ES2336215T3

ES2336215T3 - Composiciones farmaceuticas de modafinil con liberacion modificada.

Info

Publication number: ES2336215T3
Application number: ES04788862T
Authority: ES
Inventors: Alpa Parikh; Piyush R. Patel
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 2003-09-18
Filing date: 2004-09-20
Publication date: 2010-04-09
Anticipated expiration: 2024-09-20
Also published as: AU2004274017A1; US8153159B2; MY144755A; AU2004274017B2; HK1089697A1; JP2007518696A; DE602004024220D1; AR046410A1; NZ545573A; US20050095294A1; NO20060964L; ATE448780T1; WO2005027890A1; JP5138932B2; BRPI0414299A; IL173738A0; EP1670447A1; TWI344840B; EP1670447B1; MXPA06003125A

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, en la cual después de administración a un paciente, la composición libera dos o más cantidades de un compuesto de modafinil, que comprende a)una partícula de núcleo que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de modafinil; b)una primera membrana que comprende un polímero entérico; c)una segunda membrana que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico de la segunda membrana están presentes en la segunda membrana en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a 1:1; en donde la partícula de núcleo está recubierta con las membranas primera y segunda, en cualquier orden, para formar una partícula de fármaco activo, y el peso total de las membranas primera y segunda es aproximadamente 15 a 80% en peso del peso total de la partícula de fármaco activo; y d)una formulación de liberación inmediata de un compuesto de modafinil.

Description

Composiciones farmacéuticas de modafinil con liberación modificada.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al derivado de acetamida modafinil. El modafinil (C_{15}H_{15}NO_{2}S), es 2-(bencidril-sulfinil)acetamida, y se conoce también como 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida.

Antecedentes de la invención 1. Modafinil

El modafinil ha sido descrito por presentar un "espectro neuropsicofarmacológico caracterizado por la presencia de excitación con hiperactividad y de hipermotilidad; y por ausencia de estereotipia (excepto en dosis altas) y de potencialización de los efectos de apomorfina y anfetamina" (Patente U.S. No. 4.177.290; en lo sucesivo "la patente `290", que se incorpora en esta memoria por referencia). Una sola administración de modafinil da como resultado una actividad locomotora incrementada en los ratones y actividad nocturna incrementada en los monos (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180: 49 (1990)). El perfil neuropsicofarmacológico de modafinil se ha diferenciado del de las anfetaminas (Saletu et al., Int. J. Clin. Pharm. Res. 9: 183 (1989)). Se cree que el modafinil modula el receptor post-sináptico central alfa_{1}-adrenérgico, sin participación del sistema dopaminérgico (Duteil et al., supra). El modafinil ha sido testado con éxito en humanos para el tratamiento del hipersomnio idiopático y la narcolepsia (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12: 695 (1988)).

Se ha demostrado que el modafinil es eficaz en el tratamiento de la narcolepsia, la somnolencia, la somnolencia excesiva (v.g., somnolencia asociada con trastornos del sueño y de la vigilia), somnolencia excesiva durante el día asociada con narcolepsia, enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, fatiga por esclerosis múltiple, ADHD, trastorno de Alzheimer, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, depresión, e isquemia.

La narcolepsia es un trastorno crónico caracterizado por ataques de sueño intermitentes, somnolencia excesiva y persistente durante el día y manifestaciones de sueño con movimiento anormal rápido de los ojos ("REM"), tales como periodos REM al comienzo de sueño, cataplexia, parálisis de sueño y alucinaciones hipnagógicas, o ambas (Assoc. of Sleep Disorders Centers, Sleep 2:1 (1979)). La mayoría de los pacientes con narcolepsia tienen también sueño nocturno alterado (Montplaisir, en Guilleminault et al., compiladores, Narcolepsy, Spectrum Pub., Nueva York, pp. 43-56). La somnolencia patológica, sea debida a narcolepsia u otras causas, es incapacitante y potencialmente peligrosa. Las causas de la somnolencia patológica, distintas de la narcolepsia, incluyen pérdida crónica de sueño (Carskadon et al., Sleep, 5: S73 (1982); Carskadon et al., Psychophysiology, 18:107 (1981)); apnea del sueño (Kryger et al., Principles and Practice of Sleep Medicine, W. B. Saunders Co., Philadelphia, Pa. (1989)); y otros trastornos del sueño (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, Minn. (1990)). Tanto si se debe a narcolepsia como si tiene otras causas, la somnolencia patológica produce episodios de sueño involuntarios, pérdida de atención, y errores de comportamiento. Por consiguiente, va unida a una diversidad de accidentes de transporte e industriales (Mitler et al., Sleep 11: 100 (1988)). Un agente terapéutico que reduce o elimina la somnolencia patológica puede tener implicaciones importantes no sólo para los pacientes individuales, sino también para la salud y seguridad públicas.

Otros usos de modafinil han sido expuestos. La Patente U.S. No. 5.180.745 describe el uso de modafinil para proporcionar un efecto neuroprotector en humanos, y en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La forma levorrotatoria de modafinil, es decir, (-)bencidrilsulfinil-acetamida, puede presentar un beneficio potencial para el tratamiento de la depresión, el hipersomnio y la enfermedad de Alzheimer (Patente U.S. No. 4.927.855). La Solicitud de Patente Europea publicada 547.952 (publicada el 23 de junio de 1993) describe el uso de modafinil como agente anti-isquémico. La Solicitud de Patente Europea publicada 594.507 (publicada el 27 de abril de 1994) describe el uso de modafinil para tratar la incontinencia urinaria.

La Patente U.S. No. RE37.516 describe composiciones farmacéuticas que tienen un tamaño de partícula definido, y en particular composiciones en las cuales el 95% del total acumulado de una cantidad eficaz de partículas de modafinil en la composición tienen un diámetro menor que aproximadamente 200 micrómetros.

Las partículas de modafinil pueden formarse por precipitación, granulación y molienda o por extrusión/esferoniza-
ción.

WO 02/096.401 describe composiciones de modafinil y procesos para su fabricación, particularmente la formulación de una dosis sólida de modafinil en donde modafinil está mezclado con diversos portadores. La dosis sólida puede encontrarse en forma de tabletas, y se describen tabletas con recubrimiento entérico y tabletas de liberación controlada.

US 2001/038.863 describe una composición farmacéutica que libera una primera cantidad eficaz de un agente activo seguida por una segunda cantidad eficaz de un agente activo, tal como modafinil, que puede tener actividad similar u opuesta al agente activo liberado inicialmente. Los agentes activos pueden estar recubiertos por materiales tales como copolímeros de metacrilato de amonio, carboximetilcelulosa sódica; acetato de celulosa; acetato-ftalato de celulosa; alcohol cetílico; etilcelulosa; gelatina; grasas duras; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropil-metilcelulosa; ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa; copolímero de ácido metacrílico; polietilen-glicol; poli(acetato-ftalato de vinilo); goma laca; sacarosa; cera; zeína; etil-celulosa; y copolímero de metacrilato de amonio.

WO 2004/024.134 describe una composición que comprende modafinil, que puede encontrarse en forma de liberación modificada, tal como una forma de liberación bimodal o forma de liberación prolongada.

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2. Formas de Dosificación Alternativas: Generalidades

El control del suministro puede ser importante cuando no pueden utilizarse formulaciones orales o inyectables tradicionales. Las características de la liberación controlada pueden incluir, pero sin carácter limitante:

a.: Liberación lenta de fármacos solubles en agua;

b.: Liberación rápida de fármacos de solubilidad baja;

c.: suministro a sitios específicos;

d.: suministro de dos o más agentes activos en la misma formulación; y

e.: sistemas basados en portadores que pueden disolverse o degradarse y ser eliminados fácilmente.

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El suministro controlado de fármacos puede proporcionar también las ventajas siguientes:

a.: eliminación de la supra- o infra-dosificación;

b.: mantenimiento de niveles de fármaco dentro de un intervalo deseado;

c.: reducción de la necesidad de dosificación repetida;

d.: aceptación incrementada por el paciente; y

e.: ayuda en la redirección o prevención de efectos secundarios.

Se conocen formas de dosificación oral que proporcionan una liberación de orden cero o de primer orden en las cuales el fármaco se libera a una velocidad de liberación sustancialmente constante por unidad de tiempo. Estas formas de dosificación son satisfactorias para la administración de formas de dosificación farmacéutica de muchos fármacos. Dichas formas de dosificación proporcionan un aumento de los niveles en sangre de un fármaco que alcanza un máximo y luego comienza a descender a medida que el fármaco es metabolizado o excretado de cualquier otro modo.

Sin embargo, en ciertas circunstancias, son deseables niveles en sangre más constantes de fármaco o picos múltiples. Tales formas de dosificación que pueden proporcionar un efecto de este tipo se conocen generalmente como "formas de dosificación con liberación prolongada". Como se utiliza en esta memoria, las formas de dosificación de liberación prolongada que proporcionan niveles en sangre generalmente constantes de un fármaco a lo largo del tiempo se conocen como "formas de liberación sostenida", y las formas de dosificación que proporcionan picos de nivel en sangre diferenciados de un fármaco a lo largo del tiempo se conocen como "formas de liberación pulsátil". Ambas formas se describen en líneas generales a continuación.

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A. Formas de Liberación Sostenida

Una formulación del fármaco de liberación sostenida es capaz de proporcionar liberación inmediata de un fármaco, prolongando sin embargo la liberación del fármaco de tal manera que los niveles en sangre del fármaco se mantienen dentro del mismo intervalo relativamente estrecho durante cierto periodo de tiempo.

