CN102781425A - 含有维生素d类似物以及溶剂和表面活性剂混合物的皮肤用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开用于治疗皮肤疾病或病症的药物组合物，该药物组合物含有溶解于三组分表面活性剂-溶剂混合物中的作为活性成分的维生素D衍生物或类似物。

Description

含有维生素D类似物以及溶剂和表面活性剂混合物的皮肤用组合物
技术领域
本发明涉及皮肤用药物组合物，它含有在可药用载体中的作为治疗活性化合物的维生素D类似物以及溶剂和表面活性剂的混合物。
背景技术
银屑病为慢性炎性皮肤疾病，其外在表现为由于皮肤角化过度导致的红斑、干燥、脱屑斑块。斑块最常出现在肘部、膝盖和头皮处，但在身体的其它部位也可能会出现更为广泛的损害，最为显著的是腰骶部位。轻度至中度银屑病的常规治疗包括局部应用含有作为活性成分的皮质激素的组合物。虽然有效，但是皮质激素的缺点在于副作用较多，例如皮肤萎缩、皮肤条纹、痤疮、出疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素较深处的皮肤和酒糟鼻的色素减少。
然而，多年以来，银屑病的较好的非甾体治疗方法一直是采用制备成下列形式进行局部治疗：含有维生素D类似物卡泊三醇的软膏组合物(由LEO Pharma以或
Figure BDA00001990036200012
软膏的商品名上市销售)，含有卡泊三醇的溶液或霜剂组合物(由LEO Pharma以
Figure BDA00001990036200013
或
Figure BDA00001990036200014
霜剂的商品名上市销售)，含有卡泊三醇的混悬剂。软膏组合物中的溶剂为丙二醇，它具有增加活性成分向皮肤中渗透从而提高疗效的优点，但它对皮肤具有刺激性。因此，据已有报道，含有丙二醇的局部组合物在患者中时常导致接触性皮炎(有一个研究报道了许多对12.5%丙二醇的刺激性反应，参见M.Hannuksela等人，Contact Dermatitis 1,1975,第112－116页)，当丙二醇以高浓度使用时，刺激性反应的数量增加(综述：J.Catanzaro和J.Graham Smith,J.Am.Acad.Dermatol.24,1991，第90－95页)。由于卡泊三醇向皮肤中渗透性的改善是由于丙二醇的存在所导致的，因而
Figure BDA00001990036200015
软膏在银屑病损害的治疗中较
Figure BDA00001990036200016
霜剂更为有效，但也导致银屑病患者中皮肤刺激的比例显著增加。
因此，本发明的目的是提供含有作为活性成分的维生素D衍生物或类似物的局部用组合物，与
Figure BDA00001990036200021
软膏相比，该组合物具有皮肤渗透性和生物活性的特点，但是不含有丙二醇作为溶剂。
发明概述
人类皮肤，特别是外层角质层，为人类提供了对抗微生物病原体和有毒化学物质向其中渗透的有效屏障。皮肤的这个特征通常是有益的，但是对于药物的皮肤施用而言情况就变得复杂了，因为施用于皮肤病患者皮肤上的大量(即使不是大部分)活性成分无法渗透到其本应发挥其活性作用的皮肤的有效层。为了保证活性成分向真皮和表皮中充分渗透，通常是存在醇类溶剂(例如乙醇或二醇，如丙二醇)，活性成分通常最好处于溶解状态。丙二醇是公知的渗透促进剂，即它能够渗透进角质层并将载体中的低分子量成分(如治疗活性成分)“拖(draw)”进表皮。丙二醇自身能够导致显著的皮肤刺激性，它也能够将低分子量并可能具有刺激性的载体成分“拖”进表皮，导致常规载体(包括丙二醇)的整体刺激作用。为此，在治疗炎性皮肤疾病的组合物中作为溶剂的丙二醇的存在可能会加重皮肤的炎性响应。
在产生本发明的研究中，令人惊奇地发现，在过量水存在下能够自乳化形成微乳的一类某些三组分表面活性剂-溶剂混合物适合用于皮肤用局部组合物中。上述混合物也具有良好的增溶性能，能够溶解水微溶性活性成分，例如维生素D衍生物和类似物。该组合物易于涂布，因此可以提高患者的依从性，具有足够的物理和化学稳定性。在下面实施例7所述生物学试验中，申请人令人惊奇地发现：含有维生素D衍生物或类似物的本发明组合物能够使得靶基因抗菌肽高度激活，这说明活性成分能够被组合物施用其上的角质细胞吸收包涵，使得维生素D受体活化为更高的程度。尽管不希望受任何特定理论的限制，但是目前的假定是，当其透过有效皮肤层时，三组分表面活性剂-溶剂混合物改变了角质细胞的细胞壁，这种改变使得维生素D衍生物或类似物更易于被细胞摄取。尽管预期这种细胞壁改变导致的生物学活性的提高可能会使得皮肤刺激性增加，但是当本发明组合物在小型猪(minipig)(参见实施例8)或人类志愿者中进行局部耐受性研究时并不明显。
因此，本发明涉及皮肤用基本上无水的药物组合物，该药物组合物含有下列组分的各向同性的溶剂混合物：
(a)亲水性或亲脂性非离子表面活性剂；
(b)亲脂性非离子助表面活性剂；
(c)两亲性或非两亲性C6-22酰基甘油酯；
所述各向同性的溶剂混合物在过量水的存在下能够形成微乳；
该组合物还含有溶解(dissolved)或增溶(solubilized)在所述各向同性的溶剂混合物中的维生素D衍生物或类似物，以及可药用的基本上无水的脂质载体。
