FORMULACIONES DE DOSIFICACIÓN ESTABLE DE IMIDAZOLILALQUIL-PIRIDINAS
Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana también pendiente No. 60/772,727, presentada el 13 de Febrero del 2006, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Antecedentes de la Invención Campo de la Invención La presente invención se refiere a tecnologías farmacéuticas y específicamente a la producción de formulaciones de dosificación sólida de fumarato de [2-(2-metilimidazole-1 -il)metil]piridina que exhiben estabilidad satisfactoria a temperatura ambiente. Antecedentes de la Invención Se conoce [2-(2-metilim¡dazole-1 -il)metil]piridina a partir, por ejemplo, de las Patentes Norteamericanas Nos. 5,856,343 y 5,635,521, las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones de imidazolilalquil-piridinas que son estables a temperatura ambiente, y más particularmente a las formulaciones que contienen fumarato de [2-(2-metilimidazol-1 -il)metil]piridina. La
presente invención proporciona métodos para la producción de dichas formulaciones. En un ambiente, un método de acuerdo con la presente invención incluye combinar una cantidad de fumarato de [2-(2-metilimidazole-1 -il)metil]piridina y una cantidad de al menos uno de los siguientes: celulosa microcristalina de bajo grado de humedad, lactosa anhidro, y almidón pre-gelatinizado; y al llenado de una cápsula con el compuesto combinado, en donde la formulación de dosificación resultante es substancialmente estable a temperatura ambiente. Las características anteriores y así como otras de la presente invención podrán ser apreciadas a partir de la siguiente descripción más particular de las modalidades de la presente invención. Descripción Detallada de la Invención La sal de fumarato de base libre de [2-(2-metilimidazole-1-il)metil]piridina, es un miembro de la clase de piridinas de imidazolilo de la fórmula 1 :
Fórmula 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ri es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno con
un número atómico de 9 a 35 o amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo inferior, R2 y R3 independientemente de otro son hidrógeno o alquilo inferior, R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno con un número atómico de 9 a 35, en forma de sal de adición de ácido o base libre, y el puente entre la piridina y la imidazole, ilustrado como metileno, es metileno o etileno. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "inferior", dentro del contexto de grupos alquilo y alcoxi, denota un radical que tiene hasta 7 átomos de carbono, preferentemente hasta 4 átomos de carbono y más preferentemente hasta 2 átomos de carbono. En consecuencia, el alquilo inferior tiene especialmente hasta 7 átomos de carbono, preferentemente hasta 4 átomos de carbono y en particular hasta 2 átomos de carbono y es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, pentilo ó hexilo. Por consiguiente, el alcoxi inferior tiene hasta 7 átomos de carbono, preferentemente hasta 4 átomos de carbono, y en particular hasta 2 átomos de carbono y es, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentoxi ó hexiloxi. Además tal como se describió anteriormente, los grupos alquilo inferior o alcoxi inferior que se encuentran en los compuestos de la fórmula 1, tienen preferentemente uno o dos átomos de carbono y especialmente significan metilo o metoxi. El radical de imidazolilmetilo está preferentemente en la