Las formulaciones de fármacos de liberación sostenida pueden producirse convencionalmente como tabletas comprimidas, v.g., por tecnología de tabletas de hidrogel. Entre otras alternativas, es convencional en la industria de los fármacos la preparación de formulaciones encapsuladas de fármacos que proporcionan propiedades de liberación sostenida. En esta situación, las formas de dosificación de cápsulas de liberación sostenida pueden formularse por mezcla del fármaco con uno o más agentes aglomerantes para formar una mixtura uniforme que se humedece luego con agua o un disolvente tal como etanol para formar una masa plástica extrudible a partir de la cual se extruyen cilindros de fármaco/matriz de pequeño diámetro, típicamente 1 mm, se fragmentan en longitudes apropiadas y se transforman en esferoides utilizando equipo estándar de esferonización. Los esferoides, después del secado, pueden recubrirse luego con película para retardar la disolución. Los esferoides recubiertos de película pueden disponerse luego en cápsulas farmacéuticamente aceptables, tales como cápsulas de almidón o gelatina, en la cantidad necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Esferoides que liberan el fármaco a tasas diferentes pueden combinarse en una cápsula para obtener tasas de liberación y niveles en sangre deseados. La Patente U.S. No. 4.138.475 describe una composición farmacéutica de liberación prolongada constituida por una cápsula de gelatina dura llena con esferoides recubiertos de película que comprenden propanol en mezcla con celulosa microcristalina en donde el recubrimiento de película se compone de etilcelulosa, opcionalmente, con hidroxipropilmetilcelulosa y/o un plastificante.

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B. Formas de Liberación Pulsátil

Como se ha descrito arriba, una forma de dosificación oral que proporciona una liberación de orden cero o de primer orden en la cual un fármaco se libera a una tasa sustancialmente constante de liberación por unidad de tiempo puede ser satisfactoria para la administración de un fármaco en ciertas situaciones, dependiendo de las necesidades del individuo.

Sin embargo, en algunos casos, puede utilizarse una forma de liberación pulsátil para proporcionar dos o más dosis de un fármaco, típicamente con un periodo de tiempo predeterminado entre cada dosis o en sitios específicos a lo largo del tracto gastrointestinal, sin necesidad de dos o más administraciones orales. No obstante, existen solamente un pequeño número de dichos sistemas de liberación pulsátil aplicables por vía oral, debido a la limitación potencial del tamaño o los materiales utilizados para las formas de dosificación.

La expresión "formas de liberación pulsátil" (a las que se hace referencia a veces en lo sucesivo como "formas pulsátiles") es sinónima con la expresión "sistemas de suministro modulado" y de acuerdo con Peppas (N. A. Peppas, prólogo en R. Gurny; H. E. Junginger; N. A. Peppas (compiladores) Pulsatile Drug Delivery, Current Applications and Future Trends, 1ª edición, página 5-5, Wiss. Verlagsges., Stuttgart 1993) designa un sistema de suministro para medicación que es capaz de suministrar el agente médico contenido en intervalos prescritos.

Hasta ahora, el campo de aplicación preferido de las formas de liberación pulsátil eran enfermedades tales como enfermedad cardíaca isquémica, asma, artritis, evitación del desarrollo de tolerancia a los nitratos, antibióticos y anticonceptivos esteroidales, en donde existen ventanas de absorción, HIV/SIDA, y estados de dolor (H.E. Junginger, Oral Applications of Pulsatile Drug Delivery in R. Gurny; H. E. Junginger; N. A. Peppas (compiladores) Pulsatile Drug Delivery, Current Applications and Future Trends, 1º edición, páginas 113-134, Wiss. Verlagsges., Stuttgart 1993). Estas enfermedades o estados de dolor están sometidos a variaciones temporales de tal modo que pueden tratarse óptimamente con formas de medicación que están adaptadas con la liberación intermitente (pulsátil) de los agentes médicos a la aparición de los episodios de la enfermedad o los ataques de dolor. Claramente, en tales casos, un sistema de suministro pulsátil de fármaco "controlado por tiempos" puede ser más ventajoso. Existen también casos en los cuales un sistema de suministro de fármacos "controlado en posición" (v.g. tratamiento de la enfermedad de colon o uso del colon como sitio de absorción para productos basados en péptidos y proteínas) puede resultar más eficaz.

Las formas de medicación pulsátil típicas suministran el agente médico contenido en un solo paso (sistema de un solo pulso), en dos pasos (bimodal, sistema de doble pulso). Adicionalmente, sin embargo, se han descrito sistemas más complicados y sistemas mixtos, que pueden suministrar posiblemente las sustancias médicas en varios pasos.

Junginger (H. E. Junginger, Oral Applications of Pulsatile Drug Delivery in R. Gurny; H. E. Junginger; N. A. Peppas (compiladores) Pulsatile Drug Delivery, Current Applications and Future Trends, 1ª edición, páginas 1 13-134, Wiss. Verlagsges., Stuttgart 1993) da ejemplos de formas pulsátiles de medicación y cita en particular:

tabletas recubiertas, pelets o microbolas, sistemas osmóticos, cápsulas especiales, sistemas de explosión controlados por tiempo, y tabletas estratificadas especiales.

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3. Dosificaciones de Modafinil

Típicamente, el modafinil se administra en dosis de 100 mg y/o 200 mg una o dos veces al día a una persona que padezca una condición que es sensible al tratamiento por modafinil. Con preferencia, una simple dosis que tenga una cantidad eficaz de modafinil se administra a la persona al despertarse. Sin embargo, en algunos casos puede administrarse una segunda dosis, que tiene también una cantidad eficaz de modafinil, aproximadamente 6 a 12 horas después de la primera dosis a fin de aumentar los niveles de modafinil en sangre hasta niveles suficientes para continuar el tratamiento de la condición o condiciones que son sensibles a modafinil.

Con las dosificaciones tradicionales, es deseable que los niveles en sangre de un fármaco se mantengan entre un nivel máximo en sangre que puede representar un nivel tóxico y un valor mínimo por debajo del cual el fármaco ya no es eficaz. Sin embargo, el mantenimiento de los niveles en sangre puede ser difícil. Por ejemplo, las formas tradicionales de dosificación pueden proporcionar un perfil de concentración en sangre errático. Después de la administración de una primera dosis, los niveles en sangre pueden aumentar y sobrepasar el nivel máximo deseado, después de lo cual descienden hasta niveles por debajo del nivel eficaz mínimo antes que se administre una segunda dosis o dosis subsiguiente. El mismo ciclo puede repetirse indeseablemente con dosificaciones subsiguientes de modafinil.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1.

En una realización de la presente invención, el perfil de niveles en sangre de un fármaco puede mantenerse por encima de un nivel eficaz mínimo y por debajo de un nivel deseable máximo durante un periodo prolongado de tiempo. De acuerdo con ello, en una realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación que contiene modafinil que puede proporcionar un efecto sostenido a lo largo de un periodo de tiempo, de aproximadamente 6 a 12 horas.

En otra realización de la presente invención, se describe una composición que incluye, pero sin carácter limitante, una composición farmacéutica de modafinil que tiene un mecanismo de liberación que difiere del mecanismo de liberación de Provigil® (modafinil), y proporciona una composición que es eficaz para alterar el estado de somnolencia de un individuo, así como otras condiciones neurológicas que son tratables por modafinil, tales como ADHD.

En una realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, tal que, cuando se administra, la forma de dosis unitaria libera dos o más cantidades eficaces de modafinil, en donde la liberación de al menos una de las cantidades eficaces de modafinil va precedida por un intervalo de tiempo durante el cual sustancialmente no se libera fármaco alguno por la forma de dosificación.

En otra realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica en la forma de dosis unitaria, tal que cuando se administra, la forma de dosis unitaria libera una primera cantidad eficaz de modafinil, seguida por un intervalo de tiempo durante el cual sustancialmente no se libera fármaco alguno por la forma de dosificación, y después de cuyo intervalo de tiempo se libera una segunda cantidad eficaz de modafinil por la composición farmacéutica.

En otra realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, tal que cuando se administra, la forma de dosis unitaria puede liberar inmediatamente una cantidad eficaz de modafinil, y proporciona también una segunda cantidad de modafinil que se libera más lentamente, en donde la liberación de la segunda cantidad de modafinil ocurre a lo largo de un intervalo de tiempo dado, durante cuyo tiempo los niveles de modafinil en sangre se mantienen a un nivel generalmente constante, típicamente a o por encima del nivel mínimo necesario para ser eficaz para tratar una enfermedad o condición que es sensible a modafinil.

En otra realización adicional, la presente invención incluye el uso de una cantidad eficaz de la composición de la presente invención, para la fabricación de un medicamento para alterar el estado de somnolencia de un mamífero, tal como un humano.

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1 muestra un perfil de liberación de modafinil de una realización de una forma de dosificación con liberación prolongada retardada de la presente invención.

Fig. 2 muestra un perfil de concentración en el plasma sanguíneo de modafinil predicho de una realización de una forma de dosificación de liberación prolongada retardada de la presente invención.

Fig. 3 muestra los perfiles de disolución de seis formulaciones ilustrativas de modafinil.

Fig. 4 muestra el perfil de disolución de tres formulaciones ilustrativas de modafinil.

Fig. 5 muestra una tableta provista de bandas preparada de acuerdo con la presente invención.

Fig. 6 ilustra el perfil de disolución de una formulación ilustrativa de modafinil de la Tabla 1 comparado con una tableta provista de bandas de una formulación de modafinil de la Tabla 1.

Fig. 7 muestra el perfil de disolución de formulaciones de liberación sostenida ilustrativas de modafinil en medio ácido.

Fig. 8 muestra el perfil de disolución de formulaciones de liberación sostenida ilustrativas de modafinil en medio ácido.

Fig. 9 muestra el perfil de disolución de una "cápsula de tabletas", "minicápsula de granulado", y la "tableta estratificada" y una tableta de liberación sostenida de una sola capa.