本发明组合物中包含的此类溶剂混合物在文献中已有报道。例如，US5,645,856公开了含有疏水性药物、可消化油类、亲水性表面活性剂和亲脂性表面活性剂的药物组合物。预期该组合物能够在口服给药时提高疏水性药物的溶解度，从而使得油性表面活性剂混合物在胃液中自乳化，导致微乳形成，从而使得药物能够更快和更完全地吸收。没有迹象表明，US5,645,856中公开的溶剂混合物能够引入皮肤用组合物中。
US 5,948,825公开了油包水型微乳，它含有油相、水相以及亲水性和亲脂性表面活性剂的组合，微乳中分散的油滴的粒径为0.4－100nm。预期所述微乳用于溶解于水相中的药用活性蛋白的系统传递，或者改善低分子量药物的生物利用度。没有迹象表明公开于US 5,948,825中的微乳能够引入皮肤用组合物中。
US 6,267,985公开了一种组合物，它含有甘油三酯以及两种亲水性表面活性剂或者一种亲水性表面活性剂和一种亲脂性表面活性剂，还含有增溶在甘油三酯或甘油三酯-表面活性剂混合物中的活性成分。当与水以1:100的比例混合时，该组合物能够形成澄清的含水分散液。该组合物预期用于口服给药以改善活性成分在胃肠道中的吸收。没有表明将该混合物与赋形剂混合能够使其适合于皮肤应用。
M.Grove等人，European Journal of Pharmaceutical Sciences 28,2006,第233－242页公开了一种药用传递系统，它含有脂质、表面活性剂和助表面活性剂以及作为活性成分的维生素D类似物(西奥骨化醇)。当用水稀释时，该系统能够形成微乳，乳滴大小为30nm。当其口服给药于大鼠时，相对于单独存在于脂质中的制剂，西奥骨化醇的生物利用度没有得到改善，而于40℃/75%RH的条件下放置3个月后化学稳定性降低到可接受的限度以下。没有迹象表明，Grove等人公开的药物传递系统适合于引入皮肤用组合物中或者能够使得该组合物中包含的维生素D类似物获得充分的化学稳定性。
本发明组合物含有一或多种适用于皮肤应用的赋形剂，可以皮肤施用，所以本发明组合物不同于在上述出版物中公开的那些组合物。特别的是，基本上无水的脂质载体能够在组合物施用的皮肤的表面上形成一个封闭层，从而使得皮肤蒸发或分泌的水分能够在皮肤表面与封闭层之间聚集。由此当水分的量预计不足以使得各向同性的溶剂混合物自乳化形成微乳时(例如上述出版物中公开的那样)，能够导致有序结构(ordered structure)的形成，例如液晶、层状相或胶团，本发明的组合物含有增溶的或溶解的活性成分，这取决于存在的水的量。因为表面活性剂可以调节细胞膜以增加其对于小分子化学物质(例如维生素D衍生物或类似物)的渗透性，所以组合物中存在的表面活性剂和助表面活性剂有助于活性成分的渗透。
另一方面，本发明涉及用于预防或治疗皮肤疾病或病症的本文中所述的药物组合物。
附图说明
图1为含有MCT以及Cremophor RH40和Akoline MCM的各向同性的溶剂混合物的三元相图。实线代表当向1g的混合物中加入250ml水时形成微乳的区域，虚线代表其中混合物为单相的区域。
图2为含有LCT以及Cremophor RH40和油酸甘油酯(Peceol)的各向同性的溶剂混合物的三元相图。实线代表当向1g的混合物中加入250ml水时形成微乳的区域，虚线代表其中混合物为单相的区域。
图3为本发明组合物中卡泊三醇渗透进入皮肤以及通过皮肤流动的图，如下面实施例6中所示。该图显示显著量的卡泊三醇渗透进入皮肤的有效层，而只有较小的量通过皮肤穿透进入接收池液体(receptor fluid)。
图4为通过维生素D3激活人类角质细胞中编码抗菌肽的基因的示意图。抗菌肽基因活化的机理可以用在采用重组人表皮(将人角质细胞进行培养以便于形成具有人类皮肤特征的表皮层)的生物学试验中，根据下面实施例7中所详述的方法，将含有卡泊三醇的本发明组合物应用于该表皮上以激活抗菌肽。
图5为显示与
Figure BDA00001990036200051
霜剂相比本发明组合物(组合物1A)的疗效的图，两者均为每天一次应用于银屑病斑上，共使用29天，通过总临床评分(TCS)确定疗效。
发明详述
定义
在本文中，术语“非离子表面活性剂”表示含有亲水性和疏水性部分的表面活性剂，其中亲水性部分虽然不携带电荷，但其表面活性源于高极性基团，例如聚氧乙烯基团。为了实现本发明的目的，亲水性表面活性剂是HLB值(亲水性-亲脂性平衡值)为10－18的水包油型表面活性剂，亲脂性表面活性剂是HLB值为2－9(特别是3－7)的油包水型表面活性剂。
术语“各向同性的溶剂混合物”表示溶剂和/或表面活性剂的混合物，它能够增溶或溶解维生素D衍生物或类似物，其物理性质不取决于方向性。
术语“维生素D衍生物”表示维生素D3的具有生物学活性的代谢物，例如骨化三醇，或者表示此类代谢物的前体，例如阿法骨化醇。
术语“维生素D类似物”表示采用侧链修饰和/或骨架自身修饰的包含维生素D骨架的合成化合物。该类似物对维生素D受体具有与天然存在的维生素D化合物类似的生物学活性。
“卡泊三醇”是具有下列结构的维生素Ｄ类似物：
Figure BDA00001990036200052
已经发现，卡泊三醇具有两种晶型，一种无水物和一种单水合物。卡泊三醇单水合物及其制备公开于WO 94/15912。
术语“储存稳定性”表示组合物所具有的化学和物理稳定性，其特征在于使得组合物在冷冻条件下或者优选于室温下能够储存足够长的时间以使得组合物的商业流通成为可能，例如储存至少12个月，特别是至少18个月，优选至少2年。