posición 2 de la piridina. Ri es preferentemente metilo o etilo, más preferentemente metilo. R2 y R3 son preferentemente cada uno hidrógeno. R4 es preferentemente metilo, etilo o hidrógeno, más preferentemente metilo o hidrógeno, y en particular hidrógeno. En un grupo de compuestos en particular de la fórmula 1, R1 es alquilo inferior, R2 y R3 independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior, y R4 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno con un número atómico de 9 a 35. En un grupo particular adicional de compuestos de la fórmula 1, R es metilo, R2 y R3 independientemente uno del otro son hidrógeno o metilo, y R4 es hidrógeno, metilo o halógeno con un número atómico de 9 a 35. El halógeno con un número atómico de 9 a 35 denota en particular un residuo de fluoro o cloro, preferentemente un residuo de cloro. Los compuestos de la fórmula 1 pueden estar presentes en una forma de base libre o en la forma de sus sales de adición de ácido, incluyendo por ejemplo, formas de fumarato de hidrógeno y sal de fumarato. Las sales de adición de ácido pueden ser producidas a partir de las bases libres en formas conocidas, y viceversa. Los compuestos de la fórmula 1 son conocidos, por ejemplo, a partir de las Patentes Norteamericanas Nos. 5,856,343 y 5,635,521, las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia, o pueden producirse de
acuerdo con procesos conocidos, es decir, en forma análoga a los procesos conocidos. El compuesto [2-(2-metilimidazole-1 -il)metil]piridina, ejemplificado en el Ejemplo 1 de la Patente Norteamericana No. 5,635,521, es el preferido. Esta patente describe la síntesis de [2-(2-metilímidazole-1 - i I ) m e t i I ] p i r i d i n a como se indica a continuación: "9.7 g (75 mM) de 2-clorometil)piridina y 42 g (512 mM) de 2-metil-imidazole se suspendieron en 40 mi de dimetilformamida, posteriormente se agitaron durante 3 horas a una temperatura de 105°C. La dimetilformamida se destiló y el residuo cristalino se diluyó con acetato de etilo y un poco de hexano. Después de la filtración, la solución madre se concentró mediante evaporación y se destiló la dimetilformamida, y posteriormente se agitó varias veces entre agua y cloruro de metileno. Se obtuvieron 10.3 g del compuesto del título aceitoso". La preparación de la sal de fumarato es como se describe a continuación: "9.3 g de la base obtenida en etanol se mezcló con 12.7 g de ácido fumárico. El bis(base)-tris(fumarato de hidrógeno) resultante se cristaliza a partir de etanol/acetato de etilo y se re-cristaliza una vez a partir de etanol/acetato de etilo. Es uniforme al momento de la cromatografía de capa delgada y se funde a una temperatura de 109°-110°. El fumarato se obtiene en forma análoga y se funde a una temperatura de 120°-121°".
Los inventores han descubierto que la sal de fumarato del compuesto de la fórmula 1 es razonablemente estable a temperatura ambiente en la ausencia de humedad. Sin embargo, cuando está en contacto con la humedad, pasa por una reacción química por lo cual se forma un producto de degradación, aquí referido como DP-1, que se muestra más adelante.
DP-1 Cuando la sal de fumarato de los otros compuestos de la fórmula 1 reacciona en la presencia de humedad, la degradación del producto, DP-1, se formará debido a que la reacción química es independiente de los substituyentes variables, pero la estructura del producto de degradación diferirá, debido a las diferencias en los substituyentes variables. Se prepararon tabletas recubiertas con película acuosa de la sal de fumarato de [2-(2-metilimidazol-1 -il)metil]piridina más excipientes, utilizando granulación por humedad de etanol para utilizarse en estudios químicos. Los datos de estabilidad de estas tabletas mostraron estabilidad satisfactoria bajo condiciones refrigeradas, aunque la degradación al compuesto DP-1 ocurrió a temperatura ambiente.
