TWI344840B - Modafinil modified release pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

1344840 九、發明說明： 本申請案主張於2003年9月18日申請的美國臨時申 請案第60/504,028號之利益。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於乙酿胺付生物莫達芬尼（m〇dafinil)。莫達 分尼（C丨SH丨sNChS)為2-(二苯曱基亞磺醯基）乙醯胺 [2-(ben zhydrylsulfinyl) acetamide ， 亦識作 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide]。 【先前技術】 發明背景 1.莫達芬尼 莫達芬尼被描述成表現出一種「特徵為出現過度活動 之興奮感與過度運動；以及缺乏重複言動（於高劑量時例 外）與阿朴嗎啡（apomorphine)和安非他命效應之相乘作用 的神經精神藥理學藥效範圍」（美國專利第4，177,29〇號； 以下稱為“ 290專利”，其内容以參照方式併入本文中）。 單-入技予莫達芬尼導致小鼠行動力的增加以及猴子夜間活 動性的增加（Duteil 等人，Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1 990))。莫達芬尼之神經精神藥理學態樣已和安非他命所 具者區分開來（Saletu 等人 ’ Int· J. Clin. Pharm. Res. 9:183 (1 989))。莫達芬尼被認為可調節中央突觸後型腎上腺 素受器’而無涉及多巴胺能神經系統（Duteil等人，見上 文）。莫達芬尼已於人體中成功地試驗出可用來治療自發 性耆睡症與發作性睡病（Bastuji等人，Pr〇g Neur〇-psych 1344840

Biol. Psych. 12:695 (1988)) ° 、旦莫達芬尼已被顯示有效於治療發作性睡病'嗜睡症、 過量嗜睡症（譬如，和睡眠障礙及醒覺障礙有關的嗜睡 症）、與發作性睡病有關的過量日間嗜睡症、帕金森氏症、 尿2禁、多發性硬化疲乏症、注意力缺乏過動症（adhd)、 阿茲海默症、睡眠呼吸暫止症、阻塞型睡眠呼吸暫止症、 憂鬱症以及局部缺血。 發作性睡病是一種慢性障礙，其特徵為間歇性的睡眠 侵襲、連續不斷的過量日間睡眠以及異常的快速眼動 (“REM”）睡眠表徵，例如入睡REM週期、猝倒、入睡麻痒 現象（sleep paraiysis)與入睡幻覺（hypnag〇gic haliucinati〇ns) 或是兩者均有（Assoc, of Sleep Disorders Centers，Sleep 2:1 (1 979))。大部分的發作性睡病病患亦具有斷斷續續不 完整的夜間睡眠（Montplaisir，Guilleminault 等人，eds·， Narcolepsy，Spectrum Pub.，New York, pp. 43-56)。無論是 由於發作性睡病或其他原因所導致的病態性嗜眠症皆會使 人失能且具有潛在危險性。導致病態性嗜眠症的原因，除 了發作性睡病以外，還包括慢性失眠（Carskadon等人，Sleep, 5:S73 (1982); Carskadon 等人，Psychophysiology，18:107 (1981));睡眠呼吸暫止症（Kryger 等人，Principles and Practice of Sleep Medicine, W. B. Saunders Co., Philadelphia，Pa. (1989));以及其他睡眠疾病（International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester,

Minn.(1990))。無論是由於 成能k m *邛Γ生睡病或其他原因所導致， =:?產生一再出現的非蓄意睡眠、注意力減退與 :失二。'.·。果’其連結到種種運輸與工業意外事故（腕以 :Ρ11:叫1988))。不僅是為了個別病患，同時 也為了公个健康與安全，一 Λ 種了減 > 或消除病態性嗜眠症 之b療樂劑係具有重要含意。 ^ $ b的其他用途已被發表。美國專利第5,180,745 “不莫達分尼用於提供人類神經保護作用且尤其是用於 Γ 療帕金森氏症之用途。莫達芬尼的左旋形式（亦即㈠二 本曱基亞㈣基.乙醯胺）對於憂#症、嗜睡症及阿兹海默 症的〜療可能具有潛在的好處（美國專利第4,927,855號 歐U專利中請案第547952號（1993年6月η日公開） 二莫達刀尼作為一抗缺血劑之用途。歐洲公開專利申請 案第594507號（1994年4月27日公開）則揭示莫達芬尼 用於治療尿失禁之用途。 ★美國專利第RE37,5 1 6號揭示具有一限定粒子尺寸之醫 藥組成物，且尤其揭示一種組成物，纟中於此組成物中的 莫達头尼粒子之累積合計有效量的95%係具有小於約200 微米之直徑。 莫達芬尼顆粒可由沈澱、粒化及碾磨或藉由擠出/滾圓 法來形成。 2 ·替代劑型：概述 當傳統的口服或注射式配製品不能使用時，傳遞的控 制係為重要的。控制型釋放的特點可包括但不侷限於下列： ^44840 a.水溶性藥物之緩慢釋放； b_低溶解度藥物之快速釋放； c ‘傳遞至特定位置； d. 在同—配製品中傳遞二或多個活性成分；以及 e. 以可溶解或降解且易被排除的載體為基底之系統。 控制型藥物傳遞亦可提供下列優點： a.排除給藥過量或不足； b·將藥物水平維持在一所欲的範圍内； c.降低反覆給藥之必要； d _增加病患的配合度；以及 e.協助副作用的改向或預防副作用。 口服劑型係已知可提供零級或一級釋放，其中藥物係 以每單位時間内實質上穩定的釋放速率被釋放。該等劑型 對於許多藥物之醫藥劑型投.藥而言係令人滿意的。該種劑 型提供一藥物在血液中水平的增加達到一高峰且然後由於 藥物被代謝或是被排泄而開始下降。 然而，在某些情況下，較固定不變的藥物血中水平或 多重高峰係為所欲的。能提供上述效果的劑型係一般稱作 「持久（extended)釋放劑型」。於本文中所使用之可在一段 時間内提供⑽大致上固定不變的血中水平之持久釋放劑 型係稱作「持續（sustained)釋放形式」，而在一段時間内提 供清楚可區別的藥物血中水平高峰之劑型則稱作「脈動 (pulsanie)釋放形式」。下文中會對這兩種劑型作一般性的 說明。 ^44840 A.持續釋放形式 一持續釋放性藥物配製品能夠提供一藥物的即刻釋 放’更能延長該藥物的釋放’使得該藥物在血液中的水平 可在一段時間維持在一相對狹小的範圍之内。 持續釋放性藥物配製品可如同壓縮錠劑譬如藉由水凝 膠錠劑技術而照慣例製造。在其他選擇當中，製藥工業習 慣製備封囊型藥物配製品，其提供持續釋放性質。在此情 況下，持續釋放膠囊劑型可藉由下列步驟來配製：將藥物 與一或多種黏合劑混合以形成一均勻混合物，隨後用水或 例如乙醇之溶劑將該混合物潤濕以形成可擠出的可塑性團 塊，從該團塊中擠出直徑通常為丨公釐的小直徑藥物/基質 圓柱體、打斷成適當長度並使用標$滚圓言免備將其變為球 體。該等球體在乾燥之後可接著用薄膜包覆以延遲溶解。 然後該等包覆㈣膜的球體可以獲得所欲治療效果的必要 數量被置於例如澱粉或明膠膠囊之藥學上可接受的膠囊 内可於-膠囊内結合以不同速率釋放藥物的球體，以獲 得所欲的釋放速率與血巾水^美國專利第（mm號揭 示-種持久釋放醫藥組成物，其係由充填以包覆有薄膜的 球體（由丙醇與微晶纖維素的混合物所組成）的硬質明膠 膠囊所構成’纟中該薄膜包衣係由乙基纖維素與視需要選 用之羥丙基甲基纖維素及/或塑化劑所組成。 B.脈動釋放形式 如上所j，視個體的需要而定，一提供零級或—級釋 放（，、+藥物係以每單位時間内實質上穩定的釋放速率 1344840 被釋放）之口服劑型對於一藥物在某些情況下的投藥而言 可以是令人滿意的。 然而，在一些情況下’脈動釋放形式可用來提供一藥 物的二或多次給藥，通常在各劑之間相距一段預定時間或 是在沿著腸胃道的特定位置，而毋需二或多次的口服投 予。然而，只有少數像上述般可口服施用的脈動釋放系統， 此係歸因於劑型所使用尺寸大小或材及的潛在限制之故。 「脈動釋放形式」一詞（下文有時被稱作「脈動形式」） 係與「調整式傳遞系統」一詞同義，而且根據Peppas(N. A. Peppas, Preface in R. Gurny; Η. E. Junginger; N. A. Peppas (Eds.) Pulsatile Drug Delivery, Current Applications and Future Trends, 1 Ed., page 5-5, Wiss. Verlagsges., Stuttgart 1 993) ’係用來稱呼一種能夠以預定的時間間隔來傳遞内含 藥劑的藥物傳遞系統。 到目前為止，脈動形式藥物的較佳應用領域係例如缺 血性心臟病、氣喘、關節炎、避免發展出對硝酸鹽、抗生 素及類固醇避孕藥的耐受性（其中存在著吸收窗口）、 HIV/AIDS以及多種疼痛狀態的疾患（η. E. Junginger, Oral Applications of Pulsatile Drug Delivery in R. Gurny; Η. E.

