KR20060108675A - 서방성 약학 제형 - Google Patents

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KR20060108675A
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앤젤라 포츠
이안 암스트롱
제임스 앤드류 프로보스트
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 포유동물, 예컨대, 인간에게 약물을 경구 전달하기 위한 신규 서방성 약학 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 벤라팩신, 벤라팩신의 거울상이성질체 (R 또는 S) 형태, O-데스메틸 벤라팩신 (ODV)과 같은 벤라팩신의 대사산물 또는 상기 대사산물의 거울상이성질체 (R 또는 S) 형태와 같은 수용성 약물의 신규 제형에 관한 것으로, 이 제형은 경구 투여시 서방출 프로필을 나타낸다. 또한, 본 발명은 이러한 제형의 제조 방법 및 이의 사용 방법을 제공한다.
서방성, 제형, 벤라팩신

Description

서방성 약학 제형 {EXTENDED RELEASE PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM}
본 발명은 예를 들면, 인간 또는 개와 같은 포유동물에게 약물을 경구 전달하기 위한 신규 서방성 약학 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 벤라팩신, 벤라팩신의 거울상이성질체 (R 또는 S) 형태, O-데스메틸 벤라팩신 (ODV)과 같은 벤라팩신의 대사산물 또는 상기 대사산물의 거울상이성질체 (R 또는 S) 형태와 같은 수용성 약물의 신규 제형에 관한 것으로, 이 제형은 경구 투여시 서방출 프로필을 나타낸다. 또한, 본 발명은 이러한 제형의 제조 방법 및 이의 사용 방법을 제공한다.
벤라팩신, 즉 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥사놀은 우울증 및 범불안 장애의 치료에 사용되는 신경약리학적 의료필수품에서 중요한 약물이다. 벤라팩신 및 이의 산부가염은 미국 특허 제4,535,186호에 개시되어 있다. 염산염으로서의 벤라팩신은 현재 압착된 정제 형태로 75 내지 350 mg/일의 범위 내에서 1일당 2 또는 3회 성인에게 경구 투여된다. EP 0639374는 비만, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 말기 황체기 불쾌 장애, 주의력 결핍 장애, 길 드 라 뚜렛 증후군 (Gilles de la Tourette syndrome), 폭식증, 범불안 장애 또는 샤이 드래거 증후군의 치료에 있어서 벤라팩신의 용도를 개시하고 있다. EP-A-654264는 실금의 치료에 있어서 벤라팩신의 용도를 교시하고 있다. 미국 특허 제5,506,270호 (Upton et al.)는 우울증이 없는 여성에서 시상하부 무월경증을 치료하는 방법에 있어서 벤라팩신의 용도를 청구하고 있다. 미국 특허 제5,530,013호 (Husbands et al.)는 인지력을 증강시키기 위한 벤라팩신의 용도를 청구하고 있다.
N-데스메틸벤라팩신 (NDV) 및 O-데스메틸벤라팩신 (ODV)은 미국 특허 제4,535,186호 ((Husbands et al.)의 실시예 12 및 26 각각에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 벤라팩신의 활성 대사산물이고, 상기 특허의 전체내용은 참고로 본 명세서에 포함된다. 거울상이성질체는 당분야에 공지된 표준 분해 기술로 서로로부터 분리될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 분해 기술의 예는 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)-에틸]시클로헥사놀의 분해를 위한, 문헌 (Yardley et al., J. Med. Chem, 1990, Vol. 33, No. 10, at page 2904)에 기재된 기술이다. .
벤라팩신의 (+) 거울상이성질체의 절대 구조는 브롬산염의 단일 결정 X-선 분석 및 변칙 분산 기술에 의해 S로서 확립되었다 (Yardley et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2899).
WO 00/32555 및 WO 00/32556 각각은 (+)-벤라팩신 및 (-)-벤라팩신의 유도체를 교시하고 있다. WO 00/59851은 벤라팩신의 유도체를 교시하고 있다.
WO 00/76955는 벤라팩신 대사산물인 O-데스메틸 벤라팩신의 약학적 활성 거울상이성질체인 R(-)-4-[2-(디메틸아미노-1-(1-히드록시시클로헥실)에틸]페놀 및 S(+)-4-[2-(디메틸아미노-1-(1-히드록시시클로헥실)에틸]페놀이 우울증 치료에 유용하다고 교시하고 있다.
