TWI429433B - 可供治療使用之經取代苯乙酮化物 - Google Patents

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可供治療使用之經取代苯乙酮化物
本發明係關於新穎經取代之苯乙酮類及其衍生物，其製備方法，該化合物供使用於治療上，包含該化合物之醫藥組合物，以該化合物治療疾病之方法，及該化合物在藥劑製造上之用途。
磷酸二酯酶為會個別催化細胞中之環AMP及/或環GMP之水解成5-AMP與5-GMP之酵素，且因此，其對於cAMP或cGMP含量之細胞調節係為重要的。在11種目前為止所確認之磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7及PDE8係對cAMP具選擇性。PDE4為被表現於免疫與炎性細胞中之cAMP之最重要調制劑，該細胞譬如嗜中性白血球、巨噬細胞及T-淋巴細胞(Z. Huang與J.A. Mancini,Current Med. Chem. 13 , 2006,第3253-3262頁)。因cAMP為在炎性回應調制上之關鍵第二信使，故已發現PDE4係經由調制預發炎細胞活素，譬如TNF α、IL-2、IFN-γ、GM-CSF及LTB4，調節炎性細胞之炎性回應。PDE4之抑制因此已變成關於炎性疾病治療之一項吸引人標的，該疾病譬如氣喘、慢性阻塞肺病(COPD)、風濕性關節炎、異位性皮炎、克隆氏病等(M. D. Houslay等人,現代藥物發現10 (22), 2005,第1503-1519頁)。因異位性皮炎(AD)病患具有增加之PDE-活性，故PDE4-抑制亦顯示係為AD之可實行治療(研究皮膚病學期刊(1986), 87(3), 372-6)。PDE4基因族群至少包含四種基因A、B、C及D，其具有高度同 系性(V. Boswell Smith與D. Spina,Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006,第1136-1141頁)。此四種PDE4異構重組物係差別地被表現於不同組織與細胞類型中。因此，PDE4B主要係被表現於單細胞與嗜中性白血球中，而不在皮質與上皮細胞中，然而PDE4D係被表現於肺臟、皮質、小腦及T-細胞中(C. Kroegel與M. Foerster,Exp. Opinion Investig. Drugs 16 (1), 2007,第109-124頁)。已被推測的是，PDE4D在腦部中之抑制係伴隨著當於臨床上投予PDE4抑制劑時所發現之不利作用，主要是噁心與嘔吐，然而PDE4B之抑制係伴隨著消炎作用(B. Lipworth,Lancet 365 , 2005,第167-175頁)。但是，咸認至目前為止所發展之PDE抑制劑並非對此四種PDE4異構重組物之任一種為專一。許多PDE4抑制劑已被研究關於其對炎性疾病(主要是氣喘與COPD)之治療作用。
其中第一種，1,3-二甲基黃嘌呤，係為用於治療呼吸道疾病譬如氣喘與COPD之弱、非選擇性磷酸二酯酶抑制劑。但是，以1,3-二甲基黃嘌呤之治療可能會導致溫和與嚴重兩種不利作用，例如，節律不齊與搐搦，限制1,3-二甲基黃嘌呤之臨床利用性(Kroegel與Foerster，同前文出處)。因磷酸二酯酶仍然為關於消炎治療之吸引人標的，故數種其他更具選擇性之PDE4抑制劑已被發展出，及在臨床環境中研究。許多第一代PDE4抑制劑譬如羅利普蘭(rolipram)之臨床發展係被中斷，此係由於限制劑量之副作用所致，主要是噁心與嘔吐。具有顯然地較少顯著不利作用之第二代PDE4抑制劑目前係在臨床試驗中(Houslay，同前文出處)。
PDE-4抑制劑係例如揭示於EP 0771794與EP 0943613中。WO 95/20578與WO 96/31476係揭示結構上不同之4-取代-3,5-二氯吡啶類，其係為環AMP磷酸二酯酶之抑制劑。有持續需要發展新穎PDE4抑制劑，其具有較有利之治療窗口，意即較少不利作用，同時保有其治療消炎作用。以選擇性PDE4抑制劑，包括目的在於治療牛皮癬之抑制劑，其臨床前與臨床試驗之概論，最近係被示於發炎與過敏反應：藥物標的,2007, 6(1), 17-26中。
本發明人已驚訝地發現本發明之新穎化合物顯示選擇性PDE4抑制活性(對於PDE 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10或11具有>10倍降低之活性)，其可作為治療劑用於炎性過敏性疾病，譬如枝氣管性氣喘、過敏性鼻炎及腎炎；自身免疫疾病，譬如風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸疾病、克隆氏病及系統性紅斑狼瘡；中樞神經系統之疾病，譬如抑鬱、健忘及癡呆症；與因心臟衰竭、休克及腦血管疾病等所造成之絕血性回流有關聯之器官病；胰島素抗藥性糖尿病；傷口；AIDS等。
本發明之化合物亦可有利於預防、治療或改善多種疾病，譬如皮膚疾病或症狀，譬如增生與炎性皮膚病症，且特別是牛皮癬、表皮發炎、禿髮、皮膚萎縮、類固醇所引致之皮膚萎縮、皮膚老化、光皮膚老化、痤瘡、皮膚炎、異位性皮炎、皮脂漏皮炎、接觸性皮膚炎、蕁麻疹、搔癢病及濕疹。
本發明之化合物亦可具有有利性質，譬如低細胞毒性、降低之HERG抑制、低基因毒性、降低之皮膚刺激、經改良之代謝安定性質與代謝排除性質、真皮傳輸性質、真皮傳輸後之系統曝露特性，其全部可使得彼等在用於治療皮膚疾病之藥物配方中格外地適合作為活性醫藥成份使用。
因此，本發明係關於根據式I之化合物 其中X1 , X2 , X3 , X4 及X5 互相獨立地表示-CH-或N；或X3 , X4 及X5 互相獨立地表示-CH-或N，且X1 與X2 互相獨立地表示C，及形成另一個6-員芳族環之一部份；其中R1 表示烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基或烷羰基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R4 之取代基取代，或R1 表示氫；R2 表示烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、雜環烯基、烷基芳基、芳烷基、烷基烷氧羰基、烷羰基氧基或烷氧烷基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R5 之取代基取代；或R2 表示氫或-CH2 -C(O)NR9 -R12 ; R3 表示烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、羥 烷基、雜環烯基、烷基芳基、芳烷基、烷基烷氧羰基、烷羰基氧基或烷氧烷基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R6 之取代基取代；或R3 表示氫、-CH2 -C(O)-雜環烷基或-CH2 -C(O)NR9 -R12 ; R4 表示氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、酮基、烷氧基、羥基或鹵烷基；R5 表示烷基芳基、羧基、烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、胺甲醯基、羥烷基、芳氧基、烷氧羰基氧基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧烷基、芳基、雜環、胺基羰基、烷硫基、烷羰基胺基、羥基、烷羰基、芳基羰基、烷羰基氧基或胺基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R7 之取代基取代；或R5 表示氫、酮基、鹵素、氰基或硝基；R6 表示烷基芳基、羧基、烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、胺甲醯基、羥烷基、芳氧基、烷氧羰基氧基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧烷基、芳基、雜環、胺基羰基、烷硫基、烷羰基胺基、芳基羰基、羥基、烷羰基、烷羰基氧基或胺基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R8 之取代基取代；或R6 表示氫、酮基、鹵素、氰基或硝基；R7 表示烷基、烯基、環烷基、環烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、烷硫基、雜環烯基、雜環烷基、芳基、烷羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧羰基、羥烷基、胺基、羥基或羧基；其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R10 之取代基 取代；或R7 表示氫、鹵素或酮基；R8 表示烷基、烯基、環烷基、環烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、雜環烯基、雜環烷基、芳基、烷羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧羰基、羥烷基、胺基、羥基或羧基；其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R10 之取代基取代；或R8 表示氫、鹵素或酮基；R9 表示氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；R10 表示氫、烷基、酮基、羥基、鹵素、羧基、胺基、烷氧基、鹵烷基或羥烷基；R11 表示一或多個相同或不同之取代基，選自氫、鹵素、氰基、胺基、烷基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基、胺基、氰基或烷氧基；R12 表示烷基芳基、芳烷基、羧基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、胺甲醯基、羥烷基、芳氧基、烷氧羰基氧基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧烷基、芳基、雜環、胺基羰基、烷硫基、烷羰基胺基、羥基、烷羰基、芳基羰基、烷羰基氧基或胺基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R8 之取代基取代，或R12 表示氫；其附帶條件是，R1 , R2 及R3 不能全為甲基；其附帶條件是，當R2 與R3 均為氫時，R1 不能為甲基或氫；其附帶條件是，當R1 為甲基或氫，R2 為甲基，且R3 為氫時， 則環B不能為苯基；及其藥學上可接受且生理學上可分解之酯類、藥學上可接受之鹽、水合物、N-氧化物或溶劑合物。
於另一方面，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文定義之通式I化合物，伴隨著藥學上可接受之媒劑或賦形劑，或藥學上可接受之載劑，視情況伴隨著一或多種其他具治療活性之化合物。
於又另一方面，本發明係關於如本文定義之根據式I化合物，及其藥學上可接受且生理學上可分解之酯類、藥學上可接受之鹽、水合物、N-氧化物或溶劑合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防、治療或改善皮膚疾病或症狀，或急性或慢性皮膚傷口病症。
於又另一方面，本發明係關於一種預防、治療或改善皮膚疾病或症狀或急性或慢性皮膚傷口病症之方法，此方法包括對患有至少一種該疾病之人們投予有效量之一或多種如本文定義之式I化合物，及其藥學上可接受且生理學上可分解之酯類、藥學上可接受之鹽、水合物、N-氧化物或溶劑合物；視情況伴隨著藥學上可接受之載劑或一或多種賦形劑，視情況併用其他具治療活性化合物。
於又另一方面，本發明係關於一種製備或製造通式I化合物之方法，包括如本文任何位置所述之方法，譬如方法a)、b)、c)、d)，或譬如本文實例或製備中所述一般方法或程序之任一種，及所獲得化合物之視情況進一步處理，以獲得 如本文任何位置所定義之通式I化合物。
發明詳述
"烴基"一詞，係意欲表示僅含有氫與碳原子之基團，其可含有一或多個雙及/或參碳-碳鍵結，且其可包含併用分枝狀或線性部份基團之環狀部份基團。該烴包含1-20個碳原子，且較佳係包含1-12個，例如1-6個，例如1-4個，例如1-3個，例如1-2個碳原子。此術語包括如下文所指出之烷基、烯基、環烷基、環烯基、炔基及芳基。
"芳基"一詞，係意欲表示芳族碳環狀環基團，包含6-20個碳原子，譬如6-14個碳原子，較佳為6-10個碳原子，特別是5-或6-員環，包括具有至少一個芳族環之稠合碳環族環，譬如苯基、萘基、茚基及氫茚基。
"雜芳基"一詞，係意欲表示雜環芳族環基團，包含1-6個雜原子(選自O、S及N)與1-20個碳原子，譬如1-5個雜原子與1-10個碳原子，譬如1-5個雜原子與1-6個碳原子，譬如1-5個雜原子與1-3個碳原子，特別是具有1-4個選自O、S及N之雜原子之5-或6-員環，包括具有1-4個雜原子之稠合雙環狀環，且其中至少一個環為芳族，例如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、噻二唑基、酮基二唑基、四唑基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、苯并唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻吩基、吡基、異噻唑基、苯并咪唑基及苯并呋喃基。
於本文中"烷基"一詞，係意欲表示當自烴移除一個氫原子時所獲得之基團。該烷基包含1-20個，較佳為1-12個，譬 如1-6個，譬如1-4個，或譬如1-3個碳原子。此術語包括正烷基(n-烷基)、二級與三級烷基之亞組，譬如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、己基及異己基。
"環烷基"一詞係意欲表示飽和環烷基團，包含3-20個碳原子，較佳為3-10個碳原子，特別是3-8個碳原子，譬如3-6個碳原子，其包括稠合雙環狀環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
"雜環烷基"一詞係意欲表示如上文所述之環烷基團，其中一或多個碳原子係被雜原子置換，其包含1-20個碳原子，例如2-5或2-4個碳原子，進一步包含1-6個雜原子，較佳為1,2或3個雜原子，選自O、N或S，例如六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基、[1,3]二氧伍圜基及[1,3]二氧伍圜烯基，或包括具有1-4個雜原子之稠合雙環狀環，其中至少一個環包含雜原子，且其中另一個環可為例如碳環，例如異吲哚基。
"烯基"一詞係意欲表示單-,二-,三-,四-或五不飽和烴基團，包含2-10個碳原子，特別是2-6個碳原子，譬如2-4個碳原子，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、甲基丁烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
"環烯基"一詞係意欲表示包含3-20個碳原子之單-,二-,三-或四不飽和非芳族環狀烴基團，包括稠合雙環狀環，典型上包含3-10個碳原子，譬如3, 4或6個碳原子，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基。
"雜環烯基"一詞係意欲表示如上文所述之環烯基團，其中一或多個碳原子係被雜原子置換，其包含1-20個碳原子，例如2-4個碳原子，進一步包含1-6個雜原子，較佳為1, 2或3個雜原子，選自O、N或S，其包括具有1-4個雜原子之稠合雙環狀環，其中至少一個環包含雜原子，且其中另一個環可為例如碳環，例如二氫呋喃基或2,5-二氫-1H-吡咯基。
"炔基"一詞係意欲表示烴基，包含1-5個C-C參鍵與2-20個碳原子，典型上包含2-10個碳原子，特別是2-6個碳原子，譬如2-4個碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
"鹵素"一詞係意欲表示週期表第7主族之取代基，譬如氟基、氯基及溴基。
"鹵烷基"一詞係意欲表示如上文定義之烷基被一或多個如上文定義之鹵原子(例如氟基或氯基)取代，譬如二氟甲基或三氟甲基。
"烷氧基"一詞係意欲表示式-OR'基團，其中R'為如上文所指出之烷基，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
"羥烷基"一詞係意欲表示如上文定義之烷基被一或多個羥基取代，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基。
"胺基"一詞係意欲表示式-NR"2 基團，其中各R"係獨立表示氫或如上文所指出之烴基，例如-NH2 、二甲胺基、-NHMe、-NHEt、第三-丁基胺基。
"烷硫基"一詞係意欲表示式-S-R'基團，其中R'為如上文 所指出之烷基，例如-SMe。
"烷氧羰基"一詞係意欲表示式-C(O)-O-R'基團，其中R'為如上文所指出之烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧基羰基、異丙氧羰基、第三-丁氧羰基等。
"胺基羰基"一詞係意欲表示式-C(O)-NR"2 基團，其中各R"係如上文所示。
"烷羰基胺基"一詞係意欲表示式-NR"-C(O)-R'基團，其中R'為如上文所指出之烷基，且各R"係如上文所示。
"烷羰基"一詞係意欲表示式-C(O)-R'基團，其中R'為如上文所指出之烷基，例如乙醯基。
"烷羰基氧基"一詞係意欲表示式-O-C(O)-R'基團，其中R'為如上文所指出之烷基。
"烷氧羰基氧基"一詞係意欲表示式-O-C(O)-O-R'基團，其中R'為如上文所指出之烷基。
"雜環"一詞係意欲包括定義雜芳基、雜環烷基及雜環烯基，如上文定義，包括與彼此或與環狀烴類之環結環系統，例如2,5-二氫苯并(b)二氧八圜烯、2,3,5,8-四氫-[1,4]二氧八圜烯、5,8-二氫-[1,4]二氧八圜烯、2,3-二氫-1H-異吲哚。
"烷基芳基"一詞係意欲表示如上文定義之芳基，其係被如上文定義之烷基取代，例如甲苯基(=toloyl)、乙苯等。
"芳烷基"一詞係意欲表示如上文定義之烷基，其係被如上文定義之芳基取代，例如苄基、苯基乙基、萘基甲基等。
"烷氧烷基"一詞係意欲表示如上文定義之烷基，其係被如上文定義之烷氧基取代，意即-R'-O-R'，其中各R'為如上 文所指出相同或不同之烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基。
"芳氧基"一詞係意欲表示-O-R"'，其中R"'為如上文所指出之芳基，例如苯氧基。
"芳基羰基"一詞係意欲表示-C(O)-R""，其中R""為如上文定義之芳基，例如苯甲醯基、萘基羰基。
"烷基烷氧羰基"一詞係意欲表示-R'-C(O)-O-R'，其中各R'為如上文所指出相同或不同之烷基，例如第三-丁氧羰基甲基、甲氧羰基甲基。
"藥學上可接受之鹽"一詞係意欲表示經由使式I化合物與適當無機或有機酸反應所製成之鹽，該酸類譬如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、醋酸、2,2-二氯醋酸、己二酸、抗壞血酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸、半乳糖二酸、乳酸、順丁烯二酸、L-蘋果酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、D-醛糖酸、甲烷磺酸、柳酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯磺酸、胺基磺酸或反丁烯二酸。式I化合物之藥學上可接受鹽亦可經由與適當鹼，譬如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化銀、氨或其類似物，或適當無毒性胺類，譬如低碳烷基胺類，例如三乙胺，羥基-低碳烷基胺類，例如2-羥乙胺、雙-(2-羥乙基)-胺，環烷基胺類，例如二環己基胺，或苄基胺類，例如N,N'-二苄基乙二胺與二苄胺或L-精胺酸或L-離胺酸之反應而製成。
經由與適當鹼反應所獲得之鹽包括但不限於鈉鹽、膽鹼鹽、2-(二甲胺基)-乙醇鹽、4-(2-羥乙基)-嗎福啉鹽、L-離胺酸鹽、N-(2-羥乙基)-四氫吡咯鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、四丁基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、鯨蠟基三甲基銨鹽、四甲基銨鹽、四丙基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺鹽、銀鹽、苯松寧鹽及三乙醇胺鹽。
"溶劑合物"一詞，係意欲表示藉由化合物例如式I化合物與溶劑例如醇、甘油或水間之交互作用而形成之物種，其中該物種係呈固體形式。當水為溶劑時，該物種係被稱為水合物。
包含自由態羥基或自由態羧酸基之本發明化合物亦可以藥學上可接受、生理學上可分解之酯類形式存在，且其本身係被包含在本發明之範圍內。此種藥學上可接受之酯類較佳為前體藥物酯衍生物，此種可在生理學條件下藉由溶劑分解或分裂，轉化成其相應之本發明化合物，其個別包含自由態羥基或自由態羧酸基，例如活體內可水解。
本發明之具體實施例
在本發明之一或多項具體實施例中，環B表示吡啶基、吡基、喹啉基、嘧啶基或嗒基，視情況被一或多個相同或不同之取代基取代，取代基選自氟基、氯基、溴基、氰基、甲氧基、-NH2 或C1-4 胺基。
在本發明之一或多項具體實施例中，視情況被R11 取代之環B係表示2-(6-氯-吡基)、2-吡基、4-(3-溴-吡啶基)、4-(3,5-二溴-吡啶基)、4-(6-氯-嘧啶基)、2-(4-氯-吡啶基)、3-(2-氯- 吡啶基)、4-(2-甲氧基-吡啶基)、4-(2-氰基-吡啶基)、3-嗒基、4-(2-第三-丁基胺基-3,5-二氯-吡啶基)、4-(2-胺基-3,5-二氯-吡啶基)、4-(3,5-二氯-吡啶基)、2-(3-溴-吡基)、4-吡啶基、4-喹啉基或4-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶基)。
在本發明之一或多項具體實施例中，式I表示通式Iz， 其中X3 表示-CH-或N，且其中R1 , R2 及R3 均如本文任何位置所定義。
在本發明之一或多項較佳具體實施例中，R1 表示烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基或烷羰基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R4 之取代基取代，及/或R2 表示烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、雜環烯基、烷基芳基、烷基烷氧羰基、芳烷基、烷羰基氧基或烷氧烷基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R5 之取代基取代；或R2 表示-CH2 -C(O)NR9 -R12 。
在本發明之一或多項較佳具體實施例中，R1 表示甲基或乙基。
在本發明之一或多項具體實施例中，R2 表示C1 -C6 烷基、 C1 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 炔基、C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基C1-6 烷氧羰基或C1 -C6 烷羰基氧基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R5 之取代基取代。
在本發明之一或多項具體實施例中，R2 表示甲基、乙基、丙基、第三-丁氧羰基甲基、烯丙基、二氟甲基、乙苯、甲苯、丁烯基、羥乙基、乙基苯基、甲苯基、戊烯基、甲氧基乙基、丁炔基、丙炔基、環戊基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R5 之取代基取代。
在本發明之一或多項具體實施例中，R2 表示環丙基、甲基環丙基、環戊基、甲基、乙基、丙基或烯丙基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自羥基、氟基或烷氧基之取代基取代。
在本發明之一或多項具體實施例中，R3 表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、羥乙基、己基、丁烯基、戊烯基、烯丙基、丁炔基、甲苯、乙苯、甲苯基、甲苯甲醯基、丙苯、甲基萘基、乙基萘基、甲基羰基甲氧基、甲基羰基乙氧基、甲氧基乙基、甲氧基丙基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R6 之取代基取代，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R8 之取代基取代，或R3 表示氫、-CH2 -C(O)-雜環烷基或-CH2 -C(O)NR9 -R12 。
在本發明之一或多項具體實施例中，R3 表示甲基、乙基、丙基或烯丙基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自羥基、氟基或烷氧基之取代基取代。
在本發明之一或多項具體實施例中，R5 表示甲基、第三-丁氧基、乙烯基、環丙基、丙烯基、苯基、丁烯基、丙炔基、乙基羥基、乙炔基、烯丙基、乙基或甲氧基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R7 之取代基取代，或R5 表示氫、酮基、氯基、氟基或羥基。
在本發明之一或多項具體實施例中，R6 表示乙烯基、甲基、第三-丁氧基、異唑基、甲氧基、丙炔基、丁烯基、苯基、吡啶基、苯并唑基、噻唑基、[1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]二唑基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、乙氧基、硫苯基、丙基、乙基、丁基、戊基、烯丙基、異丙氧基、異丙基、萘基、環己基、羥基、環戊基、苯氧基、甲苯基、甲苯甲醯基、苯甲醯基、羰基萘、乙苯、喹啉基、-NH2 、乙氧羰基、甲氧羰基、胺甲醯基、異吲哚、甲胺、四氫吡咯基、嗎福啉基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、丁胺、丙胺、乙胺、環庚基、羥乙基、羥丙基、氫茚基或乙氧基乙基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R8 之取代基取代，或R6 表示氫、酮基、氟基、氯基或氰基。
在本發明之一或多項具體實施例中，R8 表示甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、環丙基、乙氧基、甲氧基、烯丙基、乙烯基、乙氧羰基、羥基、萘基、環己基、甲氧羰基、苯氧基、異丙氧基、-NH2 、甲胺、四氫吡咯基、嗎福啉基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、環庚基、環戊基、羥甲基、羥乙基、二甲胺基、呋喃基、吡啶基、甲苯基、六氫吡啶基、乙醯基、硫苯基、環庚基，其全部均視情況被一或多個相 同或不同選自R10 之取代基取代，或R8 表示氫、酮基、氯基、溴基、氟基、氰基或三氟甲基。
在本發明之一或多項具體實施例中，R9 表示氫、甲基或乙基。
在本發明之一或多項具體實施例中，R10 表示氫、酮基、甲基、羥基、氟基、氰基、氯基或甲氧基。
在本發明之一或多項具體實施例中，R2 表示甲基。
在本發明之一或多項具體實施例中，R1 與R2 均表示甲基。
在本發明之一或多項具體實施例中，R1 與R3 表示甲基及/或二氟甲基。
在本發明之一或多項具體實施例中，R3 表示-CH2 -C(O)NH-R12 、-CH2 -C(O)NH-雜環烷基、-CH2 CH2 -苯基-R6 或-CH2 -苯基-R6 。