Durante el desarrollo de la formulación de tabletas descrito anteriormente, se mostró inter alia, un estudio de compatibilidad de excipiente, ya que la sal de fumarato del compuesto de la fórmula 1 fue estable bajo condiciones secas en la presencia de lactosa anhidro, celulosa microcristalina de bajo grado de humedad, almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio. Por consiguiente, se puede producir una formulación sólida de la sal de fumarato estable a temperatura ambiente, combinando uno o más de estos excipientes con la sal de fumarato. Cuando se utilizan celulosa microcristalina de bajo grado de humedad o lactosa anhidro, cada uno tiene preferentemente un contenido de humedad menor a 1%, más preferentemente menor a aproximadamente a 0.5%. Por el término "estable" se entiende que se forma menos del DP-1 bajo condiciones de tiempo y temperatura similares a cuando el producto se prepara en la presencia de agua. Al emplear la presente invención, se puede reducir la degradación del producto a cantidades que están dentro de los lineamientos de la Guía FDA/ICH (Q3B(R) Impurities in New Drug Products, FDA/ICH guidance emitida Noviembre, 2003). La cantidad de DP-1, en condiciones 40°C/75% RH después de 6 meses, es menor a aproximadamente al 1%, preferentemente menor a aproximadamente 0.5%, más preferentemente menor a aproximadamente 0.2%, y lo más preferentemente menor a 0.15%. Las dosis farmacéuticas de compuestos de la fórmula 1
por consiguiente pueden ser preparadas de modo que sean estables a temperatura ambiente durante 24 meses o más. Por lo tanto, se puede preparar una unidad de dosificación farmacéutica más estable que comprende la sal de fumarato u otros compuestos de la fórmula 1 como el ingrediente farmacéutico activo, eliminando o reduciendo la cantidad de humedad presente durante el procesamiento. Por ejemplo, se puede producir una formulación en cápsula más estable de la sal de fumarato, combinando juntas una cantidad de sal de fumarato y uno o más de lactosa anhidro, celulosa microcristalina de bajo grado de humedad, almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio y llenar una cápsula con la formulación combinada. Normalmente, no es necesario un paso de granulación por humedad u otros procesos que empleen agua, cuando se fabrica una formulación de cápsula de un ingrediente activo. Sin embargo, si se necesita o se desea un paso de granulación, se pueden utilizar, en lugar del paso de humedad métodos conocidos tales como mediante golpes o compactación, seguido de molido. Las formulaciones más estables de la sal de fumarato del compuesto de la fórmula 1, pueden ser producidas en forma similar combinando juntas una cantidad de sal de fumarato y una o más de lactosa anhidro, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio, seguido de compresión directa, mediante golpes o compactación seguido de
molido. Cuando se prefiere utilizar excipientes anhidro, se puede obtener cierto grado de estabilidad incrementada, meramente evitando o minimizando el agua durante el procesamiento, por ejemplo, evitando la granulación húmeda u otros pasos de procesos acuosos, es decir, utilizando procesos de formulación en seco. El término "seco", significa substancialmente seco. No es necesario que el agua este totalmente ausente, o que todos los pasos y productos estén completamente secos, ya que la cantidad de agua debe ser reducida, por ejemplo, en comparación con un paso de granulación húmeda. Preferentemente, no se introduce agua en el proceso más allá de estas cantidades de humedad que pueden estar normalmente presentes bajo condiciones ambientales (por ejemplo, humedad al 60% a una temperatura de 25°C) e incluso más preferentemente, el proceso se lleva a cabo bajo condiciones secas, por ejemplo, utilizando excipientes anhidro y, opcionalmente, reduciendo la humedad relativa del ambiente del proceso. El uso de compresión directa, golpes, compactación seguido de molido, o métodos de formación de tabletas y granulación en seco similares, proporciona la ventaja de eliminar el contacto potencial de la formulación combinada con agua que puede estar presente en un líquido de granulación, tal como etanol. Tal como lo reconocen los expertos en la técnica,
la estabilidad de las cápsulas o tabletas producidas de acuerdo con la presente invención puede ser mediante empaque de las cápsulas o tabletas con un disecador, con la capacidad de eliminar substancialmente cualquier humedad residual que se encuentre en los excipientes o empaque. Las formulaciones sólidas de la presente invención pueden contener otros excipientes tales como agentes de enlace, rellenadores, lubricantes de tabletas, desintegrantes, agentes de conservación, agentes edulcorantes, agentes de saborización y similares, siempre que dichos excipientes no afecten de manera adversa la estabilidad de la formulación a temperatura ambiente. Las formulaciones sólidas de la presente invención son particularmente útiles como formulaciones de dosis orales. Por lo tanto, se pueden formular formulaciones sólidas de la presente invención para proporcionar liberación rápida, sostenida, retardada o controlada de otra forma del ingrediente activo después de la administración al paciente. Normalmente, una forma de liberación controlada produce liberación retrasada en un rango de liberación constante, aunque otras formas de liberación controlada pueden producir rangos de liberación no constante, por ejemplo, producir pulsaciones de liberación del fármaco durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo, Sanders y asociados, describe la liberación controlada de un agente activo procedente de
