KR101507717B1 - Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논 - Google Patents

Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논 Download PDF

Info

Publication number
KR101507717B1
KR101507717B1 KR1020097015481A KR20097015481A KR101507717B1 KR 101507717 B1 KR101507717 B1 KR 101507717B1 KR 1020097015481 A KR1020097015481 A KR 1020097015481A KR 20097015481 A KR20097015481 A KR 20097015481A KR 101507717 B1 KR101507717 B1 KR 101507717B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pyridin
dichloro
phenyl
dimethoxy
Prior art date
Application number
KR1020097015481A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090098990A (ko
Inventor
야콥 펠딩
시몬 펠드벡 닐센
Original Assignee
레오 파마 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레오 파마 에이/에스 filed Critical 레오 파마 에이/에스
Publication of KR20090098990A publication Critical patent/KR20090098990A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101507717B1 publication Critical patent/KR101507717B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 N-옥사이드, 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함하는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 치료요법에 사용하기 위한 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 사용하여 질환, 예를 들면, 피부 질환을 치료하는 방법, 및 약제 제조시의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009044818299-pct00033
위의 화학식 I에서,
X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -CH- 또는 N이거나;
X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -CH- 또는 N이고, X1 및 X2는 서로 독립적으로 C이며 추가의 6원 방향족 환의 일부를 형성하고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알킬카보 닐이고, 이들 모두는 임의로 치환되며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, -CH2-C(O)NR-R', 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로알케닐, 알킬아릴, 알킬알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시 또는 알콕시알킬이고, 이들 모두는 임의로 치환되며;
R11은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 알콕시 또는 알킬아미노이고;
X1 내지 X5는 -CH- 또는 N이다.
아세토페논, PDE4, 피부 질환, 피부 상처 장애

Description

ＰＤＥ4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논 {Substituted acetophenones useful as PDE4 inhibitors}
본 발명은 신규한 치환된 아세토페논 및 이의 유도체, 이의 제조방법, 치료요법에서 사용하기 위한 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법, 및 약제 제조시의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제는 세포에서의 사이클릭 AMP 및/또는 사이클릭 GMP를 각각 5-AMP 및 5-GMP로 가수분해시키는 것을 촉매하는 효소이며, 따라서, 이들은 cAMP 또는 cGMP 수준의 세포성 조절에 중요하다. 지금까지 동정된 11개의 포스포디에스테라제 중에서, 포스포디에스테라제(PDE) 4, PDE7 및 PDE8이 cAMP에 대해 선택적이다. PDE4는 면역 및 염증 세포, 예를 들면, 중성구, 대식세포 및 T-림프구에서 발현되는 cAMP의 가장 중요한 조정인자이다(참조: Z. Huang and J. A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262). cAMP는 염증 반응의 조정에 있어서 중요한 이차 전령물질(second messenger)이기 때문에, PDE4가 TNFα, IL-2, IFN-γ, GM-CSF 및 LTB4와 같은 전염증성 사이토킨을 조정함으로써 염증 세포의 염증 반응을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, PDE4의 억제가 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 크론병 등과 같은 염증 질환의 치료를 위한 매력적인 표적이 되어 왔다(참조: M. D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). 아토피성 피부염(AD) 환자는 증가된 PDE-활성을 나타내기 때문에, PDE4-억제가 또한 AD의 실행 가능한 치료법인 것으로 보인다(참조: Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6). PDE4 유전자 계열은 적어도 4개의 유전자, A, B, C 및 D로 구성되며, 이것은 높은 상동성을 갖는다(참조: V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). 4개의 PDE4 동형(isoform)은 상이한 조직 및 세포 유형에서 차별적으로 발현된다. 따라서, PDE4B는 단핵구 및 중성구에서 주로 발현되지만 피질 및 상피 세포에서는 발현되지 않는 반면, PDE4D는 폐, 피질, 소뇌 및 T-세포에서 발현된다(참조: C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). 뇌에서의 PDE4D의 억제는 PDE4 억제제를 임상적으로 투여하는 경우에 발견되는 부작용, 주로 메스꺼움 및 구토와 관련되는 반면, PDE4B의 억제는 소염 작용과 관련되는 것으로 추측되어 왔다(참조: B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175). 그러나, 지금까지 개발된 PDE 억제제는 4개의 PDE4 동형 중의 어느 것에도 특이적인 것으로 사료되지 않는다. 염증 질환, 주로 천식 및 COPD에 미치는 치료 효과에 대해 다수의 PDE4 억제제가 연구되어 왔다.
이들 중 첫번째로 테오필린은 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료에 사용되는 약하고 비-선택적인 포스포디에스테라제 억제제이다. 그러나, 테오필린으로의 치료는 경미한 부작용 및 심각한 부작용 둘 다(예를 들면, 부정맥 및 경련)를 야기할 수 있어 테오필린의 임상적 효용이 제한된다(참조: C. Kroegel and M. Foersterr, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). 포스포디에스테라제는 소염 치료에 대해 여전히 매력적인 표적이기 때문에, 몇 가지 다른 보다 선택적인 PDE4 억제제가 개발되어 임상 세팅에서 연구되고 있다. 롤리프람과 같은 대부분의 1세대(first-generation) PDE4 억제제의 임상적 개발은 용량-제한 부작용, 주로 메스꺼움 및 구토로 인해 중단되었다. 부작용이 분명히 덜 심각한 2세대 PDE4 억제제가 최근에 임상 시험중이다(참조: M. D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). PDE-4 억제제는, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0771794호 및 제0943613호에 기재되어 있다. 국제 특허공보 제WO 95/20578호 및 제WO 96/31476호에는 사이클릭 AMP 포스포디에스테라제의 억제제인 구조적으로 상이한 4-치환된-3,5-디클로로피리딘이 기재되어 있다. 치료학적 소염 효과를 보유하면서 보다 더 유리한 치료 윈도우(therapeutic window)를 갖는, 즉 부작용이 덜한 신규한 PDE4 억제제를 개발하는 것이 여전히 요구되고 있다. 건선 치료를 목적으로 하는 PDE4 억제제를 포함하여, 선택적 PDE4 억제제를 사용한 전임상적 및 임상적 시험의 개요가 최근 문헌(참조: Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26)에 제공되었다.
[발명의 요약]
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 신규한 화합물이 선택적 PDE4 억제 활성(PDE 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10 또는 11에 대해 10배를 초과하는 감소된 활성을 가짐)을 나타내며, 이는 염증성 알레르기 질환, 예를 들면, 기관지 천식, 알레르기성 비염 및 신장염; 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병 및 전신성 홍반 루푸스; 중추신경계의 질환, 예를 들면, 우울증, 기억상실증 및 치매; 심부전, 쇼크 및 뇌혈관 질환 등에 의해 야기되는 허혈성 역류와 관련된 장기병증(organopathy); 인슐린-내성 당뇨병; 상처; AIDS 등의 치료제로서 유용할 수 있음을 밝혀냈다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 질환 또는 상태, 예를 들면, 증식성 및 염증성 피부 장애, 특히 건선, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진과 같은 각종 질환을 예방, 치료 또는 완화시키는 데 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 낮은 세포독성, 감소된 HERG 억제, 낮은 유전독성, 감소된 피부 자극, 개선된 대사 안정성 특성 및 대사 배출 특성, 피부 전달 특성, 피부 전달 후의 전신 노출 특성과 같은 유리한 특성을 가질 수 있으며, 이들 특성은 모두 본 발명의 화합물이 피부 질환 치료용 약물 제형에서 약제학적 활성 성분으로서 사용하기에 특히 적합하게 만든다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되고 생리 학적으로 절단 가능한 에스테르, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112009044818299-pct00001
위의 화학식 I에서,
X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -CH- 또는 N이거나;
X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -CH- 또는 N이고, X1 및 X2는 서로 독립적으로 C이며 추가의 6원 방향족 환의 일부를 형성하고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알킬카보닐이고, 이들 모두는 R4로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R1은 수소이며;
R2는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로알케닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시 또는 알콕시알킬이고, 이들 모두는 R5로부터 선택된 하나 이상의 동일하 거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R2는 수소 또는 -CH2-C(O)NR9-R12이며;
R3은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로알케닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시 또는 알콕시알킬이고, 이들 모두는 R6으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R3은 수소, -CH2-C(O)-헤테로사이클로알킬 또는 -CH2-C(O)NR9-R12이며;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 옥소, 알콕시, 하이드록시 또는 할로알킬이고;
R5는 알킬아릴, 카복시, 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카바모일, 하이드록시알킬, 아릴옥시, 알콕시카보닐옥시, 알콕시카보닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 아미노카보닐, 알킬티오, 알킬카보닐아미노, 하이드록시, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬카보닐옥시 또는 아미노이고, 이들 모두는 R7로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R5는 수소, 옥소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이며;
R6은 알킬아릴, 카복시, 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카바모일, 하이드록시알킬, 아릴옥시, 알콕시카보닐옥시, 알콕시카보닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 아미노카보닐, 알킬티오, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐, 하이드록시, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시 또는 아미노이고, 이들 모두는 R8로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R6은 수소, 옥소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이며;
R7은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬카보닐, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 아미노, 하이드록시 또는 카복시이고; 이들 모두는 R10으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R7은 수소, 할로겐 또는 옥소이며;
R8은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬카보닐, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 아미노, 하이드록시 또는 카복시이고; 이들 모두는 R10으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R8은 수소, 할로겐 또는 옥소이며;
R9는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 옥소, 하이드록시, 할로겐, 카복시, 아미노, 알콕시, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며;
R11은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아미노, 시아노 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고;
R12는 알킬아릴, 아릴알킬, 카복시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카바모일, 하이드록시알킬, 아릴옥시, 알콕시카보닐옥시, 알콕시카보닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 아미노카보닐, 알킬티오, 알킬카보닐아미노, 하이드록시, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬카보닐옥시 또는 아미노이고, 이들 모두는 R8로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R12는 수소이며;
R1, R2 및 R3은 모두 메틸일 수 없고;
R2 및 R3이 둘 다 수소인 경우, R1은 메틸 또는 수소일 수 없고;
R1이 메틸 또는 수소이고, R2가 메틸이며, R3이 수소인 경우, 환 B는 페닐일 수 없다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용되는 담체(들)와 함께, 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물(들)과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 예방, 치료 또는 완화용 약제를 제조하는 데 있어서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 절단 가능한 에스테르, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애 중의 적어도 하나를 앓고 있는 사람에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 절단 가능한 에스테르, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 병용 투여함을 포함하는, 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애를 예방, 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 방법 a), b), c) d) 또는 본원의 실시예 또는 제조에 기재된 일반적인 방법 또는 과정 중의 어느 하나와 같은 본원에 기재된 바와 같은 방법을 포함하고, 임의로 수득된 화합물을 추가로 가공하여 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
"탄화수소 라디칼"은 수소와 탄소 원자만을 함유하는 라디칼을 나타내며, 이것은 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있고, 측쇄 또는 직쇄 잔기와 함께 사이클릭 잔기를 포함할 수 있다. 당해 탄화수소는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 바람직하게는 1 내지 12개, 예를 들면, 1 내지 6개, 예를 들면, 1 내지 4개, 예를 들면, 1 내지 3개, 예를 들면, 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 당해 용어는 아래에 나타낸 바와 같은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알키닐 및 아릴을 포함한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐 및 인다닐과 같은 하나 이상의 방향족 환을 갖는 융합된 카보사이클릭 환을 포함하는, 6 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면, 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 카보사이클릭 환, 특히 5원 또는 6원 환의 라디칼을 나타낸다.
"헤테로아릴"은 1 내지 6개의 헤테로원자(O, S 및 N으로부터 선택됨) 및 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면, 1 내지 5개의 헤테로원자 및 1 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들면, 1 내지 5개의 헤테로원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들면, 1 내지 5개의 헤테로원자 및 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족 환, 특히 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 비사이클릭 환을 포함하여, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 환의 라디칼을 나타내며, 여기서, 하나 이상의 환은 방향족이고, 예를 들면, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 티아디아졸릴, 옥소디아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 피리딜, 티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티에닐, 피라지닐, 이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조푸라닐이다.
본 명세서에서, "알킬"은 1개의 수소 원자가 탄화수소로부터 제거되는 경우에 수득되는 라디칼을 나타낸다. 상기 알킬은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 12개, 예를 들면, 1 내지 6개, 예를 들면, 1 내지 4개 또는, 예를 들면, 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 당해 용어는 하위부류 n-알킬, 2급 및 3급 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함한다.
"사이클로알킬"은 융합된 비사이클릭 환을 포함하여, 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 특히 3 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들면, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클로알칸 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
"헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되어 있으며, 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 5개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 포함하는, 상기한 바와 같은 사이클로알칸 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, [1,3]디옥솔라닐 및 [1,3]디옥솔릴이거나, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 비사이클릭 환을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 환은 헤테로원자를 포함하고, 다른 환은, 예를 들면, 카보사이클릭 환일 수 있으며, 예를 들면, 이소인돌릴이다.
"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 특히 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 일불포화, 이불포화, 삼불포화, 사불포화 또는 오불포화 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐(알릴), 메틸부테닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이다.
"사이클로알케닐"은 융합된 비사이클릭 환을 포함하여, 3 내지 20개의 탄소 원자, 통상적으로 3 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들면, 3, 4 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 일불포화, 이불포화, 삼불포화 또는 사불포화 비-방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐이다.
"헤테로사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되어 있으며, 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 포함하는, 상기한 바와 같은 사이클로알켄 라디칼을 나타내며, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 비사이클릭 환을 포함하고, 여기서, 하나 이상의 환은 헤테로원자를 포함하고, 다른 환은, 예를 들면, 카보사이클릭 환일 수 있으며, 예를 들면, 디하이드로푸라닐 또는 2,5-디하이드로-1H-피롤릴이다.
"알키닐"은 1 내지 5개의 삼중 C-C 결합 및 2 내지 20개의 탄소 원자, 통상적으로 2 내지 10개의 탄소 원자, 특히 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐이다.
"할로겐"은 주기율표의 제7 주족으로부터의 치환체를 나타내며, 예를 들면, 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
"할로알킬"은 상기한 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로로 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내며, 예를 들면, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
"알콕시"는 화학식 -OR'의 라디칼을 나타내며, 여기서, R'는 앞서 제시한 바와 같은 알킬이고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등이다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시로 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내며, 예를 들면, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필이다.
"아미노"는 화학식 -NR"2의 그룹을 나타내며, 여기서, R"는 각각 독립적으로 수소 또는 앞서 제시한 바와 같은 탄화수소 라디칼이고, 예를 들면, -NH2, 디메틸아미노, -NHMe, -NHEt, 3급-부틸아미노이다.
"알킬티오"는 화학식 -S-R'의 라디칼을 나타내며, 여기서, R'는 앞서 제시한 바와 같은 알킬이고, 예를 들면, -SMe이다.
"알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-O-R'의 라디칼을 나타내며, 여기서, R'는 앞서 제시한 바와 같은 알킬이고, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 3급-부톡시카보닐 등이다.
"아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NR"2의 라디칼을 나타내며, 여기서, R"는 앞서 제시한 바와 같다.
"알킬카보닐아미노"는 화학식 -NR"-C(O)-R'의 라디칼을 나타내며, 여기서, R'는 앞서 제시한 바와 같은 알킬이고, R"는 각각 앞서 제시한 바와 같다.
"알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R'의 라디칼을 나타내며, 여기서, R'는 앞서 제시한 바와 같은 알킬이고, 예를 들면, 아세틸이다.
"알킬카보닐옥시"는 화학식 -O-C(O)-R'의 라디칼을 나타내며, 여기서, R'는 앞서 제시한 바와 같은 알킬이다.
"알콕시카보닐옥시"는 화학식 -0-C(O)-O-R'의 라디칼을 나타내며, 여기서, R'는 앞서 제시한 바와 같은 알킬이다.
"헤테로사이클릭 환"은 서로 또는 사이클릭 탄화수소를 갖는 환화형성(annelated) 환 시스템을 포함하여 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐을 포함하며, 예를 들면, 2,5-디하이드로벤조(b)디옥소신, 2,3,5,8-테트라하이드로-[1,4]디옥소신, 5,8-디하이드로-[1,4]디옥소신, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌이다.
"알킬아릴"은 위에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼로 치환된 위에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 톨릴(=톨로일), 에틸벤젠 등이다.
"아릴알킬"은 위에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼로 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸 등이다.
"알콕시알킬"은 위에서 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼로 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼, 즉 -R'-O-R'를 나타내며, 여기서, R'는 각각 앞서 제시한 바와 같은 동일하거나 상이한 알킬이고, 예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸이다.
"아릴옥시"는 -O-R'"를 나타내며, 여기서, R'"는 앞서 제시한 바와 같은 아릴이고, 예를 들면, 페녹시이다.
"아릴카보닐"은 -C(O)-R""를 나타내며, 여기서, R""는 위에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼이고, 예를 들면, 벤조일, 나프틸카보닐이다.
"알킬알콕시카보닐"은 -R'-C(O)-O-R'를 나타내며, 여기서, R'는 각각 앞서 제시한 바와 같은 동일하거나 상이한 알킬이고, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐메틸이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 적합한 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파르트산, L-글루탐산, 갈락타르산, 락트산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 메탄설폰산, 살리실산, 석신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산과 반응시켜 제조된 염을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 적합한 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화은, 암모니아 등; 또는 적합한 비독성 아민, 예를 들면, 저급 알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 하이드록시-저급 알킬아민(예를 들면, 2-하이드록시에틸아민), 비스-(2-하이드록시에틸)-아민, 사이클로알킬아민(예를 들면, 디사이클로헥실아민) 또는 벤질아민(예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌디아민) 및 디벤질아민 또는 L-아르기닌 또는 L-리신과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염기와 반응시켜 수득되는 염은 나트륨 염, 콜린 염, 2-(디메틸아미노)-에탄올 염, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 염, L-리신 염, N-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘 염, 에탄올아민 염, 칼륨 염, 테트라부틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 세틸트리메틸암모늄 염, 테트라메틸암모늄 염, 테트라프로필암모늄 염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염, N-메틸-D-글루카민 염, 은 염, 벤즈에토늄 염 및 트리에탄올아민 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"용매화물"은 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 용매, 예를 들면, 알콜, 글리세롤 또는 물과의 상호작용에 의해 형성된 화학종이며, 여기서, 상기 화학종은 고체 형태이다. 물이 용매인 경우, 상기 화학종을 수화물이라고 한다.