术语“化学稳定性”或“化学稳定的”表示在产品的储存期内(通常为2年内)不多于10%(优选不多于6%)的维生素D衍生物或类似物降解。通过使得组合物于40℃进行加速稳定性实验可以获得于室温下的化学稳定性的近似值。如果于40℃放置3个月后少于约10%的物质降解，则通常相当于于室温下的储存期为2年。具体对于卡泊三醇而言，“化学稳定性”是指在成品药物中的卡泊三醇不会在经过一段时间后大量降解为24-表卡泊三醇或卡泊三醇的其它降解产物。
术语“C6-22酰基甘油酯”表示C6-22脂肪酸的甘油三酯或者单-和二甘油酯的混合物或者单-、二-和三甘油酯的混合物。
术语“中链甘油三酯”表示链长为6－12个碳原子的脂肪酸的甘油三酯。此类中链甘油三酯的常见示例为辛酸(C8)和癸酸(C10)甘油三酯的混合物，例如上市产品商品名为Miglyol 812。
术语“物理稳定性”或“物理稳定的”是指组合物在产品的储存期内能够保持其宏观和微观外貌，例如维生素D衍生物或类似物不会自溶剂相中沉淀出来，或者溶剂相和载体相没有肉眼可见的相分离出现。因此，其中各向同性的溶剂混合物能够与脂质载体完全混溶的组合物以及其中各向同性的溶剂混合物的微小液滴能够均匀分布在脂质载体中的组合物在本文中都可以认为是物理稳定的。
术语“基本上无水的”是指亲脂性载体或介质中游离水的量与载体或介质的量的重量比低于2%，优选低于约1%，例如低于0.5%。
术语“增溶能力”表示本文中公开的各向同性的溶剂混合物溶解指定物质的性能，表示为使得物质完全溶解所需要的量。
术语“生物学活性”是指当在本发明组合物中应用于皮肤时维生素D衍生物或类似物的活性。根据下面实施例7中详述的方法，可以通过在重组人表皮模型中测定表达生物标记物抗菌肽的靶基因的激活的体外实验来测定组合物的生物学活性，所述重组人表皮模型含有培养的人角质细胞。
术语“皮肤渗透性(skin penetration)”是指活性成分向皮肤的不同层的扩散，即角质层、表皮和真皮。
术语“皮肤穿透性(skin permeation)”是指化学成分通过皮肤向全身循环中的流动，或者在下面实施例2中所示的体外实验的情况下，实验中采用的Franz细胞装置中的受体的流动。
本发明实施方案
在一个实施方案中，本发明组合物包含选自下列的维生素D衍生物或类似物：卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕里骨化醇和阿法骨化醇。在目前优选的实施方案中，组合物包含作为维生素D类似物的卡泊三醇或卡泊三醇单水合物。
在一个实施方案中，各向同性的混合物中非离子表面活性剂的量与混合物的量的重量比为约5%至约90%，或者约10%至约70%，特别是约30%至约60%，例如约40%至约50%。
在目前优选的实施方案中，非离子表面活性剂为HLB值>9的亲水性表面活性剂。该亲水性表面活性剂可以例如为其中氧乙烯基团与甘油酯基团的摩尔比至少为20的植物油的聚乙二醇酯，此类酯选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如PEG 20、30、35、38、40、50或60蓖麻油或者PEG 20、25、30、40、45、50、60或80氢化蓖麻油、PEG 20或60玉米油甘油酯、PEG 20或60杏仁油甘油酯或者PEG 40棕榈仁油。
在一个实施方案中，各向同性的混合物中非离子表面活性剂的量与混合物的量的重量比为约5%至约90%，或者约10%至约50%，特别是约20%至约40%，例如约25%至约30%。
在另一个目前优选的实施方案中，表面活性剂和助表面活性剂均为HLB值<9的亲脂性表面活性剂。
亲脂性表面活性剂可以选自：C6-22脂肪酸的单甘油酯，例如单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯；C6-22脂肪酸的二甘油酯，例如二月桂酸甘油酯；C6-22脂肪酸的单-和二甘油酯，例如辛酸/癸酸单-和二甘油酯或者单和二蓖麻酸甘油酯；C6-22脂肪酸的丙二醇酯，例如单辛酸丙二醇酯或单月桂酸丙二醇酯；二乙二醇单烷基醚，例如二乙二醇单乙醚；C6-22脂肪酸聚甘油酯，例如聚甘油基-3-二异硬脂酸酯；甘油三酯/植物油的聚乙二醇酯，含有摩尔比为4－8的聚氧乙烯与甘油酯，例如PEG-6玉米油酯、PEG-6杏仁油酯、PEG-6杏核油酯、PEG-6橄榄油酯、PEG-6花生油酯、PEG-6棕榈仁油酯或氢化棕榈仁油酯、PEG-6三油酸酯或PEG-8玉米油酯；或聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。
在其中表面活性剂和助表面活性剂均为亲脂性表面活性剂的实施方案中，表面活性剂和助表面活性剂优选选自不同种类的化学表面活性剂。
在一个实施方案中，各向同性的溶剂混合物中C6-22酰基甘油酯的量与混合物的量的重量比为约5%至约90%，或约10%至约70%，例如约15%至约40%，如约20%至约30%。C6-22酰基甘油酯可以例如为：非两亲性C6-22脂肪酸甘油酯，选自酸值为0、1或更低的高纯化植物油，即含有极少或不含酸性反应物质，例如游离脂肪酸，例如药用级中链甘油三酯、长链甘油三酯或蓖麻油；或两亲性C6-22酰基甘油酯，选自辛酸/癸酸单-和二甘油酯以及辛酸/癸酸单-、二和三甘油酯。
第一种表面活性剂:第二种表面活性剂:C6-22酰基甘油酯的比例最好为约2:1:1，因为该比例可以形成如图1、2和3所示的单相系统。单相系统的形成被认为是有益的，因为此类系统通常是物理稳定的，即通常不会产生相分离。