在本發明之一或多項具體實施例中，R2 及/或R3 表示-CH2 COOH、甲基、氫、烯丙基、乙基、第三-丁氧羰基甲基、二氟甲基、3-甲基-5-甲基異唑、2-甲氧基-乙烷、2-丁炔、2-甲基-2-丁烯、2-苯基乙烷、苄基、2-甲基-1,3-苯并唑、4-甲基-2-甲基噻唑、2-甲基-5-環丙基-[1,3,4]噻二唑、3-甲基-[1,2,4]二唑、醋酸乙酯、4-氯苄基、5-氯基-2-甲基-噻吩、苯氧基乙烷、(4-甲基苯基)乙烷、3-苯基丙烷、(3-甲氧苯基)乙烷、(4-甲氧苯基)乙烷、(3-溴苯基)乙烷、(2-甲氧苯基)乙烷、(4-氟苯基)乙烷、(2-氟苯基)乙烷、(3,4-二甲氧基苯基)乙烷、醋酸苄酯、醋酸異丙酯、3-甲基苯甲酸甲酯、3-甲基-丁烷、1-己基、丁-1-烯、戊-1-烯、1-丙基、1-丁基、2-甲基-丙烷、丁 酸乙酯、4-甲基-苄基、3-氯-苄基、丙氧基苯、1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮、4-甲基-苯甲腈、2-甲基-萘、1-戊基、甲基-環己烷、3-甲基-苯甲腈、1-乙氧基-4-氯-苯、2-乙基-丁烷、2-羥基-乙烷、4-甲基苯甲酸甲酯、1-萘-2-基-乙酮、2,5-二甲氧基-苯基-乙酮、1-對-甲苯基-乙酮、4-氟-苄基、2-氟-苄基、5-三氟甲基-苄基、5-三氟甲氧基-苄基、3-氟基-5-三氟甲基-苄基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2,4-二甲基-苯基)-乙酮、4-氯-苄基、2-二氟甲氧基-苄基、4-異丙基-苄基、2-氟基-6-三氟甲基-苄基、2,3-二氟-4-甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、戊-2-烯、6-甲基-2-甲基-喹啉、2-氯-苄基、3-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、(3-氯苯基)-乙烷、5-甲基-己烷、乙基-環己烷、戊酸乙酯、(丙氧基甲基)-苯、乙醯胺、2-乙基-異吲哚-1,3-二酮、2-丙基-異吲哚-1,3-二酮、N-甲基-乙醯胺、甲基-環丙烷、丁-1-烯、4-基-丁-1-烯、2-甲基-戊-2-烯、乙醇、苄基、戊-2-烯、2-甲氧基-乙烷、丁-2-炔、丙炔、醋酸酯、1-四氫吡咯-1-基-乙酮、N-苄乙醯胺、1-嗎福啉-4-基-乙酮、N-苯基-乙醯胺、N-甲基-N-苯基-乙醯胺、N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙醯胺、N-正-丙基-乙醯胺、N-乙基-乙醯胺、N-異丙基-乙醯胺、N-丁基-乙醯胺、N-環戊基-乙醯胺、N-(3-甲基-丁基)-乙醯胺、N-(4-甲氧基-苄基)-乙醯胺、N-(2,2-二甲基-丙基)-乙醯胺、N-環己基-乙醯胺、N-(3-甲氧基-苄基)-乙醯胺、N-環庚基-乙醯胺、N-(2-甲氧基-苄基)-乙醯胺、N-環己基甲基-乙醯胺、N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺、N-(1-苯基-乙基)-乙醯胺、N-(3-羥基-丙基)-乙醯胺、N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺、N-(2-二甲胺基-乙基)-乙 醯胺、N-(3-二甲胺基-丙基)-乙醯胺、N-(1-苯基-乙基)-乙醯胺、N-(3-異丙氧基-丙基)-乙醯胺、N-呋喃-2-基甲基-乙醯胺、N-吡啶-2-基甲基-乙醯胺、N-吡啶-3-基甲基-乙醯胺、N-(2-苯氧基-乙基)-乙醯胺、N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺、N-(4-乙基-苄基)-乙醯胺、N-(3,5-二氟-苄基)-乙醯胺、N-(2,3-二氟-苄基)-乙醯胺、N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙醯胺、N-(2-甲基-苄基)-乙醯胺、N-(3-氟-苄基)-乙醯胺、N-(3-甲基-苄基)-乙醯胺、N-(4-甲基-苄基)-乙醯胺、N-苯乙基-乙醯胺、N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙醯胺、N-(3-苯基-丙基)-乙醯胺、N-(2-氯-苄基)-乙醯胺、N-(2-六氫吡啶-1-基-乙基)-乙醯胺、N-(3-氯-苄基)-乙醯胺、N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-乙醯胺、N-(4-氯-苄基)-乙醯胺、N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙醯胺、N-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-乙醯胺、N-(2-乙醯胺基-乙基)-乙醯胺、(R)-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙醯胺、(S)-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙醯胺、N-噻吩-2-基甲基-乙醯胺、N-[3-(2-酮基-四氫吡咯-1-基)-丙基]-乙醯胺、N-(2-羥基-氫茚-1-基)-乙醯胺、N-環庚基甲基-乙醯胺、N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺、N-(4-二甲胺基-丁基)-乙醯胺、環戊烷、環丙基甲基、乙基、苯基-乙烷、醋酸苄基酯、2-甲基-苯甲腈、(1-氧基-吡啶-4-基)乙烷、(4-吡啶基)乙烷、(3-吡啶基)乙烷、(2-吡啶基)乙烷、(4-苯甲腈)乙烷、(4-甲基亞磺醯基-苯基)乙烷、(4-甲磺醯基-苯基)乙烷、1-苯基-丙烷、2-苯基-丙烷或1-甲基-2-苯基-乙烷。
在本發明之一或多項具體實施例中，R12 表示烷基、環烷基、羥烷基、芳基、芳烷基、烷羰基胺基，其全部均視情 況被一或多個相同或不同之取代基取代，取代基選自烷基、環烷基、烷氧基、雜環烷基、雜芳基、芳氧基、胺基、羥基、鹵素、氧基，其全部均視情況被酮基或羥基取代，或R12 表示氫；在本發明之一或多項具體實施例中，R12 表示甲基、乙基、1-丙基或2-丙基，視情況被一或多個相同或不同之取代基取代，取代基選自氟基、氯基、溴基或甲基；或R12 表示氫。
於又另一項具體實施例中，本發明係關於通式Iz化合物，其中X3 表示CH，R1 與R2 均為甲基，且R3 係如本文任何位置所述。
在本發明之一或多項具體實施例中，R1 與R2 不能夠皆為氫。
在本發明之一或多項具體實施例中，R2 及/或R3 均如下文舉例化合物中之任何位置所述。
本發明包括所有具體實施例，其中R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10 , R11 及R12 係被合併在如本文任何位置所述之任何組合中。
在本發明之一或多項具體實施例中，一般結構I之化合物具有分子量低於800道爾吞，譬如低於750道爾吞，例如低於700道爾吞，或低於650、600、550或500道爾吞。
特定言之，式I化合物可選自2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物101)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羥基-2,4-二甲氧基-苯基)-乙酮 (化合物102)，1-(2-烯丙氧基-3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物103)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(化合物104)，{2-第三-丁氧羰基甲氧基-6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-3-甲氧基-苯氧基}-醋酸第三-丁酯(化合物105)，1-(2,3-雙-烯丙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物106)，1-(2,3-雙-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物107)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(5-甲基-異唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物108)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物109)，1-(2-丁-2-炔基氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物110)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯基]-乙酮(化合物111)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物112)，1-(2-苄氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物113)，1-(2-烯丙氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙 酮(化合物114)，1-[2-(苯并唑-2-基甲氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物115)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物116)，1-[2-(5-環丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基甲氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物117)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-([1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物118)，{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸乙酯(化合物119)，1-{2-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物120)，1-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物121)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物122)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物123)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物124)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物125)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)- 乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物126)，1-{2-[2-(3-溴苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物127)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物128)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物129)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物130)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物131)，{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸苄酯(化合物132)，{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸異丙酯(化合物133)，3-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯(化合物134)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酮(化合物135)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-己氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物136)，1-(2-丁-3-烯基氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物137)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-戊-4-烯基氧基-苯 基)-乙酮(化合物138)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-丙氧基-苯基)-乙酮(化合物139)，1-(2-丁氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物140)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-異丁氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物141)，4-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-丁酸乙酯(化合物142)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮(化合物143)，1-[2-(3-氯-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物144)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物145)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物146)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈(化合物147)，4-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈(化合物148)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物149)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-戊氧基-苯基)-乙酮 (化合物150)，1-(2-環己基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物151)，3-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈(化合物152)，1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物153)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-乙基-丁氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物154)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物155)，4-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯(化合物156)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-萘-2-基-2-酮基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物157)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物158)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-酮基-2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物159)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-氟-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物160)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物161)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-三氟甲基-苄氧 基)-苯基]-乙酮(化合物162)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮(化合物163)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(3-氟基-5-三氟甲基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物164)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物165)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2,4-二甲基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物166)，1-[2-(4-氯-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物167)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物168)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-異丙基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物169)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟基-6-三氟甲基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物170)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2,3-二氟-4-甲基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物171)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮(化合物172)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮(化合物173)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-戊-2-烯基氧基-苯 基)-乙酮(化合物174)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲基-喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物175)，1-[2-(2-氯-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物176)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮(化合物177)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮(化合物178)，1-{2-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物179)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(5-甲基-己氧基)-苯基]-乙酮(化合物180)，1-[2-(2-環己基-乙氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物181)，5-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-戊酸乙酯(化合物182)，1-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物183)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物184)，2-(2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-異吲哚-1,3-二酮(化合物185)，2-(3-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧 基}-丙基)-異吲哚-1,3-二酮(化合物186)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-乙醯胺(化合物187)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物188)，1-(3-環丙基甲氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物189)，1-(2-烯丙氧基-3-丁-3-烯基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物190)，1-(3-丁-3-烯基氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物191)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酮(化合物192)，1-(3-烯丙氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物193)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2,4-二甲氧基-3-(4-甲基-戊-3-烯基氧基)-苯基]-乙酮(化合物194)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(2-羥基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物195)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物196)，1-(3-苄氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物197)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-戊-2-烯基氧基-苯 基)-乙酮(化合物198)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2,4-二甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物199)，1-(3-丁-2-炔基氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物200)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮(化合物201)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物202)，N-苄基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物203)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物204)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯基-乙醯胺(化合物205)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-N-苯基-乙醯胺(化合物206)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙醯胺(化合物207)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺(化合物208)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-異丙基-乙醯胺(化合物209)，N-丁基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基- 苯氧基}-乙醯胺(化合物210)，N-環戊基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物211)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-丁基)-乙醯胺(化合物212)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-乙醯胺(化合物213)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2,2-二甲基-丙基)-乙醯胺(化合物214)，N-環己基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物215)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲氧基-苄基)-乙醯胺(化合物216)，N-環庚基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物217)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-苄基)-乙醯胺(化合物218)，N-環己基甲基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物219)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺(化合物220)，(R)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙醯胺(化合物221)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧 基}-N-(3-羥基-丙基)-乙醯胺(化合物222)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺(化合物223)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-二甲胺基-乙基)-乙醯胺(化合物224)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-二甲胺基-丙基)-乙醯胺(化合物225)，(S)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙醯胺(化合物226)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-乙醯胺(化合物227)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-呋喃-2-基甲基-乙醯胺(化合物228)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-2-基甲基-乙醯胺(化合物229)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-3-基甲基-乙醯胺(化合物230)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-苯氧基-乙基)-乙醯胺(化合物231)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺(化合物232)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-乙基-苄基)-乙醯胺(化合物233)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧 基}-N-(3,5-二氟-苄基)-乙醯胺(化合物234)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2,3-二氟-苄基)-乙醯胺(化合物235)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙醯胺(化合物236)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲基-苄基)-乙醯胺(化合物237)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-氟-苄基)-乙醯胺(化合物238)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-苄基)-乙醯胺(化合物239)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲基-苄基)-乙醯胺(化合物240)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯乙基-乙醯胺(化合物241)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙醯胺(化合物242)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-苯基-丙基)-乙醯胺(化合物243)，N-(2-氯-苄基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物244)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-六氫吡啶-1-基-乙基)-乙醯胺(化合物245)，N-(3-氯-苄基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲 氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物246)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-乙醯胺(化合物247)，N-(4-氯-苄基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物248)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙醯胺(化合物249)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-乙醯胺(化合物250)，N-(2-乙醯胺基-乙基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物251)，(R)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙醯胺(化合物252)，(S)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙醯胺(化合物253)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-噻吩-2-基甲基-乙醯胺(化合物254)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-[3-(2-酮基-四氫吡咯-1-基)-丙基]-乙醯胺(化合物255)，(2R)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-氫茚-1-基)-乙醯胺(化合物256)，N-環庚基甲基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物257)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧 基}-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺(化合物258)，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-二甲胺基-丁基)-乙醯胺(化合物259)，1-(3-環戊氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物260)，1-(3-環丙基甲氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物261)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)，乙酮(化合物262)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物263)，1-[2-(5-環丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基甲氧基)-3-乙氧基-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物264)，{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2-乙氧基-3-甲氧基-苯氧基}-醋酸苄酯(化合物265)，1-(3-烯丙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物266)，2-{2-烯丙氧基-6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-3-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈(化合物267)，1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物268)，1-{3-烯丙氧基-2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物269)，N-苄基-2-{6-[2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲 氧基-苯氧基}-乙醯胺(化合物270)，2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物271)，2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物272)，2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(1-氧基-吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物274)，2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物275)，4-(2-{6-[2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苯甲腈(化合物276)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物277)，4-(2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苯甲腈(化合物278)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物279)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物280)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物281)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物282)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(1-苯基-丙氧基)-苯 基]-乙酮(化合物283)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物284)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物285)，2-{6-[2-(6-氯-吡-2-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺(化合物286)，2-{6-[2-(3-溴-吡-2-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺(化合物287)，2-{6-[2-(2,6-二氯-苯基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺(化合物288)，2-[2,3-二甲氧基-6-(2-吡啶-4-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺(化合物289)，2-[2,3-二甲氧基-6-(2-喹啉-4-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺(化合物290)，2-[2,3-二甲氧基-6-(2-吡-2-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺(化合物291)，2-{6-[2-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺(化合物292)，2-{6-[2-(3,5-二溴-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺(化合物293)，2-{6-[2-(6-氯-嘧啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺(化合物294)，2-{6-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙 基-乙醯胺(化合物295)，2-{6-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺(化合物296)，2-{2,3-二甲氧基-6-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙醯基]-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺(化合物297)，2-{6-[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺(化合物298)，2-[2,3-二甲氧基-6-(2-嗒-3-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺(化合物299)，2-(2-第三-丁基胺基-3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物300)，2-(2-胺基-3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物301)，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物302)，{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸(化合物504)，2-第三-丁氧羰基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506a)，2-羧基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506b)，3,4-二甲氧基-2-丙基胺甲醯基甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506c)，或2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-乙基-乙醯胺(化合物305)， 及其藥學上可接受且生理學上可分解之酯類、藥學上可接受之鹽、水合物、N-氧化物或溶劑合物。
在本發明之一項較佳具體實施例中，X3 表示N，且X1 , X2 , X4 及X5 表示-CH-。於另一項具體實施例中，X1 表示N，且X2 , X3 , X4 及X5 表示-CH-。於另一項具體實施例中，X2 表示N，且X1 , X3 , X4 及X5 表示-CH-。於另一項具體實施例中，X4 表示N，且X1 , X2 , X3 及X5 表示-CH-，或X5 表示N，且X1 , X2 , X3 及X4 表示-CH-。在進一步較佳具體實施例中，X1 , X2 , X3 , X4 及X5 表示-CH-。於又另一項具體實施例中，X1 與X4 表示N，且X2 , X3 及X5 表示-CH-，或X2 與X5 表示N，且X1 , X3 及X4 表示-CH-，或X3 與X5 表示N，且X1 , X2 及X4 表示-CH-。於進一步具體實施例中，X1 與X2 表示N，且X3 , X4 及X5 表示-CH-，或X4 與X5 表示N，且X1 , X2 及X3 表示-CH-。
環B之適當取代基R11 包括鹵素，譬如氯基、溴基或氟基，氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，或烷基胺類，譬如第三-丁胺。
環B之取代基R11 較佳可在環B被連接至苯乙酮之鄰位(2與6位置)及/或間位(3與5位置)位置上被連接。
於另一項具體實施例中，當R3 為氫時，則X1 , X2 , X3 , X4 或X5 之一為氮。
在本發明之一或多項具體實施例中，如上文定義之式I化合物可使用於治療上，且特別是可用於治療皮膚疾病。
在本發明之一或多項具體實施例中，皮膚疾病或症狀係選自增生與炎性皮膚病症、牛皮癬、癌症、表皮發炎、禿 髮、皮膚萎縮、類固醇所引致之皮膚萎縮、皮膚老化、光皮膚老化、痤瘡、皮膚炎、異位性皮炎、皮脂漏皮炎、接觸性皮膚炎、蕁麻疹、搔癢病及濕疹。
式I化合物可無論是直接自有機溶劑，藉由濃縮作用，或自有機溶劑或該溶劑與共溶劑(可為有機或無機，譬如水)之混合物，藉由結晶化作用或再結晶作用，以結晶形式獲得。結晶可被單離成基本上不含溶劑形式或為溶劑合物，譬如水合物。本發明係涵蓋所有結晶形式，譬如多晶型物與擬多晶型物，以及其混合物。
式I化合物可以或可以不包含經不對稱取代(對掌性)之碳原子，其係導致異構形式之存在，例如對掌異構物與可能之非對映異構物。本發明係關於所有此種異構物，無論是呈純形式或為其混合物(例如外消旋物)。本發明化合物與中間物之純立體異構形式可藉由應用此項技藝中已知之程序獲得。各種異構形式可藉物理分離方法分離，譬如選擇性結晶化作用，與層析技術，例如使用對掌固定相之液相層析。對掌異構物可藉由其非對映異構鹽以光學活性胺類譬如1-麻黃鹼之選擇性結晶化作用而互相分離。或者，對掌異構物可藉由層析技術，使用對掌固定相分離。該純立體異構形式亦可衍生自適當起始物質之相應純立體異構形式，其條件是此反應係以立體選擇方式或立體特異方式發生。較佳情況是，若需要一種特定立體異構物，則該化合物將藉由立體選擇性或立體特異性製備方法合成。此等方法將有利地採用對掌性純起始物質。
本發明之化合物，視情況併用其他活性化合物，係可用於治療皮膚疾病或症狀，或急性或慢，性皮膚傷口病症，特別是用於治療增生與炎性皮膚病症、牛皮癬、癌症、表皮發炎、禿髮、皮膚萎縮、類固醇所引致之皮膚萎縮、皮膚老化、光皮膚老化、痤瘡、皮膚炎、異位性皮炎、皮脂漏皮炎、接觸性皮膚炎、蕁麻疹、搔癢病及濕疹。
除了可用於人類治療之外，本發明化合物亦可用於動物之獸醫治療，包括哺乳動物，譬如馬、牛、綿羊、豬、狗及貓。
關於治療上之使用，本發明化合物典型上係呈醫藥組合物形式。因此，本發明係關於醫藥組合物，其包含式I化合物，視情況伴隨著一或多種其他具治療活性化合物，以及藥學上可接受之賦形劑、媒劑或載劑。賦形劑必須是"可接受的"，其意義是可與組合物之其他成份相容，且不會有害於其接受者。
活性成份可合宜地佔配方重量之0.05-99.9%。
以劑量單位之形式，化合物可在適當間隔下，一天投藥一或多次，但是，總是依病患之症狀而定，並根據由執業醫師製成之處方。配方之劑量單位可合宜地含有0.1毫克與1000毫克之間，較佳係在1毫克與100毫克之間，譬如5-50毫克之式I化合物。
本發明化合物之適當劑量係尤其是依病患之年齡與症狀、欲被治療疾病之嚴重及執行醫師所習知之其他因素而定。該化合物可無論是以經口方式、非經腸方式或局部方 式，根據不同服用時間表投予，例如每日或伴隨著每週間隔。一般而言，單一劑量係在0.01至400毫克/公斤體重之範圍內。化合物可以大丸劑(意即整體每日劑量係同時投予)或在分離劑量中一天投予兩次或多次。
在局部治療之上下文中，可更適當地指稱"用量單位"，其表示單一劑量，其能夠被投予病患，且其可容易地經處理與包裝，仍然為物理與化學上安定之單位劑量，其包含無論是活性物質本身或其與固體或液體醫藥稀釋劑或載劑之混合物。
與局部利用有關聯之"用量單位"一詞係意謂單一，意即單一劑量，其能夠以局部方式投予病患，在每平方公分受感染區域0.1毫克至10毫克，且較佳為0.2毫克至1毫克之討論中活性成份之應用中。
亦設想到的是，在某些治療服用法中，伴隨較長間隔之投藥，例如每隔一天、每週或甚至伴隨更長間隔，可為有益的。
若治療係涉及另一種具治療活性化合物之投藥，則建議查閱Goodman & Gilman氏治療學之藥理學基礎 ，第9版,J.G. Hardman與L.E. Limbird(編著),McGraw-Hill 1995，關於該化合物之可使用劑量。
本發明化合物與一或多種其他活性化合物之投藥可無論是共同地或相繼地。
配方包括例如呈適用於口服(包括持續或定時釋出)、直腸、非經腸(包括皮下、腹膜腔內、肌內、關節內及靜脈內)、 經皮、眼部、局部、鼻或面頰投藥之形式者。
配方可合宜地以劑量單位形式呈現，並可藉製藥技藝中所習知之任何方法製備，例如按Remington,製藥科學與實務 ，第21版,2005中所揭示者。所有方法均包括致使活性成份與構成一或多種輔助成份之載劑結合之步驟。一般而言，配方係經由使活性成份均勻地且密切地與液體載劑或細分固體載劑或兩者結合，然後，若必要，則使產物成形為所要之配方而製成。
適於口服投藥之本發明配方可呈不連續單位形式，譬如膠囊、小藥囊、片劑或錠劑，各含有預定量之活性成份；呈粉末或顆粒形式；呈水性液體或非水性液體譬如乙醇或甘油中之溶液或懸浮液形式；或呈油在水中型乳化液或水在油中型乳化液形式。此種油類可為可食用油類，譬如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。對於含水懸浮液之適當分散或懸浮劑，包括合成或天然膠質，譬如西黃著樹膠、海藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚醣、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、碳聚體(carbomer)及聚乙烯基四氫吡咯酮。活性成份亦可以大丸劑、舔劑或糊劑之形式投藥。
片劑可經由使活性成份視情況與一或多種輔助成份一起壓縮或模製而製成。壓縮之片劑可經由在適當機器中，將呈自由流動形式譬如粉末或顆粒之活性成份壓縮而製成，視情況藉由黏合劑，譬如乳糖、葡萄糖、澱粉、白明膠、阿拉伯膠、西黃蓍樹膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基 纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類或其類似物；潤滑劑，譬如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉或其類似物；崩解劑，譬如澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、交聯波威酮(crospovidone)或其類似物，或分散劑，譬如聚花楸酸酯80，進行混合。模製之片劑可經由在適當機器中，模製粉末狀活性成份與已使用惰性液體稀釋劑濕潤之適當載劑之混合物而製成。
用於直腸投藥之配方可呈栓劑形式，其中係將本發明化合物與低熔點水溶性或不溶性固體互混，譬如可可豆脂、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇之脂肪酸酯類，而酏劑可使用棕櫚酸肉豆蔻酯製備。
適用於非經腸投藥之配方，可合宜地包含活性成份之無菌油性或水性製劑，其較佳係與接受者之血液等滲，例如等滲鹽水、等滲葡萄糖溶液或緩衝溶液。此配方可合宜地經殺菌，藉由例如過濾經過會留下細菌之濾器，添加殺菌劑至配方中，照射配方，或將配方加熱。微脂粒配方，如在例如醫藥技術百科全書，第9卷，1994中所揭示者，亦適用於非經腸投藥。
或者，式I化合物可以無菌、固體製劑呈現，例如凍乾粉末，其係在即將使用之前立即溶於無菌溶劑中。
經皮配方可呈硬膏或貼藥形式。
適用於眼部投藥之配方可呈活性成份之無菌含水製劑形式，其可呈微晶性形式，例如呈水性微晶性懸浮液形式。 微脂粒配方或生物可降解之聚合體系統，例如按醫藥技術百科全書，第2卷，1989中所揭示者，亦可用以呈現供眼部投藥之活性成份。
適用於局部或眼部投藥之配方，包括液體或半液體製劑，譬如擦劑、洗劑、凝膠、塗敷劑、油在水中型或水在油中型乳化液，譬如乳膏、軟膏或糊劑；或溶液或懸浮液，譬如滴劑。關於眼部治療之組合物較佳可另外含有環糊精。
對於局部投藥，式I化合物典型上可以0.01至20%之量存在，以組合物之重量計，譬如0.1%至約10%，但亦可以組合物之至高約50%之量存在。
適用於鼻或面頰投藥之配方，包括粉末、自動推進與噴霧配方，譬如氣溶膠與霧化器。此種配方係更詳細地揭示於例如現代製藥學，第2版,G.S. Banker與C.T. Rhodes(編著)，第427-432頁,Marcel Dekker, New York；現代製藥學，第3版,G.S. Banker與C.T. Rhodes(編著)，第618-619與718-721頁,Marcel Dekker, New York，及醫藥技術百科全書，第10卷,J. Swarbrick與J.C. Boylan(編著)，第191-221頁,Marcel Dekker, New York。
除了前文所提及之成份以外，式I化合物之配方可包含一或多種其他成份，譬如稀釋劑、緩衝劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧化劑)、乳化劑等。
當活性成份係以與藥學上可接受之無毒酸或鹼之鹽形式投藥時，較佳鹽為例如易於水溶性或稍微可溶於水，以獲得特定與適當吸收速率。
醫藥組合物可另外包含習用於治療皮膚疾病或症狀之一或多種其他活性成份，該疾病或症狀例如選自包括增生與炎性皮膚病症、牛皮癬、癌症、表皮發炎、禿髮、皮膚萎縮、類固醇所引致之皮膚萎縮、皮膚老化、光皮膚老化、痤瘡、皮膚炎、異位性皮炎、皮脂漏皮炎、接觸性皮膚炎、蕁麻疹、搔癢病及濕疹。
此種其他活性成份之實例可例如選自包括類皮質糖、維生素D與維生素D類似物、抗組織胺類、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、抗膽鹼能劑、甲基黃嘌呤、β-腎上腺素能劑、COX-2抑制劑、柳酸鹽、吲哚美薩辛(indomethacin)、弗吩那美特(flufenamate)、那丙新(naproxen)、提美加定(timegadine)、金鹽、青黴胺、血清膽固醇降低劑、類視色素、鋅鹽及柳酸磺胺吡啶。
製備方法
本發明化合物可以熟諳合成技藝者所習知之多種方式製備。式I化合物可例如使用下文所概述之反應與技術合成，伴隨著合成有機化學技藝上已知之方法，或如熟諳此藝者所明瞭之其變型。較佳方法包括但不限於下文所述者。反應係在適合所採用之試劑與物質且適合達成轉變之溶劑中進行。在下文所述之合成方法中，亦應明瞭的是，所有提出之反應條件，包括溶劑之選擇、反應大氣、反應溫度、實驗延續時間及處理程序，均經選擇為該反應之標準條件，其應容易地被熟諳此藝者所明瞭。並非所有落在特定種類中之化合物均可與一些所述方法中所需要之一些反應條件 相容。對於取代基與反應條件相容之此種限制，係為熟諳此藝者所立即明瞭的，且可使用替代方法。本發明化合物或任何中間物，若需要，則可使用合成有機化學師所習知之標準方法純化，例如"實驗室化學品之純化"，第5版,2003中所述之方法。起始物質係為無論是已知化合物，市購可得，或其可藉由熟諳此藝者所習知之例行合成方法製成。
 一般程序、製備與實例
1 H核磁共振(NMR)光譜通常係在300 MHz下記錄。化學位移值(δ，以ppm表示)係以相對於內部四甲基矽烷(δ=0.00)或氯仿(δ=7.25)標準物之特定溶劑引用。給予約略中點處之多重峰數值，無論是經界定(二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))或否(m)，除非引用一範圍。(bs)表示寬廣單峰。所使用之有機溶劑通常為無水。層析係在Merck矽膠60(0.040-0.063毫米)上進行。所顯示之溶劑比例係指v:v，除非另有指明。
下列縮寫已於全文中使用：
預備HPLC/MS
預備HPLC/MS係於具有兩個Shimadzu PP150預備泵與熱MSQ Plus質譜儀之Dionex APS-系統上進行。管柱：Waters XTerra C-18，150毫米x19毫米，5微米；溶劑系統：A=水(0.1%甲 酸)與B=乙腈(0.1%甲酸)；流率=18毫升/分鐘；方法(10分鐘)：於6分鐘內，從10% B進行至100% B之線性梯度方法，且在100% B下停留另外2分鐘。以有關聯離子之離子軌跡與PDA信號(240-400毫微米)為基礎，收集溶離份。
分析HPLC/MS 方法A：
分析HPLC/MS係在具有P680A分析泵與熱MSQ Plus質譜儀之Dionex APS-系統上進行。管柱：Waters XTerra C-18，150毫米x4.6毫米，5微米；溶劑系統：A=水(0.1%甲酸)與B=乙腈(0.1%甲酸)；流率=1.0毫升/分鐘；方法(10分鐘)：於6.6分鐘內，從10% B進行至100% B之線性梯度方法，且在100% B下停留另外1.5分鐘。
方法B：
分析HPLC/MS係在包含Waters 2795 HPLC、Micromass ZQ質譜儀、Waters 996 PDA之系統上進行。管柱：Waters XTerra C-18，50毫米x3.0毫米，5微米；溶劑系統：A=水：乙腈95:5(0.05%甲酸)與B=乙腈(0.05%甲酸)；流率=1.0毫升/分鐘；方法(8分鐘)：於6.0分鐘內，從10% B進行至100% B之線性梯度方法，且在100% B下停留1分鐘。
一般方法與實例：
本發明化合物可例如根據下述非限制性一般方法與實例製成：
方法a)
具有式Ia之化合物之單或二烷基化作用
其中R1係如本文中所述，使用適當烷基或烯基氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯，在鹼性條件下(有機化學中之保護基,John Wiley & sons,編著：T. Greene與P. G. Wuts,第3版(1999),第249-72頁)，或藉由適當醇類，例如烷基醇類，使用Mitsunobu條件(參閱Synthesis (1981), 1;Tet. Lett . (1993),34 , 1639-42，與Eur. J. Org. Chem . (2004), 2763-72)，在適當溶劑中，譬如THF、苯或DMF。此反應可無論是單鍋反應或在兩個後續步驟中。
方法b)
具有式Ic之化合物之烷基化作用
其中R1與R3 (R3≠H)均如本文中所述，使用烷基、烯基或 炔基氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯，在鹼性條件下，或使用烷基醇類，使用Mitsunobu條件，在適當溶劑中，譬如THF、丙酮、苯、甲苯或DMF。
方法c)
具有式Id之化合物之烷基化作用(I，其中R3=氫)， 其中R1與R2 (R2≠H)均如本文中所述，使用烷基、烯基或炔基氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯，在鹼性條件下，或藉由烷基醇類，使用Mitsunobu條件，在適當溶劑中，譬如THF、丙酮、苯、甲苯或DMF。
方法d)
具有式Ie之化合物之醯胺形成
其中R1與R2均如本文中所述，使用一級或二級胺類，使用例如偶合試劑，譬如HATU (Carpino, L. A.J. Am. Chem. Soc . (1993),115 , 4397)，或任何其他標準肽偶合試劑(Larry Yet,腦白質分子研究，技術報告第4卷，第1期，第1-7頁)。
式Ia-Ie起始物質可根據熟諳此藝者所習知之標準程序製成。例如，使市購可得之2,3,4-甲氧基苯甲酸(Aldrich)以MeI，於適當鹼存在下，譬如K2 CO3 或Et3 N，在適當溶劑中，譬如DMF、THF或DCM，於室溫至100℃之溫度下酯化。然後，使所形成之酯與3,5-二氯-4-甲基吡啶(例如根據J. Org. Chem . (1961),26 , 789-92，雜環(2001),55 , 2075-84，或PCT9414742之任一個製成)，於適當鹼存在下，譬如LDA或LiHMDS，在適當溶劑中，譬如THF，於-78℃至室溫之溫度下縮合。使所形成之酮去除保護，無論是：A)於適當酸存在下，譬如HI或HBr，在適當溶劑中，譬如AcOH，於50℃至120℃之溫度下，以提供式Ia化合物。B)於適當路易士酸存在下，譬如BCl3 、BBr3 或AlCl3 ，在適當溶劑中，譬如二氯甲烷，於0∘至室溫之溫度下，以提供式Id化合物。