또한, 유리 하이드록실 그룹 또는 유리 카복실산 그룹을 포함하는 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는, 생리학적으로 절단 가능한 에스테르 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 바람직하게는 프로드럭 에스테르 유도체이며, 이것은 생리학적 조건하에 가용매분해(solvolysis) 또는 절단에 의해 유리 하이드록실 그룹 또는 유리 카복실산 그룹을 포함하는, 예를 들면, 생체내 가수분해 가능한 본 발명의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 양태
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 환 B는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메톡시, -NH2 또는 C1-4아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 피리미디닐 또는 피리다지닐이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R11로 임의로 치환된 환 B는 2-(6-클로로-피라지닐), 2-피라지닐, 4-(3-브로모-피리딜), 4-(3,5-디브로모-피리딜), 4-(6-클로로-피리미디닐), 2-(4-클로로-피리딜), 3-(2-클로로-피리딜), 4-(2-메톡시-피리딜), 4-(2-시아노-피리딜), 3-피리다지닐, 4-(2-3급-부틸아미노-3,5-디클로로-피리딜), 4-(2-아미노-3,5-디클로로-피리딜), 4-(3,5-디클로로-피리딜), 2-(3-브로모-피라지닐), 4-피리딜, 4-퀴놀릴 또는 4-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딜)이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I은 화학식 Iz를 나타낸다.
화학식 Iz
Figure 112009044818299-pct00002
위의 화학식 Iz에서,
X3은 -CH- 또는 N이고,
R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 하나 이상의 바람직한 양태에서, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알킬카보닐이고, 이들 모두는 R4로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고/되거나,
R2는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로알케닐, 알킬아릴, 알킬알콕시카보닐, 아릴알킬, 알킬카보닐옥시 또는 알콕시알킬이고, 이들 모두는 R5로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나; R2는 -CH2-C(O)NR9-R12이다.
본 발명의 하나 이상의 바람직한 양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알키닐, C1-C6사이클로알킬, C1-C6알킬C6-C10아릴, C1-C6알킬C1-C6알콕시카보닐 또는 C1-C6알킬카보닐옥시이며, 이들 모두는 R5로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 3급-부톡시카보닐메틸, 알릴, 디플루오로메틸, 에틸벤젠, 메틸벤젠, 부테닐, 하이드록시에틸, 에틸페닐, 톨릴, 펜테닐, 메톡시에틸, 부티닐, 프로피닐, 사이클로펜틸이며, 이들 모두는 R5로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이며, 이들 모두는 하이드록시, 플루오로 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 하이드록시에틸, 헥실, 부테닐, 펜테닐, 알릴, 부티닐, 메틸벤젠, 에틸벤젠, 톨릴, 톨루오일, 프로필벤젠, 메틸나프틸, 에틸나프틸, 메틸카보닐메톡시, 메틸카보닐에톡시, 메톡시에틸, 메톡시프로필이며, 이들 모두는 R6으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 R6 치환체는 R8로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R3은 수소, -CH2-C(O)-헤테로사이클로알킬 또는 -CH2-C(O)NR9-R12이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴을 나타내고, 이들 모두는 하이드록시, 플루오로 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R5는 메틸, 3급-부톡시, 에테닐, 사이클로프로필, 프로페닐, 페닐, 부테닐, 프로피닐, 에틸하이드록시, 에티닐, 알릴, 에틸 또는 메톡시이며, 이들 모두는 R7로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R5는 수소, 옥소, 클로로, 플루오로 또는 하이드록시이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R6은 에테닐, 메틸, 3급-부톡시, 이소옥사졸릴, 메톡시, 프로피닐, 부테닐, 페닐, 피리딜, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, [1,3,4]티아디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 에톡시, 티오페닐, 프로필, 에틸, 부틸, 펜틸, 알릴, 이소프로폭시, 이소프로필, 나프틸, 사이클로헥실, 하이드록시, 사이클로펜틸, 페녹시, 톨릴, 톨루오일, 벤조일, 카보닐나프탈렌, 에틸벤젠, 퀴놀리닐, -NH2, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 카바모일, 이소인돌, 메틸아민, 피롤리딜, 모르폴리닐, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 부틸아민, 프로필아민, 에틸아민, 사이클로헵틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 인다닐 또는 에톡시에틸이며, 이들 모두는 R8로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R6은 수소, 옥소, 플루오로, 클로로 또는 시아노이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 사이클로프로필, 에톡시, 메톡시, 알릴, 에테닐, 에톡시카보닐, 하이드록시, 나프틸, 사이클로헥실, 메톡시카보닐, 페녹시, 이소프로폭시, -NH2, 메틸아민, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 디메틸아미노, 푸라닐, 피리딜, 톨릴, 피페리디닐, 아세틸, 티오페닐, 사이클로헵틸이며, 이들 모두는 R10으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R8은 수소, 옥소, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R9는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R10은 수소, 옥소, 메틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 클로로 또는 메톡시이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 메틸이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1 및 R2는 둘 다 메틸이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1 및 R3은 메틸 및/또는 디플루오로메틸이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R3은 -CH2-C(O)NH-R12, -CH2-C(O)NH-헤테로사이클로알킬, -CH2CH2-페닐-R6 또는 -CH2-페닐-R6이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2 및/또는 R3은 -CH2COOH, 메틸, 수소, 알릴, 에틸, 3급-부톡시카보닐메틸, 디플루오로메틸, 3-메틸-5-메틸이소옥사졸, 2-메톡시-에탄, 2-부틴, 2-메틸-2-부텐, 2-페닐에탄, 벤질, 2-메틸-1,3-벤즈옥사졸, 4-메틸-2-메틸티아졸, 2-메틸-5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸, 에틸 아세테이트, 4-클로로벤질, 5-클로로-2-메틸-티오펜, 페녹시에탄, (4-메틸페닐)에탄, 3-페닐프로판, (3-메톡시페닐)에탄, (4-메톡시페닐)에탄, (3-브로모페닐)에탄, (2-메톡시페닐)에탄, (4-플루오로페닐)에탄, (2-플루오로페닐)에탄, (3,4-디메톡시페닐)에탄, 벤질 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 3-메틸 벤조산 메틸 에스테르, 3-메틸-부탄, 1-헥실, 부트-1-엔, 펜트-1-엔, 1-프로필, 1-부틸, 2-메틸-프로판, 부티르산 에틸 에스테르, 4-메틸-벤질, 3-클로로-벤질, 프로폭시벤젠, 1-(4-메톡시-페닐)-에타논, 4-메틸-벤조니트릴, 2-메틸-나프탈렌, 1-펜틸, 메틸-사이클로헥산, 3-메틸-벤조니트릴, 1-에톡시-4-클로로-벤젠, 2-에틸-부탄, 2-하이드록시-에탄, 4-메틸 벤조산 메틸 에스테르, 1-나프탈렌-2-일-에타논, 2,5-디메톡시-페닐-에타논, 1-p-톨릴-에타논, 4-플루오로-벤질, 2-플루오로-벤질, 5-트리플루오로메틸-벤질, 5-트리플루오로메톡시-벤질, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질, 1-(2-메톡시-페닐)-에타논, 1-(2,4-디메틸-페닐)-에타논, 4-클로로-벤질, 2-디플루오로메톡시-벤질, 4-이소프로필-벤질, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질, 2,3-디플루오로-4-메틸-벤질, 2-메틸-벤질, 3-메틸-벤질, 펜트-2-엔, 6-메틸-2-메틸-퀴놀린, 2-클로로-벤질, 3-메톡시-벤질, 4-메톡시-벤질, (3-클로로-페닐)-에탄, 5-메틸-헥산, 에틸-사이클로헥산, 펜탄산 에틸 에스테르, (프로폭시메틸)-벤젠, 아세트아미드, 2-에틸-이소인돌-1,3-디온, 2-프로필-이소인돌-1,3-디온, N-메틸-아세트아미드, 메틸-사이클로프로판, 부트-1-엔, 4-일-부트-1-엔, 2-메틸-펜트-2-엔, 에탄올, 벤질, 펜트-2-엔, 2-메톡시-에탄, 부트-2-인, 프로핀, 아세테이트, 1-피롤리딘-1-일-에타논, N-벤질아세트아미드, 1-모르폴린-4-일-에타논, N-페닐-아세트아미드, N-메틸-N-페닐-아세트아미드, N-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-아세트아미드, N-n-프로필-아세트아미드, N-에틸-아세트아미드, N-이소프로필-아세트아미드, N-부틸-아세트아미드, N-사이클로펜틸-아세트아미드, N-(3-메틸-부틸)-아세트아미드, N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드, N-(2,2-디메틸-프로필)-아세트아미드, N-사이클로헥실-아세트아미드, N-(3-메톡시-벤질)-아세트아미드, N-사이클로헵틸-아세트아미드, N-(2-메톡시-벤질)-아세트아미드, N-사이클로헥실메틸-아세트아미드, N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드, N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드, N-(3-하이드록시-프로필)-아세트아미드, N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드, N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드, N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아미드, N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드, N-(3-이소프로폭시-프로필)-아세트아미드, N-푸란-2-일메틸-아세트아미드, N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드, N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드, N-(2-페녹시-에틸)-아세트아미드, N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드, N-(4-에틸-벤질)-아세트아미드, N-(3,5-디플루오로-벤질)-아세트아미드, N-(2,3-디플루오로-벤질)-아세트아미드, N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드, N-(2-메틸-벤질)-아세트아미드, N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드, N-(3-메틸-벤질)-아세트아미드, N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드, N-페네틸-아세트아미드, N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드, N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드, N-(2-클로로-벤질)-아세트아미드, N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아미드, N-(3-클로로-벤질)-아세트아미드, N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드, N-(4-클로로-벤질)-아세트아미드, N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드, N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드, N-(2-아세틸아미노-에틸)-아세트아미드, (R)-N-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아세트아미드, (S)-N-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아세트아미드, N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드, N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아세트아미드, N-(2-하이드록시-인단-1-일)-아세트아미드, N-사이클로헵틸메틸-아세트아미드, N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-아세트아미드, N-(4-디메틸아미노-부틸)-아세트아미드, 사이클로펜탄, 사이클로프로필메틸, 에틸, 페닐-에탄, 아세트산 벤질 에스테르, 2-메틸-벤조니트릴, (1-옥시-피리딘-4-일)에탄, (4-피리딜)에탄, (3-피리딜)에탄, (2-피리딜)에탄, (4-벤조니트릴)에탄, (4-메틸설피닐-페닐)에탄, (4-메틸설포닐-페닐)에탄, 1-페닐-프로판, 2-페닐-프로판 또는 1-메틸-2-페닐-에탄이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R12는 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐아미노이며, 이들 모두는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 이들 모두는 옥소 또는 하이드록실로 임의로 치환되거나, R12는 수소이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R12는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필이거나, R12는 수소이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 X3이 CH이고 R1 및 R2가 둘 다 메틸이고 R3이 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Iz의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1 및 R2는 둘 다 수소일 수는 없다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2 및/또는 R3은 다음의 예시된 화합물에 기재된 바와 같다.
본 발명은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합으로 조합된 모든 양태를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 800Dalton 미만, 예를 들면, 750Dalton 미만, 예를 들면, 700Dalton 미만 또는 650, 600, 550 또는 500Dalton 미만의 분자량을 갖는다.
특히, 화학식 I의 화합물은
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 101),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-하이드록시-2,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 102),
1-(2-알릴옥시-3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 103),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디에톡시-4-메톡시-페닐)-에타논 (화합물 104),
{2-3급-부톡시카보닐메톡시-6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-3-메톡시-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스테르 (화합물 105),
1-(2,3-비스-알릴옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 106),
1-(2,3-비스-디플루오로메톡시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 107),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-페닐]-에타논 (화합물 108),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 109),
1-(2-부트-2-이닐옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 110),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-페닐]-에타논 (화합물 111),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 112),
1-(2-벤질옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 113),
1-(2-알릴옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 114),
1-[2-(벤조옥사졸-2-일메톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 115),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-페닐]-에타논 (화합물 116),
1-[2-(5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일메톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 117),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-([1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페닐]-에타논 (화합물 118),
{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (화합물 119),
1-{2-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 120),
1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 121),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 122),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-p-톨릴-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 123),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-에타논 (화합물 124),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(3-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 125),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 126),
1-{2-[2-(3-브로모-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 127),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(2-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 128),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 129),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 130),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 131),
{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 벤질 에스테르 (화합물 132),
{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 이소프로필 에스테르 (화합물 133),
3-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 134),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메틸-부톡시)-페닐]-에타논 (화합물 135),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-헥실옥시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 136),
1-(2-부트-3-에닐옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 137),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-펜트-4-에닐옥시-페닐)-에타논 (화합물 138),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-프로폭시-페닐)-에타논 (화합물 139),
1-(2-부톡시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 에타논 (화합물 140),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-이소부톡시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 141),
4-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-부티르산 에틸 에스테르 (화합물 142),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 143),
1-[2-(3-클로로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 144),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-에타논 (화합물 145),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 146),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴 (화합물 147),
4-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴 (화합물 148),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-에타논 (화합물 149),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-펜틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 150),
1-(2-사이클로헥실메톡시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 151),
3-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴 (화합물 152),
1-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 153),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-에틸-부톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 154),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 155),
4-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 156),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-나프탈렌-2-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 157),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 158),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-옥소-2-p-톨릴-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 159),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 160),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 161),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 162),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 163),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 164),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 165),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(2,4-디메틸-페닐)-2-옥소-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 166),
1-[2-(4-클로로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 167),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-디플루오로메톡시-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 168),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(4-이소프로필-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 169),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 170),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 171),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 172),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메틸-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 173),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-펜트-2-에닐옥시-페닐)-에타논 (화합물 174),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메틸-퀴놀린-6-일메톡시)-페닐]-에타논 (화합물 175),
1-[2-(2-클로로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 176),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 177),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 178),
1-{2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 179),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(5-메틸-헥실옥시)-페닐]-에타논 (화합물 180),
1-[2-(2-사이클로헥실-에톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 181),
5-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-펜타노산 에틸 에스테르 (화합물 182),
1-[2-(3-벤질옥시-프로폭시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 183),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 184),
2-(2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 185),
2-(3-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-프로필)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 186),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-메틸-아세트아미드 (화합물 187),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-2,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 188),
1-(3-사이클로프로필메톡시-274-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 189),
1-(2-알릴옥시-3-부트-3-에닐옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 190),
1-(3-부트-3-에닐옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 191),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-프로폭시-페닐)-에타논 (화합물 192),
1-(3-알릴옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 193),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2,4-디메톡시-3-(4-메틸-펜트-3-에닐옥시)-페닐]-에타논 (화합물 194),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 195),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-페네틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 196),
1-(3-벤질옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 197),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-펜트-2-에닐옥시-페닐)-에타논 (화합물 198),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2,4-디메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 199),
1-(3-부트-2-이닐옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 200),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-프로프-2-이닐옥시-페닐)-에타논 (화합물 201),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 202),
N-벤질-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 203),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 204),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-페닐-아세트아미드 (화합물 205),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-메틸-N-페닐-아세트아미드 (화합물 206),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-아세트아미드 (화합물 207),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 208),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-이소프로필-아세트아미드 (화합물 209),
N-부틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 210),
N-사이클로펜틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 211),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-메틸-부틸)-아세트아미드 (화합물 212),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드 (화합물 213),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2,2-디메틸-프로필)-아세트아미드 (화합물 214),
N-사이클로헥실-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 215),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-메톡시-벤질)-아세트아미드 (화합물 216),
N-사이클로헵틸-2-(6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 217),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-메톡시-벤질)-아세트아미드 (화합물 218),
N-사이클로헥실메틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 219),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드 (화합물 220),
(R)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드 (화합물 221),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-하이드록시-프로필)-아세트아미드 (화합물 222),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드 (화합물 223),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 (화합물 224),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아미드 (화합물 225),
(S)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드 (화합물 226),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-이소프로폭시-프로필)-아세트아미드 (화합물 227),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-푸란-2-일메틸-아세트아미드 (화합물 228),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드 (화합물 229),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드 (화합물 230),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-페녹시-에틸)-아세트아미드 (화합물 231),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 232),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-에틸-벤질)-아세트아미드 (화합물 233),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3,5-디플루오로-벤질)-아세트아미드 (화합물 234),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2,3-디플루오로-벤질)-아세트아미드 (화합물 235),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시>-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 236),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-메틸-벤질)-아세트아미드 (화합물 237),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드 (화합물 238),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-메틸-벤질)-아세트아미드 (화합물 239),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드 (화합물 240),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-페네틸-아세트아미드 (화합물 241),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 242),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 (화합물 243),
N-(2-클로로-벤질)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 244),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 245),
N-(3-클로로-벤질)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 246),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 247),
N-(4-클로로-벤질)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 248),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 249),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 250),
N-(2-아세틸아미노-에틸)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 251),
(R)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아세트아미드 (화합물 252),
(S)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아세트아미드 (화합물 253),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드 (화합물 254),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아세트아미드 (화합물 255),
(2R)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-인단-1-일)-아세트아미드 (화합물 256),
N-사이클로헵틸메틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 257),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-아세트아미드 (화합물 258),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-디메틸아미노-부틸)-아세트아미드 (화합물 259),
1-(3-사이클로펜틸옥시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 260),
1-(3-사이클로프로필메톡시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 261),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논 (화합물 262),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 263),
1-[2-(5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일메톡시)-3-에톡시-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 264),
{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2-에톡시-3-메톡시-페녹시}-아세트산 벤질 에스테르 (화합물 265),
1-(3-알릴옥시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 266),
2-{2-알릴옥시-6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-3-메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴 (화합물 267),
1-(3-알릴옥시-4-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 268),
1-{3-알릴옥시-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 269),
N-벤질-2-{6-[2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 270),
2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 271),
2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 272),
2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(1-옥시-피리딘-4-일)-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 274),
2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 275),
4-(2-{6-[2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-에틸)-벤조니트릴 (화합물 276),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-피리딘-4-일-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 277),
4-(2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-에틸)-벤조니트릴 (화합물 278),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 279),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-피리딘-3-일-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 280),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 281),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 282),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(1-페닐-프로폭시)-페닐]-에타논 (화합물 283),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-페닐-프로폭시)-페닐]-에타논 (화합물 284),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 285),
2-{6-[2-(6-클로로-피라진-2-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 286),
2-{6-[2-(3-브로모-피라진-2-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 287),
2-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 288),
2-[2,3-디메톡시-6-(2-피리딘-4-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드 (화합물 289),
2-[2,3-디메톡시-6-(2-퀴놀린-4-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드 (화합물 290),
2-[2,3-디메톡시-6-(2-피라진-2-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드 (화합물 291),
2-{6-[2-(3-브로모-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 292),
2-{6-[2-(3,5-디브로모-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 293),
2-{6-[2-(6-클로로-피리미딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 294),
2-{6-[2-(4-클로로-피리딘-2-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 295),
2-{6-[2-(2-클로로-피리딘-3-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 296),
2-{2,3-디메톡시-6-[2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-아세틸]-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 297),
2-{6-[2-(2-시아노-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 298),
2-[2,3-디메톡시-6-(2-피리다진-3-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드 (화합물 299),
2-(2-3급-부틸아미노-3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 300),
2-(2-아미노-3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 301),
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(4-에톡시-3-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 302),
{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 (화합물 504),
2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 506a),
2-카복시메톡시-3,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 506b),
3,4-디메톡시-2-프로필카바모일메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 506c),
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-에틸-아세트아미드 (화합물 305)
및 이의 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 절단 가능한 에스테르, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, X3은 N이고, X1, X2, X4 및 X5는 -CH-이다. 또 다른 양태에서, X1은 N이고, X2, X3, X4 및 X5는 -CH-이다. 또 다른 양태에서, X2는 N이고, X1, X3, X4 및 X5는 -CH-이다. 또 다른 양태에서, X4는 N이고, X1, X2, X3 및 X5는 -CH-이거나, X5는 N이고, X1, X2, X3 및 X4는 -CH-이다. 추가의 바람직한 양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 -CH-이다. 또 다른 양태에서, X1 및 X4는 N이고, X2, X3 및 X5는 -CH-이거나, X2 및 X5는 N이고, X1, X3 및 X4는 -CH-이거나, X3 및 X5는 N이고, X1, X2 및 X4는 -CH-이다. 추가의 양태에서, X1 및 X2는 N이고, X3, X4 및 X5는 -CH-이거나, X4 및 X5는 N이고, X1, X2 및 X3은 -CH-이다.