Descripción detallada

Como se describe en esta memoria, y como se utiliza en las composiciones y métodos de la presente invención, una composición de modafinil puede incluir una mezcla racémica, y puede encontrarse opcionalmente en una forma ácida, tal como un ácido metabólico de modafinil o un ácido bencidrilsulfinilacético, una forma de sulfona, una forma hidroxilada, una forma conjugada tal como una composición de modafinil conjugada a una proteína, un polisacárido, un glucurónido o un sulfato, o una forma polimórfica; puede incluir compuestos que contienen sustitutivos isostéricos de los grupos fenilo de modafinil, de los grupos fenilo de modafinil, y especies polimórficas o análogos de modafinil, enantiómeros, o derivados de congéneres y profármacos. En realizaciones preferidas, el compuesto modafinil es un compuesto de modafinil como está contenido en Provigil® (modafinil). Sin embargo, debe indicarse que otras formas de modafinil pueden ser también adecuadas para uso en la presente invención, v.g. un polimorfo estabilizado de modafinil que es bioequivalente a Provigil® (modafinil). Los profármacos se conocen en la técnica como compuestos que se convierten en el agente activo (modafinil) en el cuerpo de un individuo.

De acuerdo con la presente invención, el modafinil se proporciona en una forma de dosificación de liberación modificada tal como una forma de dosificación de liberación pulsátil y/o una forma de dosificación de liberación sostenida, como se describe con mayor detalle en las secciones siguientes.

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Formas de dosificación de liberación pulsátil de modafinil

Una forma de liberación pulsátil de modafinil de la presente invención puede incluir un núcleo activo de modafinil, que tiene uno o más recubrimientos sobre el mismo, al que se hace referencia en esta memoria como un "Núcleo Recubierto de Modafinil". El núcleo recubierto de modafinil se utiliza en combinación con una cantidad de modafinil adecuada para liberación inmediata, con inclusión, pero sin carácter limitante, de Provigil® (modafinil) como se describe más adelante.

En otra realización, la presente invención puede incluir una cantidad de modafinil adecuada para liberación inmediata en combinación con al menos una segunda cantidad de modafinil formulada de tal manera que la segunda cantidad de modafinil tiene un retardo antes del comienzo de acción y la liberación de la segunda porción de modafinil puede extenderse a lo largo del tiempo. A una realización de este tipo se hace referencia en esta memoria como "Liberación Prolongada Retardada de Modafinil". Cada una de las formas de dosificación de liberación pulsátil se describe a continuación.

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A. Núcleo Recubierto de Modafinil

En una realización, un núcleo activo de la forma de dosificación de la presente invención puede incluir una partícula inerte tal como una esfera de azúcar "non-pareil" disponible comercialmente. La cantidad de modafinil en el núcleo dependerá de la dosis que se desee. Por lo general, el núcleo contendrá aproximadamente 5 a 90%, más típicamente 5 a 60%, en peso, del fármaco basado en el peso total del núcleo. Los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar una cantidad apropiada de modafinil para recubrimiento o incorporación en el núcleo a fin de conseguir la forma de dosificación deseada. Típicamente, el núcleo recubierto puede incluir aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o aproximadamente 400 mg de modafinil.

Un medio disolvente acuoso o farmacéuticamente aceptable puede utilizarse para preparar las partículas de núcleo. El tipo de aglomerante inerte que se utiliza para fijar el fármaco soluble en agua a la película inerte no es crítico, pero se utilizan típicamente aglomerantes solubles en agua o solubles en alcohol. Aglomerantes tales como polivinilpirrolidona (PVP), carboxialquilcelulosas, poli(óxido de etileno), polisacáridos tales como dextrano, almidón de maíz, hidroxipropil-metilcelulosa ("HPMC" en la nomenclatura de las monografías antiguas; el nombre en las monografías nuevas es "hipromelosa"), hidroxipropilcelulosa, pueden utilizarse por dispersión de los mismos en agua a una concentración de aproximadamente 0,5 a 5% en peso. El modafinil puede estar presente en esta formulación de recubrimiento en forma de solución, o puede estar suspendido. La concentración de fármaco puede variar desde aproximadamente 10 a 30% en peso dependiendo de la viscosidad de la formulación de recubrimiento.

En una realización, el núcleo activo puede prepararse por granulación o por extrusión y esferonización. El modafinil, un aglomerante tal como PVP, un polímero opcional controlador de la tasa de disolución tal como HPMC de alta viscosidad (o "hipromelosa"), y opcionalmente otros portadores farmacéuticamente aceptables (descritos más adelante) pueden mezclarse juntos en un granulador de alto cizallamiento, tal como el granulador Fielder®, o un granulador de lecho fluido, tal como el granulador Glatt GPCG, y granularse para formar aglomerados por adición/pulverización de un fluido de granulación, tal como agua o alcohol, y secarse. La masa húmeda puede extruirse y esferonizarse para producir partículas esféricas (cuentas) utilizando un extrusor. En estas realizaciones, la carga de fármaco podría ser tan alta como 90% en peso basada en el peso total del núcleo extruido o granulado.

Una de las capas de recubrimiento de membrana sobre la partícula que contiene el fármaco incluye un polímero entérico, mientras que la otra capa incluye una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico están presentes en una relación en peso de 10:1 a 1:1, por regla general aproximadamente 4:1 a 1:1, y el peso total de los recubrimientos es aproximadamente 15 a 80% en peso y con carácter más general aproximadamente 20 a 60% en peso basado en el peso total de la forma de dosificación multiparticulada.

Una membrana opcional que contiene un compuesto intermedio ácido puede incluir un ácido orgánico tal como ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico y ácido maleico; y un aglomerante tal como PVP. Debe indicarse que usualmente se utilizan polímeros solubles en agua o alcohol. El peso de este recubrimiento ácido es aproximadamente 5 a 20% basado en el peso total de las cuentas recubiertas. El ácido en esta membrana retarda la disolución del polímero entérico en la capa interna aumentando con ello el retardo temporal al mismo tiempo que disminuye la tasa de liberación del ingrediente activo de la cuenta recubierta. La composición de la capa externa de la membrana de polímero, así como los pesos individuales de las capas de membrana interna, intermedia y externa pueden optimizarse ulteriormente para conseguir los perfiles de liberación pulsátil para modafinil basados en correlaciones in vitro/in vivo predichas. De acuerdo con ello, la forma de dosificación de liberación pulsátil de la presente invención puede optimizarse para liberar una cantidad de modafinil, con preferencia una cantidad eficaz de modafinil, después de un periodo de tiempo predeterminado y/o en un punto particular del tracto digestivo de una persona a la cual se administra la forma de dosificación.

Ejemplos representativos de polímeros entéricos útiles en la invención incluyen ésteres de celulosa y sus derivados (acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, y acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa), acetato-ftalato de polivinilo, copolímeros ácido metacrílico-metacrilato de metilo sensibles al pH, y goma laca. Estos polímeros pueden utilizarse como un polvo seco o una dispersión acuosa. Algunos materiales disponibles comercialmente que pueden utilizarse son los copolímeros de ácido metacrílico vendidos bajo la marca comercial Eudragit (L100, S100, L30D) fabricados por Rohm Pharma, Cellacefate (acetato-ftalato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersión acuosa de acetato-ftalato de celulosa) de FMC Corp. y Aqoat (dispersión acuosa de acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa) de Shin Etsu K.K.

Ejemplos representativos de polímeros insolubles en agua útiles en la invención incluyen derivados de celulosa (v.g. etilcelulosa), poli(acetato de vinilo) (Kollicoat SR30D de BASF), copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y ácido metacrílico con grupos amonio cuaternarios, tales como Eudragit NE, RS o RS30D, RL o RL30D y análogos.

Tanto los polímeros entéricos como los polímeros insolubles en agua utilizados en la formación de las membranas se plastifican usualmente. Ejemplos representativos de plastificantes que pueden utilizarse para plastificar las membranas incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y análogos, o mezclas de los mismos. El plastificante puede ser aproximadamente 3 a 30% en peso y de modo más general aproximadamente 10 a 25% en peso basado en el polímero. El tipo de plastificante y su contenido dependen del polímero o polímeros, y/o la naturaleza del sistema de recubrimiento (v.g., acuoso o basado en disolvente, basado en solución o dispersión y los sólidos totales).

En general, es deseable imprimar la superficie de la partícula antes de aplicar los recubrimientos de membrana de liberación pulsátil o separar las diferentes capas de la membrana por aplicación de una película delgada de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC o hipromelosa) (Opadry Clear®). Si bien se utiliza típicamente HPMC (o hipromelosa), pueden utilizarse también otros imprimadores tales como hidroxipropilcelulosa (HPC).

Los recubrimientos de membrana pueden aplicarse al núcleo utilizando cualquiera de las técnicas de recubrimiento utilizadas comúnmente en la industria farmacéutica, pero es particularmente útil el recubrimiento en lecho fluido.

La presente invención proporciona también un método de fabricación de una forma de dosificación de liberación pulsátil a tiempos que incluye los pasos siguientes:

1): recubrir una partícula inerte tal como un grano de siembra non-pareil (esfera de azúcar), con un fármaco y aglomerante polímero o preparar una partícula que contiene fármaco por granulación y/o extrusión/esferonización para formar una partícula de fármaco activa;

2): recubrir dicha partícula de fármaco activa con un recubrimiento entérico plastificado que forma una partícula de fármaco plastificada provista de recubrimiento entérico; y

3): recubrir dicha partícula de fármaco plastificada provista de recubrimiento entérico con una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, en donde el fármaco es un compuesto de modafinil.

En la presente invención, las operaciones segunda y tercera pueden intercambiarse y esta característica proporciona una flexibilidad adicional en la modulación del perfil de liberación de la partícula de fármaco. Otra flexibilidad añadida de la presente invención es la aplicación opcional de una membrana que contiene un ácido orgánico (tal como ácido fumárico o succínico) entre las operaciones de recubrimiento segunda y tercera para modular ulteriormente el tiempo de retardo y el perfil de liberación de la partícula de fármaco. Formas de dosificación que incorporan las partículas que contienen fármaco provistas de recubrimientos múltiples de acuerdo con la invención pueden tomar una diversidad de formas.

