CN1705643A - 维生素d类似物,包含所述类似物的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I化合物及其前药以及立体异构体形式，其中：R1和R2可以相同或不同，表示卤素、(C1－C6)烃基，其任选地被一或两个羟基或一个或多个氟原子取代，或者，R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成(C3－C6)碳环，或者，R1和R2其中之一与R3合在一起形成一个直连键，从而构成一个三键，或者，R1和R2均表示氢；当R3没有与R1和R2其中之一形成直连键时，其表示氢或(C1－C6)烃基；X表示(E)－乙烯、(Z)－乙烯、亚乙炔基或一个键；Y和Z独立地表示氢或甲基；C16和C17之间的键用虚线表示，表明所述的键可以是单键也可以是双键，在单键的情况下环取代的投影是β；A表示羟基、氟或氢；B表示CH2或H2；3位的构型与天然维生素D3具有相同的构型(正常)，或3位的构型与天然维生素D3相反(表)；条件是当X表示(E)－乙烯或(Z)－乙烯时，R1和R2其中之一与R3一起不能形成直连键以构成三键；进一步的条件是当X表示一个键时，R1和R2不为氢；进一步的条件是式I化合物不为3(S)－羟基－9，10－断胆甾－5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24－五烯；还提供了它们用于治疗的用途以及在制备药物中的用途。

Description

维生素D类似物，包含所述类似物的组合物及其用途
发明领域
本发明涉及新的维生素D类似物，它们在治疗中的用途，包含所述类似物的药物组合物，包括给需要治疗的患者施用所述类似物的治疗方法，和所述类似物在医药制造中的用途。
发明背景
在过去几十年中对维生素D的生物效应已经有了越来越多的了解。维生素D的经典作用包括肠中钙和磷的吸收，这对于矿物质平衡以及骨形成和骨维持是极其重要的。维生素D的另一个主要作用是调节甲状旁腺激素(PTH)从甲状旁腺中的分泌。维生素D抑制甲状旁腺激素的生成，因此血液中低水平的维生素D会引起高水平的甲状旁腺激素，反之亦然。维生素D通过一种令人感兴趣的机制发挥它的作用，即，抑制被翻译成甲状旁腺激素或其前体形式的mRNA的生成。然而，在生物系统中维生素D的作用并不止这些。维生素D显示出对肌肉、免疫系统、生殖系统、细胞增殖和分化有很深的影响。事实上，已经在身体的许多部位发现了具有维生素D受体(VDR)的细胞，这些部位包括肠、肾、前列腺、骨、骨髓、甲状旁腺、皮肤、肝、肌肉和淋巴组织。VDR的普遍存在已经使得维生素D及其类似物成为治疗多种疾病的有吸引力的化合物，这些疾病包括癌症、皮肤病和骨病，以及自身免疫性疾病。
本发明涉及一组新的对甲状旁腺激素分泌具有有效抑制作用的维生素D类似物，即，其能用于继发性甲状旁腺功能亢进症(s-HPT)的治疗。活性维生素D的决定性结构单元是1位和25位的两个羟基。与其相比，本发明化合物的特征在于25位的阻断，因此它们在这个位置没有羟基，也不能在体内被P450样的酶羟基化。
以前已经公开了与本发明化合物具有某些相似结构的维生素D类似物。例如，WO95/02577教导了下式化合物：
WO91/00855公开了下式化合物：
Figure A20038010193100092
Onisko，Tetrahedron Lett.，1107-1108，13，1977公开了下式化合物：
该化合物可用于抑制负责将维生素D3羟基化成25-OH维生素D3的肝酶。
最后，Bogoslovsky等，维生素D-基础研究及其临床应用，第4届维生素D研讨会会议录，西德，柏林，1979，A.W.Norman等编，p1257-1259，Walter de Gruyter，Berlin 1979公开了一项合成研究，包括3(S)-羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯的制备。然而，这篇参考文献没有公开这种特定化合物的任何生物学数据。
维生素D和其类似物已经用于s-HPT的治疗。在美国已批准了帕立骨化醇(19-去甲-1，25-二羟基-维生素D2)和度骨化醇(1α-羟基-维生素D2)用于s-HPT的治疗，在日本已批准了22-氧杂-钙三醇(马沙骨化醇)和六氟-钙三醇(氟骨三醇)[Malluche，Kidney Int.，367-374，62，2002]。此外，钙三醇本身和其前药1α(OH)D3也用于s-HPT的治疗和预防[Brandi，Nephrol DialTransplant，829-842，17，2002]。
所有包括施用维生素D和其类似物的治疗干涉必须注意常与这种治疗相伴随的不良副作用，尤其是维生素D化合物的血钙效应。虽然具有其它的临床积极作用，然而这些副作用可以严重限制甚至阻碍该化合物的使用。因此本发明寻求提供一种维生素D类似物，其具有降低的血钙效应同时保留对甲状旁腺激素分泌的抑制作用。
发明概述
因此，本发明提供了式I化合物及其前药以及立体异构体形式
其中：
R1和R2可以相同或不同，表示卤素、(C1-C6)烃基，其任选地被一或两个羟基或一个或多个氟原子取代，
或者，R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成(C3-C6)碳环，
或者，R1和R2其中之一与R3合在一起形成一个直连键，从而构成一个三键，
或者，R1和R2均表示氢；
当R3没有与R1和R2其中之一形成直连键时，其表示氢或(C1-C3)烃基；
X表示(E)-乙烯、(Z)-乙烯、亚乙炔基或一个键；
Y和Z独立地表示氢或甲基；
C#16和C#17之间的键用虚线表示，表明所述的键可以是单键也可以是双键，在单键的情况下环取代的投影是β；
A表示羟基、氟或氢；
B表示CH2或H2；
3位的构型与天然维生素D3具有相同的构型(正常)，或3位的构型与天然维生素D3相反(表)；
条件是当X表示(E)-乙烯或(Z)-乙烯时，R1和R2其中之一与R3一起不能形成直连键以构成三键；
进一步的条件是当X表示一个键时，R1和R2不为氢；
进一步的条件是式I化合物不为3(S)-羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯。
式I化合物中，#24碳原子和#25位碳原子之间的碳碳双键或三键的存在实现了25位的阻断。在这种方式下，25位不能被羟基化。如后面更全面的讨论，最近的数据表明25位羟基化对甲状旁腺激素抑制效应的影响有限。因此，在25位被阻断羟基化的维生素D类似物保留了它们的甲状旁腺激素抑制效应，同时丧失了其他的维生素D活性，例如完整的维生素D结构所具有的血钙效应。
在另一个方面，本发明涉及式I化合物在治疗中的用途。
在另一个方面，本发明涉及一种包含式I化合物的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及包括给需要治疗的患者施用式I化合物的步骤的治疗方法。
在进一步的方面，本发明涉及式I化合物在医药制造中的用途。
发明详述
在本发明一个优选的实施方案中，当R1和R2分开时，分别表示溴、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、(1-或2-)羟基乙基、正、异-或环丙基、2-羟基-2-丙基、2-甲基-2-丙基、3-戊基或3-羟基-3-戊基。
在另一个优选的实施方案中，R1和R2是相同的，均表示氢、甲基、乙基、溴、氯或三氟甲基。
在另一个实施方案中，R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3碳环、C4碳环、C5碳环或C6碳环。
在另一个优选的实施方案中，当R1和R2连接在一起时，其包括亚乙基、亚丙基、亚环丁基或亚戊基，例如R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3碳环、C4碳环、C5碳环或C6碳环。
在另一个优选的实施方案中，当R2构成三键的一部分时，R1表示支链的(C1-C6)烃基，其任选地被一或两个羟基取代。特别地，R1表示支链的(C1-C6)烃基，其任选地被一个羟基取代，例如-CMe3、-C(OH)Me2或-C(OH)Et2。
在另一个优选的实施方案中，当R3不是三键的一部分时，其表示氢、甲基或环丙基。
在另一个优选的实施方案中，A是羟基或氟。
在另一个优选的实施方案中，R1和R2是通过从直链、支链或环状饱和的C1-6烃除去一个氢原子得到的基团。
特别地，式I化合物可选自下列化合物：
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物1)，
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(Z)，24-五烯(化合物2)，
20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物3)，
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物4)，
20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物5)，
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-桥亚甲基-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物6)，
20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-桥亚甲基-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物7)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(4，4-二溴-1，3-丁二烯-1-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物8)，
1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(E)-五烯(化合物9)，
20(S)，1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(E)-五烯(化合物10)，
1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(Z)-五烯(化合物11)，
20(S)，1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(Z)-五烯(化合物12)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-甲基-5-乙基-5-羟基-1(E)，3(E)-庚二烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物13)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-环丙基-1(E)，3-丁二烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物14)，
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，24-四烯-22-炔(化合物15)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-甲基-5-羟基-1，3-己二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物16)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(5-乙基-5-羟基-1，3-庚二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物17)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-乙基-5-羟基-1，3-庚二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物18)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5，5-二甲基-1，3-己二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物19)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(5，5-二甲基-1，3-己二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物20)，
1(S)-氟-3(R)-羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物21)，
1(S)，3(R)-二羟基-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7(E)，22(E)，24-四烯(化合物22)，
1(S)，3(S)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物23)，
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16，22(E)，24-六烯(化合物24)，
1(S)，3(R)-二羟基-26，26，26，27，27，27-六氟-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物25)，
3(S)，26-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(E)-五烯(化合物26)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4，4-二溴-1，3-丁二烯-1-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物27)，
1(S)，3(R)-二羟基-26，27-二甲基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物28)，
1(S)，3(S)-二羟基-26，27-二甲基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物29)，