自文献中可以获知，皮肤用组合物中大量表面活性剂的存在可能产生严重的皮肤刺激。本发明组合物中包含的各向同性溶剂混合物能够很好地有助于溶解难溶性化合物，例如维生素D衍生物或类似物。其中混合物较混合物中单一组分能更有效地溶解活性成分的高增溶性能使其能够使用较少量的表面活性剂，从而在降低皮肤刺激的风险的同时保持较高的生物学活性。因此，与上述出版物中公开的口服使用的组合物不同，各向同性的溶剂混合物仅仅构成了组合物的一小部分，脂质载体和任选的其它赋形剂组成了组合物的其余部分。因此，各向同性的溶剂混合物可以占组合物的重量比为约1－20%，例如约5－15%或约8－12%或约9－11%，例如约10%的重量比。
在本发明的特别优选的组合物中，C6-22酰基甘油酯为中链甘油三酯，表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油，助表面活性剂为辛酸/癸酸单-和二甘油酯；或者C6-22酰基甘油酯为长链甘油三酯，表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油，助表面活性剂为辛酸/癸酸单-和二甘油酯；或者C6-22酰基甘油酯为辛酸/癸酸单-、二-和三甘油酯，表面活性剂为PEG-6棕榈仁油，助表面活性剂为聚甘油基-3-二异硬脂酸酯、PEG-6玉米油、乙二醇单乙醚、丙二醇单月桂酸酯或丙二醇单辛酸酯。
脂质载体可以是碳水化合物或者链长范围在C5-C60的碳水化合物的混合物。常用软膏载体为凡士林或白软石蜡(它由约C40-44的不同链长的碳水化合物组成)，或者为凡士林和液体链烷烃(它由约C28-40的不同链长的碳水化合物组成)的混合物。尽管凡士林使得治疗的皮肤表面形成封闭，减少了水分透皮的损失并增强了组合物中活性成分的治疗作用，但是它具有油腻和/或发粘的感觉，这种感觉在施用后会持续相当长一段时间，并且它不易于涂抹。因此，优选采用由链长较短的碳水化合物构成的链烷烃，例如由链长C14-16、C18-22、C20-22、C20-26的碳水化合物或其混合物构成的链烷烃(通过气象色谱确定链烷烃中碳水化合物的构成)。已经发现，此类链烷烃在化妆品上更容易接受，因为它们在应用时粘性和/或油腻感不强并且更易于涂抹。因此，期望它们能够提高患者的依从性。适当的此类链烷烃(称为凡士林冻(petrolatum jelly))由Sonneborn制造，以商品名Sonnecone上市销售，即Sonnecone CM、Sonnecone DM 1、Sonnecone DM2和Sonnecone HV。这些链烷烃还公开于并定性于WO 2008/141078，它引入本文作为参考。
为了赋予本发明组合物需要的粘度，它可以适当地包含亲脂性的增加粘度的成分，例如蜡。该蜡可以是由高分子量碳水化合物(例如饱和的C35-70烷烃)的混合物组成的矿物蜡，例如微晶蜡。或者，所述蜡可以是植物蜡或动物蜡，例如C14-32脂肪酸和C14-32脂肪醇的酯，例如蜂蜡。增加粘度的成分的量取决于成分的增粘力(viscosifying power)，但其范围通常为组合物重量的约1－20%。当增加粘度的成分为微晶蜡时，它通常的量为组合物重量的约5－15%，例如约10%。
组合物另外可以含有软化剂，它可以软化银屑病斑的增厚的表皮。本发明所包含的适当的软化剂可以是硅蜡(silicone wax)或挥发性硅油，因为硅酮的存在有助于卡泊三醇向皮肤的渗透。已经发现，含有硅油的组合物能够使得皮肤的刺激性减轻。本发明中使用的适当的硅油选自环甲硅油、二甲硅油。本发明中使用的硅油的量通常占组合物重量的约1至约10%，例如约5%。
在
Figure BDA00001990036200101
软膏中，丙二醇的存在被认为是许多患者感受到的皮肤刺激性的主要原因。然而，已经发现，卡泊三醇自身在某些患者中具有较轻的刺激性(A.Fullerton和J.Serup,Br,J.Dermatol.137,1997,第234－240页和A.Fullerton等,Br.J.Dermatol.138,1998,第259-265页)。因此，在本发明中含有抗刺激性的化合物是有益的，所述化合物例如甘油、丁二醇、山梨醇、蔗糖、糖精、薄荷醇或烟酰胺。甘油被描述为能够保护皮肤对抗刺激的物质(J.Bettinger等人,Dermatology 197,1998,第18－24页)，已经发现其能够以剂量-依赖模式减少IL-la的释放：因此，与甘油在卡泊三醇软膏中的重量比为10%相比，甘油在卡泊三醇软膏中的重量比为15%时能够显著降低IL-1a释放的水平，而甘油在卡泊三醇软膏中的重量比为10%较甘油在卡泊三醇软膏中的重量比为5%也能够显著降低IL-1a释放的水平。
然而，除了抗刺激作用外，还令人惊奇地发现，甘油还能够增强卡泊三醇的生物学活性，因为已经发现组合物中低剂量的甘油能够增加抗菌肽的表达(参见下面实施例7中所述)，即当甘油量为5%的重量比时分别较甘油的量为10%或15%的重量比时有更多的抗菌肽的表达。这说明当含有甘油时，有利的抗刺激作用与有利的增强作用之间存在平衡。申请人发现，本发明组合物中含有约5－10%重量比的甘油能够产生显著的抗刺激作用，并且能够显著增强卡泊三醇生物学活性。