具有式Ia之化合物，使用烯基氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯，於適當鹼存在下，譬如K2 CO3 或Et3 N，在適當溶劑中，譬如DMF、NMP、THF或DCM，於室溫至100℃之溫度下之二烷基化作用，係提供式Ib化合物。具有式Ib之化合物，於適當路易士酸存在下，譬如BCl3 、BBr3 或AlCl3 ，在適當溶劑中，譬如二氯甲烷，於0∘至室溫之 溫度下之後續去除保護，接著為以烯基氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯，於適當鹼存在下，譬如K2 CO3 或Et3 N，在適當溶劑中，譬如DMF、NMP、THF或DCM，於室溫至100℃之溫度下之再烷基化作用，係提供Ib不對稱化合物。
具有式Ia之化合物，使用烷基、烯基或炔基溴化物或碘化物，於適當鹼存在下，譬如K2 CO3 ，在適當溶劑中，譬如DMF或NMP，於室溫至100℃之溫度下之選擇性單烷基化作用，係提供式Ic或Id化合物。
具有式Id之化合物，使用氯基或溴基醋酸烷酯，於適當鹼存在下，譬如K2 CO3 ，在適當溶劑中，譬如DMF或NMP，於室溫至100℃之溫度下之烷基化作用，接著為羧酸酯在標準條件下之水解作用(有機化學中之保護基,John Wiley & sons,編著：T. Greene與P. G. Wuts,第3版(1999),第384-86頁)，係提供式Ie化合物。
製備1(化合物501)
2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯
使2,3,4-三甲氧基苯甲酸(Aldrich)(20克，94毫莫耳)溶於無水DMF(250毫升)中。添加K2 CO3 (13克，94毫莫耳)與MeI(6.5毫升，103.4毫莫耳)，並將反應混合物加熱至50℃，歷經5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且添加水(250毫升)。添 加EtOAc(1升)，並將有機相以水(3x500毫升)，且最後以NaCl(飽和)洗滌。將有機相洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。再溶解於甲苯中，並蒸發。獲得2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯，為微黃色油。1 H NMR (CDCl3 )δ=7.60 (1H, d), 6.70 (1H, d), 3.99 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s).產量21克(99%).
製備2(化合物502)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3,4-三甲氧基-苯基)-乙酮
使得自製備1之2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯(2.7克，10毫莫耳)與3,5-二氯-4-甲基吡啶(根據文獻程序製成)溶於無水THF(40毫升)中。使反應物在冰上冷卻，並以1M鋰雙(三甲基矽烷基)胺(12毫升，12毫莫耳)逐滴處理(在5分鐘期間)。於0℃下1.5小時後，以NH4 Cl(飽和，100毫升)使反應淬滅。以EtOAc(2x100毫升)萃取有機產物，且將合併之有機相以NaCl(飽和，100毫升)洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，在真空中蒸發，及藉急驟式層析純化，使用EtOAc在庚烷中之梯度液作為溶離劑。獲得2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3,4-三甲氧基-苯基)-乙酮，為白色固體。1 H NMR (CDCl3 )δ=8.43 (2H, s), 7.55 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.61 (2H, s), 4.02 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s).產量2.3克(65%).
實例1(化合物101)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮
在氬氣下，使得自製備2之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3,4-三甲氧基-苯基)-乙酮(20克，56毫莫耳)溶於DCM(75毫升)中。在室溫下慢慢添加BCl3 (95毫升，在DCM中之1M溶液)，歷經2小時。慢慢添加水(50毫升)，接著為EtOH(200毫升)。過濾白色沉澱物，並自EtOH再結晶。獲得2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮，為白色固體。1 H NMR (CDCl3 )δ=11.92 (1H, s), 8.54 (2H, s), 7.68 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.67 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.90 (3H, s).產量14.2克(74%)
製備3(化合物503)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
在氬氣下，使得自製備2之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3,4-三甲氧基-苯基)-乙酮(1.25克，3.5毫莫耳)溶於AcOH (100%，9.25毫升)中。添加HI(55-58%，4.55毫升)，並將反應混合物在80℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且於真空中蒸發。慢慢添加NaHCO3 (飽和，150毫升)，接著為NaCl(飽和，50毫升)。以EtOAc(4x100毫升)萃取有機產物。將合併之有機相以NaCl(飽和，100毫升)、Na2 S2 O3 (10%，100毫升)洗滌兩次，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。獲得2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮，為褐色固體。1 H NMR (CDCl3 )δ=11.88 (1H, s), 8.54 (2H, s), 7.51 (1H, d), 6.60 (1H, d), 5.62 (1H, bs), 4.67 (2H, s), 4.00 (3H, s).產量0.935克(81%)
關於製備具有式If之化合物之一般程序，其中R3係如本文定義(R3≠氫)：
使得自製備3之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.1毫莫耳)溶於無水DMF(0.75毫升)中。添加K2 CO3 (0.1毫莫耳)，接著為0.1毫莫耳之烷基溴化物或碘化物。將反應混合物加熱至70℃，歷經18小時。在冷卻至室溫後，添加水(1毫升)，並以EtOAc(3x1毫升)萃取有機產物。將合併之有機相以NaCl(飽和，1毫升)洗滌，然後以Na2 SO4 脫水乾燥。純化合物係藉由使反應混合物再溶解於DMSO中，接著為標準預備HPLC純化而獲得。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例2(化合物102)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羥基-2,4-二甲氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)342.1 (MH+); RT=3.34分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：碘化甲烷
實例3(化合物103)
1-(2-烯丙氧基-3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)368.2 (MH+); RT=3.81分鐘；純度(UV) =100%
烷基鹵化物：3-溴丙烯
關於製備具有式Ig之化合物之一般程序，其中R2=R3，且均如本文定義(R3≠氫)：
使得自製備3之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.1毫莫耳)溶於無水DMF(0.75毫升)中。添加K2 CO3 (0.2毫莫耳)，接著為0.2毫莫耳之烷基氯化物、溴化物或碘化物。在烷基氯化物之情況中，添加另外之KI(0.05毫莫耳)。將反應混合物加熱至70℃，歷經18小時。在冷卻至室溫後，添加水(1毫升)，並以EtOAc(3x1毫升)萃取有機產物。將合併之有機相以NaCl(飽和，1毫升)洗滌，然後以Na2 SO4 脫水乾燥。純化合物係藉由使反應混合物再溶解於DMSO中，接著為標準預備HPLC純化而獲得。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例4(化合物104)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)384.1 (MH+); RT=4.69分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：碘化乙烷
實例5(化合物105)
{2-第三-丁氧羰基甲氧基-6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-3-甲氧基-苯氧基}-醋酸第三-丁酯
LC/MS(方法B)：(m/z)554.3 (MH-); RT=5.39分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：溴基醋酸第三-丁酯
實例6(化合物106)
1-(2,3-雙-烯丙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)408.2 (MH+); RT=4.94分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：3-溴丙烯
實例107(化合物107)
1-(2,3-雙-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)428.1 (MH+); RT=4.23分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：氯二氟基醋酸鈉。加熱至100℃，歷經30分鐘。
關於製備具有式Ih之化合物之一般程序，其中R3(R3≠氫)係如上文定義：
使得自實例1之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.035毫莫耳)溶於無水DMSO(0.25毫升)中。添加K2 CO3 水溶液(0.025毫升，2M)，接著為已溶於0.025毫升DMSO中之0.053毫莫耳之烷基氯化物、溴化物或碘化物。使反應混合物在室溫下留置48小時。純化合物係藉標準預備HPLC純化獲得。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例108(化合物108)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(5-甲基-異唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)437.1 (MH+); RT=4.01分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：3-氯基甲基-5-甲基異唑
實例109(化合物109)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)400.1 (MH+); RT=3.90分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-甲氧基-乙烷
實例110(化合物110)
1-(2-丁-2-炔基氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)394.1 (MH+); RT=4.30分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-丁炔
實例111(化合物111)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)410.1 (MH+); RT=4.83分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-甲基-2-丁烯
實例112(化合物112)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.48 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.31-7.08 (5H, m), 6.75 (1H, d), 4.50-4.46 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.18 (2H, t).
烷基鹵化物：1-溴基-2-苯基-乙烷
實例113(化合物113)
1-(2-苄氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)432.1 (MH+); RT=4.70分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：溴化苄
實例114(化合物114)
1-(2-烯丙氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)382 (MH+); RT=4.34分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：3-溴丙烯
實例115(化合物115)
1-[2-(苯并唑-2-基甲氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)473 (MH+); RT=4.36分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：2-(氯基甲基)-1,3-苯并唑
實例116(化合物116)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)453 (MH+); RT=4.02分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：4-(氯基甲基)-2-甲基噻唑
實例117(化合物117)
1-[2-(5-環丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基甲氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)480.1 (MH+); RT=3.86分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：2-(氯基甲基)-5-環丙基-[1,3,4]噻二唑
實例118(化合物118)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-([1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)424 (MH+); RT=3.65分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：3-(氯基甲基)-[1,2,4]二唑
實例119(化合物119)
{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸乙酯
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.48 (2H, s), 7.61 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.92 (1H, s), 4.79 (2H, s), 4.25 (2H, q), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 1.27 (3H, t).
烷基鹵化物：溴醋酸乙酯
實例120(化合物120)
1-{2-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.49 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.23-7.18 (4H, m), 6.75 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.37 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.14 (2H, t).
烷基鹵化物：氯化4-氯基苄
實例121(化合物121)
1-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)474 (MH+); RT=5.01分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：5-氯基-2-(氯基甲基)-噻吩
實例122(化合物122)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.48 (2H, s), 7.65 (1H, d), 7.23 (2H, t), 6.92 (1H, t), 6.85 (2H, d), 6.76 (1H, d), 4.78 (2H, s), 4.69-4.63 (2H, m), 4.39-4.33 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s).
烷基鹵化物：1-溴基-2-苯氧基-乙烷
實例123(化合物123)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)460 (MH+); RT=5.29分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-(4-甲基苯基)-乙烷
實例124(化合物124)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.49 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.22 (5H, m), 6.75 (1H, d), 4.69 (2H, s), 4.28 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.85 (2H, t), 2.21 (2H, m).
烷基鹵化物：1-溴基-3-苯基-丙烷
實例125(化合物125)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)476.2 (MH+); RT=4.86分鐘；純度(UV) =100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-(3-甲氧苯基)-乙烷
實例126(化合物126)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)476.2 (MH+); RT=4.84分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-(4-甲氧苯基)-乙烷
實例127(化合物127)
1-{2-[2-(3-溴苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.62 (2H, s), 7.54 (2H, m), 7.26 (3H, m), 6.97 (1H, d), 4.43 (2H, t), 4.36 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.14 (2H, t).
烷基鹵化物：1-溴基-2-(3-溴苯基)-乙烷
實例128(化合物128)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)476.2 (MH+); RT=5.08分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-(2-甲氧苯基)-乙烷
實例129(化合物129)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)464.3 (MH+); RT=4.83分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-(4-氟苯基)-乙烷
實例130(化合物130)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)464.2 (MH+); RT=4.99分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-(2-氟苯基)-乙烷
實例131(化合物131)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.60 (2H, s), 7.52 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.43 (2H, t), 4.26 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.06 (2H, t).
烷基鹵化物：1-溴基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烷
實例132(化合物132)
{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸苄酯
LC/MS(方法B)：(m/z)490.2 (MH+); RT=4.66分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：溴基醋酸苄酯
實例133(化合物133)
{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋 酸異丙酯
LC/MS(方法B)：(m/z)442.2 (MH+); RT=4.44分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：溴基醋酸異丙酯
實例134(化合物134)
3-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯
LC/MS(方法A)：(m/z)489.9 (MH+); RT=8.14分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：3-氯基甲基苯甲酸甲酯
實例135(化合物135)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)412 (MH+); RT=8.99分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物；1-溴基-3-甲基-丁烷
實例136(化合物136)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-己氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)395.9 (MH+); RT=9.42分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴-己烷
實例137(化合物137)
1-(2-丁-3-烯基氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)395.9 (MH+); RT=8.27分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：4-溴-丁-1-烯
實例138(化合物138)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-戊-4-烯基氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)410 (MH+); RT=8.62分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：5-溴-戊-1-烯
實例139(化合物139)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-丙氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)383.9 (MH+); RT=8.34分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-碘-丙
實例140(化合物140)
1-(2-丁氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)397.9 (MH+); RT=8.72分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-碘-丁烷
實例141(化合物141)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-異丁氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)397.9 (MH+); RT=8.72分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-碘基-2-甲基-丙烷
實例142(化合物142)
4-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-丁酸乙酯
LC/MS(方法A)：(m/z)456 (MH+); RT=7.89分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：4-溴-丁酸乙酯
實例143(化合物143)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)445.9 (MH+); RT=8.69分鐘；純度(UV)=97.1%
烷基鹵化物：4-甲基-氯化苄
實例144(化合物144)
1-[2-(3-氯-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)465.9 (MH+); RT=8.69分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：3-氯-氯化苄
實例145(化合物145)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)476 (MH+); RT=8.59分鐘；純度(UV)=98.2%
烷基鹵化物：(3-溴-丙氧基)-苯
實例146(化合物146)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-苯基}-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)490 (MH+); RT=7.74分鐘；純度(UV)=97.1%
烷基鹵化物：2-溴基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮
實例147(化合物147)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈
LC/MS(方法A)：(m/z)456.9 (MH+); RT=7.81分鐘；純度(UV)=97.1%.