Junginger; N. A. Peppas (Eds.) Pulsatile Drug Delivery, Current Applications and Future Trends, Ed. 1, pages 113-134，Wiss_ Verlagsges·，Stuttgart 1993)。該等疾患或疼 痛狀態是不定時出現的，故其最好以適用於對該疾患發作 或疼痛侵襲事件之發生可間歇性（脈動性）地釋放藥劑的 10 1344840 醫藥形式來治療。顯然地，在該等情況下，一「時控式」 脈動藥物傳遞系統係較為有利的。亦#「位置控制式」藥 物傳遞系、統（譬結腸疾病之治療或是利用结腸作為以 胜肽與蛋白質為主之產品的吸收位置）被證明為係較有效 的例子。

典型的藥物脈動形式係以一個階段（單次脈衝輸送系 、.先）兩個阳#又（雙模式、二次脈衝輸送系統）來傳遞内 含藥劑。然而’此外’更複雜的系統及混合系統已被描述， 該等系統可能以數個階段來傳遞醫藥物質。

Junginger(H. E. Junginger, 〇rai Applications ο Pulsatile Drug Delivery in R. Qurny； Η. E. Junginger; N. A

Peppas (Eds.) Pulsatile Drug Delivery, Current AppliCati〇ni —FUtUre Trends，Ed. 1.，Pages i U-m，Wlss V^agsges·，stuttgart 1993)舉出藥物脈動形式的多個例 子，並且特別列舉了：包衣鏡劑、丸劑或微球體、渗透系

統、特殊的膠囊 '時控式爆I系統以及特殊的分層式鍵劑。 3·莫達芬尼的給藥 通常，莫達芬尼係以一劑100毫克及/或2〇〇毫克來每 曰或一 ··人地投予具有對莫達芬尼治療起反應之狀況的 人。較佳i也’一具有有效量之莫達芬尼的單劑係於該人清 醒之時投予。•然而，在-些情況下，可在第—劑的約六至 十二小時之後投予-亦具有有效量之莫達芬尼的第二劑， 為的是將莫達芬尼的血中水平增加至^以持續治療該病況 或治療對莫達芬尼起反應的狀況或多種狀況之水平。 11 對傳統式給藥來說，使藥物的血中水平保持在一最冑-. =中水平（其可代表有毒之水平）與一最低值（在該最低 下，藥物將不再有效）之間係為所欲的。然而，血中 平,維持可成疋很困難的^舉例來說，傳統劑型能提供 处不^的血中濃度態樣。在投予第一劑後’血中水平可 b會民加並超過最南所欲水平，然後在投予第二劑或後劑 之前就降到最低有效水平之下的水平。相同的循環可能會 在莫達芬尼之後續給藥時非所欲地一再重複。 【發明内容】 Φ 發明概要 —在本發明之—具體實例巾，藥物的血中水平態樣可在 7—段延長的時間内維持在最低有效水平之上以及最高所欲 火平之下。因此，在一具體實例中，本發明提供一種含有 莫達芬尼的劑型，其可在一段約6至12小時之時間内提供 持續性的效應。 在本發明之另-具體實例中，描述有一種組成物，其 ，括但不餘於—種莫料尼醫藥組成物，該莫達芬尼# ^ 藥組成物係具有不同於普羅維吉爾® ( ProvigiKg)(莫達芬 尼））之釋放機制的釋放機制，並且提供—種可有效改變 一個體之嗜睡狀態，以及其他可用莫達芬尼治療的神經學 狀況，例如ADHD的組成物。 ^ '在一具體實例中，本發明包括一種呈單位劑型之醫藥 ^成物，以便於投予時，該單位劑型係釋放二或多個有效 里的莫達芬尼，其巾該至少—個有效量的莫達芬尼之釋放 12 1:方、奴期間内實質上並無藥物從該劑型被釋出的時間間 隔之後。 “在另一具體實例中，本發明包括一種呈單位劑型之醫 =、.且成物’以便於投予時，該單位劑型係釋放一第一有效 量的莫達芬尼，接著-段期間内實質上並無藥物從該劑型 被釋出的時間間隔，在該段時間間隔之後，一第二有效量 的莫達芬尼係從該醫藥組成物被釋出。 j另-具體實例中，在一具體實例中，本發明包括一 種呈單位劑型之醫藥組成物，以便於投予日夺，該單位劑型 :即：釋放-有效量的莫達芬尼並亦提供一較慢釋放之第 二數量的莫達芬尼，其中該第二數量莫達芬尼之釋放係發 生在-段預定的時間間隔之内，在該段時間間隔内，莫達 分尼的血中水平被維持在一大體上固定不變的水平，其通 常相等於最低水平或於最低水平之上，該最低水平為一必 要用來有效地治療對於莫達芬尼起反應的疾病或況狀之水 平0 在又另-具體實例中，本發明係包括一種改變哺乳動 物’例如人類之嗜睡狀態的方法’其係藉由以本發明之持 久釋放劑型來投予該哺乳動物有效量的莫達芬尼。

在又另一具體實例中，* i «in & + , Ψ 本發明係包括一種改變哺乳動 物’例如人類之嗜睡狀能沾十 妙〆+ 心的方法，其係藉由投予該哺乳動 物有效量的本發明組成物。 【實施方式】 詳細說明 13 1344840 於本文中所描述以及使用於本發明之組成物與方法中 的莫達芬尼化合物可包括外消旋混合物且可視情況為酸式 (例如莫達芬尼的代謝酸或二苯曱基亞磺醯基乙酸）、颯 式、輕基化形式 '共辆形式（例如將莫達芬尼化合物共輕 至-蛋白f、多醣、葡糖苷酸或硫酸鹽）、或多晶型物， 莫達芬尼化合物可包括含有莫達芬尼之苯基基團等容置換 。、口物及莫達芬尼的多晶形式或類似物、鏡像異構物、 或同系物（e〇geners)的衍生物以及前藥。在__車交佳具體實例 中，莫達芬尼化合物係如同内含於普羅維吉爾⑧（莫達芬尼） =莫料尼化合m，應該注意到的是，其他形式的 、、^、尼亦可適用於本發明當中，譬如—種經穩定化的莫 達分尼多晶型物，其係生物相等於普羅維吉爾⑧（莫達芬 尼）别藥係為本領域所熟知之會在個體體内轉換成活 劑（莫達芬尼）的化合物。 根據本發明’莫達芬尼可由__種經修飾的釋放劑型 如脈動釋放性劑型及/或持續釋放劑型）來提供， 中將更詳盡地說明。 又洛 蓋產-¾星之脈動釋放性舞I刑 式可 ，本 該經 的莫 一起 在-具體實例中，本發明之莫達芬尼脈動釋放形 包括-莫達芬尼活性核心’其上係具有一或多層包衣 文將其稱#「經包衣的莫達芬尼核心」。如下所述， 包，的莫達芬尼核心亦可和-數量之適用於即刻釋放 達芬尼（包括但不侷限於普羅維吉爾⑧（莫達芬尼 合併使用。 1344840 在另一具體實例中，太路日Η όΓ 4 只J Τ不發明可包括一數量之適用於即 刻釋放的莫達芬尼和至少一楚-奴θ 〒夕笫一數量的莫達芬尼一起調 配，以便該第二數詈的苴遠；β + 数篁的旲運为尼在開始釋出之前有一段延 滯時間，且第二部分莫達芬尼&雜 刀关迓分疋的釋放可延伸一段時間。於 本文中將該具體實例稱作「簟遠丄（β 丹卜旲運芬尼之延遲式持久釋放劑 塑」。各個脈動釋放性劑型係說明如下。 Α.輕包衣的莫遠芩足挝„'、

在-具體實例中，本發明之劑型的活性核心可包括一 惰性顆粒’例如可在市面上購得# η〇η_ρ&^ *球。核心内 的莫達芬尼數量將視所欲的劑量而定。一般而言，以核心 的總重量為基準，核心係含有以重量計約5至9〇%，更通 常為5至6G%的藥物。熟習此藝者係能挑選適當的莫達芬 尼數量來供用於包衣或併入核心以達到所欲的劑型。通 常’該包衣核心可包括約5、1〇、25、5〇、75、1〇()、125、 150 175、200、225、250、275、300 或約 4G0 毫克的莫達 芬尼。

一水性或一藥學上可接受的溶劑介質可用來製備核心 顆粒。用來將水溶性藥物結合至該惰性顆粒的惰性黏合劑 種類並不重要，但通常使用水溶性或是可溶於醇類的黏合 劑。可藉由將例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羧基烷基纖維 素、聚環氧乙烧、多例如：葡聚糖）、玉米殿粉、經 丙基甲基纖維素（hydr〇xypr〇pyi methyiceiiuiose，以舊命名 方式稱為"HPMC";新名稱為"hypr〇mell〇se"」）、羥丙基 纖維素之黏合劑以約0.5至5重量％的濃度分散於水中來使 15 为叮呈現為該種於溶液中的包衣配製品或可被 懸浮。荦物Ί # ''物，辰度可在約10重量％至30重量％變化，端視該 包衣配製品的黏度而定。 在—具體實例中，活性核心可藉由粒化法或藉由擠出 法與滾圓法來製備。可將莫達芬尼、一例如pvp之黏合劑' 品要^用之例如尚黏度HPMC (或” hypromellose")的 冷解速率控制聚合物、以及視需要選用之其他藥學上可接 又的賦形劑（說明於下）在一高剪切粒化機（例如：Fielder® 粒化機）或流體床粒化機“列# :⑴扣GpcG粒化機）内 扣攙在一起，並且藉由添加/喷灑一粒化流體（例如水或醇 類）將其粒化以形成凝聚塊，以及乾燥。可使用__擠出機 將該濕團塊擠出並滾圓以製造球狀顆粒（小珠）。在該等 具體貫例巾，以擠出或粒化核心的總重量為基準，藥物载 入量可高達90重量％。 包覆在内含藥物之顆粒上的多層膜之一可包括可塑性 腸溶聚合物，而其他層可包括非水溶性聚合物和具可塑性 可分散於水/腸溶聚合物的混合物，其中該非水溶性聚合物 和可分散於水之聚合物可以1〇: !至1: i且通常約為4:】 至1 : 1的重量比例存在，且以該多顆粒劑型的總重量為基 準來計，該等包衣的總重量係約15i 80重量％且通常為： 2 〇至6 0重量°/〇。 視需要選用的中間含酸膜可包括一有機酸，例如：延 胡索酸、捧檬酸、琥㈣、酒石酸、顏果酸及馬來酸；以 及黏合劑，例如：PVPe需注意的是通常使用水溶性或可溶 1344840 於醇類的聚合物。該酸包衣的重量係'約5 i鳩，以該包 衣小珠的總重量為基準來計。此膜内的酸延遲了位於較裡 層之腸溶聚合物的溶解，藉此增加了遲滞期以及降低了活 性成分從包衣小珠内釋出的速率。以預測之體外/體内相互 關係為基礎，該聚合膜外層的組成以及内層、中間層與外 層的個㈣量可$一步地最佳化以達到莫達芬尼之脈動釋 放態樣。因此，本發明之脈動釋放劑型可被最佳化，以在 一預定的時間周期之後及/或於該劑型所投予之人的消化道 的一個特定處釋放一莫達芬尼量，較佳釋放一有效量的莫 達芬尼。