microesferas. Ver la publicación de Controlled Reléase of a Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Analogue from Poly(d, L,lactide-co-glucolide) Microspheres, 73 J. of Pharm, Sci. (Sept. 1984), la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Un objeto de utilizar un producto de liberación controlada, es obtener una respuesta de fármaco satisfactoria, reduciendo en forma simultánea la frecuencia de la administración del fármaco y/o las concentraciones de plasma pico. Las composiciones para la liberación controlada de fármacos son bien conocidas en la técnica. Generalmente, dichas composiciones contienen partículas de medicamentos mezcladas con, o cubiertas a través de un material de recubrimiento que es temporalmente resistente a degradación o desintegración en el estómago y/o en el intestino. La liberación del medicamento puede ocurrir mediante lecheado, erosión, ruptura, difusión o acciones similares, dependiendo, inter alia, de la naturaleza y grosor de un material de recubrimiento. En algunas dosificaciones, se recubre un medicamento sobre partículas esféricas, tal como fosfato de dicalcio (DCP), el cual a su vez se guarda dentro de cápsulas de gelatina o se comprime en tabletas. Se pueden aplicar opcionalmente uno o más recubrimientos a las partículas recubiertas con medicamento. Generalmente, dicho recubrimiento se utiliza para mejorar la estabilidad de la dosificación y/o habilitar la
liberación entérica del medicamento. Las formulaciones de suministro de fármaco pulsátiles, son formas de dosificación que están diseñadas para liberar fármaco en forma intermitente en intervalos de tiempo más o menos predeterminados. Ver por ejemplo, las publicaciones de Bessemer y asociados, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 18(5): 433-458 (2001 ); Gothoskar y asociados, "Pulsatile Drug Delivery Systems, A Review", Drug Delivery Technology 4(5): 64-69 (2004); Percel y asociados, US 20050118268, Parikh y asociados, US 20050095294 y Sharma, US 20050244497, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. La forma de dosificación particular de un medicamento, puede afectar significativamente su biodisponibilidad, es decir, la cantidad de medicamento liberada de la dosificación y disponible para ser utilizada por el cuerpo. Dichas diferencias en biodisponibilidad pueden conducir a diferencias significativas en la eficacia del tratamiento. Por ejemplo, cuando el medicamento tiene una baja solubilidad en fluidos biológicos, su rango de absorción, y por consiguiente su eficacia, depende en gran parte del rango de disolución de la dosificación. En forma similar, cuando la alta biodisponibilidad de un medicamento tiene la capacidad de producir efectos indeseables, se puede utilizar una forma de dosificación con un rango de disolución más bajo. Por consiguiente, es posible
alterar la eficacia y/o efectos secundarios de un medicamento, alterando su forma de dosificación. Las dosificaciones de liberación controlada de la presente invención, pueden emplear cualquier número de tecnologías de liberación controlada para suministro oral. Por ejemplo, La 11 a y Bhat describen un método, para recubrir, ínter alia, gránulos DCP con dinitrato de isosorbida vasodilatadora para hacer lenta su liberación. El uso de dicho método para preparar las formas de dosificación de la presente invención comprende rociar primero gránulos DCP con jarabe de azúcar y clasificar los gránulos recubiertos para seleccionar los que tengan diámetros entre aproximadamente 500 y aproximadamente 600 µ??. Por consiguiente, se rocía un recubrimiento de un compuesto de la fórmula 1 sobre las superficies de los gránulos y los gránulos se dejan secar. Finalmente, los gránulos recubiertos con la fórmula 1 secos son guardados dentro de una cápsula, preferentemente una cápsula de gelatina. Como alternativa, los gránulos secos se pueden presionar en una tableta. Ver las publicaciones de J.K. Lalla & Shruti U. Bhat, Controlled-Release Isosorbide Dinitrate Pellets. Part I: Design and Evaluation of Controlled-Release Capsule Dosage Form; J. Pharm. Sci., 82(12): 1288-1291 (1993); J.K. Lalla & Shruti U. Bhat, Controlled-Release Isosorbide Dinitrate Pellets. Part II: In Vivo Sdudies, J. Pharm. Sci., 82(12): 1292-1295 (1993), las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia.