卡泊三醇已知为对酸性条件(在含水组合物中pH低于约7.0或者在非水组合物中的酸性反应物)极为敏感的物质，酸性条件能够使得卡泊三醇快速降解。为了保证在组合物储存期内该物质的足够的化学稳定性，其中含有能够中和酸性杂质的化合物是明智之举，所述杂质可能存在于组合物中的一或多种赋形剂中，危害卡泊三醇的化学稳定性。酸中和化合物优选选自缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂，使用的量为组合物的约0.025－0.1%的重量比。酸中和化合物也可以是叔胺，例如三乙醇胺、氨丁三醇、单乙醇胺或二乙醇胺，它们在组合物中的量约为0.1－2%的重量比。
在一个具体实施方案中，本发明组合物包含：
0.003－0.008%w/w的卡泊三醇单水合物，
2－3%w/w的中链或长链甘油三酯，
2－3%w/w的辛酸/癸酸单-和二甘油酯，
4－6%w/w的PEG40氢化蓖麻油，
0.5－1.5%w/w的三乙醇胺，
85－95%w/w的链烷烃载体。
在另一个具体实施方案中，本发明组合物包含：
0.003－0.008%w/w的卡泊三醇单水合物，
0.5－1.5%w/w的辛酸/癸酸-、二-和三甘油酯，
10－20%w/w的PEG-6玉米油，
5－15%w/w的3-二异硬脂酸聚甘油酯、二乙二醇单乙醚或丙二醇单月桂酸酯或单辛酸酯，
0.5－1.5%w/w的三乙醇胺，
75－80%w/w的链烷烃载体。
本发明组合物也可以包含常用于皮肤制剂的其它成分，例如抗氧剂(如α－生育酚)、防腐剂、乙二胺四乙酸钠、色素、皮肤软化剂、皮肤愈合剂和皮肤调理剂(如尿素、尿囊素或没药醇)，参见CTFA Cosmetic IngredientsHandbook(化妆品组分手册),第二版，1992。
通过局部给予需要此类治疗的患者有效量的本发明组合物，本发明组合物可以用于治疗银屑病、脂溢样银屑病、掌跖脓疱病、皮炎、鱼鳞癣(ichtyosis)、酒糟鼻和痤疮以及相关皮肤疾病。所述方法包括每日一次或二次给予足够治疗量的所述组合物。为此，本发明组合物优选含有约0.001－0.5mg/g(优选约0.002－0.25mg/g，特别是0.005－0.05mg/g)的维生素D衍生物或类似物。本发明组合物可以有益地用于这些皮肤疾病的维持治疗，即在可见症状消失后持续治疗以延缓症状的再次发生。
为了更有效地治疗急性期的银屑病和其它皮肤疾病，在组合物中包含一或多种其它治疗活性成分可能是需要的。此类其它活性成分的示例包括但不限于抗炎药，例如皮质激素类，例如倍他米松或其酯，如戊酸酯或二丙酸酯；氯倍他索或其酯，例如丙酸酯；氢化可的松或其酯，例如乙酸酯；非甾体抗炎药，例如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康或萘丁美酮；磷酸二酯酶4抑制剂(例如公开于WO 2008/077404、WO 2008/104175、WO2008/128538或WO 2010/069322中的PDE4抑制剂)；或p38MAP激酶抑制剂(例如公开于WO 2005/009940或WO 2006/063585中的p38MAP激酶抑制剂)。
通过下列实施例进一步阐述了本发明，这些实施例并非要以任何方式限定本发明所要求保护的范围。
实施例1
本发明组合物
  成分(mg/g)   组合物1A   组合物1B
  卡泊三醇单水合物   0.05   0.05
  中链甘油三酯(Miglyol 812)   25
  长链甘油三酯(芝麻油)   25
  辛酸/癸酸甘油酯(Akoline MCM)   27
  甘油单油酸酯40(Peceol)   27
  聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)   48   48
  白软石蜡   890   890
  三乙醇胺   10   10
通过将中链甘油三酯、辛酸/癸酸甘油酯和聚氧乙烯40氢化蓖麻油混合并于50℃采用磁力搅拌器搅拌混合物15分钟，制备组合物1A。采用磁力搅拌器搅拌15分钟，将卡泊三醇单水合物于40℃溶于该混合物中。将白软石蜡于80℃熔融，将三乙醇胺溶于熔融的石蜡中。将含有卡泊三醇的三组分表面活性剂-溶剂混合物加至熔融的链烷烃中并搅拌直到软膏混合物变得均匀。在搅拌下将均匀的软膏冷却至30℃，填充到15g铝管中。组合物1B根据类似的方法制备，但是采用甘油单油酸酯40作为助表面活性剂代替辛酸/癸酸甘油酯。
于40℃测试该组合物的化学稳定性3个月。结果显示卡泊三醇在该条件下具有满意的稳定性。
实施例2
本发明组合物
Figure BDA00001990036200131
组合物2A-2F根据组合物1A的类似方法制备，但是采用上表中所示表面活性剂、助表面活性剂和溶剂进行适当地替代。
于40℃测试该组合物的化学稳定性3个月。结果显示卡泊三醇在该条件下具有满意的稳定性。
实施例3
本发明组合物
Figure BDA00001990036200141
组合物3A-3H根据实施例1中所述制备，但是采用上面表中所示的适当量的溶剂、表面活性剂和助表面活性剂。
实施例4
本发明组合物
Figure BDA00001990036200142
组合物4A-4L根据实施例1中所述制备，但是采用上面表中所示的适当量的溶剂、表面活性剂和助表面活性剂。
实施例5
本发明组合物
Figure BDA00001990036200152
组合物5A-5G根据实施例1中所述制备，但是采用上面表中所示的适当量的白凡士林。
实施例6
穿透实验