환 B의 적합한 치환체 R11은 할로겐, 예를 들면, 클로로, 브로모 또는 플루오로, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 알킬아민, 예를 들면, 3급-부틸아민을 포함한다.
환 B의 치환체 R11은 바람직하게는 오르토(2 및 6 위치) 및/또는 메타(3 및 5 위치) 위치에서 부착될 수 있으며, 여기서, 환 B가 아세토페논에 부착된다.
또 다른 양태에서, R3이 수소인 경우, X1, X2, X3, X4 또는 X5 중의 하나는 질소이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 치료요법에서 유용하며, 특히 피부 질환 치료에 유용하다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 상기 피부 질환 또는 상태는 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 유기 용매로부터의 농축, 또는 유기 용매 또는 상기 용매와 유기 또는 무기일 수 있는 보조용매, 예를 들면, 물과의 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화에 의해 직접적으로 결정형으로 수득할 수 있다. 상기 결정은 필수적으로 용매-비함유 형태로 또는 용매화물, 예를 들면, 수화물로서 분리할 수 있다. 본 발명은 모든 결정성 형태, 예를 들면, 다형체 및 유사다형체(pseudopolymorph) 및 또한 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 이성체 형태, 예를 들면, 에난티오머 및 가능하게는 부분입체이성체의 존재를 야기하는 비대칭적으로 치환된 (키랄성) 탄소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 또는 이의 혼합물(예를 들면, 라세미체)로서의 이러한 모든 이성체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 당업계에 공지된 과정을 적용하여 수득할 수 있다. 다양한 이성체 형태를 물리적 분리 방법, 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들면, 키랄성 고정 상을 사용한 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 에난티오머는, 광학 활성 아민, 예를 들면, l-에페드린을 사용한 이들의 부분입체이성체 염의 선택적 결정화에 의해 서로 분리할 수 있다. 또는, 에난티오머는 키랄성 고정 상을 사용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수한 입체이성체 형태 또한 적합한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체이성체 형태로부터 유도될 수 있으며, 단 반응이 입체선택적 또는 입체특이적으로 일어나야 한다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요구되는 경우에, 상기 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이러한 방법은 유리하게는 키랄성 순수 출발 물질을 사용할 것이다.
본 발명의 화합물은, 임의로 다른 활성 화합물과 함께, 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 치료, 특히 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진의 치료에 유용할 것이다.
사람 치료에 유용한 것 이외에도, 본 발명의 화합물은 말, 소, 양, 돼지, 개 및 고양이와 같은 포유동물을 포함한 동물의 수의학적 치료에도 유용할 수 있다.
치료요법에서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물(들)과 함께, 약제학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체(들)와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는, 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.
통상적으로, 활성 성분은 상기 제형의 0.05 내지 99.9중량%를 포함한다.
용량 단위 형태에서, 상기 화합물은 항상 환자의 상태에 따라 및 의사에 의해 제공된 처방에 따라 적절한 간격으로 1일 1회 이상 투여할 수 있다. 통상적으로, 제형의 용량 단위는 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 예를 들면, 5 내지 50mg 함유한다.
본 발명의 화합물의 적절한 투여량은 특히 환자의 연령 및 상태, 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 담당의에게 널리 공지된 기타의 요인에 따라 좌우될 것이다. 화합물은 상이한 투여 스케쥴에 따라, 예들 들면, 1일 또는 1주 간격으로 경구, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 투여량은 체중 1kg당 0.01 내지 400mg일 것이다. 화합물은 농축괴(bolus)로서(즉, 전체 1일 용량이 한번에 투여됨) 또는 1일 2회 이상으로 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
국소 치료의 맥락에서, "사용 단위"가, 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 취급 및 포장될 수 있으며, 활성 물질을 그대로 또는 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 존재하는 것을 나타냄을 인지할 수 있을 것이다.
국소 사용과 관련하여 "사용 단위"는 해당 활성 성분 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 0.2 내지 1mg의, 감염 부위 1㎠당 적용시 환자에게 국소적으로 투여할 수 있는 유니터리(unitary), 즉 단일 용량을 의미한다.
또한, 특정 치료 섭생에서, 보다 긴 간격, 예를 들면, 2일마다, 매주 또는 심지어 더 긴 간격으로 투여하는 것이 유리할 수 있는 것으로 여겨진다.
치료가 다른 치료학적 활성 화합물의 투여를 포함하는 경우, 상기 화합물의 유용한 용량에 대해 문헌[참조: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J. G. Hardman and L. E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995]을 참고하는 것이 권장된다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 화합물은 동시에 또는 연속해서 투여할 수 있다.
본 발명의 제형은, 예를 들면, 경구(서방출 또는 시한방출 포함), 직장, 비경구(피하, 복강내, 근육내, 관절내 및 정맥내 포함), 경피, 눈, 국소, 비강 또는 구강 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다.
본 발명의 제형은 통상적으로 투여 단위 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005]에 기재된 바와 같이 약학 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 조합한 다음, 필요에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 되도록 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐제, 샤쉐제, 정제 또는 로젠지제로서의 이산된 형태(여기서, 이들 각각은 소정량의 활성 성분을 함유한다)로; 산제 또는 입제 형태로; 수성 액체 또는 비-수성 액체, 예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤 중의 용액 또는 현탁액 형태로; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 이러한 오일은 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 호마유, 코코넛유 또는 땅콩유일 수 있다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 검, 예를 들면, 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 카보머 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 활성 성분은 또한 농축괴, 연질약(electuary) 또는 페이스트 형태로 투여할 수 있다.
정제는 활성 성분을 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적절한 기기 속에서 활성 성분(들)을 자유유동 형태(free-flowing form), 예를 들면, 분말 또는 과립 형태로, 임의로 결합제, 예를 들면, 락토즈, 글루코즈, 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등; 윤활제, 예를 들면, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등; 붕해제, 예를 들면, 전분, 메틸셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등 또는 분산제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80과 혼합하여 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 적절한 기기 속에서 분말화된 활성 성분 및 불활성 액체 희석제로 습윤화된 적합한 담체의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
직장 투여용 제형은 본 발명의 화합물을 저융점 수용성 또는 수불용성 고체, 예를 들면, 코코아 버터, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 혼합시킨 좌제 형태로 존재할 수 있는 반면, 엘릭시르제는 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 통상적으로 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 포함하며, 이것은 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성이며, 예를 들면, 등장성 염수, 등장성 글루코즈 용액 또는 완충 용액이다. 상기 제형은 통상적으로, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 제형으로의 멸균제의 첨가, 제형의 조사 또는 제형의 가열에 의해 멸균시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994]에 기재된 바와 같은 리포좀 제형이 또한 비경구 투여에 적합하다.
또는, 화학식 I의 화합물은 멸균 고체 제제, 예를 들면, 동결건조된 분말로서 존재할 수 있으며, 이것은 사용직전에 멸균 용매에서 쉽게 용해된다.
경피 제형은 플라스터 또는 패취 형태일 수 있다.
눈 투여에 적합한 제형은 미세결정성 형태, 예를 들면, 수성 미세결정성 형태로 존재할 수 있는, 활성 성분의 멸균 수성 제제 형태일 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989]에 기재된 바와 같은 리포솜 제형 또는 생분해성 중합체 시스템을 사용하여 눈 투여용 활성 성분을 나타낼 수도 있다.
국소 투여 또는 눈 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들면, 리니먼트(liniment), 로션, 겔, 어플리컨트(applicant), 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들면, 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 점적제를 포함한다. 눈 치료용 조성물은 바람직하게는 사이클로덱스트린을 추가로 함유할 수 있다.
국소 투여를 위해, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 조성물의 0.01 내지 20중량%, 예를 들면, 0.1 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 수 있지만, 또한 조성물의 약 50중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
비강 또는 구강 투여에 적합한 제형은 분말, 자가-추진 및 스프레이 제형, 예를 들면, 에어로졸 및 아토마이저를 포함한다. 이러한 제형은 예를 들면 문헌[참조: Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G. S. Banker and CT. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G. S. Banker and CT. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J. C Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
상기한 성분들 이외에도, 화학식 I의 화합물의 제형은 하나 이상의 추가의 성분, 예를 들면, 희석제, 완충제, 방향제, 착색제, 표면 활성제, 증점제, 방부제, 예를 들면, 메틸 하이드록시벤조에이트(산화방지제 포함), 에멀젼화제 등을 포함할 수 있다.
활성 성분이 약제학적으로 허용되는 비독성 산 또는 염기와의 염 형태로 투여되는 경우, 특정의 적합한 흡수율을 수득하기 위해 바람직한 염은, 예를 들면, 용이하게 수용성이거나 약간 수용성이다.
약제학적 조성물은, 예를 들면, 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피부 질환 또는 상태의 치료에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 기타의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
이러한 추가의 활성 성분의 예는, 예를 들면, 글루코코르티코이드, 비타민 D 및 비타민 D 유사체, 항히스타민, 혈소판 활성화 인자(platelet activating factor; PAF) 길항제, 항콜린제, 메틸크산틴, β-아드레날린제, COX-2 억제제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤 저하제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실아조설파피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
제조방법
본 발명의 화합물은 합성 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 당업계의 숙련가들에게 인지되는 바와 같이, 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법 또는 이의 변형법과 함께 아래에 요약된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 반응은 수행되는 변형에 사용되는 적합한 시약 및 재료에 적합한 용매 속에서 수행한다. 또한, 아래에 기재된 합성방법에서, 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 후처리 과정을 포함한 제안된 모든 반응 조건은 당해 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택해야 하며, 이것은 당해 기술분야의 숙련가들에게 용이하게 인지되어야 하는 것으로 이해된다. 주어진 종류내에 속하는 모든 화합물이 기재된 방법의 일부에서 요구되는 일부 반응 조건과 상용성일 수는 없다. 반응 조건과 상용성인 치환체에 대한 이러한 제한은 당해 기술분야의 숙련가들에게 용이하게 자명해질 것이며, 대안적인 방법이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 중간체는, 필요에 따라, 합성 유기 화학자들에게 널리 공지된 표준 방법, 예를 들면, 문헌[참조: "Purification of Laboratory Chemicals", 5th ed. 2003]에 기재된 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 출발 물질은 시판중인 공지된 화합물이거나, 이들은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 일반적인 합성방법으로 제조할 수 있다.
일반적인 방법, 제조 및 실시예
1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 통상적으로 300MHz에서 기록하였다. 화학 이동값(δ, 단위 ppm)은 내부 테트라메틸실란(δ=0.00) 또는 클로로포름(δ=7.25) 표준을 기준으로 하여 명시된 용매에서 나타났다. 정의되거나(이중항(d), 삼중항(t), 사중항(q)) 또는 정의되지 않은(m) 다중선의 값은, 달리 범위가 나타나 있지 않는 한, 대략적인 중간 지점에서 제공되었다. (bs)는 광대역 일중항을 나타낸 다. 사용되는 유기 용매는 통상적으로 무수였다. 크로마토그래피는 머크(Merck) 실리카겔 60(0.040 내지 0.063mm) 상에서 수행하였다. 나타낸 용매 비는 달리 언급하지 않는 한 v:v를 나타냈다.
다음의 약어가 전반적으로 사용되었다.
ADDP 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
Ar-Me 아릴-메틸
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
Et 에틸
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HetAr-Me 헤테로아릴-메틸
L 리터
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
m 밀리
MCPBA m-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
NBS N-브로모석신이미드
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵자기 공명
rt 실온
RT 체류 시간
TBAD 디-3급-부틸-아조디카복실레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TIS 트리에틸실란
v 용적
제조용 HPLC / MS
제조용 HPLC/MS는 2개의 Shimadzu PP150 prep. 펌프 및 Thermo MSQ Plus 질량 분광계가 장착된 Dionex APS-시스템에서 실시하였다. 컬럼: Waters XTerra C-18, 150mm×19mm, 5㎛; 용매 시스템: A = 물(0.1% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.1% 포름산); 유속 = 18㎖/min; 방법(10분): 6분내에 10% B로부터 100% B로 이동하고 추가의 2분 동안 100% B에서 고정되는 선형 구배 방법. 상기 분획은 상대적 이온(relevant ion)들의 이온 트레이스 및 PDA 시그널(240 내지 400nm)을 기준으로 하여 수집하였다.
분석용 HPLC / MS
방법 A:
분석용 HPLC/MS는 P680A 분석 펌프 및 Thermo MSQ Plus 질량 분광계가 장착된 Dionex APS-시스템에서 실시하였다. 컬럼: Waters XTerra C-18, 150mm×4.6mm, 5㎛; 용매 시스템: A = 물(0.1% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.1% 포름산); 유속 = 1.0㎖/min; 방법(10분): 6.6분내에 10% B로부터 100% B로 이동하고 추가의 1.5분 동안 100% B에 고정되는 선형 구배 방법.
방법 B:
분석용 HPLC/MS는 Waters 2795 HPLC, Micromass ZQ 질량 분광계, Waters 996 PDA로 이루어진 시스템에서 실시하였다. 컬럼: Waters XTerra C-18, 50mm×3.0mm, 5㎛; 용매 시스템: A = 물:아세토니트릴 95:5(0.05% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.05% 포름산); 유속 = 1.0㎖/min; 방법(8분): 6.0분내에 10% B로부터 100% B로 이동하고 1분 동안 100% B에 고정되는 선형 구배 방법.
일반적인 방법 및 실시예 :
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기의 비제한적인 일반적인 방법 및 실시예에 따라 제조할 수 있다.
방법 a)
화학식 Ia의 화합물의 모노알킬화 또는 디알킬화
Figure 112009044818299-pct00003
R1이 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물을 염기성 조건하에 적합한 알킬 또는 알케닐 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트에 의해[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, Ed: T. Greene and P. G. Wuts, 3rd edition (1999), p 249-72] 또는 미쓰노부 조건(Mitsunobu condition)을 사용하여 적합한 알콜, 예를 들면, 알킬 알콜에 의해[참조: Synthesis (1981), 1; Tet. Lett. (1993), 34, 1639-42 and Eur. J. Org. Chem. (2004), 2763-72)] 적합한 용매, 예를 들면, THF, 벤젠 또는 DMF 중에서 모노알킬화 또는 디알킬화시킨다. 반응은 일액형 또는 연속 2단계일 수 있다.
방법 b)
화학식 Ic의 화합물의 알킬화
Figure 112009044818299-pct00004
R1 및 R3(R3은 H가 아니다)이 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 염기성 조건하에 알킬, 알케닐 또는 알키닐 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트에 의해 또는 미쓰노부 조건을 사용하여 알킬 알콜에 의해, 적합한 용매, 예를 들면, THF, 아세톤, 벤젠, 톨루엔 또는 DMF 중에서 알킬화 시킨다.
방법 c)
화학식 Id(R3이 수소인 화학식 I)의 화합물의 알킬화
Figure 112009044818299-pct00005
R1 및 R2(R2는 H가 아니다)가 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Id(R3이 수소인 화학식 I)의 화합물을 염기성 조건하에 알킬, 알케닐 또는 알키닐 클로라이 드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트에 의해 또는 미쓰노부 조건을 사용하여 알킬 알콜에 의해, 적합한 용매, 예를 들면, THF, 아세톤, 벤젠, 톨루엔 또는 DMF 중에서 알킬화시킨다.
방법 d)
화학식 Ie의 화합물의 아미드 형성
Figure 112009044818299-pct00006
R1 및 R2가 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ie의 화합물은, 예를 들면, 커플링 시약, 예를 들면, HATU[참조: Carpino, L. A. J. Am. Chem. Soc. (1993), 115, 4397] 또는 기타의 표준 펩타이드 커플링 시약[참조: Larry Yet, Albany Molecular Research, Technical Reports VoI 4, number 1, p 1-7]을 사용하여 1급 또는 2급 아민에 의해 아미드를 형성한다.