La Patente Norteamericana No. 5,968,554 de Beiman, y asociados, enseña una dosificación de liberación controlada con capas múltiples, con la capacidad de suministrar un farmacéutico tanto al estómago como al duodeno. En forma similar, la Patente Norteamericana No. 6,312,728, también de Beiman, y asociados, enseña una dosificación de liberación controlada de capas múltiples con la capacidad de suministrar un farmacéutico tanto al duodeno como al intestino grueso o colon, o al estómago, duodeno y al intestino grueso o colon. Ambas referencias están incorporadas a la presente invención como referencia. Un número de dosificaciones y métodos de liberación controlada relacionados, han sido descritos por Percel y asociados. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,627,223 describe una dosificación farmacéutica comprendida de cuentas de liberación sostenida, programadas (TSR) que tienen al menos dos barreras de membranas recubiertas, determinando la composición y grosor de las barreras un tiempo de retraso y una duración de la liberación del fármaco. En una modalidad, una primera barrera de membrana es un polímero entérico, y una segunda membrana es una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico. Dicha configuración permite una o más pulsaciones de un agente terapéutico en un perfil de concentración de plasma-tiempo. La Patente Norteamericana No. 6,500,454, también
descrita por Percel y asociados, describe una unidad de dosificación que proporciona una liberación de propanol tipo circadiana que mimetiza la necesidad fisiológica dependiente del tiempo del fármaco. La Patente Norteamericana No. 6,663,888, también de Percel y asociados, describe una dosificación similar de la liberación tipo circadiana de un antagonista de histamina H2. Cada una de las referencias de Percel y asociados anteriores, está incorporada a la presente invención como referencia. La Patente Norteamericana No. 6,569,311 de Dobetti describe una tableta de desintegración rápida que comprende un fármaco en una forma de múlti-particulado y tiene integridad/friabilidad estructural mejorada. Esta referencia también está incorporada a la presente invención como referencia. Otros métodos de liberación controlada conocidos en la técnica, están dentro del alcance de la presente invención incluyendo, por ejemplo, recubrimiento en cacerola convencional, recubrimiento en cacerola perforada, recubrimiento en cama fluidizada, recubrimiento de rocío superior, recubrimiento de rocío inferior y recubrimiento de rocío tangencial. Ver por ejemplo, la publicación de Atul M. Mehta & David M. Jones, Coated Pellets Under the Microscope, Pharm. Tech., Junio 1985, la cual también está incorporada a la presente invención como referencia. Se pueden incorporar
varios excipientes en la forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención. Dichos excipientes, incluyen por ejemplo, Eudragit®, etilcelulosa, Ethocel®, citrato de trietilo, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) y azúcares. Generalmente, dichos excipientes podrán comprender el volumen de una dosificación de liberación controlada. Las composiciones de acuerdo con la presente invención se formulan preferentemente en una forma de dosificación unitaria, de modo que contengan de aproximadamente 0.1 a 800 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente independientes adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el transportador farmacéutico requerido. Cada forma de dosificación unitaria puede no solo comprender una cantidad efectiva; por ejemplo, puede ser necesaria para administrar dos tabletas o cápsulas al mismo tiempo o en tiempos diferentes del día, para lograr una dosis efectiva en la corriente sanguínea de un paciente. Así mismo, preferentemente las unidades de dosificación farmacéutica de la presente invención, se empacan y almacenan bajo condiciones de baja humedad. Para facilitar el logro de este objeto, las unidades de dosificación de la presente