为了研究卡泊三醇自本发明组合物向皮肤的渗透(penetration)和穿透(permeation)，进行了皮肤扩散实验。采用自猪耳朵获取的完整厚度皮肤进行实验。使用前将耳朵于-18℃冷冻。在实验前一天，将耳朵置于冰箱中(5±3℃)缓慢解冻。在实验的当天，采用兽医用毛发修剪器除去毛发。采用手术刀清理皮下脂肪，自每个耳朵切下两块皮肤，固定在均衡秩序(in a balancedorder)的Franz扩散池中。
根据TJ.Franz,“采用有限剂量技术作为有效体外模型进行人体经皮吸收研究(The finite dose technique as a valid in vitro model for the studyof percutaneous absorption in man)”,Current Problems in Dermatology,1978,J.W.H.Mall(Ed.),Karger,Basel,第58－68页所述基本类似的方法，采用有效扩散面积为3.14cm2并且接受池体积范围为8.6－11.1ml的静态Franz扩散池。测定每一个池的具体体积并记录。将磁棒置于每个池的接受池隔间。将皮肤固定后，将生理盐水(35℃)注入每个接受池间隔内用于皮肤的水化。将池置于温控水浴中，将水浴置于设定为400rpm的磁力搅拌器上。水浴中的循环水保持在35±1℃，使得皮肤表面的温度保持在约32℃。1小时后，采用接受池介质替换盐水，所述介质为pH 7.4的0.04M等张磷酸盐缓冲液(35℃)，它含有4%牛血清白蛋白。在整个实验期间保持皮肤的周围环境，即接受池介质中活性化合物的浓度低于介质中化合物溶解度的10%。
每个实验组合物的体外皮肤渗透实验一式六份进行(即n=6)。每个实验组合物于0小时以预定剂量4mg/cm2涂布到皮肤上。采用玻璃刮刀进行涂布，测定残留量的组合物从而获得实际涂布到皮肤上组合物的量。
皮肤穿透实验进行21小时。然后自下列区间间隔收集样本：
采用
Figure BDA00001990036200161
胶带(直径22mm,CuDerm Corp.,Dallas,Texas,USA)，通过胶带剥离10次收集角质层样本。将每个胶带条置于实验区，采用标准压力5秒，以轻柔、连续的动作自实验区移除胶条。每个重复胶条的撕裂方向不同。然后以类似的方式自皮肤上取得存活的表皮和真皮的样本。
收集并分析保持在扩散池中的接受池液体的样本(1ml)。
通过LC质谱测定样本中卡泊三醇的浓度。
结果在图3中给出，它显示了有效皮肤(viable skin)(真皮和表皮)和接受池液体中测得的卡泊三醇的量，表示为使用剂量的%。在接受池液体中存在极少使用的卡泊三醇，这说明当本发明组合物体内应用时，只有少量的活性成分通过皮肤穿透到全身循环中，因此最大化地降低了全身副作用的风险。
实施例7
组合物的生物学活性
如图4所示，抗菌肽为在人角质细胞中表达的抗微生物肽。皮肤感染或者皮肤屏障的破坏极大地诱导了抗菌肽的表达。在银屑病中，抗菌肽的水平在银屑病患者的破损皮肤中增加。已经发现，通过与维生素D受体结合，编码抗菌肽的基因的表达可以通过维生素D3或维生素D类似物如卡泊三醇诱导(参见TT Wang等,J.Immunol.173(5),2004,第2909－2912页;J Schauber等,Immunology 118(4),2006,第509－519页;Schauber和Gallo,J.Allergy Clin Immunol 122,2008,第261－266页;M.Peric等,PloS One 4(7),July 22,2009,e6340)。这个发现已经被用于开发成了一个测定方法：通过测定编码抗菌肽的基因的诱导水平，可以测定实验组合物中卡泊三醇在人角质细胞中的摄取和生物学活性。
在所述测定方法中，根据上面实施例1中所述方法制备的组合物1A一式三份局部涂布于重建的人表皮上，该表皮由以10μl的量在0.5cm2聚碳酸酯过滤器(获自
Figure BDA00001990036200171
Laboratories,Nice,France)上温育12天的正常人角质细胞构成。将该组织处理两天，随后自聚碳酸酯过滤器上分离表皮，在液氮中骤然冷冻。RNA自细胞中提取，cDNA通过常规方法合成。根据Applied  Biosystems：CAMP Hs0018038m1和GAPDHHs99999905m1，采用下列实验方法进行实时定量PCR(qPCR)。抗菌肽的表达归一化为GAPDH，通过与
Figure BDA00001990036200181
软膏比较进行相对定量。
以此种方式进行三次连续实验。在抗菌肽的生物学活化中，与
Figure BDA00001990036200182
软膏所获得的结果比较，前两个试验显示6.2和5.7倍的增加，而第三个实验的结果显示有12.9倍的增加。
当采用组合物1B(根据实施例1中所述方法制备)在该实验方法中进行测试时，在抗菌肽的生物学活化中，与
Figure BDA00001990036200183
软膏所获得的结果比较，两个实验的结果分别显示有2.7和1.5倍的增加。
在下面表1中列示了组合物3A、3H、3G和4A-F在该实验方法中测试所获得的结果。
  组合物   抗菌肽在生物学活化中增加的倍数
  3A   1.5
  3H   2.40
  3G   5.35
  4A   3.17
  4B   0.95
  4C   1.69