En una realización, la formulación puede emplear una forma simple de la composición particulada para proporcionar una liberación pulsátil del fármaco controlada a tiempos varias horas después de la administración oral o para dirigirse a sitios de absorción específicos. Formas de dosificación que incorporan las partículas que contienen fármaco provistas de recubrimientos múltiples de acuerdo con la invención se combinan en una forma de dosificación compuesta con una cantidad de modafinil adecuada para liberación inmediata (v.g., en una cápsula de gelatina), proporcionando con ello una forma de dosificación compuesta que tiene a la vez una porción de liberación inmediata y una porción de modafinil de liberación pulsátil controlada a tiempos.

Dado que la porción de liberación inmediata y el modafinil del núcleo recubierto pueden incluir cada una aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o aproximadamente 400 mg de modafinil, una forma de dosificación de núcleo recubierto de la presente invención puede contener aproximadamente 10 a 800 mg de modafinil.

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B. Formas de Liberación Prolongada Retardada de Modafinil

En otra realización adicional, puede proporcionarse una forma de dosificación de modafinil capaz de proporcionar al menos un perfil bimodal de modafinil en sangre (v.g., el perfil que se muestra en Fig. 2). En particular, la presente invención puede incluir una forma de dosificación, en la cual la forma de dosificación contiene al menos una porción de modafinil adecuada para liberación inmediata, y una segunda cantidad de modafinil adecuada para liberación prolongada retardada.

En una realización de este tipo, y como se muestra en Fig. 1, una primera porción de modafinil se libera inmediatamente, como se muestra por la barra vertical en la hora 1 en Fig. 1. Específicamente, durante la primera hora después de la administración, una porción de modafinil (v.g. 100 mg como se representa en Fig. 1) puede liberarse de una forma de dosificación de la presente invención. Como se muestra también en Fig. 1, existe un periodo de tiempo transcurrido en el que no se libera sustancialmente cantidad alguna de modafinil 1), y/o 2) es capaz de entrar en el torrente sanguíneo de un individuo, y/o 3) está biodisponible a partir de una segunda porción de modafinil administrada, como se muestra por la ausencia de barras de disolución en las horas 2 y 3 en Fig. 1. Sin embargo, después de aproximadamente 0 a 3 horas, de modo más preferible después de aproximadamente 4 horas, puede liberarse modafinil adicional a partir de una forma de dosificación de la presente invención, y la liberación de la segunda porción pude durar al menos 3 a 12 horas, o más, después de la administración inicial.

La liberación de la segunda porción de modafinil tiene lugar a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, como se representa por las barras verticales durante las horas 4 a 10 en Fig. 1, y tiene lugar típicamente después de un tiempo de retardo durante el cual no se libera cantidad alguna de modafinil. De acuerdo con ello, tales formas de dosificación que pueden exhibir un retardo antes de la iniciación de la liberación de una cantidad de modafinil, con preferencia una cantidad eficaz de modafinil, se designan en esta memoria como formas o composiciones de dosificación "de liberación prolongada retardada". Una forma de dosificación de este tipo puede administrarse sola o en combinación con otras formas de dosificación.

El efecto de una forma de dosificación o composición de la presente invención de esta clase sobre los niveles en sangre puede describirse con referencia a Figs. 1 y 2. Con respecto a modafinil, es deseable típicamente que los niveles de modafinil en sangre aumenten hasta al menos aproximadamente 2 \mug/ml. Esta concentración en sangre puede corresponder a la cantidad de modafinil que está bio-disponible después de la liberación inmediata de modafinil en la primera hora después de la administración, como se muestra en Fig. 1 y se describe arriba. Sin embargo, después de aproximadamente 2 a 4 horas pueden disminuir los niveles de modafinil en sangre, y en algunos casos descender hasta por debajo de los niveles deseables, como se muestra en Fig. 2. La presente invención está diseñada de tal manera que la segunda porción de modafinil pueda entrar en el torrente sanguíneo típicamente después que la porción de liberación inmediata de modafinil se ha liberado, y en algunas realizaciones preferidas después que los niveles de modafinil en sangre comienzan a descender, aumentando con ello y/o manteniendo deseablemente los niveles en sangre en o por encima de aproximadamente 2 \mug/ml, sin necesidad de administrar una segunda dosis de modafinil.

De acuerdo con ello, en una realización de la presente invención, la primera porción de modafinil puede tener un perfil farmacocinético inicial que corresponde sustancialmente al perfil de las formas de modafinil disponibles comercialmente, y en particular Provigil® (modafinil). Así, la presente invención puede incluir aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o aproximadamente 400 mg de modafinil, teniendo un perfil de liberación inmediata.

La porción de liberación inmediata puede contener modafinil, por regla general aproximadamente 60 a 90% en peso de la porción de liberación inmediata. Cargas y otros excipientes pueden justificar el porcentaje en peso final. En una realización particularmente preferida para uso con las formas de liberación prolongada retardada de la presente invención, la porción de liberación inmediata contiene aproximadamente 79,9% de modafinil, 9,9% de monohidrato de lactosa, 5% de polivinilpirrolidona 90, 5% de Ac-Di-Sol® (carboximetilcelulosa sódica reticulada), y 0,5) de estearato de magnesio en peso.

En algunas realizaciones, el modafinil de liberación inmediata puede ser el modafinil descrito en la Patente U.S. No. RE37.516, cuyo contenido se incorpora en esta memoria por referencia. La formulación de liberación inmediata puede combinarse con una cantidad de una formulación de liberación prolongada retardada de modafinil, descrita ulteriormente más adelante, y combinarse luego en una forma de dosificación tal como una cápsula de gelatina, con preferencia una cápsula de gelatina dura, formando con ello una forma de dosificación compuesta.

La composición de liberación prolongada retardada de modafinil para uso en una forma de dosificación adecuada para administración a un paciente se describe a continuación.

B1. Formulaciones adecuadas para liberación prolongada retardada

Ciertas formulaciones de modafinil que exhiben liberación prolongada retardada se describen en la Tabla 1.

Como se muestra en la Tabla 1, modafinil puede combinarse con polialcoholes tales como manitol, coagulantes tales como Polyox® coagulante y lubricantes, tales como ácido esteárico, para producir un granulado que puede proporcionar una composición de modafinil de liberación retardada y prolongada. En ciertas realizaciones de la presente invención, la porción de liberación prolongada retardada de una forma de dosificación de la presente invención puede incluir aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o aproximadamente 400 mg de modafinil. En ciertas realizaciones particulares, descritas en la Tabla 1 siguiente, pueden utilizarse 100 mg de modafinil, llegando con ello a un peso total de la formulación de liberación prolongada retardada de aproximadamente 150 mg.

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TABLA 1 Formulaciones Prolongadas Retardadas

1

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Utilizando las formulaciones arriba descritas, pueden crearse minicápsulas, tabletas u otras formas de dosificación de la formulación de liberación retardada utilizando procedimientos estándar que incluyen, pero sin carácter limitante, procedimientos de encapsulación. Sin embargo, debe indicarse que tales formas de dosificación, sin más, exhiben típicamente perfiles "de liberación sostenida" en sangre, es decir que las formas de dosificación liberan inmediatamente modafinil por regla general después de la ingestión y continúan liberando modafinil a lo largo del tiempo, como se muestra en Figs. 3 y 4. Estas composiciones pueden formularse también en una forma de dosificación, y pueden exhibir perfiles de liberación prolongada, liberando modafinil durante un periodo de 3 a 12, típicamente 4 a 12 horas, más típicamente 6-12 horas después de la ingestión.

Las formas de dosificación formadas por las composiciones descritas en la Tabla 1 pueden opcionalmente recubrirse con base a fin de sellar las tabletas para procesamiento subsiguiente. Selladores adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, HPMC (o hipromelosa), HPC, PEG y combinaciones de los mismos.

Por consiguiente, sin más, las formas de dosificación generadas a partir de las composiciones preparadas de acuerdo con la descripción expuestas anteriormente y en la Tabla 1 exhiben típicamente perfiles de "liberación sostenida" y pueden utilizarse también para preparar otras formas de dosificación de liberación modificada de modafinil con inclusión, pero sin carácter limitante, de otras formas de dosificación que incluyen, pero sin limitación, las formas de dosificación de liberación sostenida "cápsula de tabletas", "minicápsula de granulado", y "tableta estratificada", que se describen adicionalmente más adelante. Sin embargo, para los propósitos de la presente invención, se prefiere que las composiciones de modafinil que deben exhibir liberación prolongada retardada se preparen de acuerdo con la descripción expuesta anteriormente y en la Tabla 1.

Como se muestra por comparación de la disolución de las composiciones fabricadas de acuerdo con la descripción expuesta en la Tabla 1 (la disolución se testó en HCl 0,1N) en donde la disolución de las composiciones a lo largo del tiempo se expone en Figs. 3 y 4, a medida que aumenta el porcentaje en peso del poliol y aumenta el porcentaje en peso de coagulante, aumenta también el retardo en el tiempo antes del comienzo de la liberación de liberación de modafinil. Como se muestra también en Fig. 4, a medida que aumenta la cantidad de modafinil y/o que aumenta la cantidad de componente celulósico (por ejemplo, Avicel PH200), el efecto sobre la liberación de modafinil puede hacerse mínimo con relación a la formulación F1, representada y descrita en la Tabla 1.

De acuerdo con ello, con objeto de ralentizar adicionalmente la liberación de modafinil, e impedir en algunas realizaciones la liberación de modafinil durante cierto periodo de tiempo, típicamente 0,5 a 4 horas después de la administración, una forma de dosificación de modafinil, y con preferencia una forma de dosificación que tiene una composición que se expone en la Tabla 1, puede proveerse de una o más bandas de uno o más materiales polímeros, como se describe con mayor detalle más adelante.

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B2. Bandas de Material Polímero

En realizaciones de la presente invención en las cuales una forma de dosificación de modafinil está provista de bandas, con preferencia provista de bandas circunferencialmente, las bandas del material polímero pueden estar hechas de cualquier material polímero, con preferencia un material polímero relativamente insoluble, y con más preferencia uno que no se erosiona o se degrada durante el periodo de dispensación. Materiales polímeros insolubles típicos incluyen los polímeros insolubles en agua expuestos en esta memoria anteriormente.