1(S)，3(R)-二羟基-24-甲基-26，27-桥亚甲基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物30)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4，4-二氯-1，3-丁二烯-1-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物31)，
1(S)，3(R)-二羟基-26，27-桥亚乙基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物32)，
1(S)，3(R)-二羟基-26，27-桥亚丙基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物33)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-亚环丙基甲基-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物34)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-亚环丙基甲基-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物35)，
20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-26，26，26，27，27，27-六氟-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物36)。
式I化合物可包含手性中心，例如不对称取代的碳原子，和碳碳双键，从而可产生立体异构体，例如对映体、非对映体和几何异构体(顺/反)。本发明涉及所有这些形式，可以是纯形式或其混合物。
例如式I的C-3或C-20的构型(当Y与Z不相同时)可以是R或S，或当X是亚乙烯基时，构型可以是E或Z。
可通过直接从有机溶剂中浓缩得到结晶形式的式I化合物，或通过从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂的混合物中结晶或重结晶得到结晶形式的式I化合物，共溶剂可以是有机或无机的，例如水。结晶可分离成基本不含溶剂的形式或溶剂化物，例如水合物。本发明包括所有结晶修饰物，结晶形式和它们的混合物。
在本申请文本中，除非另有说明，术语“前药”指的是将一个或多个羟基掩蔽成能在体内重新转化成羟基的取代基的化合物，从而当对患者给药时其可以提供式I化合物。所述取代基的实例是酯，例如羧酸酯和磷酸酯。已知维生素D的前体形式在肝和肾中羟基化以达到生物学活性状态。与之相符，A是羟基的式I化合物是优选的，但事实上，A是氢的化合物是另一种前药，当对患者给药时其可以被羟基化成活性状态。
在本申请文本中，术语“烃基”指的是通过从直链、支链和/或环状的饱和或不饱和烃中除去一个氢原子得到的基团。所述的直链、支链和/或环状的饱和或不饱和烃包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-甲基-2-丙基、2-甲基环丙基、2-甲基烯丙基、1-丙-2-炔基、1-丁-2-炔基、3-甲基-1-戊基、1-己-1-烯-3-炔基。
在本申请文本中，术语“卤素”指的是来自元素周期表中第七主族的化合物，即氟、氯、溴和碘，尤其是氯和溴。
当用于描述本发明化合物的绝对构型时，术语“正常”和“表”涉及天然维生素D3自身的绝对构型。因此，当给定碳原子的构型用“正常”表示时，它与维生素D3在该特定碳原子的构型是一致的。类似的，如果给定碳原子的构型用“表”表示，它与维生素D3在该特定碳原子的构型是相反的。
本发明尤其涉及使用维生素D和其类似物来治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(s-HPT)，例如，与肾衰竭有关的s-HPT。甲状旁腺功能亢进症是一种特征为甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素增多的疾病。在s-HPT中，分泌增多的原因不是腺体功能障碍，而是腺体以外的因素，例如肾衰。维生素D是从食物中吸收或在皮肤中以其前体形式产生的，它必须被活化以达到它的生物学活性状态。这种活化作用一部分以前体羟基化的形式在肾中进行。在肾衰患者，例如透析患者中，这种羟基化是受损的，从而导致了血液中活性维生素D水平较低。如上所述，低水平的维生素D导致产生了高水平的甲状旁腺激素，这种病理状态被称为继发性甲状旁腺功能亢进症。
甲状旁腺激素对骨细胞具有强大的影响，使它们释放钙至血液中。在非病理状态下，该过程是正常的从而确保骨中足够的钙水平。然而，当甲状旁腺激素水平增高较长时间时，骨会失去过多的钙而变得易碎，从而更易骨折。这种状态被称为骨营养不良和骨软化症，肾病患者常常患有这种疾病。还发现与甲状旁腺激素的长期接触对许多重要器官具有毒性作用，例如心脏、骨骼肌、神经系统和生殖系统[Malluche，Kidney Int.，367-374，62，2002]。
控制甲状旁腺激素水平的一种方法是给予能够抑制所述激素分泌的维生素D或其类似物。然而，维生素D疗法常常伴随着严重的不良副作用，它阻碍了这种治疗方法。如上所述，维生素D和它的许多类似物可以导致钙从肠中的摄取增加，这可能会导致高钙血症。这种效应限制了维生素D类似物的应用，而该类似物在其它方面是有益的。因此，正在进行的维生素D研究工作的目标是使这种血钙效应最小化，同时使临床效果最大化。理想的是假如能够确定维生素D分子中负责维生素D不同活性的结构部分，那么将有可能利用这些结构得到选择性，例如，没有血钙活性但是具有很高的甲状旁腺激素分泌抑制作用。不幸的是依然没有确定这种明确的构效关系。然而，Brandi在Nephrol Dial Transplant，829-842，17，2002中一项最新的研究也许在这方面是有用的。Brandi比较了钙三醇(1，25(OH)2D3)和其前体1α(OH)D3的PTH抑制作用。1α(OH)D3在肝中被羟基化成1，25(OH)2D3，由于这两种化合物不同的药动学特性，因此当分别给予患者1，25(OH)2D3和1α(OH)D3时，1，25(OH)2D3的生物利用度明显较低。尽管在这两种给药方案中1，25(OH)2D3的利用度不同，然而PTH的分泌抑制没有显著的区别。这导致了一种推测：25-羟基对PTH抑制而言不是必要的。因此，实现所需选择性的一种方法是阻断维生素D结构中的25位以使它不能被羟基化，这种方法维持甚至增强了PTH抑制作用，但是消除了其他维生素D分子的相关活性，尤其是它的血钙效应。
如文献中所述，在大鼠体内检测本发明化合物的血钙效应(Binderup，L.，Bramm，E.，Biochem.Pharmacol.37，889-895(1988))。在体外牛甲状旁腺细胞中测试本发明化合物的PTH抑制效果：处死成年牛20分钟内，收集新鲜牛甲状旁腺。如文献中所述，从绞碎的甲状旁腺组织中制备甲状旁腺细胞(E.M.Brown，S.Hurwitz和G.D Aurbach；活的离体牛甲状旁腺细胞的制备；Endocrinology，1976，vol 99，no 6，1582-1588)。在37℃下，用维生素D类似物处理细胞60小时，然后检测PTH分泌。
表A列出了本发明化合物的PTH抑制效果和血钙活性。使用钙三醇(1，25(OH)2D3)作为对比化合物。
  化合物   相对于钙三醇(1，25(OH)2D3)的体内血钙活性   相对于未处理的牛甲状旁腺细胞的体外PTH分泌(未处理的细胞作为对照＝100％)
  钙三醇   100％   60％
  1   ＜10％   57％
  3   1％   61％
  6   1％   56％
  7   ＜0.5％   65％
  25   8％   74％
  27   ＜0.5％   65％
  28   1％   62％
表A本发明化合物与钙三醇(1，25(OH)2D3)相比，根据Binderup等，Biochem.Pharmacol.37，889-895(1988)的大鼠体内血钙活性和根据以上实验设计测试的牛甲状旁腺细胞PTH抑制作用。
表A中列出的数据表明本发明化合物与对比化合物钙三醇(1，25(OH)2D3)相比具有同等的PTH抑制作用，同时具有令人惊讶的较低的血钙效应。
因此，本发明化合物令人惊讶地显示了对例如甲状旁腺激素的生成抑制的高选择性，同时不具有维生素D类似物(例如1，25(OH)2D3)对生物体中钙平衡的不利作用，包括血钙和尿钙活性。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗、预防或改善s-HPT，尤其是与肾衰竭有关的s-HPT的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。任选地，所述方法可包括使用常用于治疗上述疾病的其他治疗活性物质进行治疗。所述化合物可与本发明化合物同时或依次给药，它们尤其包括磷结合剂。
本发明化合物的用途不限于s-HPT的治疗。已知由于维生素D和其类似物对某些细胞、包括皮肤细胞和癌细胞的诱导分化和抑制不良增殖具有很强的活性，同时还具有免疫调节作用以及骨形成和维持作用，因此维生素D和其类似物在多种疾病的治疗中是有效的(Brown AJ：维生素D类似物。Am J Kidney Dis 32(Suppl)：S25-S39，1998；Brown AJ等：维生素D。Am Physiol 277：F157-F175，1999)。相应地，本发明还提供了一种治疗、预防或缓解以异常的细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病、癌症、白血病、乳腺癌、脑神经胶质癌、骨肉瘤、黑素瘤、骨髓纤维化、牛皮癣、原发性甲状旁腺功能亢进症、糖尿病、盘状和系统性红斑狼疮、自身免疫型慢性皮肤病、高血压、痤疮、脱发、皮肤老化、AIDS、神经变性疾病、阿耳茨海默氏病、宿主对移植物的反应和移植物对宿主的反应、移植排异反应、类固醇诱导的皮肤萎缩和骨质疏松症、以及诱导成骨作用的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。任选地，所述方法可包括使用常用于治疗上述疾病的其他治疗活性物质进行治疗。所述化合物可与本发明化合物同时或依次给药，它们包括磷结合剂、类固醇和抗增殖剂。
在全身疗法中，本发明使用的日剂量为每千克体重0.001-2μg式I化合物，优选0.002-0.3μg式I化合物/kg哺乳动物体重，例如0.003-0.3μg/kg式I化合物，典型地，成年人相应的日剂量为0.1至200μg。然而，合适的给药方案还包括更长间隔给药，例如每隔一天、每周，或甚至更长间隔。在皮肤病的局部治疗中，施用的软膏、乳剂或洗剂包含0.1-1000μg/g，优选0.1-500μg/g式I化合物，例如0.1-200μg/g式I化合物。在眼科的局部使用中，施用的软膏、滴剂或凝胶剂包含0.1-1000μg/g，优选0.1-500μg/g式I化合物，例如0.1-100μg/g式I化合物。优选地，将口服组合物制备成片剂、胶囊或滴剂，每剂量单位包含0.07-100μg，优选0.1-50μg式I化合物。
在进一步优选的方面，本发明涉及一种包含式I化合物的药物组合物。本发明的制剂可用于兽医和人类治疗用途，包含活性成分和药学上可接受的载体以及其他任选的治疗成分。载体必须是“可接受的”，这指的是它与制剂的其他成分是相容的，并且对它的受体是无害的。
方便地，制剂的剂量单位包含0.05-100μg，优选0.1-50μg式I化合物。
术语“剂量单位”指的是单一剂量，其能够对患者进行给药，并且易于处理和包装，是物理上和化学上稳定的单位剂量，包含活性物质或其与固体或液体药学稀释剂或载体的混合物。
例如，制剂包括那些适于口服给药(包括缓释或定时释放)、直肠给药、非肠道给药(包括皮下给药、腹膜给药、肌内给药、关节内给药和静脉给药)、经皮给药、眼部给药、局部给药、鼻给药或口腔含化给药的形式。
制剂可方便地以剂量单位形式呈现，并且可以使用药学领域任何公知的方法制备，例如Remington， The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000中公开的内容。所有的方法都包括将活性成分加入载体的步骤，所述载体包括一种或多种辅料。一般而言，通过将活性成分均匀紧密地加入液体载体或充分分散的固体载体或上述两者中制备制剂，如果必要的话，接着将产品加工成所希望得到的制剂。
适合于口服给药的本发明的制剂可以是不连续的形式，例如胶囊、袋剂、片剂或锭剂，每一种形式都包含了预设量的活性成分；可以是散剂或颗粒剂；可以是在水或非水液体(例如乙醇或甘油)中的溶液或混悬液形式；或可以是水包油乳剂或油包水乳剂。这些油可以是食用油，例如棉籽油，芝麻油，椰子油或花生油。适合的水混悬液分散剂或助悬剂包括合成树胶或天然树胶，例如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分的给药方式还可以为大丸剂、药糖剂或糊剂。
通过将活性成分与任选的一种或多种辅料压缩或模压而制备片剂。通过在适当的机器中压缩活性成分而制备压缩片剂，活性成分是自由流动的形式如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、崩解剂或分散剂混合，所述粘合剂为例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧丙甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；润滑剂为例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等；崩解剂为例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮等；分散剂为例如吐温80。通过在适当的机器中模压粉末状活性成分与适当载体的混合物而制备模压片剂，其中所述混合物使用惰性液体稀释剂湿润。
直肠给药制剂可以是栓剂形式，其中本发明化合物与低熔点的水溶性或水不溶性固体混合，这些固体为例如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯，同时可使用十四烷基棕榈酸酯制备酏剂。