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.60 (2H, s), 7.91 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.59 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.02 (1H, d), 5.43 (2H, s), 4.50 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.81 (3H, s).
烷基鹵化物：2-氯基甲基-苯甲腈
實例148(化合物148)
4-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈
LC/MS(方法A)：(m/z)456.9 (MH+); RT=7.82分鐘；純度(UV)=98.5%
烷基鹵化物：4-氯基甲基-苯甲腈
實例149(化合物149)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)481.9 (MH+); RT=8.86分鐘；純度(UV)=77.3%
烷基鹵化物：2-溴基甲基-萘
實例150(化合物150)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-戊氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)411.9 (MH+); RT=9.06分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-碘-戊烷
實例151(化合物151)
1-(2-環己基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)438 (MH+); RT=9.59分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：溴基甲基-環己烷
實例152(化合物152)
3-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈
LC/MS(方法A)：(m/z)456.9 (MH+); RT=7.81分鐘；純度(UV)=96.5%
烷基鹵化物：3-氯基甲基-苯甲腈
實例153(化合物153)
1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)495.9 (MH+); RT=8.56分鐘；純度(UV) =100%
烷基鹵化物：1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯
實例154(化合物154)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-乙基-丁氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)426 (MH+); RT=9.39分鐘；純度(UV)=92.5%
烷基鹵化物：1-碘基-2-乙基-丁烷
實例155(化合物155)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)385.9 (MH+); RT=6.22分鐘；純度(UV)=88.0%
烷基鹵化物：1-碘基-2-羥基-乙烷
實例156(化合物156)
4-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯
LC/MS(方法A)：(m/z)489.9 (MH+); RT=8.17分鐘；純度(UV)=89.6%
烷基鹵化物：4-氯基甲基苯甲酸甲酯
實例157(化合物157)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-萘-2-基-2-酮基-乙氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)509.9 (MH+); RT=8.41分鐘；純度(UV) =89.9%
烷基鹵化物：2-溴基-1-萘-2-基-乙酮
實例158(化合物158)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)519.9 (MH+); RT=7.99分鐘；純度(UV)=95.7%
烷基鹵化物：2-溴基-2,5-二甲氧基-苯基-乙酮
實例159(化合物159)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-酮基-2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)473.9 (MH+); RT=8.11分鐘；純度(UV)=88.1%
烷基鹵化物：2-溴基-1-對-甲苯基-乙酮
實例160(化合物160)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-氟-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)449.9 (MH+); RT=8.32分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：4-氟-氯化苄
實例161(化合物161)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)449.9 (MH+); RT=8.34分鐘；純度(UV) =95.7%
烷基鹵化物：2-氟-氯化苄
實例162(化合物162)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)499.9 (MH+); RT=8.61分鐘；純度(UV)=98.9%
烷基鹵化物：5-三氟甲基-氯化苄
實例163(化合物163)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)515.9 (MH+); RT=8.72分鐘；純度(UV)=98.9%
烷基鹵化物：5-三氟甲氧基-氯化苄
實例164(化合物164)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(3-氟基-5-三氟甲基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)558.9 (MH+); RT=8.71分鐘；純度(UV)=98.9%
烷基鹵化物：3-氟基-5-三氟甲基-氯化苄
實例165(化合物165)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-苯基}-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)490 (MH+); RT=7.96分鐘；純度(UV) =95.8%
烷基鹵化物：2-溴基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮
實例166(化合物166)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2,4-二甲基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)487.9 (MH+); RT=8.49分鐘；純度(UV)=99.1%
烷基鹵化物：2-溴基-1-(2,4-二甲基-苯基)-乙酮
實例167(化合物167)
1-[2-(4-氯-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)465.9 (MH+); RT=8.72分鐘；純度(UV)=98.5%
烷基鹵化物：4-氯-氯化苄
實例168(化合物168)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)497.8 (MH+); RT=8.19分鐘；純度(UV)=98.5%
烷基鹵化物：2-二氟甲氧基-氯化苄
實例169(化合物169)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-異丙基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)474 (MH+); RT=9.21分鐘；純度(UV) =100%
烷基鹵化物：4-異丙基-氯化苄
實例170(化合物170)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟基-6-三氟甲基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)517.9 (MH+); RT=8.52分鐘；純度(UV)=98.9%
烷基鹵化物：2-氟基-6-三氟甲基-氯化苄
實例171(化合物171)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2,3-二氟-4-甲基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)481.9 (MH+); RT=8.71分鐘；純度(UV)=98.6%
烷基鹵化物：2,3-二氟-4-甲基-氯化苄
實例172(化合物172)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)445.9 (MH+); RT=8.67分鐘，純度(UV)=98.5%
烷基鹵化物：2-甲基-氯化苄
實例173(化合物173)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)446 (MH+); RT=8.69分鐘；純度(UV) =98.4%
烷基鹵化物：3-甲基-氯化苄
實例174(化合物174)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)409.9 (MH+); RT=8.67分鐘；純度(UV)=98.3%
烷基鹵化物：1-溴-戊-2-烯
實例175(化合物175)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲基-喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)497 (MH+); RT=5.27分鐘；純度(UV)=98.1%
烷基鹵化物：6-溴基甲基-2-甲基-喹啉
實例176(化合物176)
1-[2-(2-氯-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)465.9 (MH+); RT=8.71分鐘；純度(UV)=96.3%
烷基鹵化物：2-氯-氯化苄
實例177(化合物177)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)461.9 (MH+); RT=8.26分鐘；純度(UV) =96.3%
烷基鹵化物：3-甲氧基-氯化苄
實例178(化合物178)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)461.9 (MH+); RT=8.22分鐘；純度(UV)=77.9%
烷基鹵化物：4-甲氧基-氯化苄
實例179(化合物179)
1-{2-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)479.9 (MH+); RT=8.81分鐘；純度(UV)=98.6%
烷基鹵化物：1-溴基-2-(3-氯苯基)-乙烷
實例180(化合物180)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(5-甲基-己氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)440 (MH+); RT=9.69分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-5-甲基-己烷
實例181(化合物181)
1-[2-(2-環己基-乙氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)452 (MH+); RT=9.92分鐘；純度(UV) =97.7%
烷基鹵化物：(2-溴-乙基)-環己烷
實例182(化合物182)
5-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-戊酸乙酯
LC/MS(方法A)：(m/z)470 (MH+); RT=8.11分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：4-溴-戊酸乙酯
實例183(化合物183)
1-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)490 (MH+); RT=8.64分鐘；純度(UV)=97.5%
烷基鹵化物：(3-溴-丙氧基甲基)-苯
實例184(化合物184)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.64 (2H, s), 7.67-7.58 (2H, m), 7.37 (1H, bs), 6.98 (1H, d), 4.79 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.80 (3H, s).
烷基鹵化物：2-氯-乙醯胺
實例185(化合物185)
2-(2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-異吲哚-1,3-二酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.36 (2H, s), 7.74 (2H, m), 7.60 (3H, m), 6.75 (1H, d), 4.52 (2H, t), 4.48 (2H, s), 4.21 (2H, t), 3.91 (3H, s), 3.83 (3H, s).
烷基鹵化物：2-(2-溴-乙基)-異吲哚-1,3-二酮
實例186(化合物186)
2-(3-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-丙基)-異吲哚-1,3-二酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.48 (2H, s), 7.81 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.59 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.67 (2H, s), 4.31 (2H, t), 3.96 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.30 (2H, m).
烷基鹵化物：2-(3-溴-丙基)-異吲哚-1,3-二酮
實例187(化合物187)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-乙醯胺
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.52 (2H, s), 7.75-7.64 (2H, m), 6.79 (1H, d), 4.67 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.87 (3H, s), 2.86 (3H, d)
烷基鹵化物：2-氯-N-甲基-乙醯胺
實例305(化合物305)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-乙基-乙醯胺
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.64 (2H, s), 8.18 (1H, bs), 7.61 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.77 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.15 (2H, m), 1.01 (3H, t).
烷基鹵化物：2-氯-N-乙基-乙醯胺
關於製備具有式Ii或Ij之化合物之一般程序，其中R 2 係如上文定義：
使得自實例2(Ii)之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羥基-2,4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.035毫莫耳)或得自實例3(Ij)之1-(2-烯丙氧基-3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(0.035毫莫耳)溶於無水3-戊酮(0.4毫升)中。添加固體K2 CO3 (0.052毫莫耳)，接著為已溶於3-戊酮(0.1毫升)中之0.052毫莫耳之烷基溴化物或碘化物。在烷基溴化物之情況中，添加另外之KI(0.5當量)。將反應混合物加熱至70℃，歷經18小時。過濾試樣，在真空中移除溶劑。純化合物係藉由使反應混合物再溶解於DMSO中，接著為標準預備HPLC純化而獲得。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例188(化合物188)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)370 (MH+); RT=4.45分鐘；純度(UV)= 100%
烷基鹵化物：碘化乙烷
實例189(化合物189)
1-(3-環丙基甲氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)396.1 (MH+); RT=4.78分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：溴基甲基-環丙烷
實例190(化合物190)
1-(2-烯丙氧基-3-丁-3-烯基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)422.1 (MH+); RT=5.27分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：4-溴-丁-1-烯
實例191(化合物191)
1-(3-丁-3-烯基氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)396.3 (MH+); RT=8.39分鐘；純度(UV)=94.0%
烷基鹵化物：4-溴-丁-1-烯
實例192(化合物192)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)384.3 (MH+); RT=8.42分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-碘化乙烷
實例193(化合物193)
1-(3-烯丙氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)382.3 (MH+); RT=8.01分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：3-溴丙烯
實例194(化合物194)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2,4-二甲氧基-3-(4-甲基-戊-3-烯基氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)424.3 (MH+); RT=8.99分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：5-溴基-2-甲基-戊-2-烯
實例195(化合物195)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(2-羥基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)386.3 (MH+); RT=6.21分鐘；純度(UV)=70.5%
烷基鹵化物：2-碘-乙醇
實例196(化合物196)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-苯乙基氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)446.2 (MH+); RT=8.71分鐘；純度(UV)=82.0%
烷基鹵化物：2-苯基-1-溴-乙烷
實例197(化合物197)
1-(3-苄氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)432.2 (MH+); RT=8.49分鐘；純度(UV)=96.3%
烷基鹵化物：溴化苄
實例198(化合物198)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)410.3 (MH+); RT=8.67分鐘；純度(UV)=91.9%
烷基鹵化物：1-溴-戊-2-烯
實例199(化合物199)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2,4-二甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)400.3 (MH+); RT=7.34分鐘；純度(UV)=91.6%
烷基鹵化物：1-溴基-2-甲氧基-乙烷
實例200(化合物200)
1-(3-丁-2-炔基氧基-,24-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)394.3 (MH+); RT=7.81分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴-丁-2-炔
實例201(化合物201)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)380.2 (MH+); RT=7.44分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：3-溴-丙炔
製備4/實例273(化合物504)
{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸
使得自實例1之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-甲氧基-苯基)-乙酮(1.37克，4.1毫莫耳)溶於無水NMP(50毫升)中。添加溴醋酸乙酯(660微升，6.1毫莫耳)，接著為K2 CO3 (830毫克，6.1毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(500毫升)，且以EtOAc(2x250毫升)萃取產物。將合併之有機相以水(250毫升)、鹽水(250毫升)洗滌，及以MgSO4 脫水乾燥。於真空中移除溶劑，並使所得之純產物進行標準矽膠層析，以提供{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸乙酯，為白色固體。產量990毫克(78%)。使化合物藉由加熱再溶於MeOH-水(1:1，200毫升)中。添加 LiOH(490毫克，12毫莫耳，5當量)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由添加1N HCl(15毫升)使反應混合物酸化至Ph=1，且以EtOAc(2x250毫升)萃取。將合併之有機相以鹽水(250毫升)洗滌，及以MgSO4 脫水乾燥。於真空中移除溶劑，以提供{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸，為白色固體。1 H NMR (CDCl3 )δ=8.52 (2H, s), 7.76 (1H, d), 6.81 (1H, d), 4.85 (2H, s), 4.66 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.88 (3H, s).產量0.85克(92%).
關於製備具有式Ik之化合物之一般程序，其中R9與R12均如本文定義：
使得自製備4之{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸(0.037毫莫耳)溶於無水DMF(0.25毫升)中。添加已溶於DMF(0.05毫升)中之一級或二級胺(0.045毫莫耳)，接著為已溶於DMF(0.050毫升)中之HATU(0.045毫莫耳)。使反應混合物在室溫下留置48小時。純化合物係藉標準預備HPLC純化獲得。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例202(化合物202)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.47 (2H, s), 7.64 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.92 (2H, s), 4.88 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.53 (2H, t), 3.39 (2H, t), 1.98 (2H, m), 1.86 (2H, m).
胺：四氫吡咯
實例203(化合物203)
N-苄基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.49 (2H, s), 8.12 (1H, bs), 7.66 (1H, d), 7.29-7.20 (5H, m), 6.77 (1H, d), 4.72 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.50 (2H, d), 3.95 (3H, s), 3.81 (3H, s).
胺：苄胺
實例204(化合物204)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.48 (2H, s), 7.63 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.96(2H, s), 4.80 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.72-3.61 (6H, m), 3.54-3.45 (2H, m).
胺：嗎福啉
實例205(化合物205)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯基-乙醯胺
1 H NMR (CDCl3 )δ=9.97 (1H, bs), 8.50 (2H, s), 7.75 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.25 (2H, t), 7.07 (1H, t), 6.81 (1H, d), 4.80 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.89 (3H, s).
胺：苯胺
實例206(化合物206)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-N-苯基-乙醯胺
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.48 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.45-7.32 (3H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 6.70 (1H, d), 4.83 (2H, s), 4.68 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.32 (3H, s).
胺：N-甲基苯胺
實例207(化合物207)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)485 (MH+); RT=5.89分鐘；純度(UV)=100%
胺：3-羥基-3-甲基-丁胺
實例208(化合物208)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)441 (MH+); RT=6.71分鐘；純度(UV)=89.3%
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.51 (2H, s), 7.79 (1H, bs), 7.67 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.67 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.27 (2H, q), 1.50 (2H, m), 0.87 (3H, t).
胺：正-丙基胺
實例209(化合物209)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-異丙基-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)441 (MH+); RT=6.72分鐘；純度(UV)=87.7%
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.64 (2H, s), 8.01 (1H, d), 7.65 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.77 (2H, s), 4.61 (2H, s), 3.91 (4H, m), 3.80 (3H, s), 1.04 (6H, d)
胺：異丙胺
實例210(化合物210)
N-丁基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)455 (MH+); RT=7.09分鐘；純度(UV)=100%
胺：丁胺
實例211(化合物211)
N-環戊基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)466.9 (MH+); RT=7.19分鐘；純度(UV)=100%
胺：環戊胺
實例212(化合物212)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-丁基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)469 (MH+); RT=7.42分鐘；純度(UV)=100%
胺：3-甲基-丁胺
實例213(化合物213)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-乙醯胺
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.67 (1H, t), 8.64 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.15 (2H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (2H, d), 4.75 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.26 (2H, d), 3.90 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.70 (3H, s)
胺：4-甲氧基-苄胺
實例214(化合物214)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2,2-二甲基-丙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)469 (MH+); RT=7.44分鐘；純度(UV)=100%
胺：2,2-二甲基-丙胺
實例215(化合物215)
N-環己基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)481 (MH+); RT=7.52分鐘；純度(UV)=100%
胺：環己胺
實例216(化合物216)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧 基}-N-(3-甲氧基-苄基)-乙醯胺
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.72 (1H, t), 8.63 (2H, s), 7.60 (1H, d), 7.12 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.83-6.74 (3H, m), 4.75 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.30 (2H, d), 3.90 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.69 (3H, s).
胺：3-甲氧基-苄胺
實例217(化合物217)
N-環庚基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)495 (MH+); RT=7.84分鐘；純度(UV)=92.2%
胺：環庚基胺
實例218(化合物218)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-苄基)-乙醯胺
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.64 (2H, s), 8.50 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.12 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.76 (1H, t), 4.78 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.31 (2H, d), 3.91 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s).