화학식 Ia 내지 Ie의 출발 물질은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 표준 과정에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 시판중인 2,3,4-메톡시 벤조산(제조원: Aldrich)을 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3 또는 Et3N의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF, THF 또는 DCM 중에서 실온 내지 100℃의 온도에서 MeI를 사용하여 에스테르화시킨다. 이어서, 생성된 에스테르를 적합한 염기, 예를 들면, LDA 또는 LiHMDS의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, THF 속에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(예를 들면, 문헌[참조: J. Org. Chem. (1961), 26, 789-92, Heterocycles (2001), 55, 2075-84] 또는 제PCT9414742호에 따라 제조함)과 축합시킨다. 생성된 케톤을 (A) 적합한 산, 예를 들면, HI 또는 HBr의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, AcOH 속에서 50 내지 120℃의 온도에서 탈보호시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나, (B) 적합한 루이스 산, 예를 들면, BCl3, BBr3 또는 AlCl3의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 탈보호시켜 화학식 Id의 화합물을 수득한다.
화학식 Ia의 화합물을 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3 또는 Et3N의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF, NMP, THF 또는 DCM 중에서 실온 내지 100℃의 온도에서 알케닐 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트에 의해 디알킬화하여 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 Ib의 화합물을 적절한 루이스 산, 예를 들면, BCl3, BBr3 또는 AlCl3의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 탈보호한 다음 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3 또는 Et3N의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF, NMP, THF 또는 DCM 중에서 실온 내지 100℃의 온도에서 알케닐 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트에 의해 재알킬화시켜 화학식 Ib의 비대칭 화합물을 수득한다.
화학식 Ia의 화합물을 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 적합한 용 매, 예를 들면, DMF 또는 NMP 속에서 실온 내지 100℃의 온도에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 브로마이드 또는 요오다이드에 의해 선택적 모노알킬화하여 화학식 Ic 또는 Id의 화합물을 수득한다.
화학식 Id의 화합물을 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF 또는 NMP 속에서 실온 내지 100℃의 온도에서 알킬 클로로 또는 브로모아세테이트에 의해 알킬화한 다음 표준 조건(참조: Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, Ed: T. Greene and P. G. Wuts, 3rd edition (1999), p 384-86) 하에 카복실산 에스테르를 가수분해시켜 화학식 Ie의 화합물을 수득한다.
제조 1 (화합물 501)
메틸 2,3,4-트리메톡시벤조에이트
Figure 112009044818299-pct00007
2,3,4-트리메톡시벤조산(제조원: Aldrich)(2Og, 94mmol)을 무수 DMF(250㎖)에 용해시켰다. K2CO3(13g, 94mmol) 및 MeI(6.5㎖, 103.4mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(250㎖)을 가하였다. EtOAc(1L)을 가하고, 유기 상을 물(3×500㎖)로 세척하고, 최종적으로 NaCl(포화)로 세척하였다. 유기 상을 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 톨루엔에 재용해시키고 증발시켰다. 메틸 2,3,4-트리메톡시벤조에이트를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ = 7.60 (1H, d), 6.70 (1H, d), 3.99 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s). 수율 21g (99%).
제조 2 (화합물 502)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-에타논
Figure 112009044818299-pct00008
제조 1로부터의 메틸 2,3,4-트리메톡시벤조에이트(2.7g, 10mmol) 및 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(문헌 과정에 따라 제조함)을 무수 THF(40㎖)에 용해시켰다. 반응물을 얼음 위에서 냉각시키고, 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(12㎖, 12mmol)를 적가하여 (5분 동안) 처리하였다. 0℃에서 1.5시간 후, 반응물을 NH4Cl(포화, 100㎖)로 켄칭시켰다. 유기 생성물을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 NaCl(포화, 100㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진 공에서 증발시키며, 용출제로서 헵탄 중의 EtOAc의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-에타논을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ = 8.43 (2H, s), 7.55 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.61 (2H, s), 4.02 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s). 수율 2.3g (65%).
실시예 1 (화합물 101)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논
Figure 112009044818299-pct00009
제조 2로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-에타논(2Og, 56mmol)을 아르곤하에 DCM(75㎖)에 용해시켰다. BCl3(DCM 중의 1M 용액 95㎖)를 실온에서 2시간 동안 서서히 가하였다. 물(50㎖)을 서서히 가한 다음 EtOH(200㎖)를 가하였다. 백색 침전물을 여과하고, EtOH로부터 재결정화하였다. 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ = 11.92(1H, s), 8.54(2H, s), 7.68(1H, d), 6.60(1H, d), 4.67(2H, s), 3.98(3H, s), 3.90(3H, s). 수율 14.2g (74%)
제조 3 (화합물 503)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논
Figure 112009044818299-pct00010
제조 2로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-에타논(1.25g, 3.5mmol)을 아르곤하에 AcOH(100%, 9.25㎖)에 용해시켰다. HI(55 내지 58%, 4.55㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켰다. NaHCO3(포화, 150㎖)를 서서히 가한 다음 NaCl(포화, 50㎖)을 가하였다. 유기 생성물을 EtOAc(4×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl(포화, 100㎖), Na2S2O3(10%, 100㎖)로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ = 11.88 (1H, s), 8.54 (2H, s), 7.51 (1H, d), 6.60 (1H, d), 5.62 (1H, bs), 4.67 (2H, s), 4.00 (3H, s). 수율 0.935g (81%)
R3이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 If의 화합물(R3은 수소가 아니다)의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00011
제조 3으로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논(0.1mmol)을 무수 DMF(0.75㎖)에 용해시켰다. K2CO3(0.1mmol)을 가한 다음, 0.1mmol의 알킬 브로마이드 또는 요오다이드를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(1㎖)을 가하고, 유기 생성물을 EtOAc(3×1㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl(포화, 1㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 반응 혼합물을 DMSO에 재용해시킨 다음 표준 제조용 HPLC로 정제하여 순수한 화합물을 수득하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 2 (화합물 102)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-하이드록시-2,4-디메톡시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 342.1 (MH+); RT = 3.34분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 메틸 요오다이드
실시예 3 (화합물 103)
1-(2-알릴옥시-3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 368.2 (MH+); RT = 3.81분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 알릴 브로마이드
R2 와 R3 이 동일하고 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 Ig 의 화합물(R3은 수소가 아니다)의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00012
제조 3으로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논(0.1mmol)을 무수 DMF(0.75㎖)에 용해시켰다. K2CO3(0.2mmol)를 가한 다음, 알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 0.2mmol을 가하였다. 알킬 클로라이드의 경우, 추가의 KI(0.05mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(1㎖)을 가하고, 유기 생성물 을 EtOAc(3×1㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl(포화, 1㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 반응 혼합물을 DMSO에 재용해시킨 다음 표준 제조용 HPLC로 정제하여 순수한 화합물을 수득하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 4 (화합물 104)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디에톡시-4-메톡시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 384.1 (MH+); RT = 4.69분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 에틸 요오다이드
실시예 5 (화합물 105)
{2-3급-부톡시카보닐메톡시-6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-3-메톡시-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스테르
LC/MS (방법 B): (m/z) 554.3 (MH-); RT = 5.39분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 3급-부틸 브로모아세테이트
실시예 6 (화합물 106)
1-(2,3-비스-알릴옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 408.2 (MH+); RT = 4.94분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 알릴 브로마이드
실시예 107 (화합물 107)
1-(2,3-비스-디플루오로메톡시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 428.1 (MH+); RT = 4.23분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 나트륨 클로로디플루오로아세테이트. 30분 동안 100℃로 가열함.
R3(R3은 수소가 아니다) 이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ih 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00013
실시예 1로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-메톡시-페닐)-에타논(0.035mmol)을 무수 DMSO(0.25㎖)에 용해시켰다. 수성 K2CO3(0.025 ㎖, 2M)를 가한 다음, DMSO 0.025㎖에 용해된 알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 0.053mmol을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치하였다. 표준 제조용 HPLC 정제에 의해 순수한 화합물을 수득하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 108 (화합물 108)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(5-메틸-이소옥사졸-3-일메톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 437.1 (MH+); RT = 4.01분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 3-클로로메틸-5-메틸이소옥사졸
실시예 109 (화합물 109)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 400.1 (MH+); RT = 3.90분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-메톡시-에탄
실시예 110 (화합물 110)
2-(2-부트-2-이닐옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 394.1 (MH+); RT = 4.30분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-부틴
실시예 111 (화합물 111)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 410.1 (MH+); RT = 4.83분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 2-브로모-2-메틸-2-부텐
실시예 112 (화합물 112)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.48 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.31-7.08 (5H, m), 6.75 (1H, d), 4.50-4.46 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.18 (2H, t).
알킬 할라이드: 1-브로모-2-페닐-에탄
실시예 113 (화합물 113)
1-(2-벤질옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 432.1 (MH+); RT = 4.70분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 벤질 브로마이드
실시예 114 (화합물 114)
1-(2-알릴옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 382 (MH+); RT = 4.34분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 알릴 브로마이드
실시예 115 (화합물 115)
1-[2-(벤조옥사졸-2-일메톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 473 (MH+); RT = 4.36분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 2-(클로로메틸)-1,3-벤조옥사졸
실시예 116 (화합물 116)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 453 (MH+); RT = 4.02분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸
실시예 117 (화합물 117)
1-[2-(5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일메톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 480.1 (MH+); RT = 3.86분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸
실시예 118 (화합물 118)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-([1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 424 (MH+); RT = 3.65분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 3-(클로로메틸)-[1,2,4]옥사디아졸
실시예 119 (화합물 119)
{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ = 8.48 (2H, s), 7.61 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.92 (1H, s), 4.79 (2H, s), 4.25 (2H, q), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 1.27 (3H, t).
알킬 할라이드: 에틸 브로모아세테이트
실시예 120 (화합물 120)
1-{2-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.49 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.23-7.18 (4H, m), 6.75 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.37 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.14(2H, t).
알킬 할라이드: 4-클로로벤질 클로라이드
실시예 121 (화합물 121)
1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로- 피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 474 (MH+); RT = 5.01분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 5-클로로-2-(클로로메틸)-티오펜
실시예 122 (화합물 122)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.48 (2H, s), 7.65 (1H, d), 7.23 (2H, t), 6.92 (1H, t), 6.85 (2H, d), 6.76 (1H, d), 4.78 (2H, s), 4.69-4.63 (2H, m), 4.39-4.33 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s).
알킬 할라이드: 1-브로모-2-페녹시-에탄
실시예 123 (화합물 123)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-p-톨릴-에톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 460 (MH+); RT = 5.29분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-(4-메틸페닐)-에탄
실시예 124 (화합물 124)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.49 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.22 (5H, m), 6.75 (1H, d), 4.69 (2H, s), 4.28 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.85 (2H, t), 2.21 (2H, m).
알킬 할라이드: 1-브로모-3-페닐-프로판
실시예 125 (화합물 125)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(3-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 476.2 (MH+); RT = 4.86분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-(3-메톡시페닐)-에탄
실시예 126 (화합물 126)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡 시]-페닐}-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 476.2 (MH+); RT = 4.84분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-(4-메톡시페닐)-에탄
실시예 127 (화합물 127)
1-{2-[2-(3-브로모-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.62 (2H, s), 7.54 (2H, m), 7.26 (3H, m), 6.97 (1H, d), 4.43 (2H, t), 4.36 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.14(2H, t).
알킬 할라이드: 1-브로모-2-(3-브로모페닐)-에탄
실시예 128 (화합물 128)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(2-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 476.2 (MH+); RT = 5.08분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-(2-메톡시페닐)-에탄
실시예 129 (화합물 129)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메 톡시- 페닐}-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 464.3 (MH+); RT = 4.83분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-(4-플루오로페닐)-에탄
실시예 130 (화합물 130)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 464.2 (MH+); RT = 4.99분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-(2-플루오로페닐)-에탄
실시예 131 (화합물 131)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에톡시]-3,4- 디메톡시-페닐}-에타논
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.60 (2H, s), 7.52 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.43 (2H, t), 4.26 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.06 (2H, t).
알킬 할라이드: 1-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-에탄
실시예 132 (화합물 132)
{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 벤질 에스테르
LC/MS (방법 B): (m/z) 490.2 (MH+); RT = 4.66분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 벤질 브로모아세테이트
실시예 133 (화합물 133)
{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 이소프로필 에스테르
LC/MS (방법 B): (m/z) 442.2 (MH+); RT = 4.44분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 이소프로필 브로모아세테이트
실시예 134 (화합물 134)
3-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조산 메틸 에스테르
LC/MS (방법 A): (m/z) 489.9 (MH+); RT = 8.14분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 3-클로로메틸 벤조산 메틸 에스테르
실시예 135 (화합물 135)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메틸-부톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 412 (MH+); RT = 8.99분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-3-메틸-부탄
실시예 136 (화합물 136)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-헥실옥시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 395.9 (MH+); RT = 9.42분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-헥산
실시예 137 (화합물 137)
1-(2-부트-3-에닐옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 395.9 (MH+); RT = 8.27분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 4-브로모-부트-1-엔
실시예 138 (화합물 138)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-펜트-4-에닐옥시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 410 (MH+); RT = 8.62분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 5-브로모-펜트-1-엔
실시예 139 (화합물 139)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-프로폭시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 383.9 (MH+); RT = 8.34분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-요오도-프로판
실시예 140 (화합물 140)
1-(2-부톡시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 397.9 (MH+); RT = 8.72분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-요오도-부탄
실시예 141 (화합물 141)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-이소부톡시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 397.9 (MH+); RT = 8.72분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-요오도-2-메틸-프로판
실시예 142 (화합물 142)
4-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-부티르산 에틸 에스테르
LC/MS (방법 A): (m/z) 456 (MH+); RT = 7.89분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 4-브로모-부티르산 에틸 에스테르
실시예 143 (화합물 143)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 445.9 (MH+); RT = 8.69분; 순도 (UV) = 97.1%
알킬 할라이드: 4-메틸-벤질클로라이드
실시예 144 (화합물 144)
1-[2-(3-클로로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 465.9 (MH+); RT = 8.69분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 3-클로로-벤질클로라이드
실시예 145 (화합물 145)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 476 (MH+); RT = 8.59분; 순도 (UV) = 98.2%
알킬 할라이드: (3-브로모-프로폭시)-벤젠
실시예 146 (화합물 146)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 490 (MH+); RT = 7.74분; 순도 (UV) = 97.1%
알킬 할라이드: 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에타논
실시예 147 (화합물 147)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴
LC/MS (방법 A): (m/z) 456.9 (MH+); RT = 7.81분; 순도 (UV) = 97.1%.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.60 (2H, s), 7.91 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.59 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.02 (1H, d), 5.43 (2H, s), 4.50 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.81 (3H, s).
알킬 할라이드: 2-클로로메틸-벤조니트릴
실시예 148 (화합물 148)
4-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴
LC/MS (방법 A): (m/z) 456.9 (MH+); RT = 7.82분; 순도 (UV) = 98.5%
알킬 할라이드: 4-클로로메틸-벤조니트릴
실시예 149 (화합물 149)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 481.9 (MH+); RT = 8.86분; 순도 (UV) = 77.3%
알킬 할라이드: 2-브로모메틸-나프탈렌
실시예 150 (화합물 150)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-펜틸옥시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 411.9 (MH+); RT = 9.06분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-요오도-펜탄
실시예 151 (화합물 151)
1-(2-사이클로헥실메톡시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 438 (MH+); RT = 9.59분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 브로모메틸-사이클로헥산
실시예 152 (화합물 152)
3-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤 조니트릴
LC/MS (방법 A): (m/z) 456.9 (MH+); RT = 7.81분; 순도 (UV) = 96.5%
알킬 할라이드: 3-클로로메틸-벤조니트릴
실시예 153 (화합물 153)
1-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 495.9 (MH+); RT = 8.56분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-(2-브로모-에톡시)-4-클로로-벤젠
실시예 154 (화합물 154)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-에틸-부톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 426 (MH+); RT = 9.39분; 순도 (UV) = 92.5%
알킬 할라이드: 1-요오도-2-에틸-부탄
실시예 155 (화합물 155)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 385.9 (MH+); RT = 6.22분; 순도 (UV) = 88.0%
알킬 할라이드: 1-요오도-2-하이드록시-에탄
실시예 156 (화합물 156)
4-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조산 메틸 에스테르
LC/MS (방법 A): (m/z) 489.9 (MH+); RT = 8.17분; 순도 (UV) = 89.6%
알킬 할라이드: 4-클로로메틸 벤조산 메틸 에스테르
실시예 157 (화합물 157)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-나프탈렌-2-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 509.9 (MH+); RT = 8.41분; 순도 (UV) = 89.9%
알킬 할라이드: 2-브로모-1-나프탈렌-2-일-에타논
실시예 158 (화합물 158)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 519.9 (MH+); RT = 7.99분; 순도 (UV) = 95.7%
알킬 할라이드: 2-브로모-2,5-디메톡시-페닐-에타논
실시예 159 (화합물 159)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-옥소-2-p-톨릴-에톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 473.9 (MH+); RT = 8.11분; 순도 (UV) = 88.1%
알킬 할라이드: 2-브로모-1-p-톨릴-에타논
실시예 160 (화합물 160)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 449.9 (MH+); RT = 8.32분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 4-플루오로-벤질클로라이드
실시예 161 (화합물 161)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 449.9 (MH+); RT = 8.34분; 순도 (UV) = 95.7%
알킬 할라이드: 2-플루오로-벤질클로라이드
실시예 162 (화합물 162)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-트리플루오로메틸-벤질 옥시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 499.9 (MH+); RT = 8.61분; 순도 (UV) = 98.9%
알킬 할라이드: 5-트리플루오로메틸-벤질클로라이드
실시예 163 (화합물 163)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-트리플루오로메톡시- 벤질옥시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 515.9 (MH+); RT = 8.72분; 순도 (UV) = 98.9%
알킬 할라이드: 5-트리플루오로메톡시-벤질클로라이드
실시예 164 (화합물 164)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 558.9 (MH+); RT = 8.71분; 순도 (UV) = 98.9%
알킬 할라이드: 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질클로라이드
실시예 165 (화합물 165)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 490 (MH+); RT = 7.96분; 순도 (UV) = 95.8%
알킬 할라이드: 2-브로모-1-(2-메톡시-페닐)-에타논
실시예 166 (화합물 166)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(2,4-디메틸-페닐)-2-옥소-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 487.9 (MH+); RT = 8.49분; 순도 (UV) = 99.1%
알킬 할라이드: 2-브로모-1-(2,4-디메틸-페닐)-에타논
실시예 167 (화합물 167)
1-[2-(4-클로로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 465.9 (MH+); RT = 8.72분; 순도 (UV) = 98.5%
알킬 할라이드: 4-클로로-벤질클로라이드
실시예 168 (화합물 168)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-디플루오로메톡시-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 497.8 (MH+); RT = 8.19분; 순도 (UV) = 98.5%
알킬 할라이드: 2-디플루오로메톡시-벤질클로라이드
실시예 169 (화합물 169)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(4-이소프로필-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 474 (MH+); RT = 9.21분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 4-이소프로필-벤질클로라이드
실시예 170 (화합물 170)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 517.9 (MH+); RT = 8.52분; 순도 (UV) = 98.9%
알킬 할라이드: 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질클로라이드
실시예 171 (화합물 171)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 481.9 (MH+); RT = 8.71분; 순도 (UV) = 98.6%
알킬 할라이드: 2,3-디플루오로-4-메틸-벤질클로라이드
실시예 172 (화합물 172)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]- 에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 445.9 (MH+); RT = 8.67분; 순도 (UV) = 98.5%
알킬 할라이드: 2-메틸-벤질클로라이드
실시예 173 (화합물 173)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메틸-벤질옥시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 446 (MH+); RT = 8.69분; 순도 (UV) = 98.4%
알킬 할라이드: 3-메틸-벤질클로라이드
실시예 174 (화합물 174)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-펜트-2-에닐옥시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 409.9 (MH+); RT = 8.67분; 순도 (UV) = 98.3%
알킬 할라이드: 1-브로모-펜트-2-엔
실시예 175 (화합물 175)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메틸-퀴놀린-6-일메톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 497 (MH+); RT = 5.27분; 순도 (UV) = 98.1%
알킬 할라이드: 6-브로모메틸-2-메틸-퀴놀린
실시예 176 (화합물 176)
1-[2-(2-클로로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 465.9 (MH+); RT = 8.71분; 순도 (UV) = 96.3%
알킬 할라이드: 2-클로로-벤질클로라이드
실시예 177 (화합물 177)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 461.9 (MH+); RT = 8.26분; 순도 (UV) = 96.3%
알킬 할라이드: 3-메톡시-벤질클로라이드
실시예 178 (화합물 178)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 461.9 (MH+); RT = 8.22분; 순도 (UV) = 77.9%
알킬 할라이드: 4-메톡시-벤질클로라이드
실시예 179 (화합물 179)
1-{2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 479.9 (MH+); RT = 8.81분; 순도 (UV) = 98.6%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-(3-클로로-페닐)-에탄
실시예 180 (화합물 180)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(5-메틸-헥실옥시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 440 (MH+); RT = 9.69분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-5-메틸-헥산
실시예 181 (화합물 181)
1-[2-(2-사이클로헥실-에톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 452 (MH+); RT = 9.92분; 순도 (UV) = 97.7%
알킬 할라이드: (2-브로모-에틸)-사이클로헥산
실시예 182 (화합물 182)
5-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-펜탄산 에틸 에스테르
LC/MS (방법 A): (m/z) 470 (MH+); RT = 8.11분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 4-브로모-펜탄산 에틸 에스테르
실시예 183 (화합물 183)
1-[2-(3-벤질옥시-프로폭시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 490 (MH+); RT = 8.64분; 순도 (UV) = 97.5%
알킬 할라이드: (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠
실시예 184 (화합물 184)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드
1H NMR (DMSO-d5) δ = 8.64 (2H, s), 7.67-7.58 (2H, m), 7.37 (1H, bs), 6.98 (1H, d), 4.79 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.80 (3H, s).