非肠道给药制剂可包含活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选与受体血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。该制剂可通过例如细菌阻留过滤器过滤、添加灭菌剂至制剂中、辐射制剂或加热制剂方便地灭菌。Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol.9，1994中公开的脂质体制剂也可适用于肠道给药。
另外，式I化合物可以是无菌固体制剂，例如冻干粉末，其可在临使用前溶于无菌溶剂中。
经皮制剂可以是膏剂或片剂形式。
适合于眼部给药的制剂可以是活性成分的无菌含水制剂形式，所述活性成分可以是微晶体形式，例如含水微晶体混悬液。Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，vol.9，1994中公开的脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可用于活性成分的眼部给药。
适合于局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂抹剂、水包油或油包水乳剂(例如霜剂、软膏剂或糊剂)；或溶液剂或混悬液，例如滴剂。
适合于鼻内给药或口腔含化给药的制剂包括粉剂、自推型喷雾剂，例如气溶剂和喷雾剂。
也可以通过使用作为独立载体的单克隆抗体输送本发明的前体药物，其中化合物分子与单克隆抗体偶联。
除了上述成分之外，式I化合物的制剂可包含一种或多种附加成分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧剂)、乳化剂等。
此外，所述的制剂还可以包含常用于治疗上述疾病的其他治疗活性化合物。这些化合物的实例包括磷结合剂、类固醇和抗增殖剂。
另一方面，本发明涉及式I化合物任选地与其他治疗活性化合物一起在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗以异常的细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病、癌症、白血病、乳腺癌、脑神经胶质癌、骨肉瘤、黑素瘤、骨髓纤维化、牛皮癣、原发性甲状旁腺功能亢进症、s-HPT、与肾衰竭有关的s-HPT、糖尿病、盘状和系统性红斑狼疮、自身免疫型慢性皮肤病、高血压、痤疮、脱发、皮肤老化、AIDS、神经变性疾病、阿耳茨海默氏病、宿主对移植物的反应和移植物对宿主的反应、移植排异反应、类固醇诱导的皮肤萎缩和骨质疏松症，以及用于诱导成骨作用。所述的其他治疗活性化合物可选自，例如磷结合剂、类固醇和抗增殖剂。
根据反应路线1，可通过中间体1制备式I化合物。
Figure A20038010193100231
路线1
该路线中的标记*用于表示中间体化合物中的基团A*可以与式I化合物中的基团A相同(例如，NZ中的氟)，或作为选择地，可以是能够在合成的后续阶段转化成该基团的基团(例如，NZ中甲硅烷基醚保护的羟基)。尽管没有以这种方式正式指出，但是同样的情形还可应用于路线1中的变量R1，R2，R3，Y和Z。此外，N(即NE，NZ或NCD)和/或一个或多个可变基团可沿着反应顺序在中间体之间改变。然而，实际的性质在具体上下文中是显而易见的。注意，虽然Cl和Li是原子符号(C、H和O同样如此)，但字母W却是作为稳定有机锂元素类物质的官能团或元素的缩写。在路线1中没有指明双键(在最终化合物I中变成X＝乙烯)的构型(E或Z)(画成了直线排列)，但是必要时是指明的。
1型原料和2、4、6、7、8型中间体的某些例子对本领域技术人员而言是公知的，并且记载于文献例如G.-D.Zhu和W.H.Okamura，Chem.Rev.1995，95，1877-1952中。后缀a、b和c，N基团的结构如路线1顶端所定义。
简而言之，如下进行建议的反应，这些反应对维生素D化学领域的合成有机化学家而言是公如的。在本公开文本中使用的是标准缩写，例如Ac＝乙酰基；aq.＝水；DCM＝二氯甲烷；Et＝乙基；醚＝乙醚；h＝小时；LDA＝二异丙基氨基锂；Me＝甲基；PDC＝吡啶重铬酸盐；TBA＝四(正-)丁基胺；TBS＝叔丁基二甲基硅烷基；TMS＝三甲基硅烷基；Ts＝对甲苯基磺酰；DIBAL＝二异丁基氢化铝；Ph＝苯基；THF＝四氢呋喃；v＝体积。
1→2 Wittig或Wadsworth-Emmons反应[例如，使用Ph3P＝CH-C(O)R3的Wittig反应(对于R3＝H，经过R3＝OMe的中间体通过连续的DIBAL还原和PDC或Dess-Martin periodinane氧化衍生得到)。]该反应中确定的双键构型通常是E(然而常常能分离出少量的Z中间体)，但是能够通过选择反应条件使Z中间体的比率增加，例如使用(CF3CH2O)2P(O)-CH2C(O)OMe的改良的Wadsworth-Emmons反应。可选择地，E构型能通过中间体2阶段的光致异构化转换成Z构型。在该阶段或后续方便的阶段通过例如色谱或结晶作用能够从E和Z异构体的混合物中分离所需的异构体。
1→4 对W＝S(O2)Ph或W＝SeMe的中间体而言，文献中已经描述了方法，例如M.J.Calverly，Tedrahedron Letters 1987，28，1337-1340。
1→5 例如通过Ph3P＝CH-C(R3)＝CR1R2的Wittig反应。在该反应中形成的E和Z异构体可任选地在该阶段或合成中的任一后续阶段通过例如色谱或结晶作用分离。
1→6→7→8→7 在制备炔烃的这部分公知反应序列中，可使用二溴中间体代替显示的二氯-中间体(6)，如W.G.Salmond等，Tetrahedron Letters1977，14，1239-1240中所描述的。
2→3 对于R3＝H(3中)：连续的DIBAL还原[对于2中R3＝OMe(或H)(参见1→2)，将醇转化成离去基团(例如Cl或OTs)，然后进行取代以引入W(例如-P(O)Ph2或-S(O2)Ph，可直接引入或通过氧化低氧化状态的-PPh2或-SPh，均可以盐的形式得到)，和锂化(例如使用n-BuLi或LDA)。
2→5 例如使用Ph3P＝CR1R2的Wittig反应或例如使用(EtO)2P(O)-CR1R2的Wadsworth-Emmons反应。在该反应中形成的24-E和24-Z异构体可任选地在该阶段或合成中的任一后续阶段通过例如色谱或结晶作用分离。
3→5 与羰基化合物的偶联反应，例如通过W＝P(O)Ph2时的Horner反应，或通过W＝S(O2)Ph的Julia反应(接着在后续反应中通过还原除去W和O)。形成的24-E和24-Z异构体可任选地在该阶段或合成中的任一后续阶段通过例如色谱或结晶作用分离。
4→5 与羰基化合物的偶联反应，接着除去W和O。在该阶段或后续方便的阶段从E和Z异构体的混合物中分离所需的异构体。
7→9 与羰基化合物的偶联反应。
8→10 钯催化的与末端乙炔或与乙烯基或炔衍生物例如卤代物(例如溴代物)的交叉偶联。该反应包括但不限于Heck、Suzuki、Cadiot-Chodkiewski、Negishi、Sonogashira和Stille型反应。
9→10 用Martin’s sulfurane试剂脱水。
5或10→I ″N→M″：参见以下内容。此外A*、R1、R2、R3、Y和/或Z可通过本领域技术人员公知的方法和一般程序转化或衍生，例如″Comprehensive Organic Transformations″，R.C.Larock，VCH1989中所描述的。
NCD→M  依次用HF进行脱硅烷基化作用得到醇，用Dess-Martinperiodinane氧化得到酮，与必需的式II的已知A-环氧化膦的锂衍生物进行Horner-Wittig偶联得到Nz。然后使用HF或TBA-氟化物进行脱硅烷基化作用。
Figure A20038010193100261
NE→M ：通过三线态敏感性光致异构化转换成Nz(B＝CH2)，然后使用HF或TBA-氟化物进行脱硅烷基化作用。
NZ→M ：使用HF或TBA氟化物进行脱硅烷基化作用。
以下制备例和实施例进一步阐述了本发明：表1中列出了式I化合物的例子，表2中列出了通式1-10的原料和中间体(路线1)。
表1
  化合物   实施例号   一般方法   A   B   3-构型   16，17-键   X   Y   Z   R1   R2   R3
  1   1   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   Me   Me   H
  2   2   9   OH   CH2   正常   单键   Z-乙烯   H   Me   Me   Me   H
  3   3   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   Me   H   Me   Me   H
  4   4   8   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me       -(CH2)2-   H
  5   5   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   Me   H       -(CH2)2-   H
  6   6   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me       -(CH2)3-   H
  7   7   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   Me   H       -(CH2)3-   H
  8   18   8   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   Me   H   Br   Br   H
  9   8   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   Me   CH2OH   H
  10   9   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   Me   H   Me   CH2OH   H
  11   10   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   CH2OH   Me   H
  12   11   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   Me   H   CH2OH   Me   H
  13   12   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   Me   C(OH)Et2   H
  14   13   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   H   H   环丙基
  15   14   8   OH   CH2   正常   单键   亚乙炔基   H   Me   Me   Me   H
  16   15   8   OH   CH2   正常   单键   亚乙炔基   Me   H   C(OH)Me2   键   键
  17   16   8   OH   CH2   正常   单键   亚乙炔基   H   Me   C(OH)Et2   键   键
  18   17   8   OH   CH2   正常   单键   亚乙炔基   Me   H   C(OH)Et2   键   键
  19   OH   CH2   正常   单键   亚乙炔基   H   Me   CMe3   键   键
  20   OH   CH2   正常   单键   亚乙炔基   Me   H   CMe3   键   键
  21   19   F   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   Me   Me   H
  22   20   OH   H2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   Me   Me   H
  23   21   OH   CH2   表   单键   E-乙烯   H   Me   Me   Me   H
  24   22   OH   CH2   正常   双键   E-乙烯   H   Me   Me   Me   H
  25   23   8   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   CF3   CF3   H
  26   H   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   Me   CH2OH   H
  27   25   8   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   Br   Br   H
  28   26   8   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   Et   Et   H
  29   27   8   OH   CH2   表   单键   E-乙烯   H   Me   Et   Et   H
  30   28   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me       -(CH2)3-   Me
  31   29   8   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me   Cl   Cl   H
  32   30   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me       -(CH2)4-   H
  33   31   9   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   H   Me       -(CH2)5-   H
  34   32   9   OH   CH2   正常   单键   键   Me   H       -(CH2)2-   H
  35   33   9   OH   CH2   正常   单键   键   H   Me       -(CH2)2-   H
  36   36   8   OH   CH2   正常   单键   E-乙烯   Me   H   CF3   CF3   H