invención pueden ser empacadas con un disecante. Las unidades de dosificación de la presente invención, pueden comprender uno o más ingredientes farmacéuticos activos adicionales a la sal de fumarato del compuesto de la fórmula 1. Antes de que una sal de fumarato de un compuesto de la fórmula 1 pueda ser vendida como un fármaco, será necesario llevar a cabo estudios clínicos y no clínicos y aplicar para y obtener una aprobación de regulación, por ejemplo, de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos para su venta en los Estados Unidos, o agencias similares u otras jurisdicciones para ventas en dichas jurisdicciones. Entre la información que debe ser presentada a dichas agencias de regulación en el proceso de aplicación, se encuentra la información de cómo se fabrica el producto de fármaco. Por lo tanto, es un aspecto de la presente invención, incluir en dicha información de fabricación una descripción del proceso en el cual no se utilice agua en el mismo, o más preferentemente, en el cual la formulación del fármaco se lleve a cabo bajo condiciones secas, por ejemplo, empleando el uso de excipientes anhidro en el proceso de fabricación y formulación y/o controlar la humedad relativa durante el proceso de fabricación y formulación. También un aspecto de la presente invención es ajusfar una especificación para la máxima cantidad de DP-1 en el producto de fármaco, es decir, en el fármaco
formulado en la forma de dosificación unitaria. La especificación debe ajustare a un límite máximo que no exceda el límite máximo ajustado por, o que sea aceptable por la agencia de regulación en la jurisdicción, en la cual se considera la aprobación, por ejemplo, las cuales se describen en la Guía FDA/ICH (Q3B(R) Impurities in New Drug Products, FDA/ICH guidance presentada en Noviembre del 2003). Por lo tanto, un método de fabricación de acuerdo con la presente invención comprende controlar condiciones de proceso, de manera que la cantidad de DP-1 no exceda dichos límites. También es un aspecto de la presente invención utilizar DP-1 como un estándar para detectar y medir la cantidad de DP-1 en un lote de producción determinado. También es un aspecto de la presente invención buscar la aprobación de regulación para una sal de fumarato de un compuesto de la fórmula 1 que comprende preparar una especificación de DP-1, tal como se describió anteriormente. Dicha especificación puede pertenecer a la substancia de fármaco por volumen, es decir, antes de la formulación con excipientes, o puede pertenecer al producto de fármaco, es decir, la sal de fumarato mezclada con excipientes. También es un aspecto de la presente invención presentar una monografía de una sal de fumarato de un compuesto de la fórmula 1, por ejemplo, una monografía para presentar a la Farmacopea de los Estados Unidos o a la Farmacopea Europea, en donde la monografía especifica una
cantidad máxima de DP-1. Los ejemplos ilustrativos de formulaciones estables de acuerdo con la presente invención se muestran a continuación en las Tablas 1 a 6. Los componentes en cada ejemplo pueden ser combinados en seco y posteriormente transferidos a cápsulas de gelatina dura. Tabla 1 - Formulación 1 Estable
Tabla 2 - Formulación 2 Estable
Tabla 3 - Formulación 3 Estable
Ingrediente % p/p mg/cápsula Cant. (g) Sal de Fumarato de la Fórmula 1 12.0 20.0 180 Lactosa Anhidro 53.5 139.0 802.5 Avicel PH112 (celulosa microcristalina) 30.0 50.1 450 Glucolato de Almidón de Sodio 4.00 6.68 60.0 Estearato de Magnesio 0.50 0.84 7.50 Tamaño 3 de Cápsula de Gelatina Dura X X X Total 100 167 1500
Tabla 4 - Formulación 4 Estable
Tabla 5 - Formulación 5 Estable
Tabla 6 - Formulación 6 Estable
Las formulaciones estables 4 a 6, mostradas anteriormente en las Tablas 4 a 6, se encontraron como estables durante seis meses bajo condiciones tanto normales como aceleradas. Dicha estabilidad, así como las estabilidades de las otras formulaciones, puede ser mejorada a través del uso de un disecante (por ejemplo, botes de gel de sílice) en los empaques en los cuales se almacenan las dosificaciones.
Aunque la presente invención ha sido descrita junto con las modalidades específicas descritas anteriormente, es evidente que los expertos en la técnica podrán apreciar muchas alternativas, modificaciones y variaciones. Por consiguiente, las modalidades de la presente invención establecidas anteriormente están proyectadas para ser ilustrativas, no limitantes. Se pueden realizar varios cambios sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones que se encuentran a continuación.