알킬 할라이드: 2-클로로-아세트아미드
실시예 185 (화합물 185)
2-(2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-에 틸)-이소인돌-1,3-디온
1H NMR (CDCl3) δ = 8.36 (2H, s), 7.74 (2H, m), 7.60 (3H, m), 6.75 (1H, d), 4.52 (2H, t), 4.48 (2H, s), 4.21 (2H, t), 3.91 (3H, s), 3.83 (3H, s).
알킬 할라이드: 2-(2-브로모-에틸)-이소인돌-1,3-디온
실시예 186 (화합물 186)
2-(3-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-프로필)-이소인돌-1,3-디온
1H NMR (CDCl3) δ = 8.48 (2H, s), 7.81 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.59 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.67 (2H, s), 4.31 (2H, t), 3.96 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.30 (2H, m).
알킬 할라이드: 2-(3-브로모-프로필)-이소인돌-1,3-디온
실시예 187 (화합물 187)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-메틸-아세트아미드
1H NMR (CDCl3) δ = 8.52 (2H, s), 7.75-7.64 (2H, m), 6.79 (1H, d), 4.67 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.87 (3H, s), 2.86 (3H, d).
알킬 할라이드: 2-클로로-N-메틸-아세트아미드
실시예 305 (화합물 305)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-에틸-아세트아미드
1H NMR(DMSO-d6)δ= 8.64(2H, s), 8.18(1H, bs), 7.61(1H, d), 6.99(1H, d), 4.77(2H7 s), 4.62(2H, s), 3.91(3H, s), 3.79(3H, s), 3.15(2H, m), 1.01(3H, t).
알킬 할라이드: 2-클로로-N-에틸-아세트아미드
R2 가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ii 또는 Ij 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00014
실시예 2로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-하이드록시-2,4-메톡시-페닐)-에타논(0.035mmol)(Ii) 또는 실시예 3으로부터의 1-(2-알릴옥시-3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논(0.035mmol)(Ij)을 무수 3-펜타논(0.4㎖)에 용해시켰다. 고체 K2CO3(0.052mmol)를 가한 다음, 3-펜타논(0.1㎖)에 용해된 0.052mmol의 알킬 브로마이드 또는 요오다이드를 가하였다. 알킬 브로마이드의 경우, 추가의 KI(0.5eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 샘플을 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 반응 혼합물을 DMSO에 재용해시킨 다음 표준 제조용 HPLC로 정제하여 순수한 화합물을 수득하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 188 (화합물 188)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-2,4-디메톡시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 370 (MH+); RT = 4.45분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 요오도에탄
실시예 189 (화합물 189)
1-(3-사이클로프로필메톡시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 396.1 (MH+); RT = 4.78분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 브로모메틸-사이클로프로판
실시예 190 (화합물 190)
1-(2-알릴옥시-3-부트-3-에닐옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 422.1 (MH+); RT = 5.27분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 4-브로모-부트-1-엔
실시예 191 (화합물 191)
1-(3-부트-3-에닐옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 396.3 (MH+); RT = 8.39분; 순도 (UV) = 94.0%
알킬 할라이드: 4-브로모-부트-1-엔
실시예 192 (화합물 192)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-프로폭시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 384.3 (MH+); RT = 8.42분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-요오도에탄
실시예 193 (화합물 193)
1-(3-알릴옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 382.3 (MH+); RT = 8.01분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 알릴 브로마이드
실시예 194 (화합물 194)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2,4-디메톡시-3-(4-메틸-펜트-3-에닐옥시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 424.3 (MH+); RT = 8.99분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 5-브로모-2-메틸-펜트-2-엔
실시예 195 (화합물 195)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2,4-디메톡시-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 386.3 (MH+); RT = 6.21분; 순도 (UV) = 70.5%
알킬 할라이드: 2-요오도-에탄올
실시예 196 (화합물 196)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-페네틸옥시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 446.2 (MH+); RT = 8.71분; 순도 (UV) = 82.0%
알킬 할라이드: 2-페닐-1-브로모-에탄
실시예 197 (화합물 197)
1-(3-벤질옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 432.2 (MH+); RT = 8.49분; 순도 (UV) = 96.3%
알킬 할라이드: 벤질 브로마이드
실시예 198 (화합물 198)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-펜트-2-에닐옥시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 410.3 (MH+); RT = 8.67분; 순도 (UV) = 91.9%
알킬 할라이드: 1-브로모-펜트-2-엔
실시예 199 (화합물 199)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2,4-디메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 400.3 (MH+); RT = 7.34분; 순도 (UV) = 91.6%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-메톡시-에탄
실시예 200 (화합물 200)
1-(3-부트-2-이닐옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 394.3 (MH+); RT = 7.81분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-부트-2-인
실시예 201 (화합물 201)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-프로프-2-이닐옥시-페닐)-에타논
LC/MS (방법 A): (m/z) 380.2 (MH+); RT = 7.44분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 3-브로모-프로핀
제조 4 / 실시예 273 (화합물 504)
{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산
Figure 112009044818299-pct00015
실시예 1로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-메톡시-페닐)-에타논(1.37g, 4.1mmol)을 무수 NMP(50㎖)에 용해시켰다. 에틸 브로모아세테이트(660㎕, 6.1mmol)를 가한 다음 K2CO3(830mg, 6.1mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(500㎖)을 가하고, 생성물을 EtOAc(2×250㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(250㎖), 염수(250㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 순수한 생성물을 표준 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 {6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 990mg(78%). 화합물을 가열에 의해 MeOH-물(1:1, 200㎖)에 재용해시켰다. LiOH(490mg, 12mmol, 5당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(15㎖)을 가하여 pH = 1로 산성화시키고, EtOAc(2×250㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(250㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 {6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)δ=8.52(2H, s), 7.76(1H, d), 6.81(1H, d), 4.85(2H, s), 4.66(2H, s), 3.99(3H, s), 3.88(3H, s). 수율 0.85g (92%).
R9 및 R12 가 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 Ik 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00016
제조 4로부터의 {6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산(0.037mmol)을 무수 DMF(0.25㎖)에 용해시켰다. DMF(0.05㎖)에 용해시킨 1급 또는 2급 아민(0.045mmol)을 가한 다음 DMF(0.05㎖)에 용해시킨 HATU(0.045mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치하였다. 표준 제조용 HPLC 정제에 의해 순수한 화합물을 수득하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 202 (화합물 202)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일- 에톡시)-페닐]-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.47 (2H, s), 7.64 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.92 (2H, s), 4.88 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.53 (2H, t), 3.39 (2H, t), 1.98 (2H, m), 1.86 (2H, m).
아민: 피롤리딘
실시예 203 (화합물 203)
N-벤질-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드
1H NMR (CDCl3) δ = 8.49 (2H, s), 8.12 (1H, bs), 7.66 (1H, d), 7.29-7.20 (5H, m), 6.77 (1H, d), 4.72 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.50 (2H, d), 3.95 (3H7 s), 3.81 (3H, s).
아민: 벤질아민
실시예 204 (화합물 204)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.48(2H, s), 7.63(1H, d), 6.78(1H, d), 4.96(2H, s), 4.80(2H, s), 3.94(3H, s), 3.89(3H, s), 3.72-3.61(6H, m), 3.54-3.45(2H, m).
아민: 모르폴린
실시예 205 (화합물 205)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-페닐-아세트아미드
1H NMR (CDCl3) δ = 9.97 (1H, bs), 8.50 (2H, s), 7.75 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.25 (2H, t), 7.07 (1H, t), 6.81 (1H, d), 4.80 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.89 (3H, s).
아민: 아닐린
실시예 206 (화합물 206)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-메틸-N-페닐-아세트아미드
1H NMR (CDCl3) δ = 8.48 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.45-7.32 (3H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 6.70 (1H, d), 4.83 (2H, s), 4.68 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.32 (3H, s).
아민: N-메틸 아닐린
실시예 207 (화합물 207)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 485 (MH+); RT = 5.89분; 순도 (UV) = 100%
아민: 3-하이드록시-3-메틸-부틸아민
실시예 208 (화합물 208)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 441 (MH+); RT = 6.71분; 순도 (UV) = 89.3%
1H NMR (CDCl3) δ = 8.51 (2H, s), 7.79 (1H, bs), 7.67 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.67 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.27 (2H, q), 1.50 (2H, m), 0.87 (3H, t).
아민: n-프로필아민
실시예 209 (화합물 209)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-이소프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 441 (MH+); RT = 6.72분; 순도 (UV) = 87.7%
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.64 (2H, s), 8.01 (1H, d), 7.65 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.77 (2H, s), 4.61 (2H, s), 3.91 (4H, m), 3.80 (3H, s), 1.04 (6H, d)
아민: 이소프로필아민
실시예 210 (화합물 210)
N-부틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 455 (MH+); RT = 7.09분; 순도 (UV) = 100%
아민: 부틸아민
실시예 211 (화합물 211)
N-사이클로펜틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시- 페녹시}-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 466.9 (MH+); RT = 7.19분; 순도 (UV) = 100%
아민: 사이클로펜틸아민
실시예 212 (화합물 212)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-메틸-부틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 469 (MH+); RT = 7.42분; 순도 (UV) = 100%
아민: 3-메틸-부틸아민
실시예 213 (화합물 213)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.67 (1H, t), 8.64 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.15 (2H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (2H, d), 4.75 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.26 (2H, d), 3.90 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.70 (3H, s)
아민: 4-메톡시-벤질아민
실시예 214 (화합물 214)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2,2-디메틸-프로필)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 469 (MH+); RT = 7.44분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2,2-디메틸-프로필아민
실시예 215 (화합물 215)
N-사이클로헥실-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시- 페녹시}-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 481 (MH+); RT = 7.52분; 순도 (UV) = 100%
아민: 사이클로헥실아민
실시예 216 (화합물 216)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-메톡시-벤질)-아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.72 (1H, t), 8.63 (2H, s), 7.60 (1H, d), 7.12 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.83-6.74 (3H, m), 4.75 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.30 (2H, d), 3.90 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.69 (3H, s).
아민: 3-메톡시-벤질아민
실시예 217 (화합물 217)
N-사이클로헵틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 495 (MH+); RT = 7.84분; 순도 (UV) = 92.2%
아민: 사이클로헵틸아민
실시예 218 (화합물 218)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-메톡시-벤질)-아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.64 (2H, s), 8.50 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.12 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.76 (1H, t), 4.78 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.31 (2H, d), 3.91 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s).
아민: 2-메톡시-벤질아민
실시예 219 (화합물 219)
N-사이클로헥실메틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 495 (MH+); RT = 7.86분; 순도 (UV) = 100%
아민: 사이클로헥실메틸아민
실시예 220 (화합물 220)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 442.9 (MH+); RT = 5.41분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-하이드록시-에틸아민
실시예 221 (화합물 221)
(R)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 502.9 (MH+); RT = 7.37분; 순도 (UV) = 100%
아민: (R)-1-페닐-에틸아민
실시예 222 (화합물 222)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-하이드록시-프로필)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 457 (MH+); RT = 5.51분; 순도 (UV) = 100%
아민: 3-하이드록시-프로필아민
실시예 223 (화합물 223)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 457 (MH+); RT = 6.12분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-메톡시-에틸아민
실시예 224 (화합물 224)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-디 메틸아미노-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 470 (MH+); RT = 4.26분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-디메틸아미노-에틸아민
실시예 225 (화합물 225)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 484 (MH+); RT = 4.29분; 순도 (UV) = 100%
아민: 3-디메틸아미노-프로필아민
실시예 226 (화합물 226)
(S)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 503 (MH+); RT = 7.39분; 순도 (UV) = 100%
아민: (S)-1-페닐-에틸아민
실시예 227 (화합물 227)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-이소프로폭시-프로필)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 498.9 (MH+); RT = 6.89분; 순도 (UV) = 100%
아민: 3-이소프로폭시-프로필아민
실시예 228 (화합물 228)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-푸란-2-일메틸-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 478.9 (MH+); RT = 6.74분; 순도 (UV) = 100%
아민: 푸란-2-일-메틸아민
실시예 229 (화합물 229)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 490 (MH+); RT = 5.17분; 순도 (UV) = 100%
아민: 피리딘-2-일-메틸아민
실시예 230 (화합물 230)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 490 (MH+); RT = 4.62분; 순도 (UV) = 100%
아민: 피리딘-3-일-메틸아민
실시예 231 (화합물 231)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-페녹시-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 518.9 (MH+); RT = 7.19분; 순도 (UV) = 98.3%
아민: 2-페녹시-에틸아민
실시예 232 (화합물 232)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 490 (MH+); RT = 4.46분; 순도 (UV) = 100%
아민: 피리딘-4-일-메틸아민
실시예 233 (화합물 233)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-에틸-벤질)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 517 (MH+); RT = 7.71분; 순도 (UV) = 96.8%
아민: 4-에틸-벤질아민
실시예 234 (화합물 234)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3,5- 디플루오로-벤질)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 524.9 (MH+); RT = 7.27분; 순도 (UV) = 95.3%
아민: 3,5-디플루오로-벤질아민
실시예 235 (화합물 235)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2,3-디플루오로-벤질)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 524.9 (MH+); RT = 7.22분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2,3-디플루오로-벤질아민
실시예 236 (화합물 236)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 503.9 (MH+); RT = 4.54분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-피리딘-2-일-에틸아민
실시예 237 (화합물 237)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-메틸-벤질)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 503 (MH+); RT = 7.37분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-메틸-벤질아민
실시예 238 (화합물 238)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 506.9 (MH+); RT = 7.14분; 순도 (UV) = 100%
아민: 3-플루오로-벤질아민
실시예 239 (화합물 239)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-메틸-벤질)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 503 (MH+); RT = 7.39분; 순도 (UV) = 100%
아민: 3-메틸-벤질아민
실시예 240 (화합물 240)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 502.9 (MH+); RT = 7.39분; 순도 (UV) = 100%
아민: 4-메틸-벤질아민
실시예 241 (화합물 241)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-페네틸-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 503 (MH+); RT = 7.29분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-페닐-에틸아민
실시예 242 (화합물 242)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.65 (2H, s), 8.44 (2H, d), 8.33 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.30 (2H, d), 6.99 (1H, d), 4.74 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.44 (2H, q), 2.81 (2H, t).