表2
  条目   化合物号  类型(路线1)   制备例号   一般方法   A*   B   3-构型   16，17-键   Y   Z   乙烯构型   R1   R2   R3   W
  1   101  1a   O-TBS   正常   单键   H   Me
  2   102  1c   单键   H   Me
  3   103  1a   O-TBS   正常   单键   Me   H
  4   104  1a   O-TBS   正常   双键   H   Me
  5   202  2a   O-TBS   正常   单键   H   Me   H
  6   203  2a   O-TBS   正常   单键   Me   H   H
  7   204  2a   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   环丙基
  8   205  2a   35   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   Me
  9   206  2c   单键   H   Me   H
  10   301  3a   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   H   SO2-Ph
  11   302  3a   33   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   H   P(O)Ph2
  12   401  4a   O-TBS   正常   单键   H   Me   H   SO2-Ph
  13   402  4a   O-TBS   正常   单键   H   Me   H   P(O)Ph2
  14   403  4a   O-TBS   正常   单键   H   Me   H   SeMe
  15   501  5a   1   1   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   Me   Me   H
  16   502  5a   8   O-TBS   正常   单键   H   Me   Z   Me   Me   H
  17   503  5a   3   1   O-TBS   正常   单键   Me   H   E   Me   Me   H
  18   504  5a   4   1   O-TBS   正常   单键   H   Me   E       -(CH2)2-   H
  19   505  5a   5   1   O-TBS   正常   单键   Me   H   E       -(CH2)2-   H
  20   506  5a   6   1   O-TBS   正常   单键   H   Me   E       -(CH2)3-   H
  21   507  5a   7   1   O-TBS   正常   单键   Me   H   E       -(CH2)3-   H
  22   508  5a   9   2   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   Me   CO2Et   H
  23   509  5a   9   2   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   CO2Et   Me   H
  24   510  5a   11   3   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   Me   CH2OH   H
  25   511  5a   12   3   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   CH2OH   Me   H
  26   512   5a   10   2   O-TBS   正常   单键   Me   H   E   Me   CO2Et   H
  27   513   5a   10   2   O-TBS   正常   单键   Me   H   E   CO2Et   Me   H
  28   514   5a   13   3   O-TBS   正常   单键   Me   H   E   Me   CH2OH   H
  29   515   5a   14   3   O-TBS   正常   单键   Me   H   E   CH2OH   Me   H
  30   516   5a   15   4   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   Me   C(OH)Et2   H
  31   517   5a   16   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   H   H   环丙基
  32   518   5a   17   O-TBS   正常   单键   Me   H   E   Br   Br   H
  33   534   5a   34   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   CF3   CF3   H
  34   519   5b   101   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E   Me   Me   H
  35   520   5b   114   7   O-TBS   CH2   正常   单键   Me   H   E   Br   Br   H
  36   521   5b   102   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   Z   Me   Me   H
  37   522   5b   2   1   单键   H   Me   E   Me   Me   H
  38   523   5b   103   7   O-TBS   CH2   正常   单键   Me   H   E   Me   Me   H
  39   524   5b   104   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E       -(CH2)2-   H
  40   525   5b   105   7   O-TBS   CH2   正常   单键   Me   H   E       -(CH2)2-   H
  41   526   5b   106   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E       -(CH2)3-   H
  42   527   5b   107   7   O-TBS   CH2   正常   单键   Me   H   E       -(CH2)3-   H
  43   528   5b   108   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E   Me   CH2OH   H
  44   529   5b   109   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E   CH2OH   Me   H
  45   530   5b   110   7   O-TBS   CH2   正常   单键   Me   H   E   Me   CH2OH   H
  46   531   5b   111   7   O-TBS   CH2   正常   单键   Me   H   E   CH2OH   Me   H
  47   532   5b   112   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E   Me   C(OH)Et2   H
  48   533   5b   113   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E   H   H   环丙基
  49   535   5b   128   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E   CF3   CF3   H
  50   601   6a   O-TBS   正常   单键   H   Me
  51   602   6a   O-TBS   正常   单键   Me   H
  52   701   7a   18，19   5   O-TBS   正常   单键   H   Me
  53   702   7a   20   5   O-TBS   正常   单键   Me   H
  54   801   8a   19   5   O-TBS   正常   单键   H   Me
  55   802   8a   20   5   O-TBS   正常   单键   Me   H
  56   901   9a   18   5   O-TBS   正常   单键   H   Me   Me   Me   H
  57   1001   10a   18   5   O-TBS   正常   单键   H   Me   Me   Me   H
  58   1002   10b   115   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   Me   Me   H
  59   1003   10a   21   6   O-TBS   正常   单键   Me   H   C(OH)Me2   键   键
  60   1004   10b   116   7   O-TBS   CH2   正常   单键   Me   H   C(OH)Me2   键   键
  61   1005   10a   22   6   O-TBS   正常   单键   H   Me   C(OH)Et2   键   键
  62   1006   10b   117   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   C(OH)Et2   键   键
  63   1007   10a   23   6   O-TBS   正常   单键   Me   H   C(OH)Et2   键   键
  64   1008   10b   118   7   O-TBS   CH2   正常   单键   Me   H   C(OH)Et2   键   键
  65   1009   10a   6   O-TBS   正常   单键   H   Me   CMe3   键   键
  66   1010   10b   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   CMe3   键   键
  67   1011   10a   6   O-TBS   正常   单键   Me   H   CMe3   键   键
  68   1012   10b   7   O-TBS   CH2   正常   单键   Me   H   CMe3   键   键
  69   536   5a   24   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   Br   Br   H
  70   538   5a   25   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   Cl   Cl   H
  71   540   5a   26   O-TBS   正常   单键   H   Me   E      -(CH2)3-   Me
  72   542   5a   27   1   O-TBS   正常   单键   H   Me   E      -(CH2)4-   H
  73   544   5a   28   1   O-TBS   正常   单键   H   Me   E      -(CH2)5-   H
  74   546   29   1   O-TBS   正常   单键   Me   H   键       -(CH2)2-   H
  75   548   30   1   O-TBS   正常   单键   H   Me   键       -(CH2)2-   H
  76   550   5a   31   O-TBS   正常   单键   H   Me   E   Et   Et   H
  77   303   5b   32   O-TBS   CH2   表   单键   H   Me   E   P(O)Ph2
  78   537   5b   119   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E   Br   Br   H
  79   539   5b   120   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E   Cl   Cl   H
  80   541   5b   121   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E      -(CH2)3-   Me
  81   543   5b   122   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E      -(CH2)4-   H
  82   545   5b   123   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E      -(CH2)5-   H
  83   547   124   7   O-TBS   CH2   正常   单键   Me   H   键      -(CH2)2-   H