胺：2-甲氧基-苄胺
實例219(化合物219)
N-環己基甲基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)495 (MH+); RT=7.86分鐘；純度(UV)=100%
胺：環己基甲胺
實例220(化合物220)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)442.9 (MH+); RT=5.41分鐘；純度(UV)=100%
胺：2-羥基-乙胺
實例221(化合物221)
(R)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)502.9 (MH+); RT=7.37分鐘；純度(UV)=100%
胺：(R)-1-苯基-乙胺
實例222(化合物222)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-丙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)457 (MH+); RT=5.51分鐘；純度(UV)=100%
胺：3-羥基-丙胺
實例223(化合物223)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)457 (MH+); RT=6.12分鐘；純度(UV)=100%
胺：2-甲氧基-乙胺
實例224(化合物224)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-二甲胺基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)470 (MH+); RT=4.26分鐘；純度(UV)=100%
胺：2-二甲胺基-乙胺
實例225(化合物225)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-二甲胺基-丙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)484 (MH+); RT=4.29分鐘；純度(UV)=100%
胺：3-二甲胺基-丙胺
實例226(化合物226)
(S)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)503 (MH+); RT=7.39分鐘；純度(UV)=100%
胺：(s)-1-苯基-乙胺
實例227(化合物227)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)498.9 (MH+); RT=6.89分鐘；純度(UV)=100%
胺：3-異丙氧基-丙胺
實例228(化合物228)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-呋喃-2-基甲基-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)478.9 (MH+); RT=6.74分鐘；純度(UV)=100%
胺：呋喃-2-基-甲基胺
實例229(化合物229)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-2-基甲基-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)490 (MH+); RT=5.17分鐘；純度(UV)=100%
胺：吡啶-2-基-甲基胺
實例230(化合物230)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-3-基甲基-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)490 (MH+); RT=4.62分鐘；純度(UV)=100%
胺：吡啶-3-基-甲基胺
實例231(化合物231)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-苯氧基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)518.9 (MH+); RT=7.19分鐘；純度(UV)=98.3%
胺：2-苯氧基-乙胺
實例232(化合物232)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)490 (MH+); RT=4.46分鐘；純度(UV)=100%
胺：吡啶-4-基-甲基胺
實例233(化合物233)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-乙基-苄基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)517 (MH+); RT=7.71分鐘；純度(UV)=96.8%
胺：4-乙基-苄胺
實例234(化合物234)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3,5-二氟-苄基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)524.9 (MH+); RT=7.27分鐘；純度(UV)=95.3%
胺：3,5-二氟-苄胺
實例235(化合物235)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2,3-二氟-苄基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)524.9 (MH+); RT=7.22分鐘；純度(UV)=100%
胺：2,3-二氟-苄胺
實例236(化合物236)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)503.9 (MH+); RT=4.54分鐘：純度(UV)=100%
胺：2-吡啶-2-基-乙胺
實例237(化合物237)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲基-苄基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)503 (MH+); RT=7.37分鐘；純度(UV)=100%
胺：2-甲基-苄胺
實例238(化合物238)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-氟-苄基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)506.9 (MH+); RT=7.14分鐘；純度(UV)=100%
胺：3-氟-苄胺
實例239(化合物239)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-苄基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)503 (MH+); RT=7.39分鐘；純度(UV)=100%
胺：3-甲基-苄胺
實例240(化合物240)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲基-苄基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)502.9 (MH+); RT=7.39分鐘；純度(UV)=100%
胺：4-甲基-苄胺
實例241(化合物241)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯乙基-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)503 (MH+); RT=7.29分鐘；純度(UV)=100%
胺：2-苯基-乙胺
實例242(化合物242)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙醯胺
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.65 (2H, s), 8.44 (2H, d), 8.33 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.30 (2H, d), 6.99 (1H, d), 4.74 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.44 (2H, q), 2.81 (2H, t).
胺：2-吡啶-4-基-乙胺
實例243(化合物243)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-苯基-丙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)517 (MH+); RT=7.56分鐘；純度(UV)=100%
胺：3-苯基-丙胺
實例244(化合物244)
N-(2-氯-苄基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)522.9 (MH+); RT=7.46分鐘；純度(UV)=100%
胺：2-氯-苄胺
實例245(化合物245)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-六氫吡啶-1-基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)510 (MH+); RT=4.46分鐘；純度(UV)=92.5%
胺：2-六氫吡啶-1-基-乙胺
實例246(化合物246)
N-(3-氯-苄基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)522.8 (MH+); RT=7.46分鐘；純度(UV)=100%
胺：3-氯-苄胺
實例247(化合物247)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)512 (MH+); RT=4.31分鐘；純度(UV)=98.1%
胺：2-嗎福啉-4-基-乙胺
實例248(化合物248)
N-(4-氯-苄基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)522.9 (MH+); RT=7.49分鐘；純度(UV)=98.7%
胺：4-氯-芐胺
實例249(化合物249)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)504 (MH+); RT=4.47分鐘；純度(UV)=100%
胺：2-吡啶-3-基-乙胺
實例250(化合物250)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)496 (MH+); RT=4.37分鐘；純度(UV)=100%
胺：2-四氫吡咯-1-基-乙胺
實例251(化合物251)
N-(2-乙醯胺基-乙基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)484 (MH+); RT=5.31分鐘；純度(UV)=100%
胺：2-乙醯胺基-乙胺
實例252(化合物252)
(R)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)518.9 (MH+); RT=6.47分鐘；純度(UV)=73.4%
胺：(R)-2-羥基-2-苯基-乙胺
實例253(化合物253)
(S)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)519 (MH+); RT=6.47分鐘；純度(UV)=73.8%
胺：(S)-2-羥基-2-苯基-乙胺
實例254(化合物254)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-噻吩-2-基甲基-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)494.9 (MH+); RT=6.97分鐘；純度(UV)=100%
胺：噻吩-2-基-甲基胺
實例255(化合物255)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-[3-(2-酮基-四氫吡咯-1-基)-丙基]-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)524 (MH+); RT=5.66分鐘；純度(UV)=95.7%
胺：3-(2-酮基-四氫吡咯-1-基)-丙胺
實例256(化合物256)
(2R)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-氫茚-1-基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)530.8 (MH+); RT=6.62分鐘；純度(UV)=90.4%
胺：(2R)-2-羥基-氫茚-1-基-胺
實例257(化合物257)
N-環庚基甲基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)509 (MH+); RT=8.19分鐘；純度(UV)=100%
胺：環庚基甲胺
實例258(化合物258)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)487 (MH+); RT=5.41分鐘；純度(UV)=100%
胺：2-(2-羥基-乙氧基)-乙胺
實例259(化合物259)
2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-二甲胺基-丁基)-乙醯胺
LC/MS(方法A)：(m/z)497.9 (MH+); RT=4.36分鐘；純度(UV)=100%
胺：4-二甲胺基-丁胺
製備5(化合物505)
樹脂結合之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
使得自製備3之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(530毫克，1.6毫莫耳)溶於無水NMP(5毫升)中，添加K2 CO3 (210毫克，1.5毫莫耳)，接著為溴基甲基-Wang樹脂(560毫克，L=1.45毫莫耳/克，0.81毫莫耳)。使反應混合物於室溫下渦旋過夜。過濾樹脂，並以MeOH：水(4:1，3x10毫升)、NMP(3x25毫升)、MeOH(3x25毫升)、無水THF(5x25毫升)洗滌，及在真空中乾燥，以提供760毫克之樹脂結合之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮。
關於製備具有式Im之化合物之一般程序，其中R2係如上文定義：
將得自製備5之樹脂結合之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(90毫克，L=1.07毫莫耳/克，0.1毫莫耳)以1毫升R2-OH(0.5毫莫耳)與PBu3 (0.5毫莫耳)之儲備溶液處理，冷卻至0℃，然後以0.5毫升TBAD(0.5毫莫耳)之儲備溶液處理。在室溫下3小時後，過濾反應混合物，並添加1毫升R2-OH(0.5毫莫耳)與PBu3 (0.5毫莫耳)之儲備溶液。於冷卻至0℃後，添加0.5毫升TBAD(0.5毫莫耳)之儲備溶液。使反應混合物在室溫下渦旋過夜。將樹脂以THF(5x3毫升)與DCE(5x3毫升)洗滌。產物之分裂係藉由添加DCE-TFA-TIS(90:10:1，1毫升)之儲備溶液進行。30分鐘後，將此分裂溶液以1毫升新分裂溶液置換。再30分鐘後，使合併之分裂溶液在真空中蒸發。純化合物係藉由使反應混合物再溶解於DMSO中，接著為標準預備HPLC純化而獲得。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例260(化合物260)
1-(3-環戊氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)396 (MH+); RT=4.84分鐘；純度(UV)= 100%
醇：環戊醇
實例261(化合物261)
1-(3-環丙基甲氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)382.1 (MH+); RT=4.36分鐘；純度(UV)=100%
醇：環丙基甲醇
實例262(化合物262)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
使得自製備3之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(450毫克，1.4毫莫耳)溶於無水DMF(10毫升)中。添加K2 CO3 (566毫克，4.1毫莫耳)，接著為碘化乙烷(442微升，5.5毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(10毫升)，並以EtOAc(2x25毫升)萃取有機產物。將合併之有機相以水(10毫升)與鹽水(10毫升)洗滌，然後以MgSO4 脫水乾燥。於真空中移除溶劑，且使所得之純產物進 行標準矽膠層析，以提供2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮，為白色固體。產量220毫克(42%)。在氬氣下，使化合物再溶解於DCM(1毫升)中。在室溫下慢慢添加BCl3 (0.97毫升，在DCM中之1M溶液)。2小時後，慢慢添加EtOH(2毫升)。於真空中移除溶劑，並使所得之純產物進行標準矽膠層析，以提供2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧苯基)-乙酮，為白色固體。1 H NMR (DMSO-d6 )δ=11.36 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.88 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.96 (2H, q), 3.91 (3H, s), 1.26 (3H, t).產量100毫克(49%)
關於製備具有式In之化合物之一般程序，其中R3(R3≠氫)係如上文定義：
使得自實例263之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(12毫克，0.034毫莫耳)溶於無水DMSO(0.25毫升)中。添加K2 CO3 水溶液(0.025毫升，2M)，接著為已溶於0.025毫升DMSO中之1.5當量烷基溴化物或碘化物。使反應混合物在室溫下留置48小時。純化合物係藉標準預備HPLC純化獲得。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例263(化合物263)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.47 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.26 (4H, m), 7.10 (1H, t), 6.75 (1H, d), 4.49 (2H, t), 4.43 (2H, s), 4.01 (2H, q), 3.91 (3H, s), 3.17 (2H, t), 1.35 (3H, t).
烷基鹵化物：2-溴基-1-苯基-乙烷
實例264(化合物264)
1-[2-(5-環丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基甲氧基)-3-乙氧基-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.47 (2H, s), 7.61 (1H, d), 6.81 (1H, d), 5.64 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.15 (2H, q), 3.95 (3H, s), 2.39 (1H, m), 1.41 (3H, t), 1.56-1.11 (4H, m).
烷基鹵化物：2-氯基甲基-5-環丙基-[1,3,4]噻二唑
實例265(化合物265)
{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2-乙氧基-3-甲氧基-苯氧基}-醋酸苄酯
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.62 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.32 (5H, m), 6.96 (1H, d), 5.19 (2H, s), 4.74 (2H, s), 3.98 (2H, q), 3.88 (3H, s), 1.27 (3H, t).
烷基鹵化物：2-溴-醋酸苄酯
實例266(化合物266)
1-(3-烯丙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
使得自實例6之1-(2,3-雙-烯丙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(3.9克，9.55毫莫耳)溶於MeOH(96毫升)中，並在氬氣下冷卻至0℃。添加Pd(PPh3 )4 (110毫克，0.0955毫莫耳)，接著為K2 CO3 (1.3克，9.55毫莫耳)。移除冷卻浴，且將反應混合物攪拌3小時，然後在真空中蒸發。使粗製物再溶解於EtOAc(100毫升)中，並以NH4 Cl(飽和，50毫升)洗滌兩次。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發，並藉急驟式層析純化，使用甲苯與2% EtOAc之梯度液作為溶離劑。獲得1-(3-烯丙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，為白色固體。1 H NMR (CDCl3 )δ=11.90 (1H, s), 8.53 (2H, s), 7.68 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.10 (1H, m), 5.26 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.59 (2H, d), 3.96 (3H, s).產量2.2克(64%)
關於製備具有式Io之化合物之一般程序，其中R3(R3≠氫)係如上文定義：
使得自實例263之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(12毫克，0.034毫莫耳)溶於無水DMSO(0.25毫升)中。添加K2 CO3 水溶液(0.025毫升，2M)，接著為已溶於0.025毫升DMSO中之1.5當量烷基溴化物或碘化物。使反應混合物在室溫下留置48小時。純化合物係藉標準預備HPLC純化獲得。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例267(化合物267)
2-{2-烯丙氧基-6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-3-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈
LC/MS(方法B)：(m/z)383.2 (MH+); RT=4.72分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：2-氯基甲基-苯甲腈
實例268(化合物268)
1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)472.3 (MH+); RT=5.32分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-苯基-乙烷
實例269(化合物269)
1-{3-烯丙氧基-2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)490.2 (MH+); RT=5.26分鐘；純度(UV)=100%
烷基鹵化物：1-溴基-2-(4-氟苯基)-乙烷
關於製備具有式Ip之化合物之一般程序，其中R3係如上文定義：
使得自前述實例之1-(2-烷氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(0.021毫莫耳)溶於無水DCM(0.25毫升)中。添加甲基三氧錸(0.105毫莫耳)，接著為過氧化氫(0.042毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加MnO2 (0.063毫莫耳)。2分鐘後，過濾反應混合物，及在真空中蒸發反應混合物。使粗製物再溶於DMSO(0.4毫升)中。純化合物係藉標準預備HPLC純化獲得。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例270(化合物270)
N-苄基-2-{6-[2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.15 (2H, s), 8.10 (1H, bs), 7.62 (1H, d), 7.30 (5H, m), 6.76 (1H, d), 4.72 (2H, s), 4.50 (2H, d), 4.46 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.80 (3H, s).
使用得自實例203之N-苄基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺作為起始物質。
實例271(化合物271)
2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.13 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.26 (5H, m), 6.75 (1H, d), 4.40 (2H, t), 4.30 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.17 (2H, t).
使用得自實例112之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮作為起始物質。
實例272(化合物272)
2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.19 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.26 (2H, t), 6.95 (2H, t), 6.75 (1H, d), 4.44 (2H, t), 4.34 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.14 (2H, t).
使用得自實例129之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮作為起始物質。
實例274(化合物274)
2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(1-氧基- 吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.62 (2H, s), 8.11 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.39 (2H, d), 6.97 (1H, d), 4.41 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.11 (2H, t).
使用實例100作為起始物質。
實例275(化合物275)
2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=11.20 (1H, bs), 8.64 (2H, s), 7.84 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.70 (2H, bs), 3.91 (3H, s), 3.72 (3H, s).
使用得自實例1之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮作為起始物質。
實例276(化合物276)
4-(2-{6-[2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苯甲腈
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.61 (2H, s), 7.73 (2H, d), 7.55 (3H, m), 6.96 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.20 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.22 (2H, t).
使用實例100作為起始物質。
關於製備具有式Iq之化合物之一般程序，其中R3(R3≠氫)係如上文定義：
在氬氣下，使得自實例1之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(1.5毫莫耳)或得自實例274之2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(1.5毫莫耳)、PBu-3 (1.5毫莫耳)及R3-OH(1.0毫莫耳)溶於無水苯(10毫升)中。使反應混合物冷卻至0℃，然後以ADDP(1.5毫莫耳)處理。0.5小時後，使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。添加矽藻土，且在真空中蒸發反應混合物，及藉急驟式層析純化，使用石油醚與EtOAc之梯度液作為溶離劑。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例277(化合物277)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.63 (2H, s), 8.44 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (2H, d), 6.97 (1H, d), 4.46 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.15 (2H, t).
R3-OH: 2-吡啶-4-基-乙醇
實例278(化合物278)
4-(2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧 基}-乙基)-苯甲腈
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.63 (2H, s), 7.70 (2H, d), 7.55 (3H, m), 6.97 (1H, d), 4.47 (2H, t), 4.30 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.23 (2H, t).
R3-OH: 4-(2-羥基-乙基)-苯甲腈係製自2-(4-溴苯基)-乙醇
實例279(化合物279)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.62 (2H, s), 8.41 (1H, t), 7.65 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.10 (1H, m), 6.95 (1H, d), 4.61 (2H, t), 4.38 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.28 (2H, t).
R3-OH: 2-吡啶-2-基-乙醇
實例280(化合物280)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.64 (2H, s), 8.55 (1H, s), 8.34 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.28 (1H, m), 6.97 (1H, d), 4.47 (2H, s), 4.43 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.15 (2H, t).
R3-OH: 2-吡啶-3-基-乙醇
實例281(化合物281)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮
(CDCl3 )δ=8.50 (2H, s), 7.59 (3H, m), 7.49 (2H, d), 6.78 (1H, d), 4.48 (4H, m), 3.93 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.24 (2H, t), 2.63 (3H, s).
R3-OH: 2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基)-乙醇係經由使2-(4-甲硫基-苯基)-乙醇於室溫下，以1.5當量MCPBA，在DCM中氧化過夜而製成。1 H NMR (CDCl3 )δ=7.88 (2H, d), 7.45 (2H, d), 3.92 (2H, t), 3.04 (3H, s), 2.97 (2H, t), 1.70 (1H, bs).
LC/MS(方法B)：(m/z)185 (MH+); RT=1.27分鐘
實例282(化合物282)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.50 (2H, s), 7.88 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.53 (2H, d), 6.77 (1H, d), 4.51 (2H, s), 4.49 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.27 (2H, t), 2.98 (3H, s).
R3-OH: 2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-乙醇係經由使2-(4-甲硫基-苯基)-乙醇於室溫下，以1.5當量MCPBA，在DCM中氧化過夜而製成。1 H NMR (CDCl3 )δ=7.59 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.90 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.72 (3H, s), 1.85 (1H, bs). LC/MS(方法B)：(m/z)201 (MH+); RT=1.48分鐘
實例283(化合物283)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(1-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.65 (2H, s), 7.34 (6H, m), 6.85 (1H, d), 5.48 (1H, t), 4.63 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.14 (1H, m), 1.95 (1H, m), 0.88 (3H, t).
R3-OH: 1-苯基-丙-1-醇
實例284(化合物284)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.62 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.23 (2H, t), 7.06 (1H, t), 6.95 (1H, d), 4.33 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.33 (1H, m),1.37 (3H, d).
R3-OH: 2-苯基-丙-1-醇
實例285(化合物285)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.66 (2H, s), 7.46 (1H, d), 7.28 (4H, d), 7.17 (1H, m), 6.93 (1H, d), 4.94 (1H, m), 4.60 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.02 (2H, m), 1.18 (3H, d).