WO 00/76956은 벤라팩신 대사산물인 N-데스메틸 벤라팩신의 약학적 활성 거울상이성질체인 (S)-1-[1-(4-메톡시페닐)-2-(메틸아미노)에틸]시클로헥사놀 및 (R)-1-[1-(4-메톡시페닐)-2-(메틸아미노)에틸]시클로헥사놀이 우울증 치료에 유용하다고 개시하고 있다.
미국 특허 제5,788,986호 (Dodman) 및 제5,554,383호 (Dodman)는 개의 행동을 변화시키는 데 있어서 (±)-벤라팩신, R-벤라팩신 또는 S-벤라팩신을 비롯한 세로토닌 재흡수 억제제, 또는 데스메틸벤라팩신, 4-히드록시벤라팩신 및 디데스메틸벤라팩신을 비롯한 이의 활성 대사산물의 수의학적 용도를 교시하고 청구한다.
벤라팩신 염산염 속방성 정제를 사용한 치료적 투약에 있어서, 빠른 용해는 투여 직 후 활성 화합물의 혈장 농도를 급격히 증가시킨 후 투약 시점으로부터 약 12시간 후에 치료적 혈장 농도에 도달하기 전에 활성 화합물이 제거되거나 대사되기 때문에 수시간에 걸쳐 혈장 농도의 감소를 초래하고, 따라서 약물의 추가 투여가 필요하다. 매일 복수회 투약하는 처방을 하는 경우, 가장 흔한 부작용은 오심 (nausea)이며, 이는 벤라팩신 염산염으로 치료받은 환자의 약 45%가 경험한다 [문헌 (Entsuahi, R. and Chitra, R. Psychopharm. Bul., Vol. 33(4) 671, 1997)을 참조함]. 구토 또한 상기 환자의 약 17%에서 발생한다.
상기 문제점을 개선하기 위해, 벤라팩신 염산염의 캡슐화된 서방성 제제가 개발되었다 [1997년 10월 1일 공개된 EP 0797991 A1을 참조함; 상기 특허출원은 캡슐화된 벤라팩신 서방성 제제를 개시하고 있으며, 여기서 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 사용하여 실용적인 벤라팩신-함유 구상체 (spheroid)를 제조하였음]. EP 0797991 Al은 벤라팩신의 염산염이 매우 높은 수용성을 나타내는 것으로 입증되었기 때문에 벤라팩신 염산염을 함유하는 서방성 제제를 얻을 수 있다는 것이 전혀 기대되지 않는다고 기재하고 있다.
또한, EP 0797991 Al은 적절하게 압출성형될 수 있는 적합한 과립화 혼합물을 제공하는 제제를 발견하기 위해 다양한 등급의 미세결정질 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 다양한 비율의 벤라팩신 염산염과 충진제, 다양한 결합제, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 물, 및 다양한 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 다수의 구상체 제제를 제조하였다고 기재하고 있다. 압출성형 공정에서, 압출물을 건조하는 열 증가가 압출된 실린더를 구상체로 전환시키기 어려울 정도로 많이 발생하였다. 이어서, EP 0797991 Al은 추가로 벤라팩신 염산염-미세결정질 셀룰로스 혼합물에 히드록시프로필메틸셀룰로스 2208을 첨가하여 실용적인 구상체를 제조하였다고 기재하고 있다.
1999년 5월 14일 공개된 WO 99/22724는 히드록시프로필메틸셀룰로스가 실질적으로 없는 구상체를 포함하는 캡슐화된 서방성 벤라팩신 제제를 개시하고 있다.
1994년 12월 8일 공개된 WO 94/27589는 연장된 기간에 걸쳐 삼투 작용에 의해 약물을 전달하는 삼투성 제형을 개시하고 있다. 벤라팩신 및 히드록시프로필알킬셀룰로스로 구성된 약물 조성물은 치환 조성물에 의해 전달된다.