  4D   1.63
  4E   1.25
  4F   0.91
表1本发明化合物的生物学活性。
实施例8
迷你猪的局部耐受性实验
将实施例1的组合物1A每天一次通过皮肤施用给予迷你猪共4周，评价其局部耐受性。每天动物都暴露于实验物8小时。
实验在10只雌性
Figure BDA00001990036200184
SPF迷你猪中进行。每只动物上有6处施用部位，每个施用部位接受250mg体积的实验制剂。每天记录临床症状，在给药开始前每天对施用部位的皮肤反应评分，另外，在尸检的当天对有红斑和水肿的部位评分。记录每天的食物消耗和每周的体重。在治疗期结束时，对所有的动物进行全身尸检(gross necropsy)，通过病理组织学检查收集皮肤样本。
结果显示：实验期间没有观察到与治疗相关的不良临床症状。在组合物1A中没有观察到与红斑有关的评分。该结果显示本发明组合物在人类患者应当也具有良好的耐受性。
实施例9
银屑病患者的斑块实验
在银屑病斑块实验中对化合物1A进行了测试。该实验包括筛查访问期(screening visit)、洗脱期(wash-out period)(如果需要)、29天的治疗期，并且如果适当的话，还包括随访期。治疗开始前的15天内，对适合参加实验的患者进行筛查访问。如果患者采用了抗银屑病治疗或其它相关药物治疗，则在第1天前(访问2)完成洗脱期(至多15天)。治疗产品、实验产品和参比产品
Figure BDA00001990036200191
霜剂)每天给予一次，每周6天(周日除外)，共给药4周。患者在选自预先确定的银屑病损害处的2cm直径的实验部位上接受了实验药物。在治疗期每周二次进行临床评价。另外，在第1天进行皮肤厚度的超声测定(基线)，在实验期和治疗期结束时超声测定三次。
主要响应标准是与基线比较在治疗期结束时临床症状(红斑、脱屑和渗透物的总和)的临床总评分(TCS)的绝对变化。在治疗结束时以及每次评价时也通过超声测定了总损害厚度的变化，并与基线进行了比较。
图5显示的结果说明：当采用组合物1A治疗银屑病斑块时，与采用
Figure BDA00001990036200192
霜剂处理相比，TCS的改善更为明显并且起效更快。
实施例10
本发明组合物
  成分(mg/g)   组合物6A
  卡泊三醇单水合物   0.05
  PDE4抑制剂化合物   2.5
  中链甘油三酯(Miglyol 812)   25
  辛酸/癸酸甘油酯(Akoline MCM)   27
  甘油单油酸酯40(Peceol)
  聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)   48
  白软石蜡   887.5
  三乙醇胺   10
  成分(mg/g)   组合物6B
  卡泊三醇单水合物   0.0522
  PDE4抑制剂化合物   2.5
  中链甘油三酯(Miglyol 812)   25
  辛酸/癸酸甘油酯(Akoline MCM)   27
  聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)   48
  三乙醇胺   10
  微晶蜡   100
  白凡士林(Sonnecone DM1)   ad 1g
  成分(mg/g)   组合物6C
  卡泊三醇单水合物   0.0522
  PDE4抑制剂化合物   2.5
  中链甘油三酯(Miglyol 812)   15
  辛酸/癸酸甘油酯(Akoline MCM)   70
  聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)   15
  白软石蜡   887.5
  三乙醇胺   10
组合物6A、6B和6C根据实施例1中公开的方法制备，但是加入PDE4化合物。

Claims (29)

1.皮肤施用的基本无水的药物组合物，该药物组合物包括下列物质的各向同性的溶剂混合物：
(a)亲水性或亲脂性非离子表面活性剂；
(b)亲脂性非离子助表面活性剂；
(c)两亲性或非两亲性的C6-22酰基甘油酯；
所述各向同性的溶剂混合物在过量水存在下能够形成微乳；
该组合物还包括溶解于或增溶于所述各向同性的溶剂混合物中的维生素D衍生物或类似物以及可药用的基本无水的脂质载体。
2.权利要求1的组合物，其中所述维生素D衍生物或类似物选自卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕里骨化醇和阿法骨化醇。
3.权利要求2的组合物，其中所述维生素D类似物为卡泊三醇或卡泊三醇单水合物。
4.权利要求1－3中任一项的组合物，其中所述各向同性的混合物中的表面活性剂占混合物的重量比为约5%至约90%或约10%至约70%，特别是约30%至约60%，例如约40%至约50%。
5.权利要求1－4中任一项的组合物，其中所述非离子表面活性剂为HLB值>9的亲水性表面活性剂。
6.权利要求5的组合物，其中所述亲水性表面活性剂为其中氧乙烯基团与甘油酯基团的摩尔比至少为20的植物油的聚乙二醇酯，此类酯选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如PEG 20、30、35、38、40、50或60蓖麻油或者PEG 20、25、30、40、45、50、60或80氢化蓖麻油、PEG 20或60玉米油甘油酯、PEG 20或60杏仁油甘油酯或者PEG 40棕榈仁油。