En tales realizaciones, el número de bandas, la posición de las bandas y el espesor de las bandas pueden controlar la tasa de liberación de modafinil. En la presente invención, puede estar presente un espacio de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 o 3,0 mm entre las bandas si se utilizan bandas múltiples. Cada banda puede tener 0,5, 1,0, 1,5 o 2,0 mm de anchura y tener un espesor de aproximadamente 0,1 a 100 \mum, más típicamente 0,1 a 50 \mum, y en alguna realización más preferida 0,1 a 20 \mum.

Como se muestra en la Figura 5, en una realización de la presente invención, una minicápsula formada a partir de la formulación F1, arriba descrita, tiene dos bandas circunferenciales de polímero aplicadas en ella. Cada banda 20 y 30 tiene una anchura de aproximadamente 1 mm y una separación 40 de aproximadamente 2 mm entre
ellas.

La disolución de la minicápsula provista de bandas se condujo de la misma manera que se ha descrito arriba (es decir, en HCl 0,1N). La disolución de una minicápsula provista de bandas de la formulación F1 con relación a una minicápsula de la formulación F1 sin bandas de polímero, se muestra en Fig. 6. Como se muestra en Fig. 6, la formulación provista de bandas ralentiza adicionalmente la liberación del modafinil y prolonga el periodo de tiempo a lo largo del cual puede liberarse modafinil, y/o entrar en el torrente sanguíneo y/o estar biodisponible. En algunas realizaciones, las bandas pueden retardar el comienzo de la liberación de modafinil de tal modo que exista retardo temporal (al que se hace referencia también como un "retardo del comienzo" o "liberación retardada") durante el cual no se libera cantidad alguna de modafinil. Típicamente, el retardo del comienzo de acción del modafinil puede ser de 0 a 4 horas, más típicamente de 0 a 3 horas, aún más típicamente de 0,5 a 4 horas y en algunas realizaciones 1 a 2 horas, después de la administración.

Para retardar ulteriormente el comienzo de acción del modafinil por la forma de dosificación provista de bandas, la forma de dosificación provista de bandas puede recubrirse opcionalmente con un recubrimiento entérico adecuado. Recubrimientos entéricos adecuados están disponibles fácilmente para una persona con experiencia en la técnica e incluyen, pero sin carácter limitante, Eudragit L30D-55 y PEG, los recubrimientos adecuados indicados con respecto a los núcleos recubiertos de modafinil anteriores, así como uno o más polímeros indicados más adelante en la Tabla 2. El recubrimiento entérico puede incluir también otros excipientes tales como talco. La forma de dosificación provista de bandas puede estar recubierta a un nivel de aproximadamente 2 a 10 \mug/cm^{2}, por regla general aproximadamente 7 \mug/cm^{2}. En una realización preferida, el recubrimiento entérico retarda el comienzo de acción del modafinil de tal modo que existe un tiempo durante el cual no se libera cantidad alguna de modafinil después de la administración de la forma de dosificación. Típicamente, después de la aplicación de un recubrimiento entérico adecuado, el retardo del comienzo de acción del modafinil por una forma de dosificación recubierta provista de bandas (v.g. una minicápsula provista de bandas provista de recubrimiento entérico) puede ser de 0,5 a 4 horas, más típicamente 1 a 2
horas.

Después de ello, en algunas realizaciones de la presente invención, una dosis de liberación inmediata de modafinil, arriba descrita, y la minicápsula provista de bandas provista de recubrimiento entérico pueden combinarse utilizando procedimientos convencionales en una sola forma de dosificación compuesta (v.g. en una sola cápsula de gelatina). Dado que la porción de liberación inmediata y la porción de liberación prolongada retardada pueden incluir cada una aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o aproximadamente 400 mg de modafinil, una forma compuesta de dosificación de liberación prolongada retardada de la presente invención puede contener aproximadamente 10 a 800 mg de modafinil. Tales formas de dosificación pueden proporcionar perfiles de modafinil en sangre similares al perfil indicado en Fig. 2.

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Formas de dosificación de modafinil de liberación sostenida

Además de la formulación de liberación prolongada retardada descrita anteriormente, que puede incorporar un tipo de formulación de liberación sostenida, otras realizaciones adecuadas de una formulación de liberación sostenida de modafinil se describen más adelante en esta memoria. Cada una de las composiciones compuestas descritas a continuación incluye al menos una formulación de liberación inmediata y una formulación de liberación sostenida (descrita más adelante). De acuerdo con ello, en la presente invención, las realizaciones de formas de dosificación a que se hace referencia como "Liberación Sostenida" no exhiben típicamente un retardo en el comienzo de la acción del modafinil, ni dichas formas exhiben un periodo de tiempo significativo durante el cual no está biodisponible cantidad alguna de fármaco de la forma de dosificación después de la administración.

En una realización, a la que se hace referencia como "cápsula de tabletas", la presente invención puede incluir una cápsula que contiene una primera porción de modafinil en una forma de tableta que está formulada para liberación inmediata y al menos una segunda porción que se encuentra en forma de tableta que se formula para liberación sostenida.

En otra realización, a la que se hace referencia como "minicápsula de granulado", la presente invención puede incluir una cápsula o minicápsula que contiene una primera porción de un granulado de modafinil que está formulada para liberación inmediata y al menos una segunda porción que puede encontrarse en forma de tableta que está formulada para liberación sostenida.

En otra realización adicional, a la que se hace referencia como "tableta estratificada" la presente invención puede incluir una tableta que tiene dos o más capas. En dicha realización, la tableta puede contener modafinil que está formulado para liberación inmediata. Esta realización puede incluir también una segunda capa de modafinil que está formulada para liberación sostenida.

Cada una de las realizaciones arriba descritas se describirá con mayor detalle a continuación en las Secciones C1 a C3. Además, cada una de las realizaciones arriba descritas puede contener aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o 400 mg, o más, de modafinil total en la primera porción (la porción de liberación inmediata) y una cantidad adicional de 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o 400 mg, o más, de modafinil en la segunda porción. Así pues, una forma de dosificación compuesta de liberación sostenida de la presente invención puede incluir desde aproximadamente 10 a aproximadamente 800 mg de modafinil, o
más.

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C1. Cápsula de tabletas

En la realización "Cápsula de tabletas" de la presente invención, la cápsula de tabletas contiene una cantidad de modafinil adecuada para liberación inmediata después de la ingestión y al menos una segunda porción de modafinil que puede continuar liberando una cantidad de modafinil durante hasta 6-12 horas después de la ingestión de la cápsula de tabletas.

En esta realización de la presente invención, al menos 50-95% del modafinil es una formulación de liberación inmediata, se encuentra en forma de tableta, y puede ser Provigil® (modafinil). Con preferencia al menos aproximadamente 80% de la cápsula de tabletas incluye una composición de modafinil adecuada para liberación inmediata. Aunque el resto de la realización de la cápsula de tabletas, en peso, puede incluir una formulación de liberación sostenida de modafinil detallada arriba en la Tabla 1 con referencia a la formulación de "liberación pulsátil", preferentemente la cápsula de tabletas incluye una porción de la formulación de liberación sostenida de modafinil que se describe más adelante en la sección C4.

La tableta que contiene la formulación de liberación instantánea de modafinil y la tableta de la formulación de liberación sostenida pueden combinarse en una sola forma de dosificación, v.g. una cápsula de gelatina, de manera convencional.

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C2. Minicápsula de Granulado

Una realización de la presente invención incluye una minicápsula de granulado, en la cual al menos 50-95% del modafinil es una formulación de liberación inmediata y puede ser un granulado (en lo que se distingue de una tableta) de Provigil® (modafinil). Con preferencia, al menos aproximadamente 80% de la cápsula de granulado incluye una composición de modafinil adecuada para liberación inmediata en forma granular, contenida típicamente en una minicápsula separada. Aunque el resto de la realización de la minicápsula de granulado, en peso, puede incluir una formulación de liberación sostenida de modafinil detallada anteriormente en la Tabla 1 con referencia a la formulación de "liberación pulsátil", con preferencia la minicápsula de granulado incluye una porción de la formulación de liberación sostenida de modafinil que se describe más adelante en la sección C4.

La minicápsula que contiene la formulación de liberación instantánea de modafinil y la formulación de liberación sostenida puede combinarse en una sola forma de dosificación, v.g. una cápsula de gelatina, de manera convencional.

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C3. Tableta Estratificada

En la realización de "tableta estratificada" de la presente invención, la tableta estratificada contiene una cantidad de modafinil adecuada para liberación inmediata después de su ingestión y al menos una segunda porción de modafinil que puede proporcionar inmediatamente una cantidad de modafinil durante hasta 6-12 horas después de la ingestión de la cápsula de tabletas.

En esta realización de la presente invención, al menos 50-95% del modafinil es una formulación de liberación inmediata, y puede ser Provigil® (modafinil). Con preferencia al menos aproximadamente 80% de la tableta estratificada incluye una composición de modafinil adecuada para liberación inmediata. Aunque el resto de la realización de tableta estratificada, en peso, puede incluir una formulación de liberación sostenida de modafinil detallada anteriormente en la Tabla 1 con referencia a la formulación de "liberación pulsátil", con preferencia la tableta estratificada incluye una porción de la formulación de liberación sostenida de modafinil que se describe a continuación en la sección C4.

Las dos formulaciones pueden combinarse de manera convencional, v.g. en una prensa de tabletas, de tal modo que después del procesamiento, la forma de dosificación final transformada en tabletas tiene dos o más capas, conteniendo al menos una primera capa la formulación de liberación instantánea de modafinil y conteniendo una segunda capa la formulación de liberación sostenida.