속방성 벤라팩신 염산염 정제는 상표명 에펙서 (Effexor®)로 와이어쓰-아예스트 라보라토리스 (Wyeth-Ayerst Laboratories)에 의해 시판되고 있다. 벤라팩신 염산염의 서방성 제제는 전형적으로 75 mg/일 내지 225 mg/일의 범위에서 매일 1회 투약하기 위한 캡슐제 (37.5 mg, 75 mg 및 150 mg)의 형태로 인간에 사용하기 위한 에펙서 XR로서 구입가능하다. 약물동력학적 연구로부터, 이러한 제제로부터의 벤라팩신의 생체이용률은 40-45%의 차수 내에 있다 [문헌 (Patat et al., J. Clin. Pharmacol., 38, 256, 1998)을 참조함]. 게다가, 연장된 기간에 걸친 방출 속도는 어느 정도 변화를 보이고, 따라서 보다 일정한 방출 프로필이 필요하다. 추가로, 이러한 캡슐화된 제제는 보다 덜 정교한 방법을 요구하는 서방성 정제보다 제조하기 더 어렵고 더 많은 시간이 소요된다.
벤라팩신 염, 예를 들어 염산염과 같은 고수용성 약물의 서방성 제제가 필요하다.
연장된 기간 동안 활성 성분의 정상 방출을 제공하기 위해서는 실질적으로 선형 방출 프로필, 즉 영차 (zero order) 특성에 근사한 방출 프로필을 가진 약물의 서방성 제제가 필요하다.
충전된 캡슐 제제보다 제조하기 더 단순한 벤라팩신 염산염의 서방성 정제 제제도 필요하다.
본 발명자들은 놀랍게도 만족할만한 약물 생체이용률과 함께 활성 약물의 대략적 영차 방출 프로필을 가진 정제 형태로 서방성 약학적 또는 수의학적 제제를 제조할 수 있고; 상기 제제가 벤라팩신 염, 예컨대 염산염 또는 이의 유도체와 같은 고수용성 약물에 특히 적합하다는 것을 발견하였다.
더욱이, 본 발명자들은 대량 제조용 및 상업화용을 위한 만족할만한 물성을 가진 상기 정제를 제조할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 위장 매질 중에서 가용성을 띠는 생물학적 활성 약물의 서방출을 위한 경구용 약학 또는 수의학 제형으로서,
(i) 위장 매질 중에서 실질적으로 불용성을 띠는 제1 물질의 용융물 또는 블렌드로부터 형성되며, 활성 약물이 내부에 분산되어 있는 고형의 코어,
(ii) 용액, 분산액 또는 용융물로부터 상기 코어에 도포된 후 적당한 경우 건조되거나 냉각된 코팅으로서 위장 매질 중에서 불용성을 띠는 제2 물질 및 위장 매질 중에서 가용성을 띠는 성분을 포함하는 코팅
을 포함하는 경구용 약학 또는 수의학 제형을 제공한다.
바람직하게는, 제1 물질 및 제2 물질 각각은 왁스이다. 훨씬 더 바람직하게는, 제1 물질 및 제2 물질 각각은 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 모노스테아르산 글리세릴 또는 세토스테아릴 알코올 중 하나 이상과 같은 소수성 왁스이다. 가장 바람직하게는 상기 왁스는 스테아르산이다.
예를 들어, 정제 형태의 코어는 제1 물질, 예를 들어, 왁스 및 활성 약물의 용융 과립화에 의해 형성된 과립을 압착시킴으로써 제조할 수 있거나, 상기 코어는 스테아르산과 같은 제1 물질을 활성 약물과 블렌딩하고 압착하여 형성할 수 있다.
전형적으로, 상기 코어는 약 25 중량% 내지 약 75 중량%의 제1 물질, 약 75 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 약물 및 0 중량% 내지 50 중량%의 충진제 또는 부형제, 예컨대, 희석제, 유동화제 또는 활택제, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 코어는 약 35 중량% 내지 약 60 중량%의 제1 물질, 약 60 중량% 내지 약 35 중량%의 활성 약물 및 5 중량% 내지 35 중량%의 충진제를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 코어는 약 45 중량% 내지 약 50 중량%의 제1 물질, 약 43 중량% 내지 약 38 중량%의 활성 약물 및 8 중량% 내지 13 중량%의 충진제를 포함한다.
전형적으로, 상기 코어는 미세결정질 셀룰로스와 같은 희석제, 이산화규소와 같은 유동화제, 및 스테아르산마그네슘과 같은 활택제를 포함한다.