可用於本發明之腸溶聚合物的代表性例子包括有纖維 素及其衍生物的酯類（乙酸鄰苯二甲酸纖維素（cellul〇se acetate phthalate)、鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素 (hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、乙酸琥珀酸羥丙 基甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate))、聚乙酸乙稀g旨鄰苯二甲酸醋（p〇iyVinyi acetate phthalate)、對pH值敏感的曱基丙烯酸-曱基丙烯酸甲酯共 聚物（methacrylic acid-methamethacrylate copolymer)以及蟲 膠。該等聚合物可以乾燥粉末或水性分散液來使用。一些 可供使用之市面上可購得的材料係由Rhom Pharma所製造 並以商標名Eudragit (L100、S100、L30D)販售之曱基丙烯 酸共聚物、來自 Eastman Chemical Co.的 Cellacefate (乙酸 鄰苯二甲酸纖維素）、來自FMC Corp.的Aquateric (乙酸 鄰苯二甲酸纖維素的水性分散液）以及來自Shin Etsu K.K. 17 1344840 的Aqoat (乙酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素的水性分散液）。 可用於本發明之非水溶性聚合物的代表性例子包括有 纖維素衍生物（譬如乙基纖維素）、聚乙酸乙烯酯（來自BASF 公司的Kollicoat SR30D)、以丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸曱酯 為主的中性共聚物、具四級銨基之丙烯酸酯與甲基丙烯酸 酉旨的共聚物（copolymers of acrylic and methacrylic acid esters )(例如 Eudragit NE、RS 或 RS30D、RL 或 RL30D ) 及其類似物》 用來形成該等膜的腸溶聚合物與非水溶性聚合物兩者 通常係具可塑性。可用來塑化該等膜之塑化劑的代表性例 子包括甘油三乙酸酯、擰檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙 酿基檸檬酸三正丁酯（acetyl tri-n-butyl citrate)、鄰苯二 甲酸二乙酯、篦麻油、癸二酸二丁酯、乙醯基化單甘油酯 及其類似物或該等之混合物。以聚合物為基準來計，該塑 化劑係約3至30重量％且更通常為約1 〇至25重量❹/(^塑 化劑種類及其含量係視該聚合物或多個聚合物及/或包衣系 統的本質（譬如’水性或以溶劑為主、以溶液或分散液為 主以及全體固體）而定。 一般而言，在塗覆脈動釋放膜包衣之前，最好在顆粒 的表面先漆上底衣，或者最好藉由塗覆一層薄薄的羥丙基 甲基纖維素（HPMC 或 hypromellose ) (Opadry Clear®)膜來 隔開不同的膜層。儘管通常使用HPMC(或hypromellose )， 亦可使用其他底衣（primer)，例如羥丙基纖維素（HPC)。 該等膜包衣可使用任何製藥工業普遍使用的包覆技術 1344840 來塗覆至核心，但流體床式.包覆技術係尤其有用。 本心明亦提供一種製造一計時式脈動釋放劑型的方 法’該方法包括下列步驟： υ以藥物和聚合黏合劑包覆例如⑽卜口^㈠丨籽（糖球） 之惰性顆粒或是藉由粒化法或/及擠出/滾圓法製備一含藥 顆粒，以形成一活性藥物顆粒； 2) 以塑化腸溶包衣包覆該活性藥物顆粒，形成經塑化腸 溶包衣之藥物顆粒；以及 3) 以非水溶性聚合物和腸溶聚合物的混合物包覆該經 塑化腸溶包衣之藥物顆粒。 在本發明中，該第二與第三操作步驟可互換，此特點 提供了在調節來自藥物顆粒之釋放態樣方面額外的變通 11本發明的另一個額外變通性係可視需要選用之内含有 機酸（例如延胡索酸或琥珀酸）的膜，其係介於第二與第 二包覆操作步驟之間，以進一步調節遲滯時間與來自藥物 顆粒之釋放態樣。根據本發明之併有多層包衣之含藥顆粒 的劑型可採取各種形式。 μ 在一具體實例中，該配製品可運用單一形式顆粒，以 提供該藥物於經口服投予數小時後之時控式脈動釋放或標 靶至特定的吸收位置。在另一具體實例中，根據本發明之 併有多層包衣之含藥顆粒的劑型可與一數量之適用於即刻 釋放的莫達芬尼（譬如置於明膠膠囊内）結合於—複合劑 型内’藉此提供一種具有一即刻釋放部分以及—時控式脈 動釋放部分之莫達芬尼的複合劑型。 19 1344840 因為該視需要選用的即刻釋放部分與經包衣之核心的 莫達芬尼可各包括約5、1〇、25、50'75、1〇()、125、i5Q、 1 75、2〇〇、225、250、275、300或約400毫克的莫達芬尼， 所以本發明之經包衣核心劑型可含有約丨〇至⑽〇毫克的莫 達分尼。 B.羞達芬尼之延遲式持久釋放裉气 在又另一具體實例中，提供有一種能夠提供至少雙模 式=莫達芬尼的血中態樣（譬如帛2圖所示之態樣）的莫 達芬尼劑型。尤其是’本發明可包括一種劑型，其中該劑 型係含有至少一部分之適用於即刻釋放的莫達芬尼以及一 適用於延遲式持久釋放之第二數量的莫達芬尼。 在該具體實例中，並如第i圖所示者，一第一部分的 莫達芬尼被即刻釋放’如第1圖帛1個小時的垂直長條所 :。明確地說’在投藥的第一個小時期間，一部分的莫達 刀尼（s如第1圖所示之丨00毫克）可從本發明之劑型中 被釋出。亦如第丨圖所示，有一段過去的時間其中實質上 無莫達芬t 1)被釋出及/或2)能夠進入個體的血流令及/ 或3)可被生體^ (其來M皮投予之莫達芬尼的第二部 刀）從第1圖中第2與3小時沒有表示溶解現象的長條 即可看出。然而’在約〇至3小時之後，之較佳在約4小 时之後額外的莫達芬尼可從本發明之劑型中被釋出且 自首人技藥之後，遠第二部分之釋放可持續約3至12小時 或更長。 第二部分莫達芬尼的釋放係發生在一段延伸的時間， 20 1344840 =第1圖中第4至10小時期間的垂直長條所示，而且通常 發生在—段期間内無莫達芬尼被釋出的遲滯期之後。因 此，該等在一定量的莫達芬尼（較佳為有效量的莫達芬尼） 釋放起始之前有一段延滞時間的劑型在本文中係稱作「延 遲式持久釋放」劑型或組成物。該種劑型可單獨投予或與 其他劑型合併投予。 本發明之6亥種劑型或組成物對於血中水平的效應可參 照第1圖與第2圖來加以說明。就莫達芬尼而言，通常希 望莫達芬尼的血中水平能增加至至少約2pg/ml。該血中濃 度能相當於在投藥之後帛i個小時内的莫達芬尼即刻釋放 後之生體可利用的莫達芬尼數量，如第丨圖所示及以上所 描述者。然而，在約2至4小時之後，莫達芬尼的血中水 平可能會降低，且在一些例子裡會降至所欲的水平之下， 如第2圖所示。本發明係設計成使得第二部分的莫達芬尼 能夠通常在即刻釋放部分的莫達芬尼已釋出之後，且在一 些較佳具體實例中，在莫達芬尼的血中水平開始降低之 後，進入血流中，藉此所欲地增加及/或維持血中水平在約 2 Mg/ml或之上，而毋需投予第二劑的莫達芬尼。 因此，在本發明之一具體實例中，第一部分的莫達芬 尼可具有一實質上相當於市售莫達芬尼形式（尤其是普羅 维吉爾㉑（莫達芬尼））的態樣之起始藥物動力學態樣。於 是’本發明可包括約 5、10、25、50、75、1〇〇、m、15〇> 175、200、225、250、275、300或約4〇〇毫克的莫達芬尼， 其具有即刻釋放性態樣。 21 1344840 該即刻釋放部分可含有簟这苽 ' 3* ’吴運分尼，通常佔該即刻釋放 部分的約60至90重量％。埴右劍彻* 曰 置填充劑與其他賦形劑可佔最後的 重量百分比。在本發明用來和延遲式持久釋放形式一起使 用的-特別較佳具體實例中，該即刻釋放部分係含以重量 計約79.9%的莫達芬尼、9·9%的乳糖單水合物、5%的聚乙 烯°比略烧綱 90、5% 的 Ac-DiSniiSw — ω 刃AeL)l-Sol®(交聯的羧甲基纖維素 納鹽）以及0.5%的硬脂酸鎖。 在-些具體實例中，該即刻釋放的莫達芬尼可以是美 國專利第RE37,516號中所描述的莫達芬尼其内容以參照φ 方式併入本文中。該即刻釋放配製品可和一定量之莫達芬 尼延遲式持久釋放配製品結合’以下將進一步說明，然後 合併於一劑型（例如明膠膠囊，較佳為硬質明膠膠囊）内， 藉此形成一複合劑型。 使用在適用於投予至病患之劑型的莫達芬尼延遲式持 久釋放組成物係說明於下文。 B 1.盘用於延碑式持久釋放的配擊且 可展現延遲式持久釋放性的某些莫達芬尼配製品係描 · 述於表1。 如表1所示，莫達芬尼可結合多元醇（例如：甘露醇）、 促凝劑（例如：P〇1y〇x®促凝劑）以及潤滑劑（例如：硬脂 酸）以生成一可提供延遲式及持久釋放莫達芬尼組成物之 粒狀物。在本發明之某些具體實例中，本發明之劑型的該 延遲式持久釋放部分可包括約5、10 ' 25、50、75、100 ' 125、150、175、200、225、250、275、300 或約 400 毫克 22 1344840 的莫達芬尼。在某些特定具體實例中，說明於以下表1中， 可使用1 00毫克的莫達芬尼，藉此達到總重量為約150毫 克之延遲式持久釋放配製品。 表1 :延遲式持久型配製品 配製品1 配製品2 配製品3 配製品4 配製品5 配製品6 配製品8 配製品9 莫達芬 66.7% 66.7% 66.7% 66.7% 66.7% 66.7% 66.7% 72.0% 甘露醇 18.3% 20.3% 22.3% 24.3% 26.3% 28.3% 13.0% 13.0% Polyox® 促凝劑 13.0% 11.0% 9.0% 7.0% 5.0% 3.0% 13.0% 13.0% 硬脂酸 2.0% 2.0% 2.0% 2.0% 2.0% 2.0% 2.0% 2.0% Avicel® PH200 0% 0% 0% 0% 0% 0% 5.3% 0% 整體 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 使用以上所描述的配製品，可使用標準流程來設計延 遲式釋放配製品之囊形片劑（caplet)、錠劑或其他劑型，該 標準流程係包括但不侷限於封囊式流程。然而，應注意到 的是該等劑型，不論其他，係通常展現「持續釋放」血中 態樣’亦即，該等劑型通常在攝取後即刻釋放莫達芬尼並 繼續釋放莫達芬尼一段時間，如第3圖與第4圖所示。該 等組成物亦可被調配成一種劑型且展現持久釋放態樣，其 在攝取之後釋放莫達芬尼3至12小時，通常為4至12小 時’更通常為6-12小時之一段期間。 由表1所描述之組成物形成的劑型的基底可視需要被 包覆以密封該錠劑以供後續加工之用。適宜的密封劑包 括，但不侷限於：HPMC (或 hypromellose ) 、HPC、PEG 及其組合。 23 1344840 因此，不論其他，根據上文與表1的描述所製備的組 成物產生的劑型係通常展現「持續釋放」態樣且亦可用來 製備其他經修飾之莫達芬尼釋放劑型，其包括但不侷限於 其他劑型’包括但不侷限於「膠囊錠」、「粒化囊形片劑」 以及「分層式錠劑」持續釋放劑型，該等劑型將進一步說 明於下。然而，為了本發明之㈣，較佳的是展現延遲式 持久性釋放的莫料尼組成物絲據上文與表丨的描述來 由比較根據表1之說明所製造的組成物之溶解顯示出 (冷解係於0.1 N HC1中測得），其中該等組成物隨著時間 的溶解係展示於第3圖及第4圖中，隨著多元醇的重量百 分比增加與促凝劑的重量百分比增加，莫達芬尼釋放之初 次起始前的延遲時間亦增加。亦如第4圖所示，隨著莫達 分尼數量的增加及/或纖維素（亦即Avicel PH細）數量的 增加，莫達芬尼釋放之效應相對於？1配製品絲微， 1所示與描述者。 因此，為了進-步減緩莫達芬尼之釋放，且在一此且 體實例中，在一段Π Λ 4 $ 二八 時間内·通常為投藥後的0.5至4小時·阻 止莫達分尼釋放，莫達芬尼的_劑型且較佳為一具有表】 所示組成之劑型可祐一七夕政丄b 、 捆紫，以… 聚合性材料所製之條帶所 梱糸以下將更詳盡地說明。 Β2.ϋ牲材料鉻帶 在本發明之多個且 被捆卜較佳為其中莫達芬尼的劑型係 ' 為讀式捆紫，該等聚合性材料條帶可由任 24 1344840 生材料所製得，較佳為-相對性不溶的聚合性材料 聚合物勺紅不會在配製期間磨耗或降解者。典型的不溶性 〇 ^本文以上所示之非水溶性聚合物。 可控制莫：ΐ體實例中’條帶數目、條帶位置及條帶厚度 了控制莫達分尼的釋放速率。在本發明中，—個G5、10、 2.5或3.0公釐的空間可存在於多個 穴約〇.…00微米之厚度，更通常為〇1至5〇微 ’、 些更佳的具體實例中為〇· 1 i 20微米之厚度。 ，如第5圖所示，在本發明之—具體實例中，-由上述 =製品Η所形成的囊形月劑上係具有兩條環繞式聚合條 ★各條帶20與30係具有約！公釐之寬度以及一介於該 等條帶之間約2公釐的間隔4〇。 銓捆糸囊形片劑（banded capiet)的溶解係以和上述（亦 即於〇.1 NHC1内）相同的方式進行。一配製品ρι的經捆 糸囊形片劑相掛於一 T ^配良οσ F1但無聚合條帶的囊形片劑之 溶解係展示於第6圖。如第6圖所示，該經捆紫配製品進 -步地減緩莫達芬尼之釋放並且延長了莫達芬尼能被釋放 及/或進入血流及/或可被生體利用的時間周期。在一些具體 實例中，該等條帶可延遲莫達芬尼釋放的起始，以便有一 段延滯時間（亦稱作「起始延遲」或「延遲式釋放」广 在”亥奴延滯時間期間内無莫達芬尼被釋放。通常，莫達芬 尼之起始延遲可為投藥後的〇至4小時，更通常為〇至3 小時’更通常為0.5至4小時’且在—些具體實例中為u 25 1344840 2小時。 為了進一步延遲從經捆紮劑型開始釋出莫達芬尼，該 經捆糸劑型可視情況被一適宜的腸溶包衣所包覆。熟習此 藝者可容易地取得適宜的腸溶包衣，其包括但不揭限於：