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C4. Formulación de Liberación Sostenida

Como se ha indicado arriba, cada una de las composiciones de liberación sostenida incluye una cantidad de modafinil formulada de tal manera que libera modafinil a lo largo de un periodo de 4 a 12 horas, más típicamente de 6 a 12 horas. Aunque las formulaciones descritas con respecto a liberación sostenida pueden emplearse en sustitución de las formulaciones de liberación prolongada retardada arriba descritas y en particular las formulaciones descritas en la Tabla 1, y viceversa, es preferible que las formulaciones descritas a continuación en esta sección se utilicen para la fabricación de las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención.

Como se ha indicado arriba, una formulación de liberación sostenida de la presente invención puede incluir una cantidad de modafinil que contiene típicamente desde aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, o 400 mg. Típicamente, una formulación de liberación sostenida de la presente invención incluye además al menos un polímero adecuado, incluyendo sin limitación uno o más de los polímeros descritos a continuación en la Tabla 2, en donde los porcentajes en peso se describen también en la última columna de la derecha de la Tabla 2.

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TABLA 2

2

3

Debe indicarse que los polímeros designados con un "*" pueden añadirse por granulación húmeda.

Cargas, con inclusión sin limitación de lactosa y fosfato dicálcico y lubricantes, que incluyen sin limitación estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, modafinil puede ser al menos 20% a 30%, 30% a 60%, o 70% en peso de la composición de liberación sostenida. El resto del peso de la composición puede estar constituido por las cargas, lubricantes y polímeros arriba descritos. En realizaciones preferidas, el polímero puede estar presente desde 5% a 20% en peso de la composición de liberación sostenida, más con preferencia 7 a 10% o 10 a 16,5%. En una realización muy preferida, el polímero es un polímero celulósico, v.g. Methocel K4M y está presente aproximadamente en un 10% en peso. La formulación de liberación sostenida puede prepararse por compresión directa o granulación húmeda.

Figs. 7 y 8 muestran los perfiles de disolución de diversas tabletas de liberación sostenida solas. Las tabletas de liberación sostenida se prepararon a partir de la formulación de liberación sostenida que tenía un peso total de 100 mg de modafinil y un peso total de tableta de 250 mg. Fig. 7 muestra la disolución de tabletas preparadas por compresión directa y Fig. 8 muestra la disolución de tabletas preparadas por granulación húmeda. Ambas formulaciones se prepararon de acuerdo con la doctrina de esta memoria.

Los perfiles de disolución de la cápsula de tabletas, tableta de granulado, tableta estratificada y la formulación de liberación sostenida utilizada en cada caso, se muestran en Fig. 9. Las formas de dosificación incorporaban una porción de liberación inmediata y una porción de liberación sostenida. La porción de liberación sostenida contiene Methocel K4M como el polímero en una proporción de 7 a 16,5% en peso de la porción de liberación sostenida. Como se muestra en Fig. 9, la realización de cápsula de tabletas se disolvía más rápidamente en el periodo de tiempo que se muestra, mientras que la formulación de liberación sostenida sola era la que se disolvía más lentamente.

Excipientes y otros ingredientes

Aunque las composiciones y métodos descritos en esta memoria se han descrito teniendo presentes ciertas realizaciones, se entiende que las formas de dosificación de modafinil descritas en esta memoria pueden administrarse por vía oral con un diluyente inerte o un portador comestible y asimilable, por ejemplo. Las composiciones pueden estar encerradas también en una cápsula de gelatina con envoltura dura o blanda, comprimirse en tabletas, o incorporarse directamente con el alimento de la dieta. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, modificarse y puede estar comprendido de modo conveniente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% en peso de la unidad.

Las tabletas, píldoras, cápsulas y análogas pueden contener también cualquiera de los siguientes: un aglomerante, tal como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz, o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrador, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y análogos; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y puede añadirse un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente saborizante, tal como menta común, aceite de gaulteria, o saborizante de cereza, por ejemplo. Cuando la forma de dosificación es una cápsula, la misma puede contener también, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Pueden estar presentes diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar de cualquier otro modo la forma física de la forma de dosificación. Por ejemplo, tabletas, píldoras, o cápsulas pueden estar recubiertas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener los compuestos activos sacarosa como agente edulcorante y metil- y propil parabenes como conservantes, un colorante y saborizante, tal como saborizante de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Adicionalmente, los compuestos activos pueden incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida.

En algunas realizaciones, se añaden desintegrantes a la formulación para favorecer que la totalidad o parte de la forma de dosificación se desintegre después del consumo, liberando con ello al menos una porción de los ingredientes activos. Algunos desintegrantes comunes incluyen varios derivados de celulosa modificados, tales como croscarmelosa sódica y otros derivados de almidón modificados tales como almidón-glicolato de sodio. Se entenderá también por una persona con experiencia ordinaria en la técnica que otros ingredientes, aglomerantes y lubricantes pueden afectar además al perfil de disolución de la forma de dosificación.

Pueden incluirse también en la presente invención agentes tensioactivos, tales como agentes tensioactivos iónicos, no iónicos y/o de sales biliares. Agentes tensioactivos aniónicos incluyen, pero sin carácter limitante, alquilsulfato de sodio (Sodium Lauryl Sulphate®) así como derivados de sulfosuccinato tales como docusato de sodio. Agentes tensioactivos no iónicos incluyen, pero sin carácter limitante, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán (polisorbatos) tales como Tween 20®, Tween 80®, Tween 40®, Span 20®, ésteres de ácidos grasos de polietilen-glicoles tales como Gelucire 44/14®, Gelucire 50/13®, glicéridos saturados poliglicolizados (con inclusión de mono-, di- o tri)glicéridos, monoglicéridos de cadena media (de 6 a 10 átomos de carbono de longitud) tales como monocaprilato de glicerilo (Imwitor 308®), monocaproato de glicerilo (Capmul MCM C-8®, caprilato/caprato de glicerilo (Capmul MCM®), caprilato de polioxietilen-glicerilo y caproato de polioxietilen-glicerilo (Labrasol®), ésteres de ácidos grasos de cadena media tales como tri-caprato de glicerilo y tricarilato (sic) de glicerilo (Miglyol 612®), polímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímeros de bloques polioxietileno-polioxil-propileno tales como Poloxamer 188 (Pluronic F-68®), Poloxamer 237 (Pluronic F-87®), Poloxamer 338 (Pluronic F-108®), Poloxamer 407 (Pluronic F-127®), Poloxamer 124 (Pluronic L-44®), polioxilestearato-ácido esteárico polietoxilado (40) (Myrj 52®), aceite de ricino etoxilado-aceite de ricino polietoxilado (60) hidrogenado (Cremophor EL®), ácido hidrosteárico etoxilado-hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (Solutol® HS15), polioxietilen-alquiléteres (de 12 a 18 átomos de carbono de longitud) tales como polioxil 20-cetostearil-éter (Atlas G-3713®), polioxyl-10-oleil-éter (Brij 96®, Brij 97®, Oleth 10®), polietilen-glicoléter (Triton X-100®, Triton X-114®, Triton X-405®, Triton N-101®) y lecitinas tales como fosfolípidos (dimiristoil-DL-alfa-fosfatidilcolina). Los agentes tensioactivos de sales biliares incluyen, pero sin carácter limitante, ácido desoxicólico, desoxicolato de sodio, ácido cólico, y taurocolato de sodio.

Las composiciones y medicamentos de la presente invención pueden combinarse también con cantidades eficaces de otros ingredientes farmacéuticos que incluyen, pero sin carácter limitante, ingredientes farmacéuticos útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos. Ingredientes farmacéuticos adecuados incluyen antidepresivos. Antidepresivos útiles incluyen, pero sin carácter limitante, antidepresivos tricíclicos ("TCAs"), Inhibidores Selectivos de la Reabsorción de Serotonina ("SSRIs"), Inhibidores de la Reabsorción de Serotonina y Noradrenalina ("SNRIs"), Inhibidores de la Reabsorción de Dopamina ("DRIs"), Inhibidores de la Reabsorción de Noradrenalina ("NRUs"), Inhibidores de la Reabsorción de Dopamina, Serotonina y Noradrenalina ("DSNRIs"), Inhibidores de la Monoamino-Oxidasa ("MAOIs") con inclusión de inhibidores reversibles de la monoamino-oxidasa tipo A ("RIMAs").

En ciertas realizaciones, un antidepresivo adecuado puede incluir, pero sin carácter limitante, uno o más de los antidepresivos siguientes: adatanserina hidrocloruro; adinazolam; adinazolam mesilato; alaproclato; aletamina hidrocloruro; amedalina hidrocloruro; amitriptilina hidrocloruro; amoxapina; aptazapina maleato; azaloxán fumarato; azepindol; azipramina hidrocloruro; bipenarnol hidrocloruro; bupropión hidrocloruro; butacetina; butriptilina hidrocloruro; caroxazona; cartazolato; ciclazindol; cidoxepina hidrocloruro; cilobamina mesilato; citalipram; clodazón hidrocloruro; clomipramina hidrocloruro; cotinina fumarato; ciclindol; cipenamina hidrocloruro; ciprolidol hidrocloruro; ciproximida; daledalina tosilato; dapoxetina hidrocloruro; dazadrol maleato; dazepinil hidrocloruro; desipramina hidrocloruro; dexamisol; deximafeno; dibenzepina hidrocloruro; dioxadrol hidrocloruro; dotiepina hidrocloruro; doxepina hidrocloruro; duloxetina hidrocloruro; eclanamina maleato; enciprato; etoperidona hidrocloruro; fantridona hidrocloruro; femetozol hidrocloruro; fenmetramida; fezolamina fumarato; fluotraceno hidrocloruro; fluoxetina; fluoxetina hidrocloruro; fluparoxán hidrocloruro; gamfexina; guanoxifeno sulfato; imafeno hidrocloruro; imiloxán hidrocloruro; irnipramina hidrocloruro; indeloxazina hidrocloruro; intriptilina hidrocloruro; iprindol; isocarboxazida; quetipramina fumarato; lofepramina hidrocloruro; lortalamina; maprotilina; maprotilina hidrocloruro; melitraceno hidrocloruro; milacemida hidrocloruro; minaprina hidrocloruro; mirtazapina; moclobemida; modalina sulfato; napactadina hidrocloruro; napamezol hidrocloruro; nefazodona hidrocloruro; nisoxetina; nitrafudam hidrocloruro; nomifensina maleato; nortriptilina hidrocloruro; octriptilina fosfato; opipramol hidrocloruro; oxaprotilina hidrocloruro; oxipertina; paroxetina; fenelzina sulfato; pirandamina hidrocloruro; pizotilina; pridefina hidrocloruro; prolintano hidrocloruro; protriptilina hidrocloruro; quipazina maleato; roliciprina; seproxetina hidrocloruro; sertralina hidrocloruro; sibutramina hidrocloruro; sulpirida; suritozol; tametralina hidrocloruro; tampramina fumarato; tandamina hidrocloruro; tiazesim hidrocloruro; tozalinona; tomoxetina hidrocloruro; trazodona hidrocloruro; trebenzomina hidrocloruro; trimipramina; trimipramina maleato, venlafaxina hidrocloruro; viloxazina hidrocloruro; zimeldina hidrocloruro; zometapina.