전형적으로, 상기 코팅은 코어 중의 제1 불용성 물질과 동일할 수 있는 제2 불용성 물질; 및 비활성을 나타낼 수 있는 가용성 성분, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 또는 약학적 활성 화합물, 또는 비활성 화합물과 활성 화합물의 혼합물일 수 있는 가용성 성분을 포함한다.
상기 코트 중의 불용성 물질 대 가용성 물질의 비율은 예를 들어, 약 12:1 (중량/중량) 내지 1:10 (중량/중량)의 범위일 수 있다. 가용성 약학적 활성 성분의 경우, 상기 비율은 바람직하게는 약 6:1 내지 4:1 (중량/중량) 또는 약 5:1 (중량/중량)일 수 있다. 전형적으로, 폴리에틸렌 글리콜의 경우, 상기 비율은 약 10:1 내지 약 8:1 (중량/중량)일 수 있다.
바람직하게는, 활성 약학적 물질은 벤라팩신, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 유도체 또는 대사산물이다. 보다 구체적으로, 활성 약학적 물질은 벤라팩신의 고수용성 염, 가장 바람직하게는 벤라팩신 염산염이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 약학 제형의 제조 방법으로서,
a) 제1 불용성 물질과 활성 약물의 혼합물을 용융 과립화하고 과립을 압착하여 코어를 제공하는 단계;
b) 제2 물질과 가용성 성분으로 된 용액, 또는 가용성 성분의 분산액을 함유하는 제2 물질의 용융물로 상기 코어를 분무 코팅하는 단계; 및
c) 적절한 경우 건조하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 약학 제형의 제조 방법으로서,
a) 제1 불용성 물질과 활성 약물을 건식 블렌딩하고 이 혼합물을 압착하여 코어를 제공하는 단계;
b) (i) 제2 물질과 가용성 성분으로 된 용액, 또는 (ii) 가용성 성분의 분산액을 함유하는 제2 물질의 용융물로 상기 코어를 분무 코팅하는 단계; 및
c) 적절한 경우 건조하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
문맥이 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 벤라팩신에 대한 언급은 그의 광학 형태, (활성 대사산물을 비롯한) 유도체 및 상기 유도체의 광학 형태에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 유사하게, 예를 들어, 용어 약학적으로 허용가능한 조성물 또는 염에서 사용된 바와 같이 "약학적" 또는 "약학적으로"에 대한 언급은 수의학적 등가물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
동물 데이타에 기초한 경우, 본 발명의 정제 제제는 매일 1회 투약에서 최대 24시간의 기간까지 정상 상태의 치료적 혈청 농도를 유지할 수 있을 정도로 벤라팩신의 서방출을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명의 벤라팩신 제제의 투여를 통해 시간 프로필에 대해 수평화된 약물 혈장 농도를 얻는 방법을 제공함으로써, 매일 다회 투약에서 얻을 수 있는 것보다 엄격한 치료적 혈장 농도 범위의 조절을 부여한다. 따라서, 본 발명은 통상적인 속방성 벤라팩신 염산염 정제를 매일 다회 투약함으로써 유도된 혈장 약물 농도에서 날카로운 피크 및 트러프 (언덕 및 골)를 제거하는 방법을 제공한다. 본질적으로, 벤라팩신 염산염의 혈장 농도는 본 발명의 서방성 제제의 투약 후 약 4시간 동안 상승한 후, 24시간이라는 기간의 나머지 시간 동안 피크 혈장 농도로부터 실질적으로 선형의 지연된 감소를 통해 떨어지기 시작하여, 총 24시간이라는 기간 동안 약물의 역치 치료적 농도 이상을 유지한다. 그러므로, 본 발명의 용도 측면에 따라, 벤라팩신 염산염을 사용한 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 서방성 약학 제형을 1일당 1회 투여하는 것을 포함하며, 벤라팩신 염산염을 함유하는 속방성 정제를 매일 다회 투약하여 얻은 약물동력학적 효용을 수반하는, 복수의 혈장 피크 및 골 (valley)의 완화 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 벤라팩신의 생체이용률의 증가로 인해, 캡슐 제제의 경우 전형적으로 75 mg/일 내지 225 mg/일이었던 활성 약물의 1일 투약량을 낮출 수 있게 되었다.