Eudragit L30D_55和PEG’適宜的包衣係列示於上文提及莫 達芬尼之經包衣核心段落，以及列示於以下表2中的一或 多種聚合物。該腸溶包衣亦可包括其他賦形劑，例如 。 該經捆紮劑型可被包覆有約2至1〇 Mg/cm2,通常約7 Mg/cm2 之水平在較佳具體貫例中，該腸溶包衣延遲了莫達芬 尼的開始釋出，使得在該劑型投藥之後會有一段時間之期 間内無莫達芬尼被釋放。通常，在以適宜的腸溶包衣包覆 之後’從-經包衣捆紮的劑型（譬如一經腸溶包衣之捆紮 囊形片劑）内開始釋出莫達芬尼之延遲可為^至4小時， 更通常為1至2小時。 之後，在本發明之一些具體實例中，可使用習用流程 將一劑如上所描述的即刻釋放莫4芬尼和該經腸溶包衣之 捆紮囊形片劑合併於單一複合劑型内（譬如合併於單一明 膠膠囊内）。因為該即刻釋放部分與延遲式持久釋放部分 可各自包括約 5、1()、25、5()、75、1()()、125、15()、175、 200、225、250、275、300或約毫克的莫達芬尼，故本 發明之延遲式持久釋放複合劑型可含有約1〇至_毫克的 莫達芬尼。該等劑型可產生類似於第2圓所示態樣之莫達 芬尼血中態樣。 羞達芬尼的掊續釋斂制^ 26 1344840 除了上述延遲式持久釋放配製品（其可組成一類持續 釋放配製品）以外，其他莫達芬尼持續釋放配製品的適宜 具體實例將說明於下。以下所說明的各個複合組成物包括 至J 一即刻釋玫配製品和一持續釋放配製品（說明於下）。 因此，在本發明中，稱作「持續釋放」的劑型具體實例在 j藥後通常不會延遲莫達芬尼的開始釋出，該種劑型在投 藥後也/又有一 ^又期間内無藥物從該劑型被釋出以供生體利 用之明顯時間周期。 在一具體實例中，稱作 ^ v ^apsuie;

:發明可包括一膠囊，含有一為錠劑形式的第一部分莫 分尼々’其係調配以供即刻釋放之用，以及至少一為錠劑 式之第—部分’其係調配以供持續釋放之用。 ㈡在另一具體實例巾，稱作「粒化囊形片劑（granulati

CaPle。」’本發明可包括一膠囊或囊形片劑，含有第一 分的粒化箪if笟P 小 這力尼’其係調配以供即刻釋放之用，以及

:一可為鍵劑形式之第二部分，其係調配以供持續釋放 用 〇 又另一具體實例中’稱作「分層式錠劑（_] et」’本發心包括—具有兩或多層之錠劑。在該 二貫例中’該鍵劑可含有調配以供即刻釋放之用的莫達 二=實例亦可包括一第二層的莫達芬尼，其係調 '、持續釋放之用。 石你上述各個具體實例將更詳盡地說明於c 1至C3段落 不僅如此，！·、+、々 ^ ^ 上述各個具體實例在第一部分内（該即刻釋 27 1344840 部分）可含有約 5、10、25、50 ' 75、100、125 ' 150、175、 2GG ' 225、250、275、300或400毫克或者更多的莫達芬尼， 在第二部分内可含一 5、1〇、25、50、75、100、125、150、 175、200、225、250、275、300或400毫克或者更多之額 外畺的莫達芬尼。於是’本發明之複合持續釋放劑型可包 括約10至約800毫克或者更多的莫達芬尼。 C1.膠囊錠 在本發明之「膠囊錠」具體實例中，該膠囊錠含有一 個適合用來在攝取之後即刻釋放一定量的莫達芬尼以及至 鲁 少一第二部分的莫達芬尼，在該膠囊錄被攝取之後，該第 二部分的莫達芬尼可繼續釋放一定量的莫達芬尼且高達 6 -1 2小時。 在本發明之該具體實例中，至少50-95%的莫達芬尼係 一即刻釋放配製品、呈錠劑形式且可以是普羅維吉爾⑧（莫 達芬尼）。較佳地，至少約80%的膠囊錠係包括一適合用 來即刻釋放的莫達芬尼組成物。雖然該膠囊錠具體實例的 剩餘部分’以重量計，可包括一詳述於表1關於「脈動釋 ® 放」配製品之莫達芬尼持續釋放配製品，較佳的是該膠囊 鍵係包括一描述在下文C4段落之莫達芬尼持續釋放配製品 部分。 可用習用方式將該内含莫達芬尼立即釋放配製品之鍵 劑和持續釋放配製品旋劑合併至一單一劑型，譬如一明膠 膠囊中。 C2.粒化囊形μ部丨 28 1344840 本發明之一具體實例係包括一粒化囊形片劑，其中至' 少50-95%的莫達芬尼係一即刻釋放配製品且可以是粒化 (以和鍵劑區別普羅維吉爾⑧（莫達芬尼）。較佳地， 至少約8〇%的粒化膠囊片劑係包括-粒狀形式 '適合用來 即刻釋放的莫達芬尼組成物，通常包含在分開的囊形片劑 裡面。雖然該粒化囊形片劑具體實例的剩餘部分，以重量 計，可包括—詳述於表1關於「脈動釋放」配製品之莫達 芬尼持續釋放配製品，但較佳的是該粒化囊形片劑係包括 -描述在下文C4段落之莫達芬尼持續釋放配製品部分。肇 可用習用方式將該内含莫達芬尼立即釋放配製品之囊 形片劑和持續釋放配製品合併至一單一劑型，譬 膠囊中。 > C3•分層式叙弯f丨 在本發明之「分層式錠劑」具體實例中，該分層心 』3有-疋篁之適合用來在攝取之後即刻釋放的莫達芬^ 以及至"第-部分的莫達芬尼，在該膠囊錠被攝取:

後’該第二部分的莫達芬尼可即刻提供一定量的莫達芬7 高達6 -1 2小時。 在本發明之該具體實例中’至少5〇·95%的莫達芬尼^ 且可羅維吉爾⑧（莫達芬尼）。幸 ㈣，至少約祕的分層式鍵劑係包括_適合用來即㈣ ^莫達芬尼組成物。隸料層㈣劑具體實例的㈣ 以重量計，可包括-料於表1關於「脈動釋放」 配製品之莫達芬尼持續釋放配製品，但較㈣是該分層玉 29 1344840 錠劑係包括一描述在下文C4段落之莫達芬尼持續釋放配製 品部分。 該二配製品可以習用方式來合併，譬如以壓錢法以 便在加工之後’最終的壓鍵劑型具有兩或多層，5小 王1少一'第 一層含有莫達芬尼立即釋放配製品且一第二層含有持續釋 放配製品。 C4.持續釋放配製品 如上所提’各個持續釋放組成物係包括— a 1之传可釋 放莫達芬尼-段4至12小時、更通常為6至12小時期間 的方式所調配之一定量的莫達芬尼。雖然所說明之關於^ 續釋放的配製品可以用上述（尤其是表丨所描述的配製品） 的延遲式持久釋放配製品來取代，且反之亦然，但較佳的 疋使用本段落以下所描述的配製品來製造本發明的持續釋 放劑型。 如上所提，本發明之持續釋放配製品可包括一通常約 為 5 、 1〇 、 25 、 50 、 75 、 100 、 125 、 150 、 175 、 2〇〇 、 225 、 250、300或400毫克之莫達芬尼數量。通常，本發明之持 續釋放配製品可進一步包括至少一適宜的聚合物，其包括 但不侷限於一或多種以下表2所描述的聚合物，其中重量 百分比亦描述於表2的最右攔。 30 1344840 表2 : 聚合物 種類 水平（％) Eudraigt RSPO RLPO NE30D— 懸浮液* 丙烯酸酯·曱基丙烯酸酯聚合物 不可溶，高 滲透率 不可溶，低 滲透率 不可溶，矸滲透 10 10,15, 30 20 Carbopol 971P 934P 974P 交聯聚丙烯酸聚合物 低交聯度，緩慢釋放於 SGF中 高交聯度，釋放遍佈於GIT中 剛性交聯，藥物快速釋放於SIF 中 10, 15 10 10, 20 Methocel K4M* 水溶性 HPMC，黏度：4000 毫帕·秒 15, 18,30 Methocel:Avicel K4M K100M K15M K4M* 水溶性：非水溶性MCC K4M 黏度：4000 毫帕-秒 K100M 黏度：100000 毫帕-秒 K15M 黏度：15000 毫帕•秒 10,14,14.5, 15, 16.5, 18, 30 5 10 7,10, 12 Polyox 促凝劑 WSRN301 WSRN60K 水溶性聚環氧乙烷烯聚合物 分子量： 5.000. 000 . 分子量： 4.000. 000 分子量： 2.000. 000 5, 8, 9, 9.5, 10,20 10,12.5, 15,20 20, 30, 40 Keltone HVCR 〆 藻酸鹽 高 黏度 10 乙基纖維素 Ethocel 100FP 非水溶性乙基纖維素 顆粒尺寸40 微米 5-15 Kolidon SR 80%聚乙酸乙烯酯與19%聚乙烯吡咯烷酮， 部分溶於水中 20

應注意的是註明的聚合物可經由濕式粒化法添加。 31 1344840 填充劑，包括但不受限於乳糖與磷酸二鈣，以及潤滑 劑，包括但不限於硬脂酸鎂。 在某些具體實例_，莫達芬尼可佔持續釋放組成物重 量之至少20%至30%、30%至60%或70%。組成物的其餘重 S可為填充劑、濁滑劑及聚合物，如上文所描述。在一較 佳具體實例中，該聚合物可存在為持續釋放性組成物重量 之5%至20%’更佳為7至10%或1〇至〗6 5%。在一極佳具 體貫例中’該t合物係一纖維素聚合物，譬如Methocel K4M 且以約1 0重量％存在。該持續釋放配製品可經由直接壓製 φ 法或濕式粒化法來製備。 第7圖和第8圖展示各種持續釋放錠劑各自的溶解態 樣。該等持續釋放錠劑係製備自具有總重量丨〇〇毫克的莫 達芬尼以及錠劑總重量為25〇毫克的持續釋放配製品。第7 圖展示由直接壓製法所製備的鍵劑之溶解，第8圖則展示 由濕式粒化法所製備的錠劑之溶解。兩配製品均依據本文 教示來製備。

各個所使用的膠囊錠、粒化錠劑、分層式錠劑以及持 續釋放配製品溶解態樣係展示於帛9圖中。該等劑型係併 有即刻釋放部分與一持續釋放部分。該持續釋放配製品 部分係含有佔持續釋放部分7 i 16.5重量％的Mele】 K4M作為聚合物。如第9圖所示，該膠囊錠具體實例 不的時間週期内溶解得較快，而單獨的持續釋放配製 溶解得最慢。

32 1344840 雖然本文所揭示之組成物及方法已以某些具體實例來 加以說明’但可瞭解到本文所描述之莫達芬尼劑型可與， 舉例來說’-惰性稀釋劑或一可吸收食用的載體來經口投 予。亦可將該等組成物封人—硬質或軟f的明膠膠囊套 内、壓成鍵劑、或直接併人飲食裡。該等組成物與製劑應 合有至少G.1%的活性化合物。該組成物與製劑所佔百分比 當然可以有所變化且可方便地介於單位重量㈣2和約 60%之間。

該等鍵劑、藥片、膠囊及其類似物亦可含有下列之士 何物質：黏合劑’例如黃耆膠(gum、阿拉伯用 (acacia)、m殿粉或明膠；賦形劑，例如鱗酸二㉖；^ 劑（d1Sintegrating agent)，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、裔 酸及其類似物；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；以及可添加例2 庶糖、乳糖或糖精之甜味劑，或是增香劑，例如薄荷、1冷 青油或舉例來說，櫻桃香料。當劑型係一膠囊時，除了心 上種類的材料之外，該膠囊亦可含有一液體載體。2種^

他材料可作為包衣或者可用來變更該劑型之物理形式。摩 例來說，錠劑、藥片或膠囊可包覆以蟲膠、糖或該二者。 糖锻或㈣⑽叫可含有活性化合物，嚴糖作為甜:劑以 及甲基對經基苯甲酸醋和丙基對羥基笨甲酸赌作為防腐 劑’染料與例如櫻桃或橘子香味的香料。’ 竹田然，任何用來 製備任何劑型的材料應為藥學上可接受地純 Μ運用的莖 係實質上無毒。此外’該活性化合物可併入持續釋放製劑 與配製品。 33 1344840 在些具體實例中’添加崩解劑（disintegrant)至配製品 禋是為了幫助全部或部分劑型在消耗後崩解，藉此釋放出 至少—部分的活性成分。一些常用的崩解劑包括幾個經過 修飾的纖維素衍生物’例如交聯羧甲基纖維素鈉 (croscarmellose sodium)以及其他經過修飾的澱粉衍生物， 例如甘醇酸澱粉鈉。本領域具通常知識者亦將瞭解到其他 成分 '黏合劑與潤滑劑可進一步影響該劑型的溶解態樣。