R3-OH: 1-苯基-丙-2-醇
製備6(化合物506)：
在氬氣下，使甲基2,3,4-三甲氧基苯甲酸(25.7克，114毫莫耳)溶於DCM(25毫升)中。逐滴添加BCl3 (133毫升，在DCM中之1M溶液，133毫莫耳)，並使反應混合物於室溫下留置2小時。添加EtOH(200毫升)，且將反應混合物攪拌2小時。過濾沉澱物，並自EtOAc-石油醚再結晶，以提供6克(25%)2-羥基-3,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯，為白色固體。1 H NMR (CDCl3 )δ=10.90 (1H, s), 7.59 (1H, d), 6.48 (1H, d), 3.93 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s)。使2-羥基-3,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(6克，28.2毫莫耳)再溶解於NMP(35毫升)中，並以溴基醋酸第三-丁酯(42.4毫莫耳)與K2 CO3 (42.4毫莫耳)處理。將反應混合物加熱至50℃過夜。將反應混合物倒入水(300毫升)中。以EtOAc(2x100毫升)萃取有機產物，且以NaCl(飽和，100毫升)洗滌合併之有機相。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，在真空中蒸發，及藉急驟式層析純化，使用EtOAc在庚烷中之梯度液作為溶離劑，以提供2-第三-丁氧羰基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506a)，為無色油。1 H NMR (CDCl3 )δ=7.58 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.56 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.86 (3H, s), 1.50 (9H, s).產量8.19克(89%)。使2-第三-丁氧羰基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(8.19克，25.1毫莫耳)溶於DCM(50毫升)中，並以三乙基矽烷(4毫升，25.1毫莫耳)與TFA(9.66毫升，125.5毫莫耳)處理。使反應混合物留置過夜。使反應混合物在真空中蒸發，再溶解於甲苯(200毫升)中，且蒸發至乾涸。重複此程序三次，獲得2-羧基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506b)，為白色固體。1 H NMR (CDCl3 )δ=12.6 (1H, bs), 7.75 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.84 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.85 (3H, s).產量6.71克(99%)。在氬氣下，使2-羧基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(6.71克，24.8毫莫耳)溶於無水DMF(130毫升)中。添加丙胺(4.1毫升，49.8毫莫耳)，接著為HATU(11.32克，29.8毫莫耳)，並使反應混合物留置過夜。在真空中蒸發溶劑，且使粗製混合物再溶解 於EtOAc(150毫升)中。以CaCl2 水溶液(2x50毫升)、水(2x50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌有機相。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，在真空中蒸發，並藉急驟式層析純化，使用EtOAc在庚烷中之梯度液作為溶離劑。獲得3,4-二甲氧基-2-丙基胺甲醯基甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506c)，為白色固體。1 H NMR (CDCl3 )δ=8.47 (1H, bs), 7.71 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.33 (2H, q), 1.64 (2H, m), 0.99 (3H, t).產量6.67克(86%).
關於製備具有式Ir之化合物之一般程序，其中Ar與HetAr係如上文定義：
在氬氣下，使得自製備6之3,4-二甲氧基-2-丙基胺甲醯基甲氧基-苯甲酸甲酯(28毫克，0.09毫莫耳)與Ar-Me或HetAr-Me化合物(1.2當量，參閱下文)溶於無水THF(1毫升)中。使混合物冷卻至0∘，並以LiHMDS(0.273毫升，1M溶液)逐滴處理。使反應混合物升溫至室溫，及留置過夜。以NH4 Cl(飽和，2毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(2x2毫升)萃取有機產物。以NaCl(飽和，2毫升)洗滌合併之有機相。將有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，在真空中蒸發，且再溶解於MeOH(0.350毫升)中，接著為標準HPLC純化。
使用此程序，獲得下列化合物：
實例286(化合物286)
2-{6-[2-(6-氯-吡-2-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)408.4 (MH+); RT=3.33分鐘；純度(UV)=91%
HetAr-Me: 2-氯基-6-甲基-吡
實例287(化合物287)
2-{6-[2-(3-溴-吡-2-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)454.3 (MH+); RT=3.26分鐘；純度(UV)=86%
HetAr-Me: 2-溴基-3-甲基-吡
實例288(化合物288)
2-{6-[2-(2,6-二氯-苯基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
1 H NMR (CDCl3 )δ=7.84 (1H, bs), 7.68 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.19 (1H, t), 6.77 (1H, d), 4.66 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.25 (2H, q), 1.48 (2H, m), 0.86 (3H, t).
Ar-Me: 1,3-二氯-2-甲基-苯
實例289(化合物289)
2-[2,3-二甲氧基-6-(2-吡啶-4-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺
1 H NMR (DMSO-d6 )δ=8.49 (2H, bs), 8.15 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.24 (2H, d), 6.95 (1H, d), 4.56 (2H, s), 4.44 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.09 (2H, q), 1.42 (2H, m), 0.81 (3H, t).
HetAr-Me: 4-甲基-吡啶
實例290(化合物290)
2-[2,3-二甲氧基-6-(2-喹啉-4-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)423.4 (MH+); RT=2.45分鐘；純度(UV)=100%
HetAr-Me: 4-甲基-喹啉
實例291(化合物291)
2-[2,3-二甲氧基-6-(2-吡-2-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)374.1 (MH+); RT=2.58分鐘；純度(UV)=81%
HetAr-Me: 2-甲基-吡
實例292(化合物292)
2-{6-[2-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)453.07 (MH+); RT=3.13分鐘；純度(UV)=100%
HetAr-Me: 3-溴基-4-甲基-吡啶
實例293(化合物293)
2-{6-[2-(3,5-二溴-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)531.0 (MH+); RT=3.68分鐘；純度(UV) =100%
HetAr-Me: 3,5-二溴基-4-甲基-吡啶
實例294(化合物294)
2-{6-[2-(6-氯-嘧啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)408.3 (MH+);
RT=3.19與3.79分鐘(可能為酮基與烯醇異構物)；純度(UV)=100%
HetAr-Me: 4-氯基-6-甲基-嘧啶
實例295(化合物295)
2-{6-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)407.4 (MH+); RT=3.50分鐘；純度(UV)=100%
HetAr-Me: 4-氯基-2-甲基-吡啶
實例296(化合物296)
2-{6-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)407.4 (MH+); RT=3.26分鐘；純度(UV)=100%
HetAr-Me: 2-氯基-3-甲基-吡啶
實例297(化合物297)
2-{2,3-二甲氧基-6-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙醯基]-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)403.3 (MH+); RT=3.24分鐘；純度(UV)=100%
HetAr-Me: 2-甲氧基-4-甲基-吡啶
實例298(化合物298)
2-{6-[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)398.4 (MH+); RT=3.23分鐘；純度(UV)=94%
HetAr-Me: 4-甲基-吡啶-2-甲腈
實例299(化合物299)
2-[2,3-二甲氧基-6-(2-嗒-3-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺
LC/MS(方法B)：(m/z)374.2 (MH+); RT=2.39分鐘；純度(UV)=90%
HetAr-Me: 3-甲基-嗒
實例300(化合物300)
2-(2-第三-丁基胺基-3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮
根據J. Org. Chem . (2007),72 , 4554-57中所述之程序，使得自實例272之2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮轉化成2-(2-第三-丁基胺基-3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮。純2-(2-第三-丁基胺基-3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮係藉標準HPLC純化獲得。
LC/MS(方法B)：(m/z)535.2 (MH+); RT=6.21分鐘；純度(UV)=100%
實例301(化合物301)
2-(2-胺基-3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮
將二氯乙烷(0.2毫升)中之得自實例300之2-(2-第三-丁基胺基-3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮(16.5毫克，0.0308毫莫耳)、三乙基矽烷(2當量)及TFA(0.1毫升)加熱至50℃，歷經24小時。使粗製混合物在真空中蒸發，再溶解於二氯乙烷(1毫升)中，並以NaHCO3 (飽和，2x0.5毫升)洗滌。將有機相以Na2 SO4 脫水乾 燥，及在真空中蒸發溶劑。純2-(2-胺基-3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮係藉急驟式層析，使用MeOH在二氯甲烷中之梯度液作為溶離劑而獲得。
LC/MS(方法B)：(m/z)479.3 (MH+); RT=4.53分鐘；純度(UV)=100%
實例302(化合物302)
2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮
將得自實例112之2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(89.3毫克，0.1毫莫耳)以六氫吡啶(0.8毫升)與水(0.32毫升)處理。將黃色懸浮液加熱至90℃，歷經54小時。在真空中蒸發溶劑。以NH4 Cl(飽和，1毫升)處理粗製混合物，並以EtOAc(3x2毫升)萃取有機產物。使合併之有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。藉急驟式層析純化，使用EtOAc在甲苯中之梯度液作為溶離劑，提供2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-羥基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基- 苯基)-乙酮，為白色固體。產量8.6毫克(20%)。使2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-羥基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(5.5毫克，0.013毫莫耳)溶於DMSO(0.45毫升)中，並以K2 CO3 (0.019毫升，1M水溶液)，接著以碘化乙烷(0.019毫升，在DMSO中之1M溶液)處理。使反應混合物於室溫下留置48小時，及藉標準HPLC純化法純化。獲得2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，為無色固體。產量3.2毫克(36%)。
1 H NMR (CDCl3 )δ=8.48 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.27 (4H, m), 7.11 (1H, t), 6.73 (1H, d), 4.48 (4H, m), 4.14 (2H, q), 3.78 (3H, s), 3.18 (2H, t), 1.49 (3H, t).
實例303 PDE4檢測
將人類重組PDE4(基因銀行收受編號NM_006203)個別以待測化合物，在至高達10 μM之濃度下，以cAMP (1x10-5 M)，及以低量(0.021 MBq)放射性標識之cAMP培養1小時。在培養結束時，受質之分裂係藉由AMP產物結合至SPA珠粒進行評估，該珠粒當結合至放射性示蹤物時會產生化學發光。AMP產物會抑制放射性示蹤物結合至珠粒，且發光信號係被競爭。
其結果係被計算成會造成受質分裂之50%抑制之莫耳濃度，相較於對照試樣，且係以-log IC50 (M)表示。
化合物101、103、104、106-148、150-155、157-206、208-234、236-241、243、244、246、248、249、251-258、260-272、274-5、 277-285、287-290、292-293、296、301及302係經証實為具有-log IC50 (M)高於6之有效抑制劑。
實例304 TNFα-釋出
使人類末梢血液單核細胞(PBMC)自血塊黃層單離。將血液與鹽水，在1:1之比例下混合，且使用Lymphoprep tubesTM (Nycomed, Norway)單離PBMC。使PBMC在5x105c/毫升之濃度下懸浮於具有2%牛胎兒血清(FCS)、青霉素/鏈霉素及2 mM L-麩醯胺之RPMI1640中。將細胞與待測化合物在96井組織培養板中預培養30分鐘，及以1毫克/毫升脂多糖(Sigma)刺激18小時。TNF-a之含量係在培養物上層清液中，藉由酵素免疫檢測，使用得自R&D系統之一級與二級生物素化抗體度量。其結果係以計算自抑制作用曲線之pIC50值表示，使用LPS刺激井中之分泌作為正對照組，及未經刺激細胞中之分泌作為負對照組。
化合物101、104、106-138、140-148、150-153、155、157、161-164、168、170、171、176、177、182-186、188-190、193、202-206、208-241、243、244、246、248、249、251-258、260-275、277-282、284、285、288-290、292及293係經証實為具有-log IC50 (M)高於6之有效抑制劑。

Claims (23)

  1. 一種根據式I之化合物 其中X1 ,X2 ,X3 ,X4 及X5 互相獨立地表示-CH-或N；或X3 ,X4 及X5 互相獨立地表示-CH-或N，且X1 與X2 互相獨立地表示C，及形成另一個6-員芳族環之一部份；其中R1 表示烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基或烷羰基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R4 之取代基取代，或R1 表示氫；R2 表示烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、雜環烯基、烷基芳基、芳烷基、烷基烷氧羰基、烷羰基氧基或烷氧烷基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R5 之取代基取代；或R2 表示氫或-CH2 -C(O)NR9 -R12 ；R3 表示烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、雜環烯基、烷基芳基、芳烷基、烷基烷氧羰基、烷羰基氧基或烷氧烷基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R6 之取代基取代；或R3 表示氫、-CH2 -C(O)-雜環烷基或-CH2 -C(O)NR9 -R12 ； R4 表示氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、酮基、烷氧基、羥基或鹵烷基；R5 表示烷基芳基、羧基、烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、胺甲醯基、羥烷基、芳氧基、烷氧羰基氧基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧烷基、芳基、雜環、胺基羰基、烷硫基、烷羰基胺基、羥基、烷羰基、芳基羰基、烷羰基氧基或胺基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R7 之取代基取代；或R5 表示氫、酮基、鹵素、氰基或硝基；R6 表示烷基芳基、羧基、烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、胺甲醯基、羥烷基、芳氧基、烷氧羰基氧基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧烷基、芳基、雜環、胺基羰基、烷硫基、烷羰基胺基、芳基羰基、羥基、烷羰基、烷羰基氧基或胺基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R8 之取代基取代；或R6 表示氫、酮基、鹵素、氰基或硝基；R7 表示烷基、烯基、環烷基、環烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、烷硫基、雜環烯基、雜環烷基、芳基、烷羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧羰基、羥烷基、胺基、羥基或羧基；其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R10 之取代基取代；或R7 表示氫、鹵素或酮基；R8 表示烷基、烯基、環烷基、環烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、雜環烯基、 雜環烷基、芳基、烷羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧羰基、羥烷基、胺基、羥基或羧基；其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R10 之取代基取代；或R8 表示氫、鹵素或酮基；R9 表示氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；R10 表示氫、烷基、酮基、羥基、鹵素、羧基、胺基、烷氧基、鹵烷基或羥烷基；R11 表示一或多個相同或不同之取代基，選自氫、鹵素、氰基、胺基、烷基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基、胺基、氰基或烷氧基；R12 表示烷基芳基、芳烷基、羧基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、胺甲醯基、羥烷基、芳氧基、烷氧羰基氧基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧烷基、芳基、雜環、胺基羰基、烷硫基、烷羰基胺基、羥基、烷羰基、芳基羰基、烷羰基氧基或胺基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R8 之取代基取代，或R12 表示氫；其中所述芳基包含6-20個碳原子；所述雜芳基包含選自O、S及N之1-6個雜原子與1-20個碳原子；所述烷基包含1-20個碳原子；所述環烷基包含3-20個碳原子；所述雜環烷基包含1-20個碳原子，且進一步包含選自O、S 及N之1-6個雜原子；所述烯基係單-,二-,三-,四-或五不飽和烴基團，其包含2-10個碳原子；所述環烯基係單-,二-,三-或四不飽和非芳族環狀烴基團，其包含3-20個碳原子；所述雜環烯基係單-,二-,三-或四不飽和非芳族環狀烴基團，其包含1-20個碳原子，且進一步包含選自O、N或S之1-6個雜原子；所述炔基係包含1-5個C-C參鍵與2-20個碳原子之烴基；所述雜環係如上文定義之雜芳基、雜環烷基或雜環烯基；其附帶條件是，R1 ,R2 及R3 不能全為甲基；其附帶條件是，當R2 與R3 均為氫時，R1 不能為甲基或氫；其附帶條件是，當R1 為甲基或氫，R2 為甲基，且R3 為氫時，則環B不能為苯基；及其藥學上可接受之酯類、藥學上可接受之鹽或N-氧化物。
  2. 如請求項1之化合物，其中環B表示吡啶基、吡基、喹啉基、嘧啶基或嗒基，視情況被一或多個相同或不同之取代基取代，取代基選自氟基、氯基、溴基、氰基、甲氧基、-NH2 或C1-4 胺基。
  3. 如請求項1-2中任一項之化合物，其中視情況被R11 取代之環B係表示2-(6-氯-吡基)、2-吡基、4-(3-溴-吡啶基)、4-(3,5-二溴-吡啶基)、4-(6-氯-嘧啶基)、2-(4-氯-吡啶基)、3-(2-氯-吡啶基)、4-(2-甲氧基-吡啶基)、4-(2-氰基-吡啶基)、3- 嗒基、4-(2-第三-丁基胺基-3,5-二氯-吡啶基)、4-(2-胺基-3,5-二氯-吡啶基)、4-(3,5-二氯-吡啶基)、2-(3-溴-吡基)、4-吡啶基、4-喹啉基或4-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶基)。
  4. 如請求項1之化合物，其中式I表示通式Iz， 其中X3 表示-CH-或N。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1 表示甲基或乙基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R2 表示C1 -C6 烷基、C1 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 炔基、C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基C1-6 烷氧羰基或C1 -C6 烷羰基氧基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R5 之取代基取代。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R2 表示甲基、乙基、丙基、第三-丁氧羰基甲基、烯丙基、二氟甲基、乙苯、甲苯、丁烯基、羥乙基、甲苯基、戊烯基、甲氧基乙基、丁炔基、丙炔基、環戊基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R5 之取代基取代。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3 表示甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、羥乙基、丁烯基、戊烯基、烯丙基、丁炔基、苄基、甲苯、乙苯、乙基吡啶、甲苯基、甲苯甲醯基、丙苯、甲基萘基、乙基萘基、甲基羰基甲氧基、甲基羰基乙氧基、甲氧基乙基、甲氧基丙基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R6 之取代基取代，該R6 取代基係視情況被一或多個相同或不同選自R8 之取代基取代，或R3 表示氫、-CH2 -C(O)-雜環烷基或-CH2 -C(O)NR9 -R12 。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R5 表示甲基、第三-丁氧基、乙烯基、環丙基、丙烯基、苯基、丁烯基、丙炔基、甲基羥基、乙炔基、烯丙基、乙基或甲氧基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R7 之取代基取代，或R5 表示氫、酮基、氯基、氟基或羥基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R6 表示乙烯基、甲基、第三-丁氧基、異唑基、甲氧基、丙炔基、丁烯基、苯基、吡啶基、苯并唑基、噻唑基、[1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]二唑基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、乙氧基、硫苯基、丙基、乙基、丁基、戊基、烯丙基、異丙氧基、異丙基、萘基、環己基、羥基、環戊基、苯氧基、甲苯基、甲苯甲醯基、苯甲醯基、羰基萘、乙苯、喹啉基、-NH2 、乙氧羰基、甲氧羰基、胺甲醯基、異吲哚、甲胺、四氫吡咯基、嗎福啉基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、丁胺、丙胺、乙胺、環庚基、羥乙基、羥丙基、氫茚基或乙氧基乙基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R8 之取代基取代，或R6 表示氫、酮基、氟基、氯基或氰基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R8 表示甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、環丙基、乙氧基、甲氧基、烯丙基、乙烯基、乙氧羰基、羥基、萘基、環己基、甲氧羰基、苯氧基、異丙氧基、-NH2 、甲胺、四氫吡咯基、嗎福啉基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、環庚基、環戊基、羥甲基、羥乙基、二甲胺基、呋喃基、吡啶基、甲苯基、六氫吡啶基、乙醯基、硫苯基、環庚基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R10 之取代基取代，或R8 表示氫、酮基、氯基、溴基、氟基、氰基或三氟甲基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R9 表示氫、甲基或乙基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R10 表示氫、酮基、甲基、羥基、氟基、氰基、氯基或甲氧基。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R3 表示-CH2 -C(O)NH-R12 、-CH2 -C(O)-雜環烷基、-CH2 CH2 -苯基-R6 或-CH2 -苯基-R6 。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R2 及/或R3 表示-CH2 COOH、甲基、氫、烯丙基、乙基、第三-丁氧羰基甲基、二氟甲基、3-甲基-5-甲基異唑、2-甲氧基-乙烷、2-丁炔、2-甲基-2-丁烯、2-苯基乙烷、苄基、2-甲基-1,3-苯并唑、4-甲基-2-甲基噻唑、2-甲基-5-環丙基-[1,3,4]噻二唑、3-甲基-[1,2,4]二唑、醋酸乙酯、(4-氯苯基)乙烷、5-氯基-2-甲基-噻吩、苯氧基乙烷、(4-甲基苯基)乙烷、3-苯基丙烷、(3-甲氧苯基)乙烷、(4-甲氧苯基)乙烷、(3-溴苯基)乙烷、(2-甲氧苯基)乙烷、(4-氟苯基)乙烷、(2-氟苯基)乙烷、(3,4-二甲氧基苯基)乙烷、醋酸苄酯、醋酸異丙酯、3-甲基苯甲酸甲酯、3-甲 基-丁烷、1-己基、丁-1-烯、戊-1-烯、1-丙基、1-丁基、2-甲基-丙烷、丁酸乙酯、4-甲基-苄基、3-氯-苄基、丙氧基苯、1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮、4-甲基-苯甲腈、2-甲基-萘、1-戊基、甲基-環己烷、3-甲基-苯甲腈、1-乙氧基-4-氯-苯、2-乙基-丁烷、2-羥基-乙烷、4-甲基苯甲酸甲酯、1-萘-2-基-乙酮、2,5-二甲氧基-苯基-乙酮、1-對-甲苯基-乙酮、4-氟-苄基、2-氟-苄基、5-三氟甲基-苄基、5-三氟甲氧基-苄基、3-氟基-5-三氟甲基-苄基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2,4-二甲基-苯基)-乙酮、4-氯-苄基、2-二氟甲氧基-苄基、4-異丙基-苄基、2-氟基-6-三氟甲基-苄基、2,3-二氟-4-甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、戊-2-烯、6-甲基-2-甲基-喹啉、2-氯-苄基、3-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、(3-氯苯基)-乙烷、5-甲基-己烷、乙基-環己烷、戊酸乙酯、(丙氧基甲基)-苯、乙醯胺、2-乙基-異吲哚-1,3-二酮、2-丙基-異吲哚-1,3-二酮、N-甲基-乙醯胺、甲基-環丙烷、丁-1-烯、4-基-丁-1-烯、2-甲基-戊-2-烯、乙醇、2-甲氧基-乙烷、丁-2-炔、丙炔、醋酸酯、1-四氫吡咯-1-基-乙酮、N-苄乙醯胺、1-嗎福啉-4-基-乙酮、N-苯基-乙醯胺、N-甲基-N-苯基-乙醯胺、N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙醯胺、N-正-丙基-乙醯胺、N-乙基-乙醯胺、N-異丙基-乙醯胺、N-丁基-乙醯胺、N-環戊基-乙醯胺、N-(3-甲基-丁基)-乙醯胺、N-(4-甲氧基-苄基)-乙醯胺、N-(2,2-二甲基-丙基)-乙醯胺、N-環己基-乙醯胺、N-(3-甲氧基-苄基)-乙醯胺、N-環庚基-乙醯胺、N-(2-甲氧基-苄基)-乙醯胺、N-環己基甲基-乙醯胺、N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺、N-(1-苯基-乙基)-乙醯胺、 N-(3-羥基-丙基)-乙醯胺、N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺、N-(2-二甲胺基-乙基)-乙醯胺、N-(3-二甲胺基-丙基)-乙醯胺、N-(1-苯基-乙基)-乙醯胺、N-(3-異丙氧基-丙基)-乙醯胺、N-呋喃-2-基甲基-乙醯胺、N-吡啶-2-基甲基-乙醯胺、N-吡啶-3-基甲基-乙醯胺、N-(2-苯氧基-乙基)-乙醯胺、N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺、N-(4-乙基-苄基)-乙醯胺、N-(3,5-二氟-苄基)-乙醯胺、N-(2,3-二氟-苄基)-乙醯胺、N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙醯胺、N-(2-甲基-苄基)-乙醯胺、N-(3-氟-苄基)-乙醯胺、N-(3-甲基-苄基)-乙醯胺、N-(4-甲基-苄基)-乙醯胺、N-苯乙基-乙醯胺、N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙醯胺、N-(3-苯基-丙基)-乙醯胺、N-(2-氯-苄基)-乙醯胺、N-(2-六氫吡啶-1-基-乙基)-乙醯胺、N-(3-氯-苄基)-乙醯胺、N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-乙醯胺、N-(4-氯-苄基)-乙醯胺、N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙醯胺、N-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-乙醯胺、N-(2-乙醯胺基-乙基)-乙醯胺、(R)-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙醯胺、(S)-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙醯胺、N-噻吩-2-基甲基-乙醯胺、N-[3-(2-酮基-四氫吡咯-1-基)-丙基]-乙醯胺、N-(2-羥基-氫茚-1-基)-乙醯胺、N-環庚基甲基-乙醯胺、N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺、N-(4-二甲胺基-丁基)-乙醯胺、環戊烷、環丙基甲基、苯基-乙烷、醋酸苄酯、2-甲基-苯甲腈、2-(1-氧基-吡啶-4-基)乙烷、(4-吡啶基)乙烷、(3-吡啶基)乙烷、(2-吡啶基)乙烷、(4-苯甲腈)乙烷、(4-甲基亞磺醯基-苯基)乙烷、(4-甲磺醯基-苯基)乙烷、1-苯基-丙烷、2-苯基-丙烷或1-甲基-2-苯基-乙烷。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R2 表示甲基。