활성 약학적 성분은 상기 제형의 약 10-90중량%, 예를 들어, 상기 제형의 약 20-50중량%를 구성할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 상기 제형의 약 30-40 중량%를 구성한다. 본 발명의 제제에서 활성 약학적 성분의 예에는 벤라팩신, (R)-벤라팩신, (S)-벤라팩신, (R)-O-데스메틸벤라팩신, (S)-O-데스메틸벤라팩신 또는 이의 고수용성 염, 예컨대, 염산염이 포함된다.
또한, 본 발명의 코어는 탈크, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실릭산, 소르비톨, 전분, 전구-젤라틴화 전분, 인산이칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 전분 중 1종 이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 표준 충진제 또는 부형제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 제형은 활택제를 포함할 수도 있다. 적절한 활택제에는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 황산라우릴나트륨, 탈크, 수소화 식물성 오일, 스테아르산아연, 올레산에틸, 라우르산에틸, 아가 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 활택제로서 스테아르산마그네슘을 사용하여 코어 제조를 용이하게 할 수 있다.
제형의 총 중량의 비율로서 표시한, 본 발명의 약학 제형의 코트는 필요한 방출 특성에 따라 다를 것이다. 이 비율은 당업자에 의해 통상의 실험을 통해 용이하게 결정될 것이다. 전형적으로, 상기 코트는 약학 제형의 총 중량 중 1% 내지 20%를 구성할 것이다.
코트 중의 가용성 성분 (예를 들어, 활성 성분) 대 비활성 또는 불용성 물질의 비율 또한 소정의 방출 프로필에 의해 결정될 것이다. 가용성 성분의 비율이 높을수록 일반적으로 방출은 빨라질 것이다. 당업자는 통상의 실험으로 임의의 주 어진 경우에서 상기 비율을 달성할 수 있을 것이다.
코어 중의 활성 약학적 성분 대 다른 성분의 비율 또한 방출 프로필에 영향을 줄 것이다. 또한, 당업자는 통상의 실험으로 임의의 주어진 경우에서 소정의 특성을 가진 제형을 얻을 수 있을 것이다.
코어 대 코트의 중량비 및 코어와 코트의 성분의 중량비를 변화시킴으로써, 활성 성분의 다양한 용해 프로필을 얻을 수 있다. 지연된 방출, 파열 방출 및 영차 방출 프로필은 본 발명의 제형을 사용하여 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명의 코어는 당분야에 공지된 방법에 따라 예를 들어, 블렌딩 (건식 블렌딩) 또는 용융 과립화와 같은 표준 타정 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 적절한 체에 통과시켜 제질하고 균일한 블렌드가 형성될 때까지 부형제와 블렌딩할 수 있다. 건조 블렌드를 스크리닝하고 스테아르산마그네슘과 블렌딩할 수 있다. 그 다음, 생성된 분말 블렌드를 소정의 형태 및 크기의 정제로 압착할 수 있다. 바람직한 과립화 및 코팅 기술은 하기와 같다.
코어의 코팅은 당분야에 공지된 표준 기술로 달성할 수 있다. 일부 경우에서, 비활성 물질과 가용성 성분을 합하여 코팅 조성물을 형성한 후에 코어를 코팅하는 것이 유리할 것이다. 분무 코팅은 코어에 코트를 도포하는 데 이용할 수 있는 기술의 한 예이다.
본 명세서에 사용된 "약학 제형"은 인간 또는 동물 환자에게 활성 약학적 성분을 투여하는 데 사용된 고형체를 의미한다. 이러한 제형에는 정제, 환제, 캡슐에 포함시키기 위한 미세구체, 좌약제, 페서리, 이식재 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "코어"는 약학 제형의 핵을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "코팅" 및 "코트"는 실질적으로 코어의 전부를 덮는 약학 제형의 층을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "실질적으로 코어의 전부를 덮는"은 코어의 90% 초과를 덮는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "약학적 활성 성분"은 약리학적 효과를 유도해내는 성분을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "매트릭스"는 또 다른 성분이 분산되어 있는 연속 층을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "비활성 물질"은 생리학적 반응을 유도해내지 못하는 성분을 의미한다.
"가용성" 및 "실질적으로 불용성"은 37℃에서 0.9% 생리식염수 중에서 용해도를 나타내는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용된 "왁스"는 실온 (20℃ 또는 약 20℃)에서 고체인 탄화수소 및 지방산 또는 이들의 에스테르를 말한다.