不僅如此’例如離子性、非離子性及/或膽鹽表面活性 劑亦可包括於本發明中。陰離子表面活性劑包括但不侷限 於：烷基硫酸鈉（Sodium Lauryl Sulphate®)以及磺基琥珀酸 鹽衍生物’例如琥ίό酸二辛醋續酸納（docusate sodium)。非 離子表面活性劑包括但不侷哏於：聚氧乙烯山梨糖醇酐脂 肪酸酯（聚山梨酸酯），例如Tween 20®、Tween 80®、Tween 40®、Span 20® ;聚乙二醇的脂肪酸酯，例如Gelucire 44/14®、Gelucire 50/13® ;飽和聚乙醇酸交酯化（包括單、 二或三）甘油酯；中鏈單甘油酯（6至1 〇個碳原子長度）， 例如甘油單辛酸酯（Imwitor 308®)、甘油單己酸酯（Capmul MCM C-8®)、甘油辛酸酯/甘油癸酸酯（Capmul MCM®)、聚 氧乙烯甘油辛酸酯及聚氧乙烯甘油己酸酯（Labrasol®);中 鏈脂肪酸酯，例如甘油三癸酸酯與甘油三辛酸酯（Miglyol 612®);環氧乙烷烯和環氧丙烷之嵌段聚合物；聚氧乙烯· 聚氧丙烯嵌段共聚物，例如泊洛沙姆188(Poloxamer 188(Pluronic F-68®))、泊洛沙姆 237(Pluronic F-87®)、泊洛 沙姆 338 (Pluronic F-108®)、泊洛沙姆 407(Pluronic 34 1344840 F-127®)、泊洛沙姆i24(PluronicL-44®);聚烴氧基硬脂酸 酯-聚乙氧基化（40)硬脂酸（Myrj 52®);乙氧基化篦麻油-聚 乙氧基化（60)氫化篦麻油（Cremophor EL®);乙氧基化氫硬 月曰酉文t乙一醇660經基硬脂酸醋（s〇lutol® HS 15);聚氧乙 烯燒基驗（12至18個碳原子長度），例如聚羥氧基2〇鯨 躐基硬脂基醚（Atlas G-3713®)、聚烴氧基1〇油基醚（Brij 96®、Brij 97®、Oleth 10®)、聚乙二醇醚（Trit0I1 χ·ι〇0® ' Triton X-114®、Triton X-405®、Triton Ν-101®)以及卵磷 脂，例如磷脂（雙肉豆蔻基DL-α-磷脂膽鹼）。膽鹽表面活 性劑包括但不侷限於：去氧膽酸、去氧膽酸鈉、膽酸、牛 磺膽酸鈉。 本發明之組成物與方法亦可與有效量的其他醫藥成分 相結合’其包括但不侷限於用來治療神經性疾病的醫藥成 分。適宜的醫藥成分包括抗憂鬱劑。有用的抗憂鬱劑包括 但不侷限於：三環類抗憂鬱劑（"TCAs")、選擇性血清素再吸 收抑制劑（"SSRIs")、企清素-正腎上腺素再吸收抑制劑 ("SNRIs")、多巴胺再吸收抑制劑（"DRls")、正腎上腺素再吸 收抑制劑（"NRUs")、多巴胺-血清素-正腎上腺素再吸收抑制 劑（"DSNRIs”）、包括可逆性a型單胺氧化酶抑制劑（rIMAs) 之單胺氧化酶抑制劑（"MAOIs)。 在某些具體貫例中’適宜的抗憂營劑可包括，但不焉 限於，一或多種下列之抗憂鬱劑：阿答色林（adatanserin)氫 氯酸鹽；阿地嗤命（adinazolam);阿地唑余曱續酸鹽；阿拉 丙酯（alaproclate);阿勒他命（aletamine)氫氣酸鹽；胺甲達 35 1344840 林（amedalin)氫氯酸鹽；阿米替林（amitriptyline)氫氯酸鹽； 阿莫沙平（amoxapine);阿普氮平（aptazapine) maleate ;阿札 克生（azaloxan)延胡索酸鹽，氮卓°引"朵（azepindole);阿齊帕 明（azipramine)氫氣酸鹽；比培那醇（bipenamol)氫氣酸鹽；

安非他醇（bupropion)氫氣酸鹽；布他西丁（butacetin);布替 林（butriptyline)氫氯酸鹽；卡羅沙酮（caroxazone);卡他η坐 g旨（cartazolate);苯0^ 引朵（ciclazindol);西多塞平（cidoxepin) 氫氣酸鹽；西羅巴胺（cilobamine)甲績酸鹽；西醜普蘭 (citalipram)；氣達嗣（clodazon)氫氣酸鹽；氣米帕明 (clomipramine)氫氯酸鹽；可替寧（cotinine)延胡索酸鹽；環 ,^(cyclindole);苯環戊胺（cypenamine)氫氣酸鹽；環丙利 多（cyprolidol)氫氣酸鹽；環丙米特（cyproximide);達來達林 (daledalin)tosylate;達泊西汀（dapoxetine)氫氯酸鹽；達札 醇（dazadrol)maleate;氮卓尼爾（dazepinil)氫氯酸鹽；地昔 帕明（desipramine)氫氣酸鹽；右旋米唾（dexamisole);地昔 馬芬（deximafen);二苯西平（dibenzepin)氫氯酸鹽；地奥沙 屈（dioxadrol)氫氯酸鹽；度硫平（dothiepin)氫氣酸鹽；多塞 平（doxepin)氫氣酸鹽；度洛西汀（duloxetine)氫氣酸鹽；依 氯那明（eclanamine) maleate ;恩環丙酯（encyprate);依托哌 酮（etoperidone)氫氯酸鹽；泛曲酮（fantridone)氫氯酸鹽；芬 嗎托唑（fehmetozole)氫氯酸鹽；苯甲嗎酮（fenmetramide); 非唑拉明（fezolamine)延胡索酸鹽；氟曲辛（flu〇tracen)氫氯 酸鹽；氟西汀（fluoxetine);氟西汀氫氯酸鹽；氟洛克生 (fluparoxan)氫氣酸鹽；更非辛（gamfexine);胍諾西芬 36 1344840

(guanoxyfen)硫酸鹽；苯雙味《坐（imafen)氫氣酸鹽；》米洛克 生（imiloxan)氫氣酸鹽；丙米嗪（imipramine)氫氯酸鹽；茚洛 喚（indeloxazine)氫氯酸鹽；英曲替林（intriptyline)氫氣酸 鹽；伊普引朵（iprindole);異卡波肼（isocarboxazid);飢替 帕明（ketipramine)延胡索酸鹽；洛非帕明（lofepramine)氫氯 酸鹽；氯他拉明（lortalamine);馬普替林（maprotiline);馬 普替林氫氣酸鹽；美利曲辛（melitracen)氫氣酸鹽；米拉乙 胺（milacemide)氫氣酸鹽；米那普令（minaprine)氫氯酸鹽； 米氮平（mirtazapine);嗎氯貝胺（moclobemide);莫達林 (modaline)硫酸鹽；萘帕他定（napactadine)氫氣酸鹽；萘帕 咪°坐（napamezole)氫氣酸鹽；萘法唑酮（nefazodone)氫氯酸 鹽；尼索西汀（nisoxetine);硝呋旦（nitrafudam)氫氯酸鹽； 諾米芬辛（nomifensine)馬來酸鹽；去甲替林（nortriptyline) 氫氯酸鹽；奥克替林（octriptyline)雄酸鹽；奥匹n底醇 (opipramol)氫氯酸鹽；經丙替林（oxaprotiline)氫氣酸鹽；奥 昔派汀（oxypertine);帕羅西汀（paroxetine);苯乙肼 (phenelzine)硫酸鹽；°比喊達明（pirandamine)氫氯酸鹽；匹 唑替林（pizotyline);普立地芬（pridefine)氫氯酸鹽；普羅林 坦（prolintane)氫氯酸鹽；普羅替林（protriptyline)氫氯酸 鹽；喹哌嗪（quipazine)馬來酸鹽；羅利普令（r〇liCyprine); 塞羅西丁（seproxetine)氫氣酸鹽；舍曲林（sertraline)氫氯酸 鹽；西布曲明（sibutramine)氫氣酸鹽；舒必利（sulpiride); 舒立托唑（suritozole);他美曲林（tametraline)氫氯酸鹽；坦 帕明（tampramine)延胡索酸鹽；坦達明（tandamine)氫氣酸 37 1344840 鹽；硫西辛（thiazesim)氫氯酸鹽；托扎啉酮（thozalinone); 托莫西汀（tomoxetine)氫氣酸鹽；曲唑酮（trazodone)氫氯酸 鹽；曲笨佐明（trebenzomine)氫氯酸鹽；曲米帕明 (trimipramine);曲米帕明馬來酸鹽；文拉法辛（venlafaxine) 氫氯酸鹽；維洛沙嗪（viloxazine)氫氯酸鹽；齊美定 (zimeldine)氫氯酸鹽；氣苯吡卓（2〇111以叩1116)。

在某些具體實例中’抗憂鬱劑可包括西酞普蘭、氟西 >丁、氟西汀氫氯酸鹽、帕羅西汀、帕羅西汀氫氯酸鹽及/或 氣米帕明氫氯酸鹽，其中較佳的是西酞普蘭、帕羅西汀、 氟西汁與氟西汀氫氣酸鹽，最佳的是西酞普蘭。 其他可有用於治療憂鬱症的藥物，譬如提加賓 (tiagabine)，亦可和本發明合併使用。 配製品與投藥 莫達芬尼之適當劑量係介於約1〇毫克和約1〇〇〇毫克 莫達芬尼之間，更通常介於約15毫克和_毫克莫達芬尼 之門尤其·有用的劑量包括_但不侷限於·⑽與毫克的

莫達芬尼。較佳地’莫達芬尼具有特定的顆粒大小，其中 95%的顆粒係小於或相等於約2〇〇微米。 本文所描述的醫藥組成物係最佳以例如錠劑 、溢 U 必… 私,土 M W如筑劑、 粉末、藥片、液體/懸浮液或$丨 欲孔化劑之載劑的形式來經 予。投藥載劑（vehicle)可包含一 ^ 03 樂学上可接受的載體。 體可包含有助於載劑或其内容物又的载體 ._ ； 、門奋物之，谷解度、吸收性、香 色澤或質地的試劑。 由於諸如製造載劑 之耐受度以及莫達芬尼#預期保存 38 1344840 因素的緣故，本發明之載劑可包括 莫達芬尼顆粒。舉例來說，一枵_ 〇· 15%的 -開始用譬如55毫克或58毫克 ：克的栽劑可 期到儲存一個月到兩年之後，内含的力—製備，而預 少。為了補償可預期到的藥物降解而以:量會減 備之載劑係落入本發明之範疇内。 / = 式來製 .ΛΛ w…嗯夏0J為約15毫* $ 亳克’在其他具體貫例中’該劑型内的莫達芬

為至少約5G毫克至約繼毫克。在較佳具體實例中，: 劑型係含100毫克或200毫克的莫達芬尼。 / 在-具體實例中，該配製品可含有二或多種具有不 釋放特性的藥物顆粒，例如結合一或多種具有明顯不同 滯時間與釋放速率的經修飾釋放性小珠加上或不加上即 釋放小珠’以形a -計時式脈動釋放藥物傳遞系統。任: 地，一持續釋放劑型可與一脈動釋放劑型相結合。