아민: 2-피리딘-4-일-에틸아민
실시예 243 (화합물 243)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 517 (MH+); RT = 7.56분; 순도 (UV) = 100%
아민: 3-페닐-프로필아민
실시예 244 (화합물 244)
N-(2-클로로-벤질)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 522.9 (MH+); RT = 7.46분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-클로로-벤질아민
실시예 245 (화합물 245)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 510 (MH+); RT = 4.46분; 순도 (UV) = 92.5%
아민: 2-피페리딘-1-일-에틸아민
실시예 246 (화합물 246)
N-(3-클로로-벤질)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 522.8 (MH+); RT = 7.46분; 순도 (UV) = 100%
아민: 3-클로로-벤질아민
실시예 247 (화합물 247)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 512 (MH+); RT = 4.31분; 순도 (UV) = 98.1%
아민: 2-모르폴린-4-일-에틸아민
실시예 248 (화합물 248)
N-(4-클로로-벤질)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 522.9 (MH+); RT = 7.49분; 순도 (UV) = 98.7%
아민: 4-클로로-벤질아민
실시예 249 (화합물 249)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 504 (MH+); RT = 4.47분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-피리딘-3-일-에틸아민
실시예 250 (화합물 250)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 496 (MH+); RT = 4.37분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-피롤리딘-1-일-에틸아민
실시예 251 (화합물 251)
N-(2-아세틸아미노-에틸)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3- 디메톡시-페녹시}-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 484 (MH+); RT = 5.31분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-아세틸아미노-에틸아민
실시예 252 (화합물 252)
(R)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 518.9 (MH+); RT = 6.47분; 순도 (UV) = 73.4%
아민: (R)-2-하이드록시-2-페닐-에틸아민
실시예 253 (화합물 253)
(S)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 519 (MH+); RT = 6.47분; 순도 (UV) = 73.8%
아민: (S)-2-하이드록시-2-페닐-에틸아민
실시예 254 (화합물 254)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 494.9 (MH+); RT = 6.97분; 순도 (UV) = 100%
아민: 티오펜-2-일-메틸아민
실시예 255 (화합물 255)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 524 (MH+); RT = 5.66분; 순도 (UV) = 95.7%
아민: 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아민
실시예 256 (화합물 256)
(2R)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-인단-1-일)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 530.8 (MH+); RT = 6.62분; 순도 (UV) = 90.4%
아민: (2R)-2-하이드록시-인단-1-일-아민
실시예 257 (화합물 257)
N-사이클로헵틸메틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 509 (MH+) ; RT = 8.19분; 순도 (UV) = 100%
아민: 사이클로헵틸메틸아민
실시예 258 (화합물 258)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 487 (MH+) ; RT = 5.41분; 순도 (UV) = 100%
아민: 2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸아민
실시예 259 (화합물 259)
2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-디메틸아미노-부틸)-아세트아미드
LC/MS (방법 A): (m/z) 497.9 (MH+); RT = 4.36분; 순도 (UV) = 100%
아민: 4-디메틸아미노-부틸아민
제조 5 (화합물 505)
수지 결합된 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논
Figure 112009044818299-pct00017
제조 3으로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논(530mg, 1.6mmol)을 무수 NMP(5㎖)에 용해시키고, K2CO3(210mg, 1.5mmol)를 가한 다음, 브로모메틸-왕(Wang) 수지(560mg, L = 1.45mmol/g, 0.81mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 볼텍싱하였다. 수지를 여과하고, MeOH:물(4:1, 3×10㎖), NMP(3×25㎖), MeOH(3×25㎖), 무수 THF(5×25㎖)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 수지 결합된 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논 760mg을 수득하였다.
R2 가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Im 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00018
제조 5로부터의 수지 결합된 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드 록시-4-메톡시-페닐)-에타논(90mg, L = 1.07mmol/g, 0.1mmol)을 0℃로 냉각된 R2-OH(0.5mmol) 및 PBu3(0.5mmol)의 스톡 용액 1ml로 처리한 다음 TBAD(0.5mmol)의 스톡 용액 0.5mL로 처리하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, R2-OH(0.5mmol) 및 PBu3(0.5mmol)의 스톡 용액 1mL를 가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, TBAD(0.5mmol)의 스톡 용액 0.5mL를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 볼텍싱하였다. 수지를 THF(5×3㎖) 및 DCE(5×3㎖)로 세척하였다. DCE-TFA-TIS(90:10:1)(1㎖)의 스톡 용액을 첨가하여 생성물을 분해하였다. 30분 후, 분해 용액을 1mL의 신선한 분해 용액으로 교체하였다. 추가로 30분 후, 합한 분해 용액을 진공에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 DMSO에 재용해시킨 다음 표준 제조용 HPLC로 정제하여 순수한 화합물을 수득하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 260 (화합물 260)
1-(3-사이클로펜틸옥시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 396 (MH+); RT = 4.84분; 순도 (UV) = 100%
알콜: 사이클로펜탄올
실시예 261 (화합물 261)
1-(3-사이클로프로필메톡시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 382.1 (MH+); RT = 4.36분; 순도 (UV) = 100%
알콜: 사이클로프로필메틸알콜
실시예 262 (화합물 262)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논
Figure 112009044818299-pct00019
제조 3으로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논(450mg, 1.4mmol)을 무수 DMF(10㎖)에 용해시켰다. K2CO3(566mg, 4.1mmol)를 가한 다음, 에틸 요오다이드(442㎕, 5.5mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10㎖)을 가하고, 유기 생성물을 EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(10㎖)과 염수(10㎖)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 순수한 생성물을 표준 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디에톡시-4-메톡 시-페닐)-에타논을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 220mg(42%). 화합물을 아르곤하에 DCM(1㎖)에 재용해시켰다. BCl3(DCM 중의 1M 용액 0.97㎖)를 실온에서 서서히 가하였다. EtOH(2㎖)를 2시간 후 서서히 가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 순수한 생성물을 표준 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-2-하이드록시-4-메톡시페닐)-에타논을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ = 11.36 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.88 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.96 (2H, q), 3.91 (3H, s), 1.26 (3H, t). 수율 100mg (49%)
R3 ( R3은 수소가 아니다) 이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 In 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00020
실시예 263으로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논(12mg, 0.034mmol)을 무수 DMSO(0.25㎖)에 용해시켰다. 수성 K2CO3(2M, 0.025㎖)를 가한 다음, DMSO 0.025㎖에 용해시킨 1.5당량의 알킬 브 로마이드 또는 요오다이드를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치하였다. 표준 제조용 HPLC 정제에 의해 순수한 화합물을 수득하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 263 (화합물 263)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.47 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.26 (4H, m), 7.10 (1H, t), 6.75 (1H, d), 4.49 (2H, t), 4.43 (2H, s), 4.01 (2H, q), 3.91 (3H, s), 3.17 (2H, t), 1.35 (3H, t).
알킬 할라이드: 2-브로모-1-페닐-에탄
실시예 264 (화합물 264)
1-[2-(5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일메톡시)-3-에톡시-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.47 (2H, s), 7.61 (1H, d), 6.81 (1H, d), 5.64 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.15 (2H, q), 3.95 (3H, s), 2.39 (1H, m), 1.41 (3H, t), 1.56-1.11 (4H, m).
알킬 할라이드: 2-클로로메틸-5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸
실시예 265 (화합물 265)
{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2-에톡시-3-메톡시-페녹시}-아세트산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.62 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.32 (5H, m), 6.96 (1H, d), 5.19 (2H, s), 4.74 (2H, s), 3.98 (2H, q), 3.88 (3H, s), 1.27 (3H, t).
알킬 할라이드: 2-브로모-아세트산 벤질 에스테르
실시예 266 (화합물 266)
1-(3-알릴옥시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
Figure 112009044818299-pct00021
실시예 6으로부터의 1-(2,3-비스-알릴옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논(3.9g, 9.55mmol)을 MeOH(96㎖)에 용해시키고, 아르곤하에 0℃ 로 냉각시켰다. Pd(PPh3)4(11Omg, 0.0955mmol)를 가한 다음, K2CO3(1.3g, 9.55mmol)를 가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc(100㎖)에 재용해시키고, NH4Cl(포화, 50㎖)로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시키며, 용출제로서 톨루엔 및 2% EtOAc의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 1-(3-알릴옥시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ = 11.90 (1H, s), 8.53 (2H, s), 7.68 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.10 (1H, m), 5.26 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.59 (2H, d), 3.96 (3H, s). 수율 2.2g (64%)
R3 ( R3 은 수소가 아니다)이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Io 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00022
실시예 263으로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논(12mg, 0.034mmol)을 무수 DMSO(0.25㎖)에 용해시켰다. 수성 K2CO3(2M, 0.025㎖)를 가한 다음, DMSO 0.025㎖에 용해시킨 1.5당량의 알킬 브로마이드 또는 요오다이드를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치하였다. 표준 제조용 HPLC 정제에 의해 순수한 화합물을 수득하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 267 (화합물 267)
2-{2-알릴옥시-6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-3-메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴
LC/MS (방법 B): (m/z) 383.2 (MH+); RT = 4.72분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 2-클로로메틸-벤조니트릴
실시예 268 (화합물 268)
1-(3-알릴옥시-4-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 472.3 (MH+); RT = 5.32분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-페닐-에탄
실시예 269 (화합물 269)
1-{3-알릴옥시-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논
LC/MS (방법 B): (m/z) 490.2 (MH+); RT = 5.26분; 순도 (UV) = 100%
알킬 할라이드: 1-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-에탄
R3 이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ip 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00023
이전의 실시예들로부터의 1-(2-알콕시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논(0.021mmol)을 무수 DCM(0.25㎖)에 용해시켰다. 메틸트리옥소늄(0.105mmol)을 가한 다음, 과산화수소(0.042mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MnO2(0.063mmol)를 가하였다. 2분 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 DMSO(0.4㎖)에 재용해시켰다. 표준 제조용 HPLC 정제에 의해 순수한 화합물을 수득하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 270 (화합물 270)
N-벤질-2-{6-[2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드
1H NMR (CDCl3)δ = 8.15(2H, s), 8.10(1H, bs), 7.62(1H, d), 7.30(5H, m), 6.76(1H, d), 4.72(2H, s), 4.50(2H, d), 4.46(2H, s), 3.95(3H, s), 3.80(3H, s).
실시예 203으로부터의 N-벤질-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드를 출발 물질로서 사용한다.
실시예 271 (화합물 271)
2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.13 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.26 (5H, m), 6.75 (1H, d), 4.40 (2H, t), 4.30 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3 .79 (3H, s), 3.17 (2H, t).
실시예 112로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논을 출발 물질로서 사용한다.
실시예 272 (화합물 272)
2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.19(2H, s), 7.61(1H, d), 7.26(2H, t), 6.95(2H, t), 6.75(1H, d), 4.44(2H, t), 4.34(2H, s), 3.93(3H, s), 3.77(3H, s), 3. 14(2H, t).
실시예 129로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논을 출발 물질로서 사용한다.
실시예 274 (화합물 274)
2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(1-옥시-피리딘-4-일)-에톡시]-페닐}-에타논
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.62(2H, s), 8.11(2H, d), 7.54(1H, d), 7.39(2H, d), 6.97(1H, d), 4.41(4H, m), 3.88(3H, s), 3.67(3H, s), 3.11(2H, t).
실시예 100을 출발 물질로서 사용한다.
실시예 275 (화합물 275)
2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논
1H NMR (DMSO-d6) δ = 11.20 (IH7 bs), 8.64 (2H, s), 7.84 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.70 (2H, bs), 3.91 (3H, s), 3.72 (3H, s).
실시예 1로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논을 출발 물질로서 사용한다.
실시예 276 (화합물 276)
4-(2-{6-[2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-에틸)-벤조니트릴
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.61 (2H, s), 7.73 (2H, d), 7.55 (3H, m), 6.96 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.20 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.22(2H, t).
실시예 100을 출발 물질로서 사용한다.
R3(R3은 수소가 아니다)이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Iq의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00024
실시예 1로부터의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논(1.5mmol) 또는 실시예 274로부터의 2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논(1.5mmol), PBu3(1.5mmol) 및 R3-0H(1.0mmol)를 아르곤하에 무수 벤젠(10㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, ADDP(1.5mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 실 온으로 되게 하여 밤새 교반하였다. 데칼라이트를 가하고, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키며, 용출제로서 석유 에테르 및 EtOAc의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 277 (화합물 277)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-피리딘-4-일-에톡시)-페닐]-에타논
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.63 (2H, s), 8.44 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (2H, d), 6.97 (1H, d), 4.46 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.15(2H, t).
R3-OH: 2-피리딘-4-일-에탄올
실시예 278 (화합물 278)
4-(2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-에틸)-벤조니트릴
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.63 (2H, s), 7.70 (2H, d), 7.55 (3H, m), 6.97 (1H, d), 4.47 (2H, t), 4.30 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.23(2H, t).
R3-0H: 2-(4-브로모-페닐)-에탄올로부터 제조된 4-(2-하이드록시-에틸)-벤조니트릴
실시예 279 (화합물 279)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐]-에타논
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.62 (2H, s), 8.41 (1H, t), 7.65 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.10 (1H, m), 6.95 (1H, d), 4.61 (2H, t), 4.38 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.28 (2H, t).
R3-0H: 2-피리딘-2-일-에탄올
실시예 280 (화합물 280)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-피리딘-3-일-에톡시)-페닐]-에타논
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.64 (2H, s), 8.55 (1H, s), 8.34 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.28 (1H, m), 6.97 (1H, d), 4.47 (2H, s), 4.43 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.15 (2H, t).
R3-0H: 2-피리딘-3-일-에탄올
실시예 281 (화합물 281)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-m에탄설피닐-페닐)-에톡시]-3,4- 디메톡시-페닐}-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.50 (2H, s), 7.59 (3H, m), 7.49 (2H, d), 6.78 (1H, d), 4.48 (4H, m), 3.93 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.24 (2H, t), 2.63 (3H, s).
R3-OH: DCM 중에서 2-(4-메틸설파닐-페닐)-에탄올을 1.5당량의 MCPBA으로 실온에서 밤새 산화시켜 제조한 2-(4-메탄설피닐-페닐)-에탄올.
1H NMR (CDCl3) δ = 7.88 (2H, d), 7.45 (2H, d), 3.92 (2H, t), 3.04 (3H, s), 2.97(2H, t), 1.70(1H, bs). LC/MS (방법 B): (m/z) 185 (MH+); RT = 1.27분.
실시예 282 (화합물 282)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-m에탄설포닐-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논
1H NMR (CDCl3) δ = 8.50 (2H, s), 7.88 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.53 (2H, d), 6.77 (1H, d), 4.51 (2H, s), 4.49 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.27 (2H, t), 2.98 (3H, s).
R3-OH: DCM 중에서 2-(4-메틸설파닐-페닐)-에탄올을 1.5당량의 MCPBA으로 실온에서 밤새 산화시켜 제조한 2-(4-메탄설포닐-페닐)-에탄올.
1H NMR (CDCl3) δ = 7.59 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.90 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.72(3H, s), 1.85(1H, bs). LC/MS (방법 B): (m/z) 201 (MH+); RT = 1.48분.
실시예 283 (화합물 283)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(1-페닐-프로폭시)-페닐]-에타논
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.65 (2H, s), 7.34 (6H, m), 6.85 (1H, d), 5.48 (1H, t), 4.63 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.14 (1H, m), 1.95 (1H, m), 0.88 (3H, t).
R3-OH: 1-페닐-프로판-1-올
실시예 284 (화합물 284)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-페닐-프로폭시)-페닐]-에타논
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.62 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.23 (2H, t), 7.06 (IH7 t), 6.95 (1H, d), 4.33 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.33 (1H, m), 1.37 (3H, d).
R3-OH: 2-페닐-프로판-1-올
실시예 285 (화합물 285)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에톡시)-페닐]-에타논
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.66 (2H, s), 7.46 (1H, d), 7.28 (4H, d), 7.17 (1H, m), 6.93 (1H, d), 4.94 (1H, m), 4.60 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.02 (2H, m), 1.18 (3H, d).
R3-0H: 1-페닐-프로판-2-올
제조 6 (화합물 506):
Figure 112009044818299-pct00025
메틸 2,3,4-트리메톡시벤조산(25.7g, 114mmol)을 아르곤하에 DCM(25㎖)에 용해시켰다. BCl3(DCM 중의 1M 용액 133㎖, 133mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치하였다. EtOH(200㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc-석유 에테르로부터 재결정화하여 2-하이드록시-3,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 6g(25%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ = 10.90 (1H, s), 7.59 (1H, d), 6.48 (1H, d), 3.93 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s). 2-하이드록시-3,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르(6g, 28.2mmol)를 NMP(35㎖)에 재용해시키고, 3급-부틸 브로모아세테이트(42.4mmol) 및 K2CO3(42.4mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 5O℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(300㎖)에 부었다. 유기 생성물을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 NaCl(포화, 100㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시키며, 용출제로서 헥산 중의 EtOAc의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르(화합물 506a)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ = 7.58 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.56 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.86 (3H, s), 1.50 (9H, s). 수율 8.19g (89%). 2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르(8.19g, 25.1mmol)를 DCM(50㎖)에 용해시키고, 트리에틸실란(4㎖, 25.1mmol) 및 TFA(9.66㎖, 125.5mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 톨루엔(200㎖)에 재용해시키며, 건조될 때까지 증발시켰다. 이 과정을 3회 반복하여 2-카복시메톡시-3,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르(화합물 506b)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ = 12.6 (1H, bs), 7.75 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.84 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.85 (3H, s). 수율 6.71g (99%). 2-카복시메톡시-3,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르(6.71g, 24.8mmol)를 아르곤하에 무수 DMF(130㎖)에 용해시켰다. 프로필아 민(4.1㎖, 49.8mmol)을 가한 다음 HATU(11.32g, 29.8mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 방치하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조 혼합물을 EtOAc(150㎖)에 재용해시켰다. 유기 상을 수성 CaCl2(2×50㎖), 물(2×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시키며, 용출제로서 헵탄 중의 EtOAc의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 3,4-디메톡시-2-프로필카바모일메톡시-벤조산 메틸 에스테르(화합물 506c)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ = 8.47 (1H, bs), 7.71 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.33 (2H, q), 1.64 (2H, m), 0.99 (3H, t). 수율 6.67g (86%).
Ar 및 HetAr이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ir의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
Figure 112009044818299-pct00026
제조 6으로부터 수득된 3,4-디메톡시-2-프로필카바모일메톡시-벤조산 메틸 에스테르(28mg, 0.09mmol) 및 Ar-Me 또는 HetAr-Me 화합물(1.2eq, 아래 참조)을 아르곤하에 무수 THF(1㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 LiHMDS(1M 용 액, 0.273㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하여 밤새 방치하였다. 반응물을 NH4Cl(포화, 2㎖)로 켄칭시키고, 유기 생성물을 EtOAc(2×2㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl(포화, 2㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시키며, MeOH(0.350㎖)에 재용해시킨 다음, 표준 HPLC로 정제하였다.