본 발명의 정제는 예를 들어, 당분야에 공지된 방법에 따라 코어를 제조하기 위한 용융 과립화 및 상기 코어의 액상 코팅과 같은 표준 타정 방법으로 제조할 수 있다.
활성 약물로서 벤라팩신 HCl을 사용하는 바람직한 제조 방법은 다음과 같다:
(a) 과립화
벤라팩신 염산염, 스테아르산 및 미세결정질 셀룰로스의 중량을 측정하고 500 ㎛ 스크린을 통해 이들을 용융-과립화에 적합한 과립기 내로 통과시킨 다음, 균일한 과립이 형성될 때까지 처리한다. 과립을 주위 온도까지 냉각시키고 1.4 ㎜ 스크린을 통과하게 한다.
(b) 최종 블렌드의 제조
(a)에서 형성된 과립을 적절한 블렌더에서 이산화규소와 블렌딩한다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 블렌딩을 대략 1시간 동안 계속한다.
(c) 정제의 제조
(b)에서 형성된 블렌드를 압착하여 정제를 형성한다. 이 정제가 탈분기, 금속 체커 (checker) 및 중량 체커를 통과하게 한다.
(d) 정제의 분무 코팅
(1) 용매 코팅
가용성 성분 및 스테아르산을 적절한 용매, 예를 들어, 에탄올에 용해시키고, 분무 코팅에 적합한 맑은 용액을 얻을 때까지 혼합한다.
(2) 열 용융 코팅
가용성 물질 (벤라팩신 HCl 또는 PEG 등)을 용융된 스테아르산에 분산시키고 균일하게 분산될 때까지 혼합하여 분무 코팅에 적합한 용융물을 얻는다.
단계 (c)로부터 얻은 정제를 정제 코팅기의 코팅 팬 내로 로딩하고, 평균 정제 중량이 필요한 한계 사이에 있을 때까지 코팅을 계속하였다. 정제를 냉각시키고, 결점에 대해 가시적으로 검사하였다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
하기 구성성분을 사용하여 상기 용융-과립화 제조 방법에 따라 72 mg (염기)를 함유하는 벤라팩신 염산염의 서방성 정제를 제조하였다. 그 다음, 상기 용매 기술을 이용하여 코어를 코팅하였다.
정제 코어 mg %
벤라팩신 HCl (염기로서) 81.45 (72) 40.72
스테아르산 96.55 48.28
미세결정질 셀룰로스 20.00 10.00
콜로이드성 이산화규소 0.40 0.20
스테아르산마그네슘 1.60 0.80
총 코어 중량 200.00
코팅 mg
벤라팩신 HCl (염기로서) 3.39 (3.0)
스테아르산 16.97
총 코팅 중량 20.36
총 정제 중량 220.36
실시예 2
상기 용융-과립화 제조 방법에 따라 72 mg (염기)를 함유하는 벤라팩신 염산염의 서방성 정제를 제조하였다. 그 다음, 상기 용매 기술을 이용하여 코어를 코팅하였다.
정제 코어 mg %
벤라팩신 HCl (염기로서) 81.45 (72) 40.72
스테아르산 96.55 48.28
미세결정질 셀룰로스 20.00 10.00
콜로이드성 이산화규소 0.40 0.20
스테아르산마그네슘 1.60 0.80
총 코어 중량 200.00
코팅 mg
벤라팩신 HCl (염기로서) 3.39 (3.0)
스테아르산 20.36
총 코팅 중량 23.76
총 정제 중량 223.76
실시예 3
하기 구성성분을 사용하여 상기 용융-과립화 제조 방법에 따라 72 mg (염기)를 함유하는 벤라팩신 염산염의 서방성 정제를 제조하였다. 그 다음, 상기 열 용 융 기술을 이용하여 코어를 코팅하였다.
정제 코어 mg %
벤라팩신 HCl (염기로서) 81.45 (72) 40.72
스테아르산 96.55 48.28
미세결정질 셀룰로스 20.00 10.00
콜로이드성 이산화규소 0.40 0.20
스테아르산마그네슘 1.60 0.80
총 코어 중량 200.00
코팅 mg
벤라팩신 HCl (염기로서) 3.39 (3.0)
스테아르산 16.41
총 코팅 중량 20.00
총 정제 중량 220.00
용해 시험
37℃, 100 rpm에서 0.9% 식염수 중에서 USP 타입 2 장치를 사용하여 용해 시험을 수행하였다.
