코어용으로 실시예 1에서 기재된 것과 같이 측정된다. 그 결과는 도포 정제 코어 내 전체 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출 %로 표 9에 나타냈다:
시간(hr) 방출 %
1 4
2 11
3 21
4 31
5 43
6 53
7 63
8 70
9 77
10 82
11 86
12 90
13 92
14 94
15 96
16 97
17 98
18 98
19 99
20 99
21 100
22 100
23 100
24 100
[실시예 4] 180mg 벤라팍신 지연 제어 방출 정제
표 10에 나타낸 제재들은 180mg 벤라팍신 지연 제어 방출 정제용 정제 코어를 제조하기 위해 혼합된다:
성분 Mg %w/w
벤라팍신 히드로클로라이드, USP 203.67 42.4
겔화제1 7.2 1.5
충진제2 254.73 53
윤활제3 14.4 3
정제수4, USP N/A N/A
정제 코어 중량 480 100
1 폴리비닐 알코올, USP
2 락토오스#315 분무 건조, USP
3 글리세릴 베헤네이트, NF
4 건조 후 증발
정제 코어가 제조된 후, 실시예 1에서 기재된 것과 같이 표 11에 나타낸 제재들의 용액으로 도포된다:
성분 Mg %w/w
수불용성 투수성 필름 형성 중합체1 33.966 58.56
수용성 중합체2 15.39 26.53
가소제3 8.64 14.8
용매4 N/A N/A
총 건조 고체(질량 증가%) 58(12) 100
정제 코어 480 -
도포 정제의 총중량 538 -
1 에틸셀룰로오스 100, NF
2 포비돈, USP
3 디부틸 세바케이트, NF
4 에틸 알코올(200도수), USP 및 이소프로필 알코올(99%), USP. 둘 다 건조 후 증발
도포 정제의 용해는 비도포 정제용으로 실시예 1에서 기재된 것과 같이 측정된다. 그 결과는 도포 정제 코어 내 전체 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출 %로 표 12에 나타냈다:
시간(hr) 방출 %
1 3
2 11
3 20
4 30
5 40
6 50
7 60
8 68
9 74
10 80
11 84
12 87
13 90
14 92
15 94
16 95
17 96
18 97
19 97
20 98
21 98
22 98
23 98
24 98

Claims (10)

  1. a) 코어 건량의 약 10중량% 내지 약 90중량%의 벤라팍신, 벤라팍신의 제약상 허용되는 염, 벤라팍신의 활성 대사 산물, 벤라팍신의 활성 대사 산물의 제약상 허용되는 염 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 벤라팍신의 하나 이상의 형태, 10중량% 이하의 겔화제 및 임의의 통상적 부형제를 포함하는 코어;
    b) 상기 코어를 완전히 둘러싸고 있고, 코트 건량의 약 60중량%의 에틸셀룰로오스, 약 25중량%의 폴리비닐피롤리돈 및 약 15중량%의 가소제를 포함하는 개질 방출 코트;
    를 포함하며,
    75rpm, 37℃±0.5℃으로 1000ml의 pH 6.8 인산염 완충 용액에서 USP 기구 1을 사용하여 측정했을 때, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 20% 이하가 약 2시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 15 내지 45%가 약 4시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 55 내지 85%가 약 8시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 65% 이상이 약 12시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 80% 이상이 약 16시간 후에 방출되는 벤라팍신의 하나 이상 형태의 지연 제어 방출을 제공하는 일일 1회 투여에 적합한 경구 투여용 지연 제어 방출 제약 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 다른 코팅을 임의로 포함하는 지연 방출 조성 물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 가소제가 폴리올, 유기 에스테르, 오일 또는 글리세리드를 포함하는 지연 방출 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 벤라팍신의 제약상 허용되는 염이 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄폴술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루타민산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 사과산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 호박산, 황산, 주석산, p-톨루엔술폰산 등을 포함하는 지연 방출 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 염이 염화수소염인 지연 방출 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 벤라팍신의 20 내지 200mg을 포함하는 지연 방출 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 벤라팍신의 30mg을 포함하는 지연 방출 조성물.
  8. 제 1항에 따른 지연 방출 조성물을 필요로 하는 환자에게 일일 1회 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료 방법.
  9. a) 코어 건량의 약 10중량% 내지 약 90중량%인 벤라팍신, 벤라팍신의 활성 대사 산물의 제약상 허용되는 염 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 벤라팍신의 하나 이상의 형태, 10중량% 이하의 겔화제 및 임의의 통상적 부형제를 포함하는 코어; 및
    b) 상기 코어를 완전히 둘러싸고 있고, 코트 건량의 약 20 내지 약 85중량%의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 약 10 내지 약 75중량%의 수용성 중합체 또는 물질 및 약 3 내지 약 40중량%의 가소제를 포함하는 개질 방출 코트;
    를 포함하며,
    75rpm, 37℃±0.5℃으로 1000ml의 pH 6.8 인산염 완충 용액에서 USP 기구 1을 사용하여 측정했을 때, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 20% 이하가 약 2시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 15 내지 45%가 약 4시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 55 내지 85%가 약 12시간 후에 방출되고, 벤라팍신의 하나 이상 형태의 약 80% 이상이 약 16시간 후에 방출되는 벤라팍신의 하나 이상 형태의 지연 제어 방출을 제공하는 일일 1회 투여에 적합한 경구 투여용 지연 제어 방출 제약 조성물인 벤라팍신의 하나 이상의 개질 방출 조성물.
  10. 제 9항에 따른 지연 방출 조성물을 필요로 하는 환자에게 일일 1회 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료 방법.
KR1020077027281A 2005-06-02 2006-06-02 벤라팍스의 하나 이상 형태의 개질 방출 조성물 KR20080013927A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080175873A1 (en) * 2005-06-02 2008-07-24 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified release composition of at least one form of venlafaxine
WO2006130843A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified-release composition of at least one form of venlafaxine
WO2007112574A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Extended release composition of venlafaxine
KR100965527B1 (ko) * 2008-05-08 2010-06-23 제일약품주식회사 신규(4-(2-(디메틸아미노)-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸)페녹시)포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계질환 예방 및 치료용 조성물
US20110052690A1 (en) * 2008-06-02 2011-03-03 Avi Avramoff Process for manufacture of a medicament with granulation and pan coating
TW201113266A (en) * 2009-09-02 2011-04-16 Ziopharm Oncology Inc Pharmaceutical formulations for indibulin
EP2668945A1 (de) * 2012-06-01 2013-12-04 Bayer Technology Services GmbH Genotyp- bzw. Phänotyp-basierte Arzeimittelformulierungen
CN102772390B (zh) * 2012-08-16 2014-01-08 乐普药业股份有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US432607A (en) * 1890-07-22 dwyer
IT1237904B (it) * 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
US20050244498A1 (en) * 2001-09-14 2005-11-03 Biovail Laboratories, Inc. Modified-release compositions of at least one form of venlafaxine
US20030091634A1 (en) * 2001-09-14 2003-05-15 Pawan Seth Delayed release tablet of venlafaxin
BR0215262A (pt) * 2001-12-20 2004-12-28 Pharmacia Corp Formas de dosagem com liberação sustentada de ordem zero e processo para a fabricação das mesmas
WO2003082804A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
US20080175873A1 (en) * 2005-06-02 2008-07-24 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified release composition of at least one form of venlafaxine
WO2006130843A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified-release composition of at least one form of venlafaxine

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