7.权利要求1－6中任一项的组合物，其中所述各向同性的混合物中的非离子助表面活性剂占混合物的重量比为约5%至约90%或约10%至约50%，特别是约20%至约40%，例如约25%至约30%。
8.权利要求7的组合物，其中所述表面活性剂和助表面活性剂均为HLB值<9的亲脂性表面活性剂。
9.权利要求1的组合物，其中所述亲脂性表面活性剂选自C6-22脂肪酸的单甘油酯，例如单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯；C6-22脂肪酸的二甘油酯，例如二月桂酸甘油酯；C6-22脂肪酸的单-和二甘油酯，例如辛酸/癸酸单-和二甘油酯或者单和二蓖麻酸甘油酯；C6-22脂肪酸的丙二醇酯，例如单辛酸丙二醇酯或单月桂酸丙二醇酯；二烷二醇单烷基醚，例如二乙二醇单乙醚；甘油三酯/植物油的聚乙二醇酯，含有摩尔比为4－8的氧乙烯与甘油酯，例如PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-6杏核油、PEG-6橄榄油、PEG-6花生油、PEG-6棕榈仁油或氢化棕榈仁油、PEG-6三油精或PEG-8玉米油；或聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。
10.权利要求8或9中任一项的组合物，其中所述表面活性剂和助表面活性剂均为选自不同种类的化学表面活性剂的亲脂性表面活性剂。
11.权利要求1－10中任一项的组合物，其中各向同性的溶剂混合物中的C6-22酰基甘油酯的量占混合物的量的重量比为约5%至约90%或者约10%至约70%，例如约15%至约40%，如约20%至约30%。
12.权利要求1－11中任一项的组合物，其中所述C6-22酰基甘油酯为：选自高纯化植物油的非两亲性C6-22酰基甘油酯，例如中链甘油三酯、长链甘油三酯或蓖麻油；或为两亲性C6-22酰基甘油酯，选自辛酸/癸酸单-和二甘油酯以及辛酸/癸酸单-、二和三甘油酯。
13.权利要求1－12中任一项的组合物，其中表面活性剂:助表面活性剂:C6-22酰基甘油酯的比例为2:1:1。
14.权利要求1－13中任一项的组合物，其中所述权利要求1的各向同性的溶剂混合物占组合物的重量比为约1－20%，例如约5－15%或约8－12%或约9－11%，例如约10%。
15.权利要求1－14中任一项的组合物，其中所述C6-22酰基甘油酯为中链甘油三酯，表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油，助表面活性剂为辛酸/癸酸单-和二甘油酯；或者其中C6-22酰基甘油酯为长链甘油三酯，表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油，助表面活性剂为辛酸/癸酸单-和二甘油酯；或者所述C6-22酰基甘油酯为辛酸/癸酸单-、二-和三甘油酯，表面活性剂为PEG-6棕榈仁油酯，助表面活性剂为聚甘油基-3-二异硬脂酸酯、PEG-6玉米油、二乙二醇单乙醚、丙二醇单月桂酸酯或丙二醇单辛酸酯。
16.权利要求1－15中任一项的组合物，其中所述脂质载体包括至少一种链烷烃，该链烷烃选自由链长C5-C60的碳水化合物构成的链烷烃，所述链长范围在C14-16、C18-22、C20-22、C20-26、C28-40和C40-44(根据气相色谱法测定)或其混合物。
17.权利要求1－16中任一项的组合物，该组合物还包括增强粘度的成分。
18.权利要求17的组合物，其中所述增强粘度的成分为蜡。
19.权利要求1－18中任一项的组合物，该组合物还包括硅蜡或挥发性硅油。
20.权利要求19的组合物，其中所述挥发性硅油为环甲硅油或二甲硅油。
21.权利要求1－19中任一项的组合物，该组合物还包括抗刺激性的化合物。
22.权利要求21的组合物，其中所述抗刺激性的化合物为甘油、丁二醇、山梨醇、蔗糖、糖精、薄荷醇或烟酰胺。
23.权利要求1－22中任一项的组合物，该组合物还包括能够中和酸性杂质的化合物，所述杂质对组合物中的维生素D衍生物或类似物的化学稳定性有害。
24.权利要求23的组合物，其中所述化合物为胺，例如三乙醇胺、氨丁三醇、单乙醇胺或二乙醇胺。
25.权利要求1－24中任一项的组合物，该组合物还包括约0.001－0.5mg/g维生素D衍生物或类似物，优选约0.002－0.25mg/g，特别是0.005－0.05mg/g。
26.权利要求1－25中任一项的组合物，该组合物还包括一或多种其它治疗活性成分。
27.权利要求26的组合物，其中所述此类其它活性成分选自：抗炎药，例如皮质激素类，如倍他米松及其酯，例如戊酸酯或二丙酸酯；氯倍他索或其酯，例如丙酸酯；氢化可的松或其酯，例如乙酸酯；非甾体抗炎药，例如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康或萘丁美酮；磷酸二酯酶4抑制剂或p38MAP激酶抑制剂。
28.权利要求1－27中任一项的组合物，该组合物用于治疗皮肤疾病或病症。
29.权利要求28的组合物，其中所述皮肤疾病或病症为银屑病、脂溢样银屑病、掌跖脓疱病、皮炎、鱼鳞癣、酒糟鼻或痤疮。
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