  17. 如請求項16之化合物，其中R12 表示烷基、環烷基、羥烷基、芳基、芳烷基、烷羰基胺基，其全部均視情況被一或多個相同或不同之取代基取代，取代基選自烷基、環烷基、烷氧基、雜環烷基、雜芳基、芳氧基、胺基、羥基、鹵素、氧基，其全部均視情況被酮基或羥基取代，或R12 表示氫。
  18. 如請求項1或2之化合物，其具有分子量低於800道爾吞。
  19. 如請求項1之化合物，其係選自2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羥基-2,4-二甲氧基-苯基)-乙酮，1-(2-烯丙氧基-3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮，{2-第三-丁氧羰基甲氧基-6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-3-甲氧基-苯氧基}-醋酸第三-丁酯，1-(2,3-雙-烯丙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，1-(2,3-雙-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(5-甲基-異唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮， 1-(2-丁-2-炔基氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，1-(2-苄氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，1-(2-烯丙氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，1-[2-(苯并唑-2-基甲氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酮，1-[2-(5-環丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基甲氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-([1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮，{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸乙酯，1-{2-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，1-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮， 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮，1-{2-[2-(3-溴苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮，{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸苄酯，{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸異丙酯， 3-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-己氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮，1-(2-丁-3-烯基氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-戊-4-烯基氧基-苯基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-丙氧基-苯基)-乙酮，1-(2-丁氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-異丁氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮，4-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-丁酸乙酯，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮，1-[2-(3-氯-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酮， 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-苯基}-乙酮，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈，4-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-戊氧基-苯基)-乙酮，1-(2-環己基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，3-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈，1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-乙基-丁氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮，4-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-萘-2-基-2-酮基-乙氧基)-苯基]-乙酮， 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-酮基-2-對-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-氟-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(3-氟基-5-三氟甲基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2,4-二甲基-苯基)-2-酮基-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮，1-[2-(4-氯-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-異丙基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮， 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟基-6-三氟甲基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2,3-二氟-4-甲基-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-甲基-喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-乙酮，1-[2-(2-氯-苄氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮，1-{2-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(5-甲基-己氧基)-苯基]-乙酮，1-[2-(2-環己基-乙氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮， 5-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-戊酸乙酯，1-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-3,4-二甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，2-(2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-異吲哚-1,3-二酮，2-(3-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-丙基)-異吲哚-1,3-二酮，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-乙醯胺，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-乙酮，1-(3-環丙基甲氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，1-(2-烯丙氧基-3-丁-3-烯基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，1-(3-丁-3-烯基氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酮，1-(3-烯丙氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮， 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2,4-二甲氧基-3-(4-甲基-戊-3-烯基氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(2-羥基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，1-(3-苄氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2,4-二甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮，1-(3-丁-2-炔基氧基-2,4-二甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2,4-二甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮，N-苄基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙氧基)-苯基]-乙酮，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯基-乙醯胺， 2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-N-苯基-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-異丙基-乙醯胺，N-丁基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，N-環戊基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-丁基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2,2-二甲基-丙基)-乙醯胺，N-環己基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲氧基-苄基)-乙醯胺，N-環庚基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺， 2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-苄基)-乙醯胺，N-環己基甲基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺，(R)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羥基-丙基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-二甲胺基-乙基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-二甲胺基-丙基)-乙醯胺，(S)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-異丙氧基-丙基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-呋喃-2-基甲基-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-2-基甲基-乙醯胺， 2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-3-基甲基-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-苯氧基-乙基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-4-基甲基-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-乙基-苄基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3,5-二氟-苄基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2,3-二氟-苄基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲基-苄基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-氟-苄基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-苄基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲基-苄基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯乙基-乙醯胺， 2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-苯基-丙基)-乙醯胺，N-(2-氯-苄基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-六氫吡啶-1-基-乙基)-乙醯胺，N-(3-氯-苄基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-乙醯胺，N-(4-氯-苄基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-乙醯胺，N-(2-乙醯胺基-乙基)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，(R)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙醯胺，(S)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-乙醯胺， 2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-噻吩-2-基甲基-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-[3-(2-酮基-四氫吡咯-1-基)-丙基]-乙醯胺，(2R)-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羥基-氫茚-1-基)-乙醯胺，N-環庚基甲基-2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-二甲胺基-丁基)-乙醯胺，1-(3-環戊氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，1-(3-環丙基甲氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，1-[2-(5-環丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基甲氧基)-3-乙氧基-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2-乙氧基-3-甲氧基-苯氧基}-醋酸苄酯， 1-(3-烯丙氧基-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，2-{2-烯丙氧基-6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-3-甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲腈，1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，1-{3-烯丙氧基-2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，N-苄基-2-{6-[2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙醯胺，2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-{3,4-二甲氧基-2-[2-(1-氧基-吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-(2-羥基-3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮，4-(2-{6-[2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苯甲腈，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮，4-(2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苯甲腈， 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(1-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(2-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3,4-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮，2-{6-[2-(6-氯-吡-2-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-{6-[2-(3-溴-吡-2-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-{6-[2-(2,6-二氯-苯基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-[2,3-二甲氧基-6-(2-吡啶-4-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺，2-[2,3-二甲氧基-6-(2-喹啉-4-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺， 2-[2,3-二甲氧基-6-(2-吡-2-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺，2-{6-[2-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-{6-[2-(3,5-二溴-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-{6-[2-(6-氯-嘧啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-{6-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-{6-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-{2,3-二甲氧基-6-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙醯基]-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-{6-[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙醯胺，2-[2,3-二甲氧基-6-(2-嗒-3-基-乙醯基)-苯氧基]-N-丙基-乙醯胺，2-(2-第三-丁基胺基-3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮，2-(2-胺基-3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-3,4-二甲氧基-苯基}-乙酮，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮， {6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-醋酸，2-第三-丁氧羰基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯，2-羧基甲氧基-3,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯，3,4-二甲氧基-2-丙基胺甲醯基甲氧基-苯甲酸甲酯，或2-{6-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙醯基]-2,3-二甲氧基-苯氧基}-N-乙基-乙醯胺，及其藥學上可接受之酯類、藥學上可接受之鹽或N-氧化物。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-19中任一項之化合物，伴隨著藥學上可接受之媒劑或賦形劑，或藥學上可接受之載劑。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其係伴隨著一或多種其他具治療活性之化合物。
  22. 一種根據式I之化合物及其藥學上可接受之酯類、藥學上可接受之鹽或N-氧化物於藥劑製造上之用途， 其中X1 ,X2 ,X3 ,X4 及X5 互相獨立地表示-CH-或N； 或X3 ,X4 及X5 互相獨立地表示-CH-或N，且X1 與X2 互相獨立地表示C，及形成另一個6-員芳族環之一部份；其中R1 表示烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基或烷羰基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R4 之取代基取代，或R1 表示氫；R2 表示烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、雜環烯基、烷基芳基、芳烷基、烷基烷氧羰基、烷羰基氧基或烷氧烷基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R5 之取代基取代；或R2 表示氫或-CH2 -C(O)NR9 -R12 ；R3 表示烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、雜環烯基、烷基芳基、芳烷基、烷基烷氧羰基、烷羰基氧基或烷氧烷基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R6 之取代基取代；或R3 表示氫、-CH2 -C(O)-雜環烷基或-CH2 -C(O)NR9 -R12 ；R4 表示氫、烷基、烯基、炔基、鹵素、酮基、烷氧基、羥基或鹵烷基；R5 表示烷基芳基、羧基、烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、胺甲醯基、羥烷基、芳氧基、烷氧羰基氧基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧烷基、芳基、雜環、胺基羰基、烷硫基、烷羰基胺基、羥基、烷羰基、芳基羰基、烷羰基氧基或胺基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R7 之取代基取代；或R5 表示氫、酮基、鹵素、氰基或硝基；R6 表示烷基芳基、羧基、烷基、烯基、環烯基、炔基、鹵 烷基、環烷基、環烯基、胺甲醯基、羥烷基、芳氧基、烷氧羰基氧基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧烷基、芳基、雜環、胺基羰基、烷硫基、烷羰基胺基、芳基羰基、羥基、烷羰基、烷羰基氧基或胺基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R8 之取代基取代；或R6 表示氫、酮基、鹵素、氰基或硝基；R7 表示烷基、烯基、環烷基、環烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、烷硫基、雜環烯基、雜環烷基、芳基、烷羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧羰基、羥烷基、胺基、羥基或羧基；其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R10 之取代基取代；或R7 表示氫、鹵素或酮基；R8 表示烷基、烯基、環烷基、環烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、雜環烯基、雜環烷基、芳基、烷羰基、雜芳基、芳氧基、烷氧羰基、羥烷基、胺基、羥基或羧基；其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R10 之取代基取代；或R8 表示氫、鹵素或酮基；R9 表示氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；R10 表示氫、烷基、酮基、羥基、鹵素、羧基、胺基、烷氧基、鹵烷基或羥烷基；R11 表示一或多個相同或不同之取代基，選自氫、鹵素、氰基、胺基、烷基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基、胺基、氰基或烷氧基； R12 表示烷基芳基、芳烷基、羧基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、胺甲醯基、羥烷基、芳氧基、烷氧羰基氧基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧烷基、芳基、雜環、胺基羰基、烷硫基、烷羰基胺基、羥基、烷羰基、芳基羰基、烷羰基氧基或胺基，其全部均視情況被一或多個相同或不同選自R8 之取代基取代，或R12 表示氫；其中該芳基、雜芳基、烷基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、炔基、雜環係如請求項1中所定義；其附帶條件是，R1 ,R2 及R3 不能全為甲基；其附帶條件是，當R2 與R3 均為氫時，R1 不能為甲基或氫；該藥劑係用於預防、治療或改善皮膚疾病或症狀或急性或慢性皮膚傷口病症。
  23. 如請求項22之用途，其中皮膚疾病或症狀係選自包括增生與炎性皮膚病症、牛皮癬、癌症、表皮發炎、禿髮、皮膚萎縮、類固醇所引致之皮膚萎縮、皮膚老化、光皮膚老化、痤瘡、皮膚炎、異位性皮炎、皮脂漏皮炎、接觸性皮膚炎、蕁麻疹、搔癢病及濕疹。
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