시간 (h) % 용해율
실시예 1 실시예 3
1 2.6 3.7
2 6.6 6.3
4 14.9 12.5
8 29.4 25.6
12 43.8 38.6
18 66.6 58.6
24 80.5 78.3
벤라팩신 HCl의 실질적인 선형 방출 프로필을 얻었다.
(A) 개에서의 생체내 시험 결과
먹이가 공급된 상태에서 상기 제제로부터의 벤라팩신 75 mg 투여량을 4마리 수컷 비글 개로 구성된 2개 군 각각에 제공하였다.
● 개 1-4에게는 시판되는 서방성 캡슐 제제 (에펙사 XR) 및 실시예 1의 제제를 제공하였다.
● 개 5-8에게는 실시예 2의 서방성 벤라팩신 HCl 정제 제제를 제공하였다.
개 (n=4)에서의 평균 벤라팩신 생체이용률
약물동력학적 파라미터 제제
에펙사 XR 실시예 1 실시예 2
AUC0 -24 (ng.h/㎖) 2130 3164 5715
Cmax (ng/㎖) 137 319 563
Tmax (h) 5.5 6.8 10.5
상대적 생체이용률a 31% 47% 84%
a 이전의 개 연구로부터 얻은 용액 투여량에 대한 상대적 생체이용률로서, 여기서 에펙서 XR의 상대적 생체이용률은 30%인 것으로 나타났다.
개 (n=4)에서의 평균 자유 ODV 생체이용률 결과
약물동력학적 파라미터 제제
에펙사 XR 실시예 1 실시예 2
AUC0 -24 (ng.h/㎖) 216.8 175.3 296.8
Cmax (ng/㎖) 24.7 31.3 35.3
Tmax (h) 2.5 1.8 7.0
이들 결과는 본 발명의 제제의 경우 개에서의 생체이용률이 증가하였음을 보여준다.
(B) 실시예 1 및 실시예 3의 제제를 사용한 인간 연구
실시예 1의 벤라팩신 HCl/카르보폴 정제 및 시판되는 75-mg 벤라팩신 XR 캡슐제를 투여하여 5-기 교차 연구를 수행하였다. 20명의 피험자가 연구에 참여하였고, 19명의 피험자가 상기 연구를 완수하였다. 한 명의 피험자는 실시예 1의 제제를 투여받은 후 연구로부터 탈퇴하였지만 시판되는 XR 캡슐제를 투여받지 못하였다.
실시예 3의 벤라팩신 HCl/카르보폴 정제 및 시판되는 75-mg 벤라팩신 XR 캡슐제를 투여하여 두 번째 4-기 교차 연구를 수행하였다. 20명의 피험자가 상기 연구에 참여하였다.
하기 두 개의 표는 각각의 제제에 있어서 벤라팩신 및 이의 활성 대사산물인 O-데스메틸벤라팩신의 약물동력학적 프로필을 요약한 것이다. 하기 표의 제1행은 제1 임상 연구에 관한 것이고, 제2행은 제2 임상 연구에 관한 것이다.
인간에서의 평균 벤라팩신 생체이용률 결과
약물동력학적 파라미터 제제
에펙사 XR 실시예 1 실시예 3
AUC0 -24 (ng.h/㎖) 729 658 586 550
Cmax (ng/㎖) 38 36 26 31
tmax (h) 5.9 5.9 15.7 12.1
t1 /2 (h) 10.8 11.5 8.9 10.1
인간에서의 평균 자유 ODV 생체이용률 결과
약물동력학적 파라미터 제제
에펙사 XR 실시예 1 실시예 3
AUC0 -24 (ng.h/㎖) 2578 2089 1978 1846
Cmax (ng/㎖) 83 77 63 64
tmax (h) 10.4 10.3 19.2 16.6
t1 /2 (h) 15.0 1.3 14.8 11.4
이들 결과는 본 발명의 제제가 시판되는 제제인 에펙사 XR보다 더 낮으며 더 늦게 일어는 Cmax를 가짐을 입증한다.