亦可結合二或多種藥物之經多層包衣顆粒以獲得協同 功效以及病人較好的配合度。 治療方法 雖然本文所呈現的特定實施例係有關於具特定粒子大 J的莫達分尼’但莫達分尼的其他用途（譬如用於帕金森 氏症、尿失禁、阿茲海默症，ADHD等等的治療）已被發表 於相關領域當中’故該等效用可適當地與本文所揭示之發 明相結合。 因此’本發明亦包括一種改變哺乳動物，例如人類之 39 嗜睡狀態的方法，苴俾蕻 物内之有效量的莫達=…哺乳動物於本發明組成 本發明係包括一種用來增進警覺 效量的莫達芬尼藉由投予於本發明紙成物内之有 本發明範嘴内亦Θ_ I匕括種治療經診斷患有對莫達芬尼 起反應的疾病或狀況之哺乳動 、 ^ y 用孔劫物的方法，該疾病或狀況包 括但不侷限於：發作性睡 I忭改睡病、嗜睡症、過量嗜睡症（孽如 和睡眠障礙及醒覺障礙有關的嗜睡症）、與發作性睡病有 關的過量日間嗜味、帕金森氏症、尿失禁、多發性硬化 疲之症ADHD、阿兹海默症 '睡眠啤吸暫止症、阻塞型睡 眠呼吸暫止症、憂鬱症以及局部缺血，該方法係藉由以一 :多口服單位劑量投予一定量的莫達芬尼，其中該單位劑 量含有一於本發明組成物内之有效量的莫達芬尼。 溶解測試 參照本文，溶解測試係使用Vankel USP第ΠΙ型儀器 乂母刀鐘汉放2〇次對各配製品的鍵劑進行，且下沈條件係 維持不變。每間隔〇,5小時取出樣本，使用uv光譜儀來進 行刀析。第7圖與第8圖展示隨著時間從各配製品釋出的 莫達芬尼累積百分比。 列示於表1之各配製品的1 00克批次係使用低剪切乙 醇粒化方法以手工製備。將該粒狀物濕碾過一 1 6篩孔的手 用遽網’然後置於盤中在室溫下乾燥過夜。將乾燥好的粒 1344840 狀物乾碾過一 16篩孔的手用濾網，然後用手將其和硬脂酸 乾摻混。將150毫克的最後摻合物（相當於1〇〇毫克的莫 達芬尼）以Globe Pharma手動壓錠機並使用1〇〇〇磅的壓縮 力以手工壓成4 X 12 mm大小的膠囊狀鍵劑。所有錠劑的 基料係被包覆以密封該錠劑並提供可供後續捆紮用之適宜 表面。該等錠劑的基料係使用Vector LDCS 20/30包衣裝置 以HPMC/PEG 8000 (以重量計50:50)來包覆》 實施例2 ： 條帶係環繞地施加至實施例1核心錠劑的表面上。兩 條間隔2公釐遠、各1公釐寬的條帶係施加至一單站式錠 劑捆紮機上，並使用含有8重量％甘油三乙酸酯的Eudragit® NE3 0D作為塑化劑。捆紮溶液亦含有小量的fd&C Red 40 色素以便該等條帶可被目視。該等條帶係施加至各核心基 質錠劑表面上，且使其在室溫下乾燥過夜。 乾燥之後’該等經捆紮錠劑被加蓋包覆以密封其表面 並減少該等條帶的沾黏。鍵劑係以HPMC/PEG 8000 (以重 量計50:50 )來加蓋包覆。 實施例3 ： 該等經捆紮錠劑係被一腸溶聚合物包覆，以提供在開 始釋放則一段適當的遲滯期（大約兩小時）。該等經捆紮 鍵劑係使用Vector LDCS 20/30包衣裝置以Eudragit® L30-55/PEG 8000/滑石（以重量計84:8:8)來包覆。 實施例4 : 用於莫達芬尼即刻釋放部分的配製品可獲自Cephalon 1344840 公司’名稱為普羅維吉爾®(莫達芬尼）。為了和該等經捆 . 糸錠劑一起使用，即刻釋放部分係使用哈伯行星式混合機 藉由低剪切液態粒化法來製備。將該粒狀物置於盤中以強 力空氣烤箱以攝氏50度乾燥至溼度少於2〇/(^將乾燥好的 粒狀物使用Erweka振盪研磨機碾過一 4〇筛孔的濾網，隨 後使用Patterson-Kelly V式摻合機將其和硬脂酸鎂乾摻合。 實施例5 ： 一定量之實施例4的即刻釋放配製品係與實施例3的 經腸溶包衣之捆紮錠劑相結合於i號尺寸的明膠膠囊中，_ 以提供一展現出雙模式的莫逹芬尼釋放態樣之複合劑型， 其中即刻釋放部分係從該劑型内釋出且可被生體利用，其 係接續著一段期間内實質上並無額外的莫達芬尼被釋出且 可被生體利用的時間間隔之後。在一段約2小時的期間之 後’額外的莫達芬尼被釋出且可被生體利用。 實施例6 : 為得到一由直接壓製法所製備的持續釋放配製品，莫 達分尼、聚合物以及填充劑係添加至Turbula混合機中1〇 Φ 至20分鐘。加入潤滑劑後再混合5分鐘。隨後將混合物置 於Manesty Beta壓製機上以一 9 5 mm圓形壓型來壓製以 形成具有總重250毫克之錠劑’其中錠劑總重的100毫克 是莫達芬尼。 實施例7 : 為得到一由濕式粒化法所製備的持續釋放配製品，莫 達芬尼、聚合物以及填充劑係添加至一 Erweka混合機中5 42 1344840 至20分鐘。隨後將粒化液體加至該混合機内且再混合5分 鐘。隨後將混合物置於Blue Μ電烤爐中以攝氏4〇度乾燥， 直到濕度少於或等於隨後將乾燥好的混合物通過一 適用於1 6篩孔濾網的Erweka混合機。隨後將乾燥混合物 和硬脂酸鎂合併在Turbula混合機内並混合5分鐘。隨後將 混合物置於Manesty Beta壓製機上以一 9.5 mm圓形廢型來 壓製’以形成具有總重250毫克之錠劑，其中錠劑總重的 1〇〇毫克是莫達芬尼。 定義 本文所使用之「顆粒」指的是乙醯胺化合物的一種聚 集物理單位，亦即一塊或一粒乙醯胺。 本文所使用之「.約」意指所指數值的正負十個百分點， 因此，「約20毫克」表示18至22毫克。 本文所使用之「基本上由…所組成（c〇nsisting essentially of)」指的是把其他活性成分排除在外，但包括 賦形劑及活性成分用來抵消降解或其他原因之額外數量。 本文所使用之「有效量」係一個有效用來治療嗜眠 (somnolent)狀態或睏眠（somn〇iescent)狀態的莫達芬尼數 量’亦即一個能夠減低或消除睏眠狀態症狀的莫達芬尼數 量。本發明醫藥組成物的有效量可有用於增進警覺性或增 加睡眠節奏的規律性’以及治療其他本文所描述的障礙。 本文所使用之「醫藥組成物」意指一種包含莫達芬尼， 用來治療哺乳動物的藥劑，其係以一適合用來投予至哺乳 動物的方式被製備。根據本發明之醫藥組成物亦可，但非 必要地，包括無毒之醫藥 可包括大量的活性莫達芬 「控制式藥物傳遞」 式釋放。 上·可接受的載體❶醫藥組成物亦 尼以供製備劑型之用。 指的是一種大量材料的預先計畫 「一級釋放」指的是華 .,,^0 疋樂物釋放係隨著速率常數與濃度 而改變，亦即，在一既中 時間期間内的藥物釋出量係取決 於6玄劑型裡含有多少藥物。 1零級釋放」指的是吉$，丨# & ， 疋直到該劑型裡含有的藥物量消耗 殆蓋為止皆以固定不變 雙的迷辜進仃之藥物釋放，亦即，同 樣數量的藥物會在一段 你奴既疋時間内消失，而與有多少藥物 存在無關β 儘管本發明已參照特定具體實例來揭示，但很明顯地 ，不逸離本發明之真正精神與範_之下，其他熟習此藝者 I設計出本發明之其他具體實例與變化。隨附之申請專利 $巳圍係意圖被解讀為包括所有該種具體實例及等效變化。 不僅如此，本文引用之所有文獻的内容係以參照方式併入 本文中。 【圖式簡單說明】 第1圖展示本發明之延遲式持久釋放劑型的一具體實 例的莫達芬尼釋放態樣。 第2圖展示本發明之延遲式持久釋放劑型的一具體實 例的預估莫達芬尼血漿濃度之態樣。 第3圖展示六個莫達芬尼例示配製品的溶解態樣。 第4圖展示三個莫達芬尼例示配製品的溶解態樣。 第5圓展不根據本發明所製備的經捆紮（banded)錠劑。· 第6圖展* —來自纟1之莫達芬尼例㈣製品相較於

—A 之莫達芬尼配製品的經捆紮錠劑的溶解態樣β 第7圖展不多個莫達芬尼之例示持續釋放配製品於酸 性介質中的溶解態樣。 第8圖展示多個莫達芬尼之例示持續釋放配製品於酸 性介質中的溶解態樣。 苐9圖展示 膠囊錢（tablet capsule)」、「粒化囊形 片劑（granulation caplet)」與「分層式錠劑（layered tablet)」· 以及單層持續釋放性鍵劑的溶解態樣。 45

Claims (1)

1344840 公告本I μ年，。月a曰修(更)正本 十、申請專利範圍： 1. 一種呈單位劑型之駄姑Λ丄、. 醫樂組成物，其中，在投予至病患 時’該組成物釋放二或多鍤旦 人夕種的置的莫達芬尼化合物，其包 含： ’、 a) 核。顆纟#包括—有效量的莫達芬尼化合物 b) 第一臈，其包括—種腸溶聚合物；

)第膜〃包括一種非水溶性聚合物與一種腸溶聚合 物，其中該第二膜之非水溶性聚合物與腸溶聚合物在第二 膜内係以約10: i至i : 1之重量比例存在； 其中該核心顆粒係為該第一與第二膜所包覆，以任一 順序’以形成活性藥物顆粒’及第一與第二膜之總重量為 S亥活性藥物顆粒總重量的約丨5至8〇重量百分比；及 d)莫達芬尼化合物的即刻釋放配製品。 2. 根據申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其更進一步 包括一中間膜，該中間膜係包括一種有機酸，其中該中間 膜係包覆著該核心顆粒且介於該第一與第二膜之間。