당해 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
실시예 286 (화합물 286)
2-{6-[2-(6-클로로-피라진-2-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 408.4 (MH+); RT = 3.33분; 순도 (UV) = 91%
HetAr-Me: 2-클로로-6-메틸-피라진
실시예 287 (화합물 287)
2-{6-[2-(3-브로모-피라진-2-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 454.3 (MH+); RT = 3.26분; 순도 (UV) = 86%
HetAr-Me: 2-브로모-3-메틸-피라진
실시예 288 (화합물 288)
2-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드
1H NMR (CDCl3) δ = 7.84 (1H, bs), 7.68 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.19 (1H, t), 6.77 (1H, d), 4.66 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.25 (2H, q), 1.48 (2H, m), 0.86 (3H, t).
Ar-Me: 1,3-디클로로-2-메틸-벤젠
실시예 289 (화합물 289)
2-[2,3-디메톡시-6-(2-피리딘-4-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.49 (2H, bs), 8.15 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.24 (2H, d), 6.95 (1H, d), 4.56 (2H, s), 4.44 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.09 (2H, q), 1.42 (2H, m), 0.81 (3H, t).
HetAr-Me: 4-메틸-피리딘
실시예 290 (화합물 290)
2-[2,3-디메톡시-6-(2-퀴놀린-4-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 423.4 (MH+); RT = 2.45분; 순도 (UV) = 100%
HetAr-Me: 4-메틸-퀴놀린
실시예 291 (화합물 291)
2-[2,3-디메톡시-6-(2-피라진-2-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 374.1 (MH+); RT = 2.58분; 순도 (UV) = 81%
HetAr-Me: 2-메틸-피라진
실시예 292 (화합물 292)
2-{6-[2-(3-브로모-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 453.07 (MH+); RT = 3.13분; 순도 (UV) = 100%
HetAr-Me: 3-브로모-4-메틸-피리딘
실시예 293 (화합물 293)
2-{6-[2-(3,5-디브로모-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 531.0 (MH+); RT = 3.68분; 순도 (UV) = 100%
HetAr-Me: 3,5-디브로모-4-메틸-피리딘
실시예 294 (화합물 294)
2-{6-[2-(6-클로로-피리미딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필- 아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 408.3 (MH+); RT = 3.19 및 3.79분 (아마도, 케톤 및 에놀 이성체); 순도 (UV) = 100%
HetAr-Me: 4-클로로-6-메틸-피리미딘
실시예 295 (화합물 295)
2-{6-[2-(4-클로로-피리딘-2-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 407.4 (MH+); RT = 3.50분; 순도 (UV) = 100%
HetAr-Me: 4-클로로-2-메틸-피리딘
실시예 296 (화합물 296)
2-{6-[2-(2-클로로-피리딘-3-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 407.4 (MH+); RT = 3.26분; 순도 (UV) = 100%
HetAr-Me: 2-클로로-3-메틸-피리딘
실시예 297 (화합물 297)
2-{2,3-디메톡시-6-[2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-아세틸]-페녹시}-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 403.3 (MH+); RT = 3.24분; 순도 (UV) = 100%
HetAr-Me: 2-메톡시-4-메틸-피리딘
실시예 298 (화합물 298)
2-{6-[2-(2-시아노-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 398.4 (MH+); RT = 3.23분; 순도 (UV) = 94%
HetAr-Me: 4-메틸-피리딘-2-카보니트릴
실시예 299 (화합물 299)
2-[2,3-디메톡시-6-(2-피리다진-3-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필 -아세트아미드
LC/MS (방법 B): (m/z) 374.2 (MH+); RT = 2.39분; 순도 (UV) = 90%
HetAr-Me: 3-메틸-피리다진
실시예 300 (화합물 300)
2-(2-3급-부틸아미노-3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논
Figure 112009044818299-pct00027
실시예 272로부터 수득된 2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논을 문헌[참조: J. Org. Chem. (2007), 72, 4554-57]에 기재된 과정에 따라 2-(2-3급-부틸아미노-3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논으로 전환시켰다. 표준 HPLC 정제에 의해 순수한 2-(2-3급-부틸아미노-3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논을 수득하였다.
LC/MS (방법 B): (m/z) 535.2 (MH+); RT = 6.21분; 순도 (UV) = 100%
실시예 301 (화합물 301)
2-(2-아미노-3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논
Figure 112009044818299-pct00028
디클로로에탄(0.2㎖) 중의 실시예 300으로부터 수득된 2-(2-3급-부틸아미노-3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논(16.5mg, 0.0308mmol), 트리에틸실란(2당량) 및 TFA(0.1㎖)을 24시간 동안 50℃로 가열하였다. 조 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디클로로에탄(1㎖)에 재용해시키며, NaHCO3(포화, 2×0.5㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄 중의 MeOH의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피에 의해 순수한 2-(2-아미노-3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논을 수득하였다.
LC/MS (방법 B): (m/z) 479.3 (MH+); RT = 4.53분; 순도 (UV) = 100%
실시예 302 (화합물 302)
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(4-에톡시-3-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논
Figure 112009044818299-pct00029
실시예 112로부터 수득된 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논(89.3mg, 0.1mmol)을 피페리딘(0.8㎖) 및 물(0.32㎖)로 처리하였다. 황색 현탁액을 54시간 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 NH4Cl(포화, 1㎖)로 처리하고, 유기 생성물을 EtOAc(3×2㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 톨루엔 중의 EtOAc의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(4-하이드록시-3-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 8.6mg(20%). 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(4-하이드록시-3-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논(5.5mg, 0.013mmol)을 DMSO(0.45㎖)에 용해시키고, K2CO3(1M 수성 용액, 0.019㎖)로 처리한 다음 에틸 요오다이드(DMSO 중의 1M 용액, 0.019㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치하고, 표준 HPLC 정제에 의해 정제하였다. 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(4-에톡시-3-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논을 무색 고체로서 수득하 였다. 수율 3.2mg(36%). 1H NMR (CDCl3) δ = 8.48 (2H7 s), 7.59 (1H, d), 7.27 (4H, m), 7.11 (1H, t), 6.73 (1H, d), 4.48 (4H, m), 4.14 (2H, q), 3.78 (3H, s), 3.18 (2H, t), 1.49 (3H, t).
실시예 303
PDE4 분석
사람 재조합 PDE4(진 뱅크 수탁번호 NM_006203)를 각각 10uM 이하 농도의 시험 화합물, cAMP(1×1O-5M) 및 소량(0.021MBq)의 방사성 표지된 cAMP와 함께 1시간 동안 항온처리한다. 항온처리 말기에, 방사성 트레이서에 결합하는 경우에 화학발광을 생성하는 SPA 비드에 대한 AMP 생성물의 결합에 의해 기질의 분해를 평가한다. AMP 생성물은 비드에 대한 방사성 트레이서의 결합을 억제하며, 발광 시그널이 경쟁한다.
결과는 대조 샘플과 비교하여 기질 분해의 50% 억제를 야기하는 몰 농도로서 계산하며, -log IC50(M)으로서 표현한다.
화합물 101, 103, 104, 106 내지 148, 150 내지 155, 157 내지 206, 208 내지 234, 236 내지 241, 243, 244, 246, 248, 249, 251 내지 258, 260 내지 272, 274 내지 275, 277 내지 285, 287 내지 290, 292 내지 293, 296, 301 및 302는 6 초과의 -log IC50(M)을 갖는 효과적인 억제제인 것으로 나타났다.
실시예 304
TNF알파-방출
사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 백혈구 연층(buffy coat)으로부터 분리한다. 혈액을 염수와 1:1 비율로 혼합하고, PBMC를 Lymphoprep tubes™(제조원: Nycomed, Norway)를 사용하여 분리한다. PBMC를 2% 태아 송아지 혈청(FCS), pen/strep 및 2mM L-글루타민을 갖는 RPMI1640에 5×105c/㎖의 농도로 현탁시킨다. 세포를 96웰 조직 배양 플레이트에서 시험 화합물과 30분 동안 예비-항온처리하고, 지질다당류 1mg/㎖(제조원: Sigma)로 18시간 동안 자극시킨다. TNF-a의 수준을 R&D 시스템으로부터의 1급 및 2급 비오티닐화 항체를 사용하는 효소 면역 분석에 의해 배양 상청액에서 측정한다. 결과는, LPS 자극된 웰에서의 분비를 양성 대조군으로 하고, 자극되지 않은 세포에서의 분비를 음성 대조군으로 사용하여 억제 곡선으로부터 계산한 pIC50 값으로서 표현한다.
화합물 101, 104, 106 내지 138, 140 내지 148, 150 내지 153, 155, 157, 161 내지 164, 168, 170, 171, 176, 177, 182 내지 186, 188 내지 190, 193, 202 내지 206, 208 내지 241, 243, 244, 246, 248, 249, 251 내지 258, 260 내지 275, 277 내지 282, 284, 285, 288 내지 290, 292 및 293는 6 초과의 -log IC50(M)을 갖는 효과적인 억제제인 것으로 나타났다.

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112014083284420-pct00030
    위의 화학식 I에서,
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -CH- 또는 N이거나;
    X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -CH- 또는 N이고, X1 및 X2는 서로 독립적으로 C이며 추가의 6원 방향족 환의 일부를 형성하고;
    R1은 C1-C6알킬이고;
    R2는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알킬C6-C10아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, C1-C6알킬C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알킬카보닐옥시 또는 C1-C6알콕시C1-C6알킬이고, 이들 모두는 R5로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R2는 수소이며;
    R3은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알킬C6-C10아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, C1-C6알킬C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알킬카보닐옥시 또는 C1-C6알콕시C1-C6알킬이고, 이들 모두는 R6으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R3은 수소, -CH2-C(O)-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이다) 또는 -CH2-C(O)NR9-R12이며;
    R5는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8사이클로알킬, 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알콕시, C6-C10아릴 또는 하이드록시이거나; 또는 R5는 수소, 옥소 또는 할로겐이며;
    R6은 C1-C6알킬C6-C10아릴, 카복시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 카바모일, 하이드록시C1-C6알킬, C6-C10아릴옥시, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C6-C10아릴, O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로사이클릭 환, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴카보닐, 하이드록시, C1-C6알킬카보닐 또는 아미노이고, 이들 모두는 R8로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R6은 수소, 옥소, 할로겐 또는 시아노이며;
    R8은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설피닐, O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C6알킬카보닐, O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알콕시카보닐, 하이드록시C1-C6알킬, 아미노 또는 하이드록시이고, 이들 모두는 R10으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R8은 수소, 할로겐 또는 옥소이며;
    R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R10은 수소, C1-C6알킬, 옥소, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-C6알콕시이고;
    R11은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고;
    R12는 C1-C6알킬C6-C10아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C6-C10아릴 또는 C1-C6알킬카보닐아미노이고, 이들 모두는 R8로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R12는 수소이며;
    단, R1, R2 및 R3은 모두 메틸일 수는 없고;
    R2 및 R3이 둘 다 수소인 경우, R1은 메틸일 수 없고;
    R1이 메틸이고, R2가 메틸이며, R3이 수소인 경우, 환 B는 페닐일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 환 B가 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메톡시, -NH2 및 C1-4아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 피리미디닐 또는 피리다지닐인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R11로 임의로 치환된 환 B가 2-(6-클로로-피라지닐), 2-피라지닐, 4-(3-브로모-피리딜), 4-(3,5-디브로모-피리딜), 4-(6-클로로-피리미디닐), 2-(4-클로로-피리딜), 3-(2-클로로-피리딜), 4-(2-메톡시-피리딜), 4-(2-시아노-피리딜), 3-피리다지닐, 4-(2-3급-부틸아미노-3,5-디클로로-피리딜), 4-(2-아미노-3,5-디클로로-피리딜), 4-(3,5-디클로로-피리딜), 2-(3-브로모-피라지닐), 4-피리딜, 4-퀴놀릴 또는 4-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딜)인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I이 화학식 Iz를 나타내는, 화합물.
    화학식 Iz
    Figure 112009044818299-pct00031
    위의 화학식 Iz에서,
    X3은 -CH- 또는 N이다.
  5. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 3급-부톡시카보닐메틸, 알릴, 디플루오로메틸, 에틸벤젠, 메틸벤젠, 부테닐, 하이드록시에틸, 톨릴, 펜테닐, 메톡시에틸, 부티닐, 프로피닐 또는 사이클로펜틸이고, 이들 모두가 R5로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 하이드록시에틸, 부테닐, 펜테닐, 알릴, 부티닐, 벤질, 메틸벤젠, 에틸벤젠, 에틸피리딘, 톨릴, 톨루오일, 프로필벤젠, 메틸나프틸, 에틸나프틸, 메틸카보닐메톡시, 메틸카보닐에톡시, 메톡시에틸 또는 메톡시프로필이고, 이들 모두가 R6으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 R6 치환체가 R8로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R3이 수소, -CH2-C(O)-헤테로사이클로알킬 또는 -CH2-C(O)NR9-R12인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5가 메틸, 3급-부톡시, 에테닐, 사이클로프로필, 프로페닐, 페닐, 부테닐, 프로피닐, 메틸하이드록시, 에티닐, 알릴, 에틸 또는 메톡시이고, 이들 모두가 R7로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R5가 수소, 옥소, 클로로, 플루오로 또는 하이드록시인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R6이 에테닐, 메틸, 3급-부톡시, 이소옥사졸릴, 메톡시, 프로피닐, 부테닐, 페닐, 피리딜, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, [1,3,4]티아디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 에톡시, 티오페닐, 프로필, 에틸, 부틸, 펜틸, 알릴, 이소프로폭시, 이소프로필, 나프틸, 사이클로헥실, 하이드록시, 사이클로펜틸, 페녹시, 톨릴, 톨루오일, 벤조일, 카보닐나프탈렌, 에틸벤젠, 퀴놀리닐, -NH2, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 카바모일, 이소인돌, 메틸아민, 피롤리딜, 모르폴리닐, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 부틸아민, 프로필아민, 에틸아민, 사이클로헵틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 인다닐 또는 에톡시에틸이고, 이들 모두가 R8로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R6이 수소, 옥소, 플루오로, 클로로 또는 시아노인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R8이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 사이클로프로필, 에톡시, 메톡시, 알릴, 에테닐, 에톡시카보닐, 하이드록시, 나프틸, 사이클로헥실, 메톡시카보닐, 페녹시, 이소프로폭시, -NH2, 메틸아민, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 디메틸아미노, 푸라닐, 피리딜, 톨릴, 피페리디닐, 아세틸, 티오페닐 또는 사이클로헵틸이고, 이들 모두가 R10으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R8이 수소, 옥소, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 또는 트리플루오로메틸인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R9가 수소, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R10이 수소, 옥소, 메틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 클로로 또는 메톡시인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3이 -CH2-C(O)NH-R12, -CH2-C(O)-헤테로사이클로알킬, -CH2CH2-페닐-R6 또는 -CH2-페닐-R6인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3이 -CH2COOH, 메틸, 수소, 알릴, 에틸, 3급-부톡시카보닐메틸, 디플루오로메틸, 3-메틸-5-메틸이소옥사졸, 2-메톡시-에탄, 2-부틴, 2-메틸-2-부텐, 2-페닐에탄, 벤질, 2-메틸-1,3-벤즈옥사졸, 4-메틸-2-메틸티아졸, 2-메틸-5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸, 에틸 아세테이트, (4-클로로페닐)에탄, 5-클로로-2-메틸-티오펜, 페녹시에탄, (4-메틸페닐)에탄, 3-페닐프로판, (3-메톡시페닐)에탄, (4-메톡시페닐)에탄, (3-브로모페닐)에탄, (2-메톡시페닐)에탄, (4-플루오로페닐)에탄, (2-플루오로페닐)에탄, (3,4-디메톡시페닐)에탄, 벤질 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 3-메틸 벤조산 메틸 에스테르, 3-메틸-부탄, 1-헥실, 부트-1-엔, 펜트-1-엔, 1-프로필, 1-부틸, 2-메틸-프로판, 부티르산 에틸 에스테르, 4-메틸-벤질, 3-클로로-벤질, 프로폭시벤젠, 1-(4-메톡시-페닐)-에타논, 4-메틸-벤조니트릴, 2-메틸-나프탈렌, 1-펜틸, 메틸-사이클로헥산, 3-메틸-벤조니트릴, 1-에톡시-4-클로로-벤젠, 2-에틸-부탄, 2-하이드록시-에탄, 4-메틸 벤조산 메틸 에스테르, 1-나프탈렌-2-일-에타논, 2,5-디메톡시-페닐-에타논, 1-p-톨릴-에타논, 4-플루오로-벤질, 2-플루오로-벤질, 5-트리플루오로메틸-벤질, 5-트리플루오로메톡시-벤질, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질, 1-(2-메톡시-페닐)-에타논, 1-(2,4-디메틸-페닐)-에타논, 4-클로로-벤질, 2-디플루오로메톡시-벤질, 4-이소프로필-벤질, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질, 2,3-디플루오로-4-메틸-벤질, 2-메틸-벤질, 3-메틸-벤질, 펜트-2-엔, 6-메틸-2-메틸-퀴놀린, 2-클로로-벤질, 3-메톡시-벤질, 4-메톡시-벤질, (3-클로로-페닐)-에탄, 5-메틸-헥산, 에틸-사이클로헥산, 펜탄산 에틸 에스테르, (프로폭시메틸)-벤젠, 아세트아미드, 2-에틸-이소인돌-1,3-디온, 2-프로필-이소인돌-1,3-디온, N-메틸-아세트아미드, 메틸-사이클로프로판, 부트-1-엔, 4-일-부트-1-엔, 2-메틸-펜트-2-엔, 에탄올, 2-메톡시-에탄, 부트-2-인, 프로핀, 아세테이트, 1-피롤리딘-1-일-에타논, N-벤질아세트아미드, 1-모르폴린-4-일-에타논, N-페닐-아세트아미드, N-메틸-N-페닐-아세트아미드, N-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-아세트아미드, N-n-프로필-아세트아미드, N-에틸-아세트아미드, N-이소프로필-아세트아미드, N-부틸-아세트아미드, N-사이클로펜틸-아세트아미드, N-(3-메틸-부틸)-아세트아미드, N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드, N-(2,2-디메틸-프로필)-아세트아미드, N-사이클로헥실-아세트아미드, N-(3-메톡시-벤질)-아세트아미드, N-사이클로헵틸-아세트아미드, N-(2-메톡시-벤질)-아세트아미드, N-사이클로헥실메틸-아세트아미드, N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드, N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드, N-(3-하이드록시-프로필)-아세트아미드, N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드, N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드, N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아미드, N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드, N-(3-이소프로폭시-프로필)-아세트아미드, N-푸란-2-일메틸-아세트아미드, N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드, N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드, N-(2-페녹시-에틸)-아세트아미드, N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드, N-(4-에틸-벤질)-아세트아미드, N-(3,5-디플루오로-벤질)-아세트아미드, N-(2,3-디플루오로-벤질)-아세트아미드, N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드, N-(2-메틸-벤질)-아세트아미드, N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드, N-(3-메틸-벤질)-아세트아미드, N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드, N-페네틸-아세트아미드, N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드, N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드, N-(2-클로로-벤질)-아세트아미드, N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아미드, N-(3-클로로-벤질)-아세트아미드, N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드, N-(4-클로로-벤질)-아세트아미드, N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드, N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드, N-(2-아세틸아미노-에틸)-아세트아미드, (R)-N-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아세트아미드, (S)-N-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아세트아미드, N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드, N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아세트아미드, N-(2-하이드록시-인단-1-일)-아세트아미드, N-사이클로헵틸메틸-아세트아미드, N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-아세트아미드, N-(4-디메틸아미노-부틸)-아세트아미드, 사이클로펜탄, 사이클로프로필메틸, 페닐-에탄, 아세트산 벤질 에스테르, 2-메틸-벤조니트릴, 2-(1-옥시-피리딘-4-일)에탄, (4-피리딜)에탄, (3-피리딜)에탄, (2-피리딜)에탄, (4-벤조니트릴)에탄, (4-메틸설피닐-페닐)에탄, (4-메틸설포닐-페닐)에탄, 1-페닐-프로판, 2-페닐-프로판 또는 1-메틸-2-페닐-에탄인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R2가 메틸인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R12가 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 하이드록시C1-C6알킬, C6-C10아릴, C6-C10아릴C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬카보닐아미노이고, 이들 모두가 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, 아미노, 하이드록시, 할로겐 및 옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되며, 상기 치환체 모두가 옥소 또는 하이드록실로 임의로 치환되거나; 또는 R12가 수소인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 101),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-하이드록시-2,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 102),
    1-(2-알릴옥시-3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 103),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디에톡시-4-메톡시-페닐)-에타논 (화합물 104),
    {2-3급-부톡시카보닐메톡시-6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-3-메톡시-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스테르 (화합물 105),
    1-(2,3-비스-알릴옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 106),
    1-(2,3-비스-디플루오로메톡시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 107),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-페닐]-에타논 (화합물 108),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 109),
    1-(2-부트-2-이닐옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 110),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-페닐]-에타논 (화합물 111),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 112),
    1-(2-벤질옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 113),
    1-(2-알릴옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 114),
    1-[2-(벤조옥사졸-2-일메톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 115),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-페닐]-에타논 (화합물 116),
    1-[2-(5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일메톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 117),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-([1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페닐]-에타논 (화합물 118),
    {6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (화합물 119),
    1-{2-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 120),
    1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 121),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 122),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-p-톨릴-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 123),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-에타논 (화합물 124),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(3-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 125),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 126),
    1-{2-[2-(3-브로모-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 127),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(2-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 128),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 129),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 130),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 131),
    {6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 벤질 에스테르 (화합물 132),
    {6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 이소프로필 에스테르 (화합물 133),
    3-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 134),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메틸-부톡시)-페닐]-에타논 (화합물 135),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-헥실옥시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 136),
    1-(2-부트-3-에닐옥시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 137),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-펜트-4-에닐옥시-페닐)-에타논 (화합물 138),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-프로폭시-페닐)-에타논 (화합물 139),
    1-(2-부톡시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 에타논 (화합물 140),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2-이소부톡시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 141),
    4-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-부티르산 에틸 에스테르 (화합물 142),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 143),