오심은 두 연구에서 기록된 주요 부작용이었다. 본 발명의 왁스 매트릭스 제제는 시판되는 벤라팩신 염산염 캡슐제인 에펙사 XR보다 덜 오심을 야기한다. 첫 번째 연구에서, 시판되는 제제가 37% 환자에서 오심을 일으킨 것에 비하여 실시예 1의 제제는 단지 20%의 환자에서 오심을 일으켰다. 두 번째 연구에서, 시판되는 제제를 사용한 경우 10%의 환자에서 오심을 일으킨 것에 비하여 실시예 3의 제제는 오심을 일으키지 않았다. 감소된 오심에 대한 설명의 관점에서, PK 데이타는 정보를 제공할 수 있다. AUC의 관점에서, 실시예 1 및 3의 제제는 시판되는 제품과 동일한 차수로 벤라팩신 및 ODV 둘 다에 대한 AUC를 가지며, 여전히 오심을 덜 유발하는데, 이는 전체 노출이 부작용의 표시가 아님을 암시한다. Cmax의 관점에서, 실시예 1, 실시예 3 및 시판되는 제품은 비록 에펙사 XR이 더 크지만 유사한 차수의 값을 가진다. 이것은 실시예 1 및 3에 의해 나타나는 오심의 감소가 단지 감소된 Cmax에 의해 일어난 것이 아님을 의미한다.

Claims (22)

  1. 위장 매질 중에서 가용성을 띠는 생물학적 활성 약물의 서방출을 위한 경구용 약학 또는 수의학 제형으로서,
    (i) 위장 매질 중에서 실질적으로 불용성을 띠는 제1 물질의 용융물 또는 블렌드로부터 형성되며, 활성 약물이 내부에 분산되어 있는 고형 코어, 및
    (ii) 용액, 분산액 또는 용융물로부터 상기 코어에 도포된 코팅으로서 위장 매질 중에서 불용성을 띠는 제2 물질 및 위장 매질 중에서 가용성을 띠는 성분을 포함하는 코팅
    을 포함하는 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코어가 약 25중량% 내지 약 75중량%의 제1 물질을 포함하는 것인 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 코어가 약 75중량% 내지 약 25중량%의 활성 약물을 포함하는 것인 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 희석제, 유동화제, 활택제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 충진제 또는 부형제 0 내지 50중량%를 포함하는 것인 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어 중의 상기 제1 물질이 소수성 왁스인 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 물질이 소수성 왁스인 제형.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 왁스가 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 모노스테아르산 글리세릴 또는 세토스테아릴 알코올 중 하나 이상으로부터 선택된 것인 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 성분이 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 것인 제형.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 중의 가용성 성분이 활성 약물을 포함하는 것인 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 활성 약물이 코어 중의 약물과 동일한 것인 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약물이 벤라팩신 염 산염인 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 물질 대 가용성 성분의 비율이 약 12:1 (중량/중량) 내지 약 1:10 (중량/중량)인 제형.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 물질 대 가용성 성분의 비율이 약 6:1 (중량/중량) 내지 4:1 (중량/중량)인 제형.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 물질 대 가용성 성분의 비율이 약 5:1 (중량/중량)인 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 희석제를 포함하는 것인 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 희석제가 미세결정질 셀룰로스인 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 유동화제를 포함하는 것인 약학 제형.
  18. 제17항에 있어서, 상기 유동화제가 이산화규소인 것인 약학 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 활택제를 포함하는 것인 약학 제형.
  20. 제19항에 있어서, 상기 활택제가 스테아르산마그네슘인 약학 제형.
  21. a) 제1 불용성 물질 및 활성 약물의 혼합물을 용융 과립화하고 형성된 과립을 압착하여 코어를 제공하는 단계;
    b) 상기 코어를 (i) 제2 물질과 가용성 성분으로 된 용액, 또는 (ii) 가용성 성분의 분산액을 함유하는 제2 물질의 용융물로 분무 코팅하는 단계; 및
    c) 적절한 경우 건조하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에서 청구된 약학 제형의 제조 방법.
  22. a) 제1 불용성 물질과 활성 약물을 건식 블렌딩하고 이 혼합물을 압착하여 코어를 제공하는 단계;
    b) 상기 코어를 (i) 제2 물질과 가용성 성분으로 된 용액, 또는 (ii) 가용성 성분의 분산액을 함유하는 제2 물질의 용융물로 분무 코팅하는 단계; 및
    c) 적절한 경우 건조하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에서 청구된 약학 제형의 제조 방 법.
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