3. 根據申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中該核心 顆粒係-包覆有莫達芬尼化合物及聚合黏合劑之糖球抒 (non-pareil sugar seed)。 4. 根據申請專利範圍第〗項之醫藥組成物，其中該核心 顆粒係由沈澱、粒化及碾磨或藉由擠出/滾圓法所製備。 5. 根據申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其十該腸溶 聚合物係各自獨立地選自於由下列所構成的群組：纖维素 的酉曰類、聚乙酸乙婦酯鄰笨二甲酸酯、對值敏感的甲基 46 1344840 丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及蟲膠。 · 6. 根據中請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中該非水 溶性聚合物係選自於由下列所構成的群組：乙基纖維素； 聚乙酸乙烯醋；以丙烯酸乙酯與曱基丙烯酸甲酯為主的中 性共聚物；以及具有四級銨基之丙烯酸與甲基丙烯酸酯的 共聚物。 7. 根據申請專利範圍第！項之醫藥組成物，其中至少一 膜係進一步包括塑化劑。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該塑化骞 劑係選自於由下列所構成的群組：甘油三乙酸酿、摔樣酸 三丁醋、檸檬酸三乙醋、乙酿基檸檬酸三正丁醋（_叫 gn-butyl citrate)、鄰苯二甲酸二乙酿、萬麻油、癸二酸二 丁 Ss、乙醯基化單甘油酯及該等之混合物。 9. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該第二 膜係具有足以防止莫達芬尼化合物在經口投予至病患後的 三至六小時期間内實質釋放的厚度。 10. 根據中請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該有# 機酸係選自於由下列所構成的群組：延胡索酸、號拍酸、 酒石酸、#檬酸' 蘋果酸以及馬來酸。 11. 根據中請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該醫 藥組成物係膠囊。 12. 根據申請專利範圍第i j項之醫藥組成物，其中該膠 囊係硬質明膠膠囊。 13. 根據申請專利範圍第u項之醫藥組成物，其中該膠 47 1344840 囊係包括一單一形式的活性藥物顆粒，俾供在經口投予至 :患後’厲物提供該莫達芬尼化合物之時控式脈動釋 14·根據中請專利範㈣13項之f藥組成物，q 達芬尼化合物係於經π投予至病患之後的三至六^ 活性藥物顆粒釋出。 < °Λ 15.根據申請專利範圍第u 羹往4 -V- ^ $又褚樂組成物，其中該膠 囊係匕括二或夕種具有不同釋放時間的活性藥物顆粒。 蚤/6.根據申請專利範圍帛11項之醫藥組成物，其中該膠 囊係包括二或多種藥物的多層包衣顆粒。 乡 17 · 一種製造如申請專利銘固势 法 其包括： 月判乾圍弟1項之醫藥組成物的方 劑 a)製備—核心顆粒，其包括莫達芬尼化合物與聚合勘合 粒 ::塑化腸溶聚合物膜包覆步驟a)所形成之核心 以及 C)以-包括非水溶性聚合物與腸溶聚 膜包覆步驟所形成之經塑化腸溶包衣之:、顆^物- 該非水溶性聚合物與腸溶聚合物係以約10.= 其， 量比例存在； 至1 · 1之j 其中以該經包衣顆粒總重量為基準 係佔15至80重量百分比。 z等膜的〜重屬 1 8. -種製造如争請專利範圍第！項之 法，其包括： 、酱樂、·且成物的方 48 1344840 a)製備一 的組成物； 核心顆粒’其包括形成含莫達 芬尼化合物之膜 )所形成之核心顆粒； @ b)所形成之經塑化 b) 以塑化腸溶聚合物膜包覆步驟 c) 以含有有機酸之中間膜包覆步 腸溶包衣之核心顆粒；以及 d)以包括非水溶性聚合物與腸溶聚合物的混合物之膜 包覆步驟c)所形成之經有機酸包覆之顆粒，其中該非水溶 性聚合物與腸内聚合物係以一約1〇 : 命 v 土 i · 夕壬县lL· 其中該等膜之總重量約為該經包衣之顆粒總重量的約 15至80重量百分比。 1 19_根據申請專利範圍第i項之醫藥組成物，其中該醫 I且成物係、包括莫達芬尼化合物的延遲式持久釋放配製 品0 2〇.根據申請專利範圍帛19項之醫藥組成物，其中該即 =放配製品内的莫達芬尼化合物數量係佔該即刻釋放配 衣品的60至90重量0/〇。 2 1.根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該即 刻釋放配盤Π Aj > °〇 ^括以重量計約79.9%的外消旋莫達芬尼、約 9.9%的乳糖單水人 八σ物、約5%的聚乙烯吡咯烷酮90、的5% 的交聯羧基曱美織她主 ’、 |哉維素鈉鹽以及約0.5%的硬脂酸鎂。 根據申凊專利範圍第1 9項之醫藥組成物，其中該延 3^^ 才夺季零 配製品係一種被聚合性地捆紮並經腸溶包衣 的劑型。. β υ1 49 1344840 2 3 ·根據申請專利範圍第 遲式持久釋放配製品係被至少 紮。 19項之醫藥組成物，其中該延 2條圍繞式條帶聚合性地捆 24.根據申請專利範圍第19項之醫藥組成物， 刻釋放配製品内的莫達芬尼化合物數量係佔該即 製品的60190重量％，且該延遲式持久釋放配製 破聚合性地捆紮並經腸溶包衣的劑型。 其中該即 刻釋放配 品係一種 予該 態樣 25,根據申請專利範圍第} 細士私★十虫 < 商臬組成物’其中經投 ，·成物之病患的灰申態檨俏音 丁〜、m係貧貝上相當於如下所示之

莫達芬尼血漿濃度 mcg/aiL

根據申請專利範圍第丨

時 物 組成物伟包括兩錄X η 省枭組成物，其中該醫 27 一兩種不同的延遲式持續釋放配製品。 .種呈早位劑型之醫藥組成物 ，該單位劑型係釋放二或多箱古二中在技予至病患 ，其中有效量的莫達芬尼化合 ，、r弟一有效量的莫逵 b 口物係即刻釋放配製品 50 1344840 且第二有效量的莫達芬尼化合物係持續釋放配製品。 28. 根據申請專利範圍第27項之醫藥組成物，其中該持 績釋放配製品在投予至該個體後係在一段4至丨2小時之期 間釋出有效量的莫達芬尼化合物。 29. 根據申請專利範圍第27項之醫藥組成物，其中該持 續釋放配製品進一步包括至少一種適宜的聚合物。 钃 3 0.根據申請專利範圍第28項之醫藥組成物，其中該適 宜的聚合物係為佔該持續釋放配製品總重量的7至165重 置百分比之羥丙基甲基纖維素（hypr0mell〇se)。 31. 根據申請專利範圍第27項之醫藥組成物，其中該 刻釋放配製品係粒劑或錠劑。 32. 根據申請專利範圍第27項之醫藥組成物，其中該 型係膠囊。 ％ …33·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該莫 達务尼化合物在投予至佐电你 、 病心後係在一段3至12小時之期間 释放。 雩 34. 根據申請專利範圍第33項之醫藥組成物， 達分尼化合物係在一段4至12小時之期間釋放。 35. 根據申請專利範圍第 、去—D , A 岡示^項之商樂組成物，其中該莩 達分尼化合物係在一段6 、 至12小打之期間釋放。 36. —種如申請專利笳 係用於製備一種用“、項之醫藥組成物之用途， χ ' 〜療具有對莫達芬尼治療起反應之狀 況的病患之醫藥品。 。狀 3 7 ·根據申請專利範 靶圍第36項之用途，其中該莫達芬尼 51 1344840 化合物係於投藥後3至12小時被釋出。 38.根據申請專利範圍第36項之用途，其中該狀況係發 旦*病a睡症、過I嗜睡症、與發作性睡病有關的過 :曰間嗜睡症、帕金森氏症、尿失禁、多發性硬化疲乏症、 助、阿茲海默症、睡眠呼吸暫止症、阻塞型睡眠呼吸暫 止症、憂鬱症或局部缺血。 39·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其更進一 步包括一有效量的抗憂鬱劑。 40.根據申請專利範圍第卜13、19、27或33項之醫藥 、、且成物，其中該莫達芬尼化合物係外消旋莫達芬尼。 W•根據中請專利範圍第卜⑴⑴”或^項之醫藥 組成物’其中該莫達芬尼化合物係左旋形式的莫達芬尼。 42.根射請專利範圍第u 19項之醫藥組成物，其中 包含於該劑型之莫達芬尼化合物總數量包括Μ至_毫克 的外消旋莫達芬尼。 *43.根據申請專利範圍帛17或18項之方法，其中該莫 達芬尼化合物係外消旋莫達芬尼。 、 、/4,根據申請專利範圍第175戈18項之方法，其中該莫 達芬尼化合物係左旋形式的莫達芬尼。 、 45. 根射請專利範圍第38項之用途，其中該莫達芬尼 化合物係外消旋莫達芬尼。 46. 根據申請專利範圍第38項之用途其中該莫達芬尼 化合物係左旋形式的莫達芬尼。 匕 52 1344840 告

/9

/賊 φψ <酲篮 # # όϊ -ocviοε -o寸 s 09 ΟΛ 08 06 00T •ΟΤΙ 1344840 /9 2

s---s^^^w # # TUI\sos 1344840 /9 3

另另so OSS0^ SLT s—φ— SLT wfci— III·- 1344840 /9 4

lo·寸 寸 ιΑε 寧 ysffi CQU3W 3InJ ^ s 0 # 2-v-s. # 雲鼪1蛛 1344840 靼擊mrnif

ϊ /«! 1-( I 1344840 /9 6

寧「、<酲迪 # sisE iH- 0 # 讓鼪藝蛛 1344840 /9 7

s - § o3A 099 009 0寸loooo寸 03 寸 09S ooeoo 寸2 091 02T09 0 # Η:/ 撕 0 ocvi 0寸 09 09 001 § ^£1 1344840 /9 8 議—

03ZV099 009o9soeo_o穿 09S oosotCJ0203Ϊ09 0 # # 1344840 (liaajl I)竅旗 Hsbo曰S3 幽gBf+;005an %oe Ms + 田 I (ΡΟΟ5ΘΪΪ Ns) .q9E-<HSI + (_蘅3曰§)晷_ HI+ (Isoq-Saxol) 3¾ HSI + (％09)目中

Η、·* s - § 03Λ 09(0009 51009寸 03寸 09C ooco0寸 3 OCOT 0310® ο