En ciertas realizaciones, el antidepresivo incluye citalipram, fluoxetina, hidrocloruro de fluoxetina, paroxetina, paroxetina hidrocloruro, y/o clomipramina hidrocloruro, prefiriéndose citalipram, paroxetina, fluoxetina y fluoxetina hidrocloruro, y siendo citalipram el más preferido.

Otros fármacos que son útiles en el tratamiento de trastornos depresivos, v.g. tiagabina, pueden utilizarse también en combinación con la invención.

Formulación y administración

Una dosificación apropiada para modafinil está comprendida entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg de modafinil, de modo más general entre aproximadamente 15 mg y 800 mg de modafinil. Cantidades de dosificación particularmente útiles incluyen, pero sin carácter limitante, 100 y 200 mg de modafinil. Con preferencia, el modafinil tiene un tamaño de partícula definido, siendo 95% de las partículas menores que o iguales a aproximadamente 200 micrómetros.

La composición farmacéutica descrita en esta memoria se administra de modo muy preferible por vía oral en la forma de un vehículo tal como una tableta, cápsula, polvo, píldora, líquido/suspensión, o emulsión. El vehículo de administración puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede comprender agentes que favorecen la solubilidad, absorción, aroma, color o textura del vehículo o sus contenidos.

Un vehículo de la invención puede incluir + o - 10-15% de las partículas de modafinil, debido a factores tales como tolerancias de fabricación del vehículo y vida útil esperada del modafinil. Por ejemplo, un vehículo cuya marca indica que contiene 50 mg puede prepararse inicialmente con, v.g., 55 ó 58 mg de modafinil, con la expectativa de que al cabo de un mes a dos años de almacenamiento, la cantidad activa de modafinil en el mismo haya disminuido. Vehículos preparados con tales ajustes con objeto de compensar la degradación esperada del fármaco caen dentro del alcance de la invención.

En las formas de dosificación de la presente invención, la cantidad total de modafinil puede ser aproximadamente 15 mg a aproximadamente 600 mg, y en otras realizaciones la cantidad total de modafinil en la forma de dosificación puede ser al menos aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg. En realizaciones preferidas, las formas de dosificación contienen 100 mg a 200 mg de modafinil.

En una realización, la formulación puede contener dos o más partículas de fármaco con diferentes características de liberación, tales como una combinación de una o más cuentas de liberación modificada con tiempos de retardo claramente diferentes y tasas de liberación con o sin una cuenta de liberación inmediata para formar un sistema de suministro de fármaco de liberación pulsátil a tiempos. Alternativamente, una forma de dosificación de liberación sostenida puede combinarse con una forma de dosificación de liberación pulsátil.

Composiciones de partículas con recubrimientos múltiples de dos o más fármacos pueden combinarse también para obtener eficacia sinérgica y aceptación mejorada por el paciente.

Métodos de tratamiento

Aunque los ejemplos específicos presentados en esta memoria están dirigidos a modafinil de un tamaño de partícula definido, otros usos de modafinil (v.g., para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, trastorno de Alzheimer, ADHD, etc.) han sido presentados en la técnica, y cuyas utilidades son apropiadas en asociación con la invención como se describe en esta memoria.

De acuerdo con ello, la presente invención incluye también el uso de una cantidad eficaz de modafinil en una composición de la presente invención para la fabricación de un medicamento para alteración del estado de somnolencia de un mamífero, tal como un humano.

Adicionalmente, la presente invención incluye el uso de una cantidad eficaz de modafinil en una composición de la presente invención para la fabricación de un medicamento para mejorar el estado de alerta o aumentar la regularidad de los ritmos del sueño.

La presente invención incluye también dentro de su alcance el uso de una cantidad de modafinil, como una o más dosis orales unitarias, en donde las dosis unitarias contienen una cantidad eficaz de modafinil en una composición de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero diagnosticado con una enfermedad o condición sensible al modafinil, que incluye, pero sin carácter limitante, narcolepsia, somnolencia, somnolencia excesiva (v.g. somnolencia asociada con trastornos del sueño y la vigilia), sueño excesivo durante el día asociado con narcolepsia, enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, fatiga por esclerosis múltiple, ADHD, trastorno de Alzheimer, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, depresión, e isquemia.

Test de Disolución

Como se cita en esta memoria, el test de disolución se realizó sobre tabletas de cada formulación utilizando un aparato Vankel USP tipo III a 20 inmersiones por minuto, y se mantuvieron en condiciones de inmersión. Se tomaron muestras a intervalos de 0,5 horas y se realizó el análisis utilizando espectrofotometría UV. Las Figuras 7 y 8 muestran el porcentaje acumulado de modafinil liberado de cada formulación a lo largo del tiempo.

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Ejemplo 1

Se prepararon manualmente lotes de 100 g de cada fórmula indicada en la Tabla 1, utilizando un método de granulación con etanol de cizallamiento bajo. Los granulados se molieron en estado húmedo hasta que pasaban a través de un tamiz manual de malla 16, y se secaron luego en bandeja a la temperatura ambiente durante una noche. Los granulados secos se molieron en estado seco a través de un tamiz manual de malla 16, y se mezclaron luego en seco a mano con ácido esteárico. 150 mg de las mezclas finales, equivalentes a 100 mg de modafinil, se comprimieron manualmente con una prensa de tabletas manual Globe Pharma en tabletas con forma de cápsula de 4 x 12 mm, utilizando una fuerza de compresión de 1000 lb (454 kg). Todas las tabletas se recubrieron con base para sellas las tabletas y proporcionar una superficie adecuada para la aplicación subsiguiente de bandas. Las tabletas se recubrieron de base con HPMC/PEG 8000 (50:50 en peso) utilizando una unidad de recubrimiento Vector LDCS 20/30.

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Ejemplo 2

Se aplicaron bandas circunferencialmente a la superficie de las tabletas de núcleo del Ejemplo 1. Dos bandas de 1 mm de anchura, distanciadas 2 mm se aplicaron en una máquina de aplicación de bandas en tabletas de un solo punto utilizando una solución de Eudragit® NE30D que contenía 8% en peso de triacetina como plastificante. La solución de aplicación de bandas contenía también una pequeña cantidad de FD&C Red 40 para permitir la inspección visual de las bandas. Las bandas se aplicaron a la superficie de cada tableta de matriz de núcleo y se dejaron secar a la temperatura ambiente durante una noche.

Después del secado, las tabletas provistas de bandas recibieron un recubrimiento de acabado para sellar la superficie y reducir la adherencia de las bandas. Las tabletas se dotaron de recubrimiento de acabado con HPMC/PEG 8000 (50:50 en peso).

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Ejemplo 3

Las tabletas provistas de bandas se recubrieron con un polímero entérico para proporcionar el retardo apropiado en el comienzo de la liberación (aproximadamente 2 horas). Las tabletas provistas de bandas se recubrieron con Eudragit® L30-55/PEG 8000/talco (84:8:8 en peso) utilizando una unidad de recubrimiento Vector LDCS 20/30.

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Ejemplo 4

La formulación para la porción de liberación inmediata de modafinil puede obtenerse de Cephalon, Inc. bajo el nombre Provigil® (modafinil). Para uso con las tabletas provistas de bandas, la porción de liberación inmediata se preparó por granulación acuosa con cizallamiento bajo utilizando un mezclador planetario Hobart. El granulado se secó en bandeja en una estufa de aire forzado a 50ºC hasta un contenido de humedad inferior a 2%. El granulado seco se molió hasta pasar por un tamiz de malla 40 utilizando un molino oscilante Erweka, y se mezcló luego en seco con estearato de magnesio utilizando un mezclador en V Patterson-Kelly.

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Ejemplo 5

Una cantidad de la formulación de liberación inmediata del Ejemplo 4 se combinó con una tableta provista de bandas y de recubrimiento entérico del Ejemplo 3 en una cápsula de gelatina de tamaño #1 para proporcionar una forma de dosificación compuesta que exhibía un perfil bi-modal de liberación de modafinil, en donde la porción de liberación inmediata se liberaba de la forma de dosificación y estaba biodisponible, lo que iba seguido por un periodo de tiempo en el cual sustancialmente no se liberaba y se hacía biodisponible cantidad adicional alguna de modafinil. Después de un periodo de aproximadamente 2 horas, se liberaba y estaba biodisponible modafinil adicional.

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Ejemplo 6

Para una formulación de liberación sostenida preparada por compresión directa, se añadieron modafinil, polímero y carga a un Mezclador Turbula durante 10 a 20 minutos. Se añadió lubricante y se mezcló durante 5 minutos más. La mixtura se comprimió luego en una Prensa Manesty Beta, con troquel redondo de 9,5 mm, para formar tabletas que tenían un peso total de 250 mg, en donde 100 mg del peso total de la tableta era modafinil.