  84   549   125   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   键      -(CH2)2-   H
  85   551   5b   126   7   O-TBS   CH2   正常   单键   H   Me   E   Et   Et   H
  86   552   5b   127   O-TBS   CH2   表   单键   H   Me   E   Et   Et   H
制备例和实施例
在氩气氛中搅拌常规地进行反应(除非另有说明)，并经注射器逐滴加入试剂(液体或溶液中)。作为常规后处理程序，分离有机相，相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到粗产品，然后经色谱法分离。所有的制备和分析(TCL)色谱法均在硅胶上进行，使用从1％至50％(v∶v)梯度的醚(即乙醚)的石油醚溶液作为洗脱剂，或使用从30％(v∶v)乙酸乙酯的石油醚溶液至纯的乙酸乙酯作为洗脱剂。在一般方法中，可变的试剂在文字排版上缩进(另起一行)并列于特定的制备例中，同时列出了实际应用中所需的任何变化细节。但是，不变化的试剂和溶剂与各制备例中特定的摩尔量的比例是一定的，因此不需要明确的说明这一变化。
化合物经光谱表征：除非另有指明，对于1H核磁共振光谱(300MHz)和13C NMR(75.6MHz)提供了在氘代氯仿溶液中相对于内标四甲基硅烷(加入的，1H-NMR：δ＝0.00ppm，13C-NMR：δ＝0.00ppm)或氯仿(残留的，1H-NMR：δ＝7.25ppm)或氘代氯仿(13C-NMR：＝76.81ppm)的化学位移值(δ)(单位ppm)。除非引用了范围(s＝单峰，b＝宽峰)，否则对于确定的[双重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)]或不确定的(m)多重峰(1H-NMR)，给出了在近似的中点的峰值。有时，对于中间体化合物，即表2的化合物，只选择报道了特征峰。
一般方法1(制备例1-7和27-28)[2→5] (制备例29-30)[1→5]
向保持在约-70℃下的烷基-三苯基鏻盐(7mmol)的无水THF(50ml)的溶液或悬浮液中加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，4.36ml，7mmol)。然后，将混合物的温度升至0℃20分钟，此后，重新冷却至-70℃以加入溶解于无水THF(8ml)中的中间体1或2(4mmol)。保持相同温度30分钟后，缓慢升温，并在室温下保持70分钟，将混合物在饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯间分配，按照如上常规后处理程序进行处理，得到中间体5。
制备例1：化合物501
烷基-三苯基鏻盐：异丙基-三苯基鏻碘化物(3.16g，7.3mmol)。
中间体2：202(2.39g)。
通过从甲醇中直接结晶由粗产物纯化化合物502，省略色谱步骤：
13C-NMR：δ＝153.5，143.1，138.1，135.2，132.5，125.1，124.1，121.5，116.3，106.4，70.0，67.1，56.3，56.2，45.7，43.8，40.4，40.3，36.4，28.8，27.7，25.7，25.6，23.3，22.0，20.6，18.1，18.0，17.9，12.1，-4.9，-5.1ppm。
制备例2：化合物522
烷基-三苯基鏻盐：异丙基-三苯基鏻碘化物(1.55g，3.6mmol)。
中间体2：206(按照WO9100855中由101制备202所述的制备方法，类似地由102制备)(0.7g，2mmol)。
化合物522：13C-NMR：δ＝1138.5，132.3，125.1，123.8，69.3，56.4，52.9，42.0，40.5，39.7，34.3，29.2，25.7，25.6，22.8，20.3，18.0，17.8，17.5，13.8，-5.0，-5.3ppm。
制备例3：化合物503
烷基-三苯基鏻盐：异丙基-三苯基鏻碘化物(1.47g，3.4mmol)。
中间体2：203(1g，1.67mmol)。
色谱纯化化合物503(2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)。
化合物503：13C-NMR：δ＝153.4，143.3，138.5，135.1，132.3，125.1，124.0，121.6，116.1，106.4，70.1，67.0，56.7，56.1，45.8，43.8，40.6，39.6，36.4，28.8，27.1，25.7，25.7，25.6，23.3，21.9，21.3，18.1，17.9，12.1，-4.9，-5.1ppm。
制备例4：化合物504
烷基-三苯基鏻盐：环丙基-三苯基鏻溴化物(0.76g，2mmol)。
中间体2：202(0.60g，1mmol)
色谱纯化化合物504(5％v∶v，乙醚的石油醚溶液)。
化合物504：1H-NMR：δ＝6.45(d，J＝12Hz，1H)，6.33(bd，J＝10Hz，1H)，6.12(dd，J＝15Hz，J＝10Hz，1H)，5.81(d，J＝12Hz，1H)，5.55(dd，J＝9Hz，J＝15Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.93(m，1H)，4.53(m，1H)，4.23(m，1H)，2.86(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.30(bd，1H)，2.20-1.15(m，14H)，1.15-1.0(m，14H)，1.07(d，J＝7Hz，3H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.57(s，3H)，0.05(m，12H)ppm。
制备例5：化合物505
烷基-三苯基鏻盐：环丙基-三苯基鏻溴化物(1.53g，4mmol)。
中间体2：203(0.56g，0.93mmol)
色谱纯化化合物505(5％v∶v，乙醚的石油醚溶液)。
化合物505：1H-NMR：δ＝6.44(d，J＝11.4Hz，1H)，6.35(bd，J＝10.3Hz，1H)，6.08(dd，J＝10.3Hz，J＝15.3，1H)，5.81(d，J＝11.4Hz，1H)，5.55(dd，J＝9.5Hz，J＝15.3，1H)，4.97(bt，1H)，4.93(bt，1H)，4.52(m，1H)，4.21(m，1H)，2.84(m，1H)，2.54(dd，J＝5.3Hz，J＝14.5Hz，1H)，2.31(bd，J＝13.7Hz，1H)，2.2-1.0(m，18H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.52(s，3H)，0.05(s，12H)ppm。
制备例6：化合物506
烷基-三苯基鏻盐：环丁基-三苯基鏻溴化物(0.80g，2mmol)。
中间体2：202(0.60g，1mmol)
色谱纯化化合物506(1％v∶v，乙醚的石油醚溶液)。
化合物506：13C-NMR：δ＝153.5，143.1，142.5，137.1，135.2，123.6，121.5，120.8，116.3，106.4，70.0，67.0，56.3，56.2，45.7，43.8，40.3，40.3，36.4，31.1，29.7，28.7，27.7，25.7，25.6，23.3，22.0，20.5，18.1，17.9，17.0，12.0，-4.9，-5.0，-5.1ppm。
制备例7：化合物507
烷基-三苯基鏻盐：环丁基-三苯基鏻溴化物(1.33g，3.34mmol)。
中间体2：203(1g，1.67mmol)。
色谱纯化化合物507(1％v∶v，乙醚的石油醚溶液)。
色谱：1％乙醚的石油醚溶液。
化合物507：13C-NMR：δ＝153.4，143.3，142.4，137.4，135.1，123.6，121.6，120.9，116.1，106.4，70.1，67.0，56.8，56.1，45.8，43.8，40.6，39.6，36.4，31.1，29.7，28.8，27.1，25.7，25.6，23.3，21.9，21.3，18.1，17.9，16.9，12.1，-4.9，-5.1ppm。
制备例8：化合物502[4→5]
向保持在约-70℃的锂-衍生物403(表2，条目14)(由0.75g，1mmol硒基-乙缩醛衍生物101的无水THF溶液(5ml)制备)的溶液中逐滴加入侧链结构单元3-甲基-巴豆醛(0.10g，1.2mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，使用湿的THF淬灭该反应并在乙醚和水之间分配混合物，得到非对映异构体混合物形式的中间体加成物。向保持在约5℃的该混合物的无水DCM(15ml)和三乙胺(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(1.5mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，在乙醚和水之间分配反应混合物。经上述常规后处理程序得到化合物502：13C-NMR：δ＝153.5，143.1，136.0，135.2，134.4，121.7，121.5，120.4，116.3，106.4，70.0，67.0，56.5，56.3，45.7，43.8，40.4，40.3，36.4，28.8，27.3，25.7，25.6，23.4，22.0，20.6，18.0，17.9，12.2，-4.9，-5.0，-5.1ppm。
一般方法2(制备例9，10)[2→5]
向保持在约20℃的中间体2(0.76mmol)的DCM(5ml)溶液中加入三乙基2-磷酰丙酸酯(0.45g，1.9mmol)、50％NaOH水液(5ml)和TBA硫酸氢盐(0.11g)。剧烈搅拌105分钟后，在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。经上述常规后处理程序(2％-5％v∶v乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂的色谱法)得到中间体5。
制备例9：化合物508和509
中间体2：202(0.46g)。
首选洗脱的产物：化合物509：13C-NMR：δ＝167.6，153.5，147.6，142.8，141.1，135.3，125.3，123.8，121.5，116.4，106.3，70.0，67.0，59.9，56.2，55.8，45.8，43.8，40.3，40.3，36.4，28.7，27.5，25.7，25.6，23.3，22.1，20.4，20.0，18.1，17.9，14.1，12.1，-5.0，-5.1ppm；随后洗脱的产物：化合物508：13C-NMR：δ＝168.5，153.5，148.7，142.7，138.7，135.4，124.9，123.5，121.5，116.4，106.4，70.0，67.0，60.2，56.1，55.7，45.8，43.8，40.8，40.2，36.4，28.7，27.5，25.7，25.6，23.3，22.1，20.0，18.1，17.9，14.1，12.4，12.1，-5.0，-5.1ppm。
制备例10：化合物512和513
中间体2：203(1g，1.68mmol)。
首选洗脱的产物：化合物513：13C-NMR：δ＝167.6，153.4，148.1，143.0，140.8，135.2，125.2，123.8，121.5，116.2，106.4，70.0，67.0，59.9，56.6，56.0，45.8，43.8，40.7，39.6，36.4，28.7，27.0，25.7，25.6，23.2，21.8，20.6，20.5，18.1，17.9，14.1，12.1，-4.9，-5.1ppm；随后洗脱的产物：化合物512：13C-NMR：δ＝168.5，153.4，149.3，142.9，138.5，135.3，124.9，123.4，121.5，116.3，106.5，70.1，67.0，60.2，56.5，56.0，45.7，43.8，41.1，39.6，36.4，28.7，27.0，25.7，25.6，23.2，21.8，20.7，18.0，17.9，14.2，12.4，12.2，-5.0，-5.1，-5.1ppm。
一般方法3(制备例11至14)[5→5′]
向保持在约-70℃的酯5(0.34mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入DIBAL(1M的己烷溶液，1ml，1mmol)。保持同样温度30分钟后，允许在20分钟内将该混合物的温度提高至-20℃，随后重新冷却至-70℃，加入甲醇(0.5ml)淬灭该反应。然后在水和乙酸乙酯之间分配混合物，根据上述常规后处理程序进行处理得到醇5′。
制备例11：化合物510
中间体5：508(0.23g)。
化合物510：13C-NMR：δ＝153.5，142.9，141.2，135.3，134.5，125.4，123.3，121.5，116.3，106.4，70.0，68.6，67.0，56.2，56.1，45.7，43.8，40.4，40.3，36.4，28.7，27.7，25.7，25.6，23.3，22.0，20.4，18.1，17.9，13.9，12.1，-4.9，-5.1ppm。
制备例12：化合物511
中间体5：509(0.18g，0.26mmol)。
化合物511：13C-NMR：δ＝153.5，142.9，140.8，135.3，134.0，128.3，122.7，121.5，116.3，106.4，70.1，67.0，61.7，56.2，56.1，45.7，43.8，40.3，36.4，28.7，27.6，25.7，25.6，25.4，23.3，22.0，21.2，20.3，18.0，17.9，12.1，-5.0，-5.1ppm。
制备例13：化合物514
中间体5：512(0.36g，0.53mmol)。
化合物514：13C-NMR：δ＝153.4，143.1，141.6，135.1，134.3，125.4，123.2，121.5，116.2，106.5，70.1，68.6，67.0，56.7，56.1，45.8，43.8，40.7，39.6，36.4，28.8，27.1，25.7，25.6，23.2，21.9，21.1，18.0，17.9，13.9，12.1，-5.0，-5.1ppm。