    1-[2-(3-클로로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 144),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-에타논 (화합물 145),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 146),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴 (화합물 147),
    4-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴 (화합물 148),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-에타논 (화합물 149),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-펜틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 150),
    1-(2-사이클로헥실메톡시-3,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 151),
    3-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴 (화합물 152),
    1-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 153),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-에틸-부톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 154),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 155),
    4-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시메틸}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 156),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-나프탈렌-2-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 157),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 158),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-옥소-2-p-톨릴-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 159),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 160),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 161),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 162),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 163),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 164),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 165),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(2,4-디메틸-페닐)-2-옥소-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 166),
    1-[2-(4-클로로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 167),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-디플루오로메톡시-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 168),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(4-이소프로필-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 169),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 170),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 171),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 172),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메틸-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 173),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-펜트-2-에닐옥시-페닐)-에타논 (화합물 174),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-메틸-퀴놀린-6-일메톡시)-페닐]-에타논 (화합물 175),
    1-[2-(2-클로로-벤질옥시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 176),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 177),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-에타논 (화합물 178),
    1-{2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 179),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(5-메틸-헥실옥시)-페닐]-에타논 (화합물 180),
    1-[2-(2-사이클로헥실-에톡시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 181),
    5-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-펜타노산 에틸 에스테르 (화합물 182),
    1-[2-(3-벤질옥시-프로폭시)-3,4-디메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 183),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 184),
    2-(2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 185),
    2-(3-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-프로필)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 186),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-메틸-아세트아미드 (화합물 187),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-2,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 188),
    1-(3-사이클로프로필메톡시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 189),
    1-(2-알릴옥시-3-부트-3-에닐옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 190),
    1-(3-부트-3-에닐옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 191),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-프로폭시-페닐)-에타논 (화합물 192),
    1-(3-알릴옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 193),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2,4-디메톡시-3-(4-메틸-펜트-3-에닐옥시)-페닐]-에타논 (화합물 194),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3-(2-하이드록시-에톡시)-2,4-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 195),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-페네틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 196),
    1-(3-벤질옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 197),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-펜트-2-에닐옥시-페닐)-에타논 (화합물 198),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[2,4-디메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 199),
    1-(3-부트-2-이닐옥시-2,4-디메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 200),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시-3-프로프-2-이닐옥시-페닐)-에타논 (화합물 201),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 202),
    N-벤질-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 203),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 204),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-페닐-아세트아미드 (화합물 205),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-메틸-N-페닐-아세트아미드 (화합물 206),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-아세트아미드 (화합물 207),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 208),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-이소프로필-아세트아미드 (화합물 209),
    N-부틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 210),
    N-사이클로펜틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 211),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-메틸-부틸)-아세트아미드 (화합물 212),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드 (화합물 213),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2,2-디메틸-프로필)-아세트아미드 (화합물 214),
    N-사이클로헥실-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 215),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-메톡시-벤질)-아세트아미드 (화합물 216),
    N-사이클로헵틸-2-(6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 217),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-메톡시-벤질)-아세트아미드 (화합물 218),
    N-사이클로헥실메틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 219),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드 (화합물 220),
    (R)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드 (화합물 221),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-하이드록시-프로필)-아세트아미드 (화합물 222),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드 (화합물 223),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드 (화합물 224),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아미드 (화합물 225),
    (S)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드 (화합물 226),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-이소프로폭시-프로필)-아세트아미드 (화합물 227),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-푸란-2-일메틸-아세트아미드 (화합물 228),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드 (화합물 229),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드 (화합물 230),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-페녹시-에틸)-아세트아미드 (화합물 231),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드 (화합물 232),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-에틸-벤질)-아세트아미드 (화합물 233),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3,5-디플루오로-벤질)-아세트아미드 (화합물 234),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2,3-디플루오로-벤질)-아세트아미드 (화합물 235),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 236),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-메틸-벤질)-아세트아미드 (화합물 237),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아미드 (화합물 238),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-메틸-벤질)-아세트아미드 (화합물 239),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드 (화합물 240),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-페네틸-아세트아미드 (화합물 241),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 242),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드 (화합물 243),
    N-(2-클로로-벤질)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 244),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 245),
    N-(3-클로로-벤질)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 246),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 247),
    N-(4-클로로-벤질)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 248),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 249),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드 (화합물 250),
    N-(2-아세틸아미노-에틸)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 251),
    (R)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아세트아미드 (화합물 252),
    (S)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아세트아미드 (화합물 253),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드 (화합물 254),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아세트아미드 (화합물 255),
    (2R)-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(2-하이드록시-인단-1-일)-아세트아미드 (화합물 256),
    N-사이클로헵틸메틸-2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 257),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-아세트아미드 (화합물 258),
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-(4-디메틸아미노-부틸)-아세트아미드 (화합물 259),
    1-(3-사이클로펜틸옥시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 260),
    1-(3-사이클로프로필메톡시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 261),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에타논 (화합물 262),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 263),
    1-[2-(5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일메톡시)-3-에톡시-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 264),
    {6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2-에톡시-3-메톡시-페녹시}-아세트산 벤질 에스테르 (화합물 265),
    1-(3-알릴옥시-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 266),
    2-{2-알릴옥시-6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-3-메톡시-페녹시메틸}-벤조니트릴 (화합물 267),
    1-(3-알릴옥시-4-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 268),
    1-{3-알릴옥시-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-페닐}-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에타논 (화합물 269),
    N-벤질-2-{6-[2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트아미드 (화합물 270),
    2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 271),
    2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 272),
    2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-{3,4-디메톡시-2-[2-(1-옥시-피리딘-4-일)-에톡시]-페닐}-에타논 (화합물 274),
    2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (화합물 275),
    4-(2-{6-[2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-에틸)-벤조니트릴 (화합물 276),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-피리딘-4-일-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 277),
    4-(2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-에틸)-벤조니트릴 (화합물 278),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 279),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-피리딘-3-일-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 280),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 281),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-메탄설포닐-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 282),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(1-페닐-프로폭시)-페닐]-에타논 (화합물 283),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(2-페닐-프로폭시)-페닐]-에타논 (화합물 284),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-[3,4-디메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에톡시)-페닐]-에타논 (화합물 285),
    2-{6-[2-(6-클로로-피라진-2-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 286),
    2-{6-[2-(3-브로모-피라진-2-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 287),
    2-{6-[2-(2,6-디클로로-페닐)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 288),
    2-[2,3-디메톡시-6-(2-피리딘-4-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드 (화합물 289),
    2-[2,3-디메톡시-6-(2-퀴놀린-4-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드 (화합물 290),
    2-[2,3-디메톡시-6-(2-피라진-2-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드 (화합물 291),
    2-{6-[2-(3-브로모-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 292),
    2-{6-[2-(3,5-디브로모-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 293),
    2-{6-[2-(6-클로로-피리미딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 294),
    2-{6-[2-(4-클로로-피리딘-2-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 295),
    2-{6-[2-(2-클로로-피리딘-3-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 296),
    2-{2,3-디메톡시-6-[2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-아세틸]-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 297),
    2-{6-[2-(2-시아노-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-프로필-아세트아미드 (화합물 298),
    2-[2,3-디메톡시-6-(2-피리다진-3-일-아세틸)-페녹시]-N-프로필-아세트아미드 (화합물 299),
    2-(2-3급-부틸아미노-3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 300),
    2-(2-아미노-3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-3,4-디메톡시-페닐}-에타논 (화합물 301),
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(4-에톡시-3-메톡시-2-페네틸옥시-페닐)-에타논 (화합물 302),
    {6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-아세트산 (화합물 504),
    2-3급-부톡시카보닐메톡시-3,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 506a),
    2-카복시메톡시-3,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 506b),
    3,4-디메톡시-2-프로필카바모일메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 506c) 및
    2-{6-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아세틸]-2,3-디메톡시-페녹시}-N-에틸-아세트아미드 (화합물 305)로부터 선택되는 화합물,
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료요법에 사용하기 위한, 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 피부 질환 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물을 포함하는, 증식성 또는 염증성 피부 장애, 건선, 암, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 또는 습진의 예방, 치료 또는 완화용 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제, 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
KR1020097015481A 2006-12-22 2007-12-21 Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논 KR101507717B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87168906P 2006-12-22 2006-12-22
US60/871,689 2006-12-22
US94547007P 2007-06-21 2007-06-21
US60/945,470 2007-06-21
PCT/DK2007/000564 WO2008077404A1 (en) 2006-12-22 2007-12-21 Substituted acetophenones useful as pde4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090098990A KR20090098990A (ko) 2009-09-18
KR101507717B1 true KR101507717B1 (ko) 2015-04-08

Family

ID=39156588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097015481A KR101507717B1 (ko) 2006-12-22 2007-12-21 Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8148537B2 (ko)
EP (1) EP2125736B1 (ko)
JP (1) JP5342451B2 (ko)
KR (1) KR101507717B1 (ko)
AT (1) ATE503742T1 (ko)
AU (1) AU2007336538B2 (ko)
BR (1) BRPI0721113A2 (ko)
CA (1) CA2673370C (ko)
CR (1) CR10877A (ko)
CY (1) CY1111596T1 (ko)
DE (1) DE602007013617D1 (ko)
DK (1) DK2125736T3 (ko)
GT (1) GT200900172A (ko)
HK (1) HK1135392A1 (ko)
HR (1) HRP20110464T1 (ko)
IL (1) IL199383A (ko)
MX (1) MX2009006593A (ko)
MY (1) MY146022A (ko)
NO (1) NO20092372L (ko)
NZ (1) NZ577863A (ko)
PL (1) PL2125736T3 (ko)
PT (1) PT2125736E (ko)
RU (1) RU2493149C2 (ko)
WO (1) WO2008077404A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2523119T3 (es) 2009-12-22 2014-11-21 Leo Pharma A/S Nanocristales de monohidrato de calcipotriol
AU2010335654B2 (en) 2009-12-22 2015-04-09 Leo Pharma A/S Cutaneous composition comprising vitamin D analogue and a mixture of solvent and surfactants
JP5732471B2 (ja) 2009-12-22 2015-06-10 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 溶媒混合物およびビタミンｄ誘導体から成る医薬品組成物または類似体
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
JP6367819B2 (ja) * 2012-11-30 2018-08-01 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 活性化ｔ細胞におけるｉｌ−２２の発現の阻害方法
WO2014096018A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Leo Pharma A/S Methods for the preparation of substituted acetophenones
RS65452B1 (sr) 2013-10-22 2024-05-31 Chiesi Farm Spa Postupak za pripremu pde4 inhibitora
MX2016016378A (es) * 2014-06-23 2017-10-16 Leo Pharma As Metodos para la preparacion de compuestos heterociclicos de 1,3-benzodioxol.
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
MX2018007219A (es) 2015-12-18 2018-08-01 Leo Pharma As Metodos para preparacion de compuestos heterociclicos de 1,3-benzodioxol.
KR101702648B1 (ko) * 2016-05-10 2017-02-03 주식회사 엑티브온 피부 외용제용 보존제, 이를 포함하는 화장료 조성물 및 약학 조성물
CA3064033A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Leo Pharma A/S Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995020578A1 (en) 1994-01-26 1995-08-03 Rhone-Poulenc Rorer Limited SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AS c.AMP PHOSPHODIESTERASE- AND TNF-INHIBITORS
EP0943613A1 (en) * 1996-11-19 1999-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Oxygenic heterocyclic compounds
WO2006135828A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Trisubstituted amines as phosphodiesterase 4 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW263495B (ko) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
US6514996B2 (en) * 1995-05-19 2003-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of benzofuran or benzodioxole
CN1163493C (zh) * 1995-05-19 2004-08-25 协和发酵工业株式会社 含氧杂环化合物
WO2004082683A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995020578A1 (en) 1994-01-26 1995-08-03 Rhone-Poulenc Rorer Limited SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AS c.AMP PHOSPHODIESTERASE- AND TNF-INHIBITORS
EP0943613A1 (en) * 1996-11-19 1999-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Oxygenic heterocyclic compounds
WO2006135828A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Trisubstituted amines as phosphodiesterase 4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007336538A1 (en) 2008-07-03
IL199383A (en) 2015-02-26
PT2125736E (pt) 2011-07-01
KR20090098990A (ko) 2009-09-18
RU2493149C2 (ru) 2013-09-20
US8148537B2 (en) 2012-04-03
US20100035908A1 (en) 2010-02-11
DK2125736T3 (da) 2011-07-11
EP2125736A1 (en) 2009-12-02
HK1135392A1 (en) 2010-06-04
JP2010513334A (ja) 2010-04-30
US20120165539A1 (en) 2012-06-28
NZ577863A (en) 2012-04-27
CR10877A (es) 2009-07-10
CY1111596T1 (el) 2015-10-07
ATE503742T1 (de) 2011-04-15
WO2008077404A1 (en) 2008-07-03
RU2009128191A (ru) 2011-01-27
DE602007013617D1 (de) 2011-05-12
BRPI0721113A2 (pt) 2014-10-07
MY146022A (en) 2012-06-15
HRP20110464T1 (hr) 2011-07-31
CA2673370C (en) 2015-11-17
CA2673370A1 (en) 2008-07-03
US20130012716A1 (en) 2013-01-10
MX2009006593A (es) 2009-07-02
US8324394B2 (en) 2012-12-04
JP5342451B2 (ja) 2013-11-13
AU2007336538B2 (en) 2012-04-05
GT200900172A (es) 2011-10-05
NO20092372L (no) 2009-07-14
US8497380B2 (en) 2013-07-30
EP2125736B1 (en) 2011-03-30
PL2125736T3 (pl) 2011-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101507717B1 (ko) Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논
KR102662215B1 (ko) 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
JP4054368B2 (ja) 置換メチルアリール又はヘテロアリールアミド化合物
JP4054369B2 (ja) オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物
JP4116058B2 (ja) プロスタグランジンｅ２拮抗薬としてのフェニルまたはピリジルアミド化合物
WO1998045268A1 (en) Nicotinamide derivatives
KR20090033916A (ko) 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
US8785474B2 (en) Vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, process for making them, and use thereof to treat pain and other conditions
JP2006524687A (ja) バニロイド受容体で阻害活性を示す新規複素環アミド
ES2363565T3 (es) Acetofenonas sustituidas útiles como inhibidores de pde4.
TWI429433B (zh) 可供治療使用之經取代苯乙酮化物
AU2012203892A1 (en) Substituted acetophenones useful as PDE4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180309

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190314

Year of fee payment: 5