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Ejemplo 7

Para una formulación de liberación sostenida preparada por granulación húmeda, se añadieron modafinil, polímero y carga a un mezclador Erweka durante 5 a 20 minutos. Se añadió luego fluido de granulación al mezclador y se mezcló durante 5 minutos más. La mixtura se secó luego en una estufa eléctrica Blue M a 40ºC hasta que el nivel de humedad era menor que o igual a 1,5%. La mezcla seca se pasó luego a través de un mezclador Erweka provisto de un tamiz de malla 16. Se combinaron luego la mezcla seca y estearato de magnesio en un mezclador Turbula y se mezclaron durante 5 minutos. La mezcla se comprimió luego en una prensa Manesty Beta con troquel redondo de 9,5 mm, para formar tabletas que tenían un peso total de 250 mg, en donde 100 mg del peso total de la tableta era modafinil.

Definiciones

"Partícula", como se utiliza en esta memoria, hace referencia a una unidad física agregada del compuesto de acetamida, es decir, una pieza o un grano de acetamida.

Como se utiliza en esta memoria, "aproximadamente" significa más o menos 10% del valor indicado, de tal modo que "aproximadamente 20 mg" indica 18 a 22 mg.

Como se utiliza en esta memoria, "constituido esencialmente por" hace referencia a la exclusión de otros ingredientes activos, pero con inclusión de excipientes y cantidades adicionales del ingrediente activo para justificar la degradación u otros factores.

Una "cantidad eficaz" como se utiliza en esta memoria, es una cantidad de modafinil que es eficaz para tratar un estado de somnolencia o somnolescente, es decir una cantidad de modafinil que es capaz de reducir o eliminar los síntomas de un estado somnolescente. Una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la invención es útil para aumentar el estado de alerta, o aumentar la regularidad del ritmo del sueño y tratar otros trastornos descritos en esta memoria.

Una "composición farmacéutica", como se utiliza en esta memoria, significa un medicamento para uso en el tratamiento de un mamífero que comprende modafinil preparado de una manera que es apropiada para administración a un mamífero. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede también, pero no necesariamente, incluir un portador no tóxico farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica puede incluir también modafinil activo a granel para uso en la preparación de formas de dosificación.

"Suministro controlado de fármaco" hace referencia a una liberación pre-diseñada de un material a granel.

"Liberación de primer orden" hace referencia a una liberación de fármaco que cambia dependiendo de la constante de tasa y la concentración, es decir que la cantidad de fármaco liberada en un periodo de tiempo dado depende de cuánto fármaco existe en la forma de dosificación.

"Liberación de orden cero" hace referencia a una liberación de fármaco que transcurre a un ritmo constante hasta que la cantidad de fármaco en la forma de dosificación se agota, es decir que la misma cantidad de fármaco desaparecerá en una cantidad de tiempo dada, con indiferencia de cuánto fármaco esté presente.

Claims

1. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, en la cual después de administración a un paciente, la composición libera dos o más cantidades de un compuesto de modafinil, que comprende

a): una partícula de núcleo que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de modafinil;

b): una primera membrana que comprende un polímero entérico;

c): una segunda membrana que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico de la segunda membrana están presentes en la segunda membrana en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a 1:1;

\quad: en donde la partícula de núcleo está recubierta con las membranas primera y segunda, en cualquier orden, para formar una partícula de fármaco activo, y el peso total de las membranas primera y segunda es aproximadamente 15 a 80% en peso del peso total de la partícula de fármaco activo; y

d): una formulación de liberación inmediata de un compuesto de modafinil.

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2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente una membrana intermedia que comprende un ácido orgánico, en donde la membrana intermedia recubre la partícula de núcleo y está comprendida entre las membranas primera y segunda.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la película de núcleo es un grano de siembra non-pareil de azúcar recubierto con el compuesto de modafinil y un aglomerante polímero.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde la partícula de núcleo se prepara por precipitación, granulación y molienda, o extrusión/esferonización.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde los polímeros entéricos se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por ésteres de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), copolímeros metacrílico-metacrilato de metilo sensibles al pH, y goma laca.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo constituido por etilcelulosa; poli(acetato de vinilo); copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo; y copolímeros de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico que tienen grupos amonio cuaterna-
rio.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde al menos una de las membranas comprende adicionalmente un plastificante.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde el plastificante se selecciona del grupo constituido por triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y mezclas de los mismos.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la segunda membrana tiene espesor suficiente para prevenir la liberación sustancial del compuesto de modafinil durante un periodo de tres a seis horas después de la administración oral a un paciente.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde el ácido orgánico se selecciona del grupo constituido por ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, y ácido maleico.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es una cápsula.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la cápsula es una cápsula de gelatina dura.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la cápsula comprende una forma simple de la partícula de fármaco activo tal que la composición proporciona una liberación pulsátil controlada a tiempos del compuesto de modafinil de la partícula de fármaco activo después de administración oral a un paciente.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde el compuesto de modafinil se libera de la partícula de fármaco activo tres a seis horas después de la administración oral a un paciente.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la cápsula comprende dos o más partículas de fármaco activo con tiempos de liberación diferentes.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la cápsula comprende partículas provistas de recubrimiento múltiple de dos o más fármacos.

17. Un método de fabricación de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende:

a): preparar una partícula de núcleo que comprende un compuesto de modafinil y un aglomerante políme- ro;

b): recubrir la partícula de núcleo formada en el paso a) con una membrana de polímero entérico plastificada; y

c): recubrir la partícula de núcleo con recubrimiento entérico plastificada formada en el paso b) con una membrana que comprende una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico están presentes en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a 1:1;

en donde el peso total de las membranas es 15 a 80% en peso basado en el peso total de las pastillas recubiertas.

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18. Un método de fabricación de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:

a): preparar una partícula de núcleo que comprende una composición formadora de película que contiene un compuesto de modafinil;

b): recubrir la partícula de núcleo formada en el paso a) con una membrana de polímero entérico plastificada;

c): recubrir la partícula de núcleo provista de recubrimiento entérico plastificada formada en el paso b) con una membrana intermedia que contiene un ácido orgánico; y

d): recubrir la partícula recubierta con ácido orgánico formada en el paso c) con una membrana que comprende una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico están presentes en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a 1:1;

en donde el peso total de las membranas es aproximadamente 15 a 80 por ciento en peso del peso total de las partículas recubiertas.

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19. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde la composición farmacéutica comprende una formulación de liberación prolongada retardada de un compuesto de modafinil.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en donde la cantidad de compuesto de modafinil en la formulación de liberación inmediata es 60 a 90% en peso de la formulación de liberación inmediata.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde la formulación de liberación inmediata comprende aproximadamente 79,9% de modafinil racémico, aproximadamente 9,9% de lactosa monohidratada, aproximadamente 5% de polivinilpirrolidona 90, aproximadamente 5% de carboximetilcelulosa sódica reticulada y aproximadamente 0,5% en peso de estearato de magnesio.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en donde la formulación de liberación prolongada retardada es una forma de dosificación recubierta entéricamente y provista de bandas de polímero.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en donde la formulación de liberación prolongada retardada está provista de bandas de polímero con al menos dos bandas circunferenciales.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 19 en donde la cantidad de compuesto de modafinil en la formulación de liberación inmediata es 60 a 90% en peso de la formulación de liberación inmediata, y la formulación de liberación prolongada retardada es una forma de dosificación provista de recubrimiento entérico y bandas de polímero.

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25. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el perfil en sangre de un paciente al que se ha administrado la composición corresponde sustancialmente al perfil indicado a continuación:

4

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende dos formulaciones de liberación sostenida retardada diferentes.

27. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, en la cual después de la administración a un paciente, la forma de dosis unitaria libera dos o más cantidades eficaces de un compuesto de modafinil, en donde la primera cantidad eficaz del compuesto de modafinil es una formulación de liberación inmediata, y la segunda cantidad eficaz del compuesto de modafinil es una formulación de liberación sostenida.

28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde la formulación de liberación sostenida libera la cantidad eficaz del compuesto de modafinil en un periodo de 4 a 12 horas después de la administración al individuo.

29. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde la formulación de liberación sostenida comprende adicionalmente al menos un polímero adecuado.

30. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en donde el polímero adecuado es hipromelosa en una proporción de 7 a 16% en peso del peso total de la formulación de liberación sostenida.

31. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde la formulación de liberación inmediata es un granulado o una tableta.

32. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde la forma de dosificación unitaria es una cápsula.

33. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto de modafinil se libera de la partícula de fármaco activo a lo largo de un periodo de 3 a 12 horas después de la administración a un paciente.

34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde el compuesto de modafinil se libera de la partícula de fármaco activo durante un periodo de 4 a 12 horas.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde el compuesto de modafinil se libera de la partícula de fármaco activo durante un periodo de 6 a 12 horas.

36. Uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratamiento de un paciente que padece una condición sensible al tratamiento con modafinil.

37. El uso de la reivindicación 36, en donde el compuesto de modafinil se libera de la partícula de fármaco activo de 3 a 12 horas después de la administración.

38. El uso de la reivindicación 36, en donde la condición es narcolepsia, somnolencia, somnolencia excesiva, somnolencia excesiva durante el día asociada con narcolepsia, enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, fatiga por esclerosis múltiple, ADHD, trastorno de Alzheimer, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, depresión, o isquemia.

39. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un antidepresivo.

40. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 13, 19, 27 ó 33, en donde el compuesto de modafinil es modafinil racémico.

41. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 13, 19, 27 ó 33, en donde el compuesto de modafinil es la forma levorrotatoria de modafinil.

42. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 19, en donde la cantidad total de compuesto de modafinil contenida en la forma de dosificación comprende 10 a 800 mg de modafinil racémico.

43. El método de las reivindicaciones 17 ó 18, en donde el compuesto de modafinil es modafinil racémico.

44. El método de las reivindicaciones 17 ó 18, en donde el compuesto de modafinil es la forma levorrotatoria de modafinil.

45. El uso de la reivindicación 38, en donde el compuesto de modafinil es modafinil racémico.

46. El uso de la reivindicación 38, en donde el compuesto de modafinil es la forma levorrotatoria de modafinil.