制备例14：化合物515
中间体5：513(0.23g)。
化合物515：13C-NMR：δ＝153.4，143.1，141.3，135.2，133.9，128.3，122.6，121.5，116.2，106.5，70.1，67.0，61.7，56.7，56.1，45.8，43.8，40.6，39.6，36.4，28.8，27.1，25.7，25.6，23.2，21.9，21.2，21.0，18.0，17.9，12.1，-4.9，-5.1ppm。
一般方法4(制备例15)[5→5′]
向保持在约-70℃的酯5(0.6mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入烷基锂。保持同样温度1小时后，加入甲醇(0.5ml)淬灭该反应，然后在水和乙酸乙酯之间分配混合物，根据上述常规后处理程序进行处理得到醇5。
制备例15：化合物516[5→5′]
中间体5：508(0.4g)。
烷基锂：乙基锂(0.8M的乙醚溶液，2ml)。
化合物516：13C-NMR：δ＝153.5，143.0，140.1，137.3，135.2，124.4，123.8，121.5，116.3，106.4，78.2，70.1，67.0，56.3，56.2，45.8，43.8，40.4，40.3，36.4，31.6，28.8，27.6，25.7，25.6，23.3，22.0，20.4，18.1，17.9，13.3，12.1，7.4，-4.9，-5.1ppm。
制备例16：化合物517[2→5]
向保持在约5℃的化合物204(0.32g，0.5mmol)和甲基-三苯基鏻溴化物(0.59g，1.57mmol)的无水THF(5ml)溶液/悬浮液中加入叔丁醇钾(1M的THF溶液，1.4ml)。保持同样温度2小时后，在水和乙醚之间分配混合物，根据上述常规后处理程序进行处理得到醇517，在乙醚-甲醇中重结晶：13C-NMR：δ＝153.5，147.6，143.0，136.8，135.3，129.6，121.5，116.3，110.3，106.4，70.0，67.0，56.3，45.8，43.8，40.3，40.2，36.4，28.8，27.5，25.7，25.6，23.3，22.0，20.4，18.1，17.9，12.6，12.1，5.3，5.2，-5.0，-5.1ppm。
制备例17：化合物518[2→5]
将四溴甲烷(288mg，0.87mmol)溶解于干燥的THF(3.6ml)。加入三苯基膦(456mg，1.74mmol)并在室温下搅拌该反应混合物30分钟。加入化合物203(261mg；0.435mmol)和三乙胺(0.06ml；0.43mmol)的THF(3.2ml)溶液。室温下搅拌该反应混合物90分钟，使用水淬灭并经Decalite助滤器过滤。使用戊烷(2×25ml)洗涤滤器。滤液经水(3×15ml)和饱和氯化钠水溶液(15ml)萃取，干燥并真空浓缩。色谱纯化残余物(0.5％乙醚的石油醚溶液)。518：13C-NMR：δ153.4，145.7，142.8，137.0，135.3，124.6，121.5，116.3，106.5，88.1，70.1，67.0，56.4，56.0，45.7，43.8，40.8，39.6，36.4，29.5，28.7，27.0，25.7，25.6，25.4，23.1，21.8，20.5，18.1，17.9，12.1，-5.0，-5.1ppm。
一般方法5(制备例18、19、20)[6→7→9→10，包括6→7→8]
向保持在约-70℃的二氯中间体6(1mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入正丁基锂(1.33ml，1.5M的己烷溶液，2摩尔当量)。然后允许该混合物的温度短时间升高至0℃以保证有效地转化为中间体锂-衍生物7。通过在饱和氯化铵溶液和乙醚之间分配而淬灭反应，对该阶段的混合物进行处理得到中间体8。可选择地，重新冷却7的溶液至-70℃并加入羰基化合物(1.5mmol)。保持同样温度30分钟后，缓慢升温至室温，然后在饱和氯化铵溶液和乙醚之间分配，并经常规后处理得到化合物9。
向保持在约5℃的中间体醇9(约0.4mmol)的干燥二氯甲烷(8ml)溶液中加入Martin′s sulfurane(0.54g，2摩尔当量)。在相同温度下搅拌1小时后，将该反应混合物在乙醚和20％氢氧化钠溶液之间分配。经常规后处理得到产物10。
制备例18：由中间体701和化合物901制备化合物1001
中间体6：601(0.62g，0.97mmol)。
羰基化合物：异丁醛(0.13ml)。
化合物901：13C-NMR：δ＝153.5，142.6，135.4，121.4，116.4，106.4，90.4，80.3，70.0，68.0，67.0，55.9，55.8，45.6，43.8，39.5，36.4，34.5，28.7，27.6，26.3，25.7，25.6，23.1，22.0，21.4，18.1，18.0，17.9，17.2，12.4，-5.0，-5.1ppm。
中间体9：901(0.27g)。
产物10经乙醚-甲醇结晶进一步纯化。
化合物1001：13C-NMR：δ＝153.4，146.0，142.8，135.3，121.5，116.4，106.5，105.4，96.5，78.9，70.1，67.0，56.1，56.0，45.6，43.8，39.6，36.4，28.7，28.4，26.4，25.7，25.6，24.4，23.1，22.1，21.6，20.6，18.1，17.9，12.3，-5.0，-5.1，-5.1ppm。
制备例19：由中间体701制备化合物801
中间体6：601(0.64g)。
化合物801：13C-NMR：δ＝153.4，142.6，135.4，121.4，116.5，106.5，89.0，70.1，68.4，67.0，55.9，55.5，45.6，43.8，39.6，36.4，28.7，27.6，26.4，25.7，25.6，23.1，22.0，21.2，18.1，17.9，12.1，-4.9，-5.1，-5.1ppm。
制备例20：由中间体702制备化合物802
中间体6：602(0.66g)。
化合物802：13C-NMR：δ＝153.4，142.9，135.3，121.5，116.3，106.5，89.1，70.1，69.0，67.1，56.0，55.4，45.8，43.8，39.5，36.4，28.8，27.3，25.7，25.6，23.2，21.7，20.8，18.1，17.9，12.1，-4.9，-5.1，-5.1ppm。
1-溴-3-羟基-3-乙基-戊炔
室温下，在10分钟内向3-羟基-3-乙基-1-戊炔(20mmol)的无水THF(40ml)溶液中加入正丁基锂(42mmol，1.6M的己烷溶液)。搅拌30分钟后，冷却该溶液至-40℃并在20分钟内加入同样冷却至-40℃的溴(1.13ml，3.52g，22mmol)的无水THF(20ml)溶液，随后在1小时内重新加热至25℃。加入乙醚和水后经常规后处理(色谱法：0％至10％乙醚的石油醚溶液)得到标题化合物。
1-溴-3-羟基-3-甲基-1-丁炔
当3-羟基-3-甲基-1-丁炔用作上述制备例的起始原料时，产物为1-溴-3-羟基-3-甲基-1-丁炔。还可以由3-羟基-3-甲基-1-丁炔作为原料，在室温下用硝酸银(0.3当量)的丙酮溶液处理，然后在20分钟后用N-溴代琥珀酰亚胺(1摩尔当量)处理。12小时后加入乙醚，过滤溶液，滤液经常规后处理后蒸馏得到油状物。(b.p.67℃/18mmHg)：13C-NMR：δ＝31.0，31.0，42.6，66.1，84.3ppm。
一般方法6(制备例21至23)[8→10]
向保持在约25℃的中间体8(0.2mmol)的干燥吡咯烷(5ml)溶液中加入侧链结构单元(0.8mmol；4摩尔当量)、CuI(4mg；0.1摩尔当量)和二-三苯基膦-钯二氯化物(7mg；0.05摩尔当量)。在相同温度下搅拌17小时后，在乙醚和饱和氯化铵溶液之间分配该反应混合物，经常规后处理得到10。
制备例21：化合物1003
中间体8：802(66mg，0.11mmol)。
侧链结构单元：1-溴-3-羟基-3-甲基-1-丁炔(75mg)。
化合物1003：13C-NMR：δ＝153.4，142.7，135.4，121.4，116.3，106.5，85.6，80.4，70.1，67.2，67.0，65.4，65.2，55.8，55.4，45.7，43.8，39.2，36.4，31.0，28.8，28.0，27.2，25.7，25.6，23.3，21.7，20.3，18.1，17.9，12.2，-5.0，-5.1，-5.1ppm。
制备例22：化合物1005
中间体8：801(114mg)。
侧链结构单元：1-溴-3-羟基-3-乙基-1-戊炔。
化合物1005：13C-NMR：δ＝153.4，142.4，135.5，121.4，116.5，106.5，85.0，78.5，72.5，70.1，69.3，67.0，64.9，55.8，55.6，45.7，43.7，39.5，36.4，34.1，28.6，28.3，26.3，25.7，25.6，23.1，22.0，20.7，18.1，17.9，12.2，8.3，-5.0，-5.1，-5.1ppm。
制备例23：化合物1007
中间体8：802(118mg)。
侧链结构单元：1-溴-3-羟基-3-乙基-1-戊炔。
化合物1007：13C-NMR：δ＝153.4，142.7，135.4，121.4，116.3，106.5，85.0，78.8，72.5，70.1，69.2，67.0，65.4，55.8，55.4，45.7，43.8，39.2，36.4，34.1，28.8，27.9，27.1，25.7，25.6，23.3，21.7，20.2，18.1，17.9，12.2，8.3，-5.0，-5.1，-5.1ppm。
制备例24：化合物536[2→5]
将四溴甲烷(8789mg，2.65mmol)溶解于无水THF(9ml)中。加入三苯基膦(1800mg，6.8mmol)且在室温下搅拌该反应混合物30分钟。加入化合物202(794mg，1.32mmol)和三乙胺(0.18ml；1.4mmol)的THF(8ml)溶液。在室温下搅拌该反应混合物90分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)淬灭该反应并通过Decalite助滤器过滤。使用戊烷(2×25ml)洗涤滤器。滤液经水(3×15ml)和饱和氯化钠水溶液(15ml)萃取，干燥并真空浓缩。经色谱法(1.5％乙醚的石油醚溶液)纯化残余物并由乙醚-甲醇结晶。
化合物536：1H-NMR：δ＝6.86(d，1H，J＝9.9Hz)，6.45(d，1H)，6.02(dd，1H，J＝9.9Hz和15.3Hz)，5.82(d，1H)，5.76(dd，1H，J＝8.8Hz和15.3Hz)，4.98(m，1H)，4.94(m，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，2.87(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.30(bd，1H)，2.18(m，1H)，2.10-1.00(m，13H)，1.07(d，3H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.56(s，3H)，0.08-0.01(m，12H)ppm。
制备例25：化合物538[2→5]
将化合物202(599mg，1mmol)和溴代三氯代甲烷(0.095ml，1mmol)溶解于DCM(30ml)中并冷却至-20℃。保持-20℃至-10℃，逐滴加入三(二甲基氨基)膦(0.40ml，2.2mmol)的DCM(30ml)溶液。室温搅拌30分钟后加入戊烷(150ml)和水(30ml)。分离有机相，用水(3x25ml)和饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤，干燥，真空浓缩并经色谱法(1％乙醚的石油醚溶液)纯化。
化合物538：1H-NMR：δ＝6.45(d，1H)，6.34(d，1H，J＝10.3Hz)，6.10(dd，1H，J＝10.3Hz和15.0Hz)，5.82(d，1H)，5.69(dd，1H，J＝8.8Hz和15.0Hz)，4.98(m，1H)，4.94(m，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，2.87(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.30(bd，1H)，2.19(m，1H)，2.10-1.13(m，13H)，1.07(d，3H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.56(s，3H)，0.08-0.02(m，12H)ppm。
制备例26：化合物540[2→5]
将环丁基三苯基鏻溴化物(516mg，1.3mmol)悬浮于无水THF(4.5ml)中并冷却至-6℃。加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，1.0ml，1.6mmol)，室温下搅拌该反应混合物20分钟，然后再次冷却至-6℃。加入化合物205(400mg，0.65mmol)和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(42μl，0.13mmol)的溶液并在室温下搅拌混合物3小时。加入水(20ml)和石油醚(100ml)。分离有机相，使用水(3×20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，干燥，真空浓缩并经色谱法(0.5％乙醚的石油醚溶液)纯化。
化合物540：1H-NMR：δ＝6.46(d，1H)，6.00(d，1H，J＝15.7Hz)，5.81(d，1H)，5.33(dd，1H，J＝8.8Hz和15.7Hz)，4.98(t，1H)，4.93(t，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，2.87(m，1H)，2.73(m，4H)，2.55(dd，1H)，2.30(m，1H)，2.22-1.00(m，16H)，1.56(bs，3H)，1.05(d，3H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.56(s，3H)，0.10-0.02(m，12H)ppm。
制备例27：化合物542
烷基-三苯基鏻盐：环戊基-三苯基鏻溴化物(1.40g，3.4mmol)。
中间体2：202(1g，1.67mmol)。
色谱纯化化合物542(2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)。
化合物542：1H-NMR：δ＝6.45(d，1H)，6.02(dd，1H，J＝11.1Hz和14.9Hz)，5.87(m，1H)，5.81(d，1H)，5.37(dd，1H，J＝8.8Hz和11.1Hz)，4.98(t，1H)，4.94(t，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，2.87(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.37-2.24(m，5H)，2.20-1.86(m，4H)，1.83-0.80(m，14H)，1.05(d，3H)，0.90(s，9H)，0.86(s，9H)，0.56(s，3H)，0.08-0.03(m，12H)ppm。
制备例28：化合物544
烷基-三苯基鏻盐：环己基-三苯基鏻溴化物(1.44g，3.4mmol)。
中间体2：202(1g，1.67mmol)。
色谱纯化化合物544(2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)。
化合物544：1H-NMR：δ＝6.45(d，1H)，6.20(dd，1H，J＝10.7Hz和14.9Hz)，5.81(d，1H)，5.70(d，1H，J＝10.7Hz)，5.43(dd，1H，J＝8.4Hz和14.9Hz)，4.97(m，1H)，4.93(m，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，2.86(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.35-0.80(m，25H)，1.04(d，3H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.56(s，3H)，0.08-0.02(m，12H)ppm。
制备例29：化合物546
烷基-三苯基鏻盐：环丙基-三苯基鏻溴化物(766mg，2mmol)。
中间体1：化合物103(573g，1mmol)。
经色谱法纯化(2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)得到1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基硅氧基)-20(R)-亚环丙基甲基-9，10-断-孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物546)。
化合物546：13C-NMR：δ＝153.4，143.3，135.0，125.0，121.6，117.7，116.1，106.4，70.1，67.0，56.8，56.0，45.7，43.8，39.7，39.6，36.4，28.8，27.1，25.7，25.6，23.3，21.9，20.7，18.0，17.9，12.2，1.8，1.7，-4.9，-5.0，-5.1，-5.1ppm。
制备例30：化合物548
烷基-三苯基鏻盐：环丙基-三苯基鏻溴化物(606mg，1.6mmol)。
中间体1：化合物101(458g，0.8mmol)。
经色谱法纯化(2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)得到1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基硅氧基)-20(S)-亚环丙基甲基-9，10-断-孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物548)。
化合物548：13C-NMR：δ＝153.4，143.2，135.1，124.4，121.6，118.2，116.2，106.4，70.1，67.0，56.6，56.3，45.7，43.8，40.2，39.6，36.4，28.8，27.4，25.7，25.6，23.4，22.1，20.3，18.1，17.9，12.0，2.2，1.7，-4.9，-5.0，-5.1ppm。
制备例31：化合物550
向保持在约-70℃的锂-衍生物302(由前体24-二苯基氧膦基-1(S)，3(R)-二-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯(0.21g，0.27mmol)和正丁基锂(0.55ml)制备)的无水THF(2ml)溶液中逐滴加入二乙酮(0.03ml)的无水THF(0.3ml)溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，在室温下保持该反应混合物2小时，使用湿的THF淬灭反应后在乙醚和水之间分配，并经常规后处理得到化合物550：1H-NMR：δ(CDCl3)＝6.45(d，1H)，6.18(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.71(d，1H)，5.43(dd，1H)，4.98(m，1H)，4.93(m，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，2.87(d，1H)，2.54(dd，1H)，2.30(bd，1H)，2.20-1.10(m，18H)，1.05(d，3H)，1.00(m，6H)，0.88(s，9H)，0.86(s，9H)，0.56(s，3H)，0.05(bs，12H)ppm。
制备例32：化合物303
向24-二苯基氧膦基-1(S)，3(R)-二-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯(参见制备例33)(2.4g，3.1mmol)的DCM(5ml)溶液中加入液态二氧化硫(10ml)并在干冰浴中快速冷却。回流搅拌该混合物30分钟(干冰指形冷凝管冷凝)，无需进一步冷却，真空除去溶剂后由乙醚结晶产物得到主要的异构体24-二苯基氧膦基-1(S)，3(R)-二-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯的二氧化硫加成物：1H-NMR：δ(CDCl3)＝7.80-7.65(m，4H)，7.55-7.40(m，6H)，5.34(m，2H)，4.60(m，2H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.92(m，1H)，3.58(bd，1H)，3.04(m，2H)，2.56(m，1H)，2.14(bd，1H)，2.05-1.00(m，15H)，0.88(d，3H)，0.87(bs，18H)，0.55(s，3H)，0.05(bs，12H)ppm。
向搅拌中的保持在约5℃的该加成物(1.8g，2.1mmol)的干燥DCM(30ml)溶液中逐滴加入三氟化硼乙醚化物(1.2ml)。保持3-5℃16小时后，加入5％碳酸氢钠水溶液，随后用乙醚稀释并进行常规后处理(色谱法：25％v∶v丙酮的DCM溶液)得到作为主要产物的一种异构体：24-二苯基氧膦基-3(R)-羟基-1(S)-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯二氧化硫加成物：1H-NMR：δ(CDCl3)＝7.75-7.67(m，4H)，7.48-7.42(m，6H)，5.34(m，2H)，4.68(m，2H)，4.36(bt，1H)，4.21(m，1H)，3.92(bd，1H)，3.58(bd，1H)，3.04(m，2H)，2.57(m，1H)，2.24(bd，1H)，2.00-0.95(m，16H)，0.89(d，3H)，0.87(s，9H)，0.54(s，3H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H)ppm。
搅拌中，于约5℃，使用Dess-Martin periodinane(0.5g)处理该醇(0.61g，0.84mmol)的干燥DCM(10ml)溶液。30分钟后加入5％碳酸氢钠水溶液和10％硫代硫酸钠水溶液并持续搅拌10分钟，随后用乙醚稀释并进行常规后处理(色谱法：25％v∶v丙酮的DCM溶液)得到24-二苯基氧膦基-3-氧代-1(S)-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯二氧化硫加成物的一种异构体。将该酮(0.53g，0.72mmol)溶解于THF-甲醇(2+5ml)中并在冰浴上、在搅拌的条件下用硼氢化钠(43mg)处理。还原完全(15分钟)后，在乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物。
经常规后处理(不进行色谱处理)得到3(S)-羟基化合物与少量已描述的3(R)-羟基化合物的混合物。将该产物在包含悬浮的碳酸氢钠(1.2g)的甲苯(10ml)/水(10ml)中加热回流。冷却后，在乙醚和水之间分配，随后经常规后处理(不进行色谱处理)得到24-二苯基氧膦基-3(S)-羟基-1(S)-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯与少量3(R)-羟基化合物的混合物。用9-乙酰基-蒽(0.02g)和DCM经一般方法7(不进行色谱处理)处理该产物生成5(Z)-异构体。向搅拌中的冰冷却的该产物的干燥DCM(10ml)溶液和2，6-二甲基吡啶(0.2ml)的溶液中加入TBS三氟甲磺酸酯(0.3ml)，反应1小时后，在水和乙醚之间分配该混合物，并经常规后处理(色谱法：25％v∶v丙酮的DCM溶液)得到24-二苯基氧膦基-1(S)，3(S)-二-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯：1H-NMR：δ(CDCl3)＝7.80-7.65(m，4H)，7.50-7.40(m，6H)，6.23(d，1H)，5.94(d，1H)，5.37(bt，1H)，5.34(m，2H)，4.91(bt，1H)，3.93(m，1H)，3.68(m，1H)，3.05(m，2H)，2.78(dd，1H)，2.41(bd，1H)，2.25-0.90(m，15H)，0.93(s，9H)，0.87(s，9H)，0.86(d，3H)，0.46(s，3H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)ppm。
需要时，通过将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，1摩尔当量)滴加到搅拌中的保持在约-70℃的无水THF溶液中并在相同的温度下保持15分钟由该前体制备锂-衍生物303。
制备例33：化合物302
室温下，向搅拌的1(S)，3(R)-二-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯-24-醇(1.17g，1.94mmol)的无水THF(15ml)溶液中加入三光气(0.43g)且随后逐滴加入吡啶(0.5ml)。在相同的温度下90分钟后，在水和乙醚之间分配该混合物并经常规后处理(色谱法：1％v∶v乙醚的石油醚溶液)得到24-氯-1(S)，3(R)-二-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯：13C-NMR：δ(CDCl3)＝153.5，142.8，141.8，135.4，123.5，121.5，116.4，106.4，70.0，67.0，56.2，55.7，45.7，45.5，43.8，40.2，39.6，36.4，28.7，27.4，25.7，25.6，23.3，22.0，19.9，18.1，17.9，12.1，-5.0，-5.1ppm。
向搅拌的、保持在约-70℃的该氯化物(0.81g)的无水THF(7ml)溶液中逐滴加入二苯基磷化锂(0.4M的无水THF溶液，3.5ml)溶液。然后加入数滴水，随后升至室温并真空浓缩得到油状物。将其置于DCM(15ml)中并与5％过氧化氢(水溶液，12ml)一起剧烈搅拌30分钟。在水和乙醚之间分配该混合物并经常规后处理(色谱法：66％v∶v乙酸乙酯的石油醚溶液)得到24-二苯基氧膦基-1(S)，3(R)-二-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯：1H-NMR：δ(CDCl3)＝7.8-7.6(m，4H)，7.5-7.4(m，6H)，6.42(d，1H)，5.77(d，1H)，5.45-5.25(m，2H)，4.96(bs，1H)，4.92(bs，1H)，4.52(m，1H)，4.20(m，1H)，3.07(d，1H)，3.02(d，1H)，2.84(bd，1H)，2.55(dd，1H)，2.27(bd，1H)，2.05-0.90(m，14H)，0.88(s，9H)，0.87(d，3H)，0.86(s，9H)，0.47(s，3H)，0.05(s，12H)ppm。
需要时，通过将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，1摩尔当量)滴加到搅拌中的保持在约-70℃的无水THF溶液中并在相同的温度下保持15分钟由该前体制备锂-衍生物302。
制备例34：化合物534
向保持在约-70℃的锂-衍生物302(由前体24-二苯基氧膦基-1(S)，3(R)-二-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯(0.71g，0.88mmol)和正丁基锂(0.55ml)制备)的无水THF(8ml)溶液中逐滴加入六氟丙酮(1ml约1M的无水THF溶液)。在相同温度下搅拌30分钟后，在室温下保持该反应混合物4小时，随后使用湿的THF淬灭反应，在水和乙醚之间分配该混合物并经常规后处理(色谱法：5％v∶v乙醚的石油醚溶液)得到化合物534：13C-NMR：δ(CDCl3)＝157.3，153.5，142.3，142.2，135.6，121.5，121.4，121.3，120.5，116.6，106.5，70.0，67.0，56.0，55.3，46.0，43.8，40.9，40.2，36.4，28.7，27.4，25.7，25.6，23.2，22.1，19.4，18.1，17.9，12.1，-4.9，-5.0，-5.1，-5.1ppm。
制备例35：化合物205[1→2]
将化合物101(5.00g，8.7mmol)、1-(三苯基亚膦基(phosphoranylidene))-2-丙酮(8.32g，26.1mmol)和甲苯(100ml)的混合物在110℃下搅拌18小时。冷却该反应混合物至室温，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于戊烷(75ml)中，室温搅拌45分钟并经Decalite助滤器过滤。真空浓缩滤液并经色谱法(0-5％v∶v乙醚的石油醚溶液)纯化。
化合物205：1H-NMR：δ＝6.66(dd，1H，J＝8.8Hz和16.1Hz)，6.44(d，1H)，6.00(d，1H，J＝16.1Hz)，5.81(d，1H)，4.98(m，1H)，4.93(m，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，2.88(m，1H)，2.54(dd，1H)，2.38-2.16(m，2H)，2.22(s，3H)，2.10-1.85(m，3H)，1.82-1.18(m，10H)，1.11(d，3H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.57(s，3H)，0.08-0.02(m，12H)。
一般方法7(制备例101→126，128)[a→b(B＝CH2)]
将a型5E-维生素D中间体(0.1mmol)、三线态敏化剂(0.01g)和三乙胺(0.05ml)在5ml溶剂中的溶液置于Pyrex烧瓶中，在约20℃下经高压紫外灯(TQ180Z2型(Hanau))的光线照射30分钟(根据中间体a的量按比例增减时间)。真空部分浓缩反应混合物(使用蒽时，先过滤)并经色谱法纯化得到b型中间体。
制备例101：化合物519
a型中间体：501(1.29g，2.06mmol)。
敏化剂：蒽(0.65g)。
溶剂：DCM(100ml)。
照射：使用TQ718Z2灯照射35分钟。
化合物519：1H-NMR：δ＝6.23(d，1H)，6.13(dd，1H，J＝11.1Hz和14.9Hz)，6.00(d，1H)，5.75(d，1H，＝11.1Hz)，5.40(dd，1H，J＝8.8Hz和14.9Hz)，5.17(m，1H)，4.85(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.82(m，1H)，2.44(dd，1H)，2.21(dd，1H)，2.11(m，1H)，1.74(bs，3H)，1.73(bs，3H)，2.03-1.14(m，13H)，1.04(d，3H)，0.87(s，18H)，0.55(s，3H)，0.05(m，12H)ppm。
制备例102：化合物521
a型中间体：502(63mg)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽。
溶剂：DCM。
化合物521：1H-NMR与结构相符。
制备例103：化合物523
a型中间体：503(0.38g)。
敏化剂：蒽(0.32g)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0.5％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物523。
化合物523：1H-NMR：δ＝6.22(d，J＝11.2Hz，1H)，6.11(dd，J＝14.9Hz，J＝10.7Hz，1H)，6.00(d，J＝11.2Hz，1H)，5.76(d，J＝10.7Hz，1H)，5.41(dd，J＝9.6Hz，J＝14.9Hz，1H)，5.17(m，1H)，4.86(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.80(m，1H)，2.43(dd，J＝3.8Hz，J＝13.0Hz，1H)，2.20(dd，J＝7.5Hz，J＝13.0Hz，1H)，2.15-1.0(m，14H)，1.75(bs，3H)，1.72(bs，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.86(s，9H)，0.49(s，3H)，0.05(bs，12H)ppm。
制备例104：化合物524
a型中间体：504(61mg)。
敏化剂：蒽(0.05g)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0-2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物524。
化合物524：1H-NMR：δ＝6.33(bd，J＝10.3Hz，1H)，6.22(d，J＝11.2Hz，1H)，6.11(dd，J＝10.3Hz，J＝15.3Hz，1H)，6.01(d，J＝11.2Hz，1H)，5.55(dd，J＝15.3Hz，J＝8.8Hz，1H)，5.17(bs，1H)，4.86(bs，1H)，4.18(m，1H)，2.81(m，1H)，2.44(m，1H)，2.25-1.0(m，20H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(s，18H)，0.55(s，3H)，0.05(bs，12H)ppm。
制备例105：化合物525
a型中间体：505(0.24g)。
敏化剂：蒽(0.23g)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0-2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物525。
化合物525：1H-NMR：δ＝6.35(bd，J＝10.3Hz，1H)，6.22(bd，J＝11.5Hz，1H)，6.08(dd，J＝10.3Hz，J＝15.4Hz，1H)，6.00(d，J＝11.5Hz，1H)，5.55(dd，J＝9.4Hz，J＝15.4Hz，1H)，5.17(bd，1H)，4.86(bd，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.80(bd，J＝12.2Hz，1H)，2.43(dd，J＝3.6，J＝13.0Hz，1H)，2.20(dd，J＝7.3Hz，J＝13.0Hz，1H)，2.15-1.0(m，18H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.87(s，9H)，0.50(s，3H)，0.05(bs，12H)ppm。
制备例106：化合物526
a型中间体：506(0.4g)。
敏化剂：蒽(0.34g)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0.5％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物526。
化合物526：1H-NMR：δ＝6.22(d，J＝11.2Hz，1H)，6.00(d，J＝11.2Hz，1H)，5.84(dd，J＝15Hz，3＝10.7Hz，1H)，5.65(m，1H)，5.34(dd，J＝15Hz，J＝8.7Hz，1H)，5.17(bs，1H)，4.85(bs，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.69(m，5H)，2.44(m，1H)，2.25-1.10(m，17H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，0.87(s，18H)，0.54(s，3H)，0.05(bs，12H)ppm。
制备例107：化合物527
a型中间体：507(0.38g)。
敏化剂：蒽(0.32g)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0.5％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物527。
化合物527：13C-NMR：δ＝148.2，142.3，140.9，137.5，134.7，123.5，123.0，120.9，117.6，110.9，71.9，67.3，56.7，56.0，45.8，45.7，44.6，40.6，39.7，31.0，29.7，28.7，27.1，25.7，25.6，23.2，21.8，21.3，18.0，17.9，16.9，12.0，-4.9，-5.0，-5.3ppm。
制备例108：化合物528
a型中间体：510(0.15g)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽(0.02g)。
溶剂：DCM。
化合物528：1H-NMR与结构相符。
制备例109：化合物529
a型中间体：511(24mg，0.04mmol)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽。
溶剂：甲苯。
化合物529：1H-NMR与结构相符。
制备例110：化合物530
a型中间体：514(125mg，0.2mmol)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽。
溶剂：DCM。
化合物530：1H-NMR与结构相符。
制备例111：化合物531
a型中间体：515(17mg)。
敏化剂：蒽(0.01g)。
溶剂：甲苯(2ml)。
化合物531：1H-NMR与结构相符。
制备例112：化合物532
a型中间体：516(90mg)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽。
溶剂：DCM。
化合物532：1H-NMR与结构相符。
制备例113：化合物533
a型中间体：517(0.10g，0.16mmol)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽。
溶剂：DCM。
化合物533：1H-NMR：δ＝6.23(d，1H)，6.03(d，1H，J＝15.6Hz)，6.01(d，1H)，5.88(dd，1H，J＝8.4Hz和15.6Hz)，5.17(m，1H)，4.86(m，1H)，4.78(m，1H)，4.72(m，1H)，4.37(m，1H)，4.18(m，1H)，2.83(m，1H)，2.45(dd，1H)，2.30-2.06(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.07(d，3H)，0.87(s，18H)，1.93-0.80(m，12H)，0.67(m，2H)，0.56(s，3H)，0.41(m，2H)，0.05(m，6H)，0.04(m，6H)ppm。
制备例114：化合物520
a型中间体：518(57mg)。
敏化剂：蒽(0.05g)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0.5％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物520。
化合物520：1H-NMR：δ＝6.87(d，J＝9.9Hz，1H)，6.22(d，J＝11.2Hz，1H)，6.00(d，J＝11.2Hz，1H)，6.01(dd，J＝9.9Hz，J＝15.3Hz，1H)，5.81(dd，J＝15.3Hz，J＝9.5Hz，1H)，5.17(bm，1H)，4.85(bm，1H)，4.36(m，1H)，4.19(m，1H)，2.81(bm，1H)，2.44(dd，1H)，2.2-1.0(m，15H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(bs，18H)，0.50(s，3H)，0.05(bs，12H)ppm。
制备例115：化合物1002
a型中间体：1001(104mg，0.17mmol)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽。
溶剂：叔丁基甲基醚。
化合物1002：1H-NMR与结构相符。
制备例116：化合物1004
a型中间体：1003(41mg)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽(10mg)。
溶剂：甲苯(4ml)。
化合物1004：1H-NMR：δ＝6.23(d，1H)，6.00(d，1H)，5.17(m，1H)，4.85(m，1H)，4.37(m，1H)，4.18(m，1H)，2.82(m，1H)，2.44(dd，1H)，1.52(s，6H)，1.17(d，3H)，0.87(s，18H)，2.38-0.80(m，16H)，0.56(s，3H)，0.05(s，6H)，0.04(s，6H)ppm。
制备例117：化合物1006
a型中间体：1005(70mg，0.1mmol)。
敏化剂：蒽(80mg)。
溶剂：DCM。
化合物1006：13C-NMR：δ＝148.1，140.0，135.2，122.8，118.0，111.0，85.1，78.4，72.5，71.7，69.3，67.3，64.8，55.7，55.5，45.8，45.5，44.6，39.5，34.1，28.6，28.3，26.4，25.6，25.6，23.0，21.9，20.7，18.0，17.9，12.2，8.3，-4.9，-5.0，-5.3ppm。
制备例118：化合物1008
a型中间体：1007(68mg，0.1mmol)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽。
溶剂：DCM。
化合物1008：1H-NMR：δ＝6.23(d，1H)，6.00(d，1H)，5.17(m，1H)，4.85(m，1H)，4.37(m，1H)，4.18(m，1H)，2.83(m，1H)，2.44(dd，1H)，1.17(d，3H)，1.03(t，6H)，0.87(s，18H)，2.38-0.80(m，20H)，0.56(s，3H)，0.05(m，6H)，0.04(m，6H)ppm。
制备例119：化合物537
a型中间体：536(150mg)。
敏化剂：蒽(0.112g)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0-2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物537。
化合物537：1H-NMR与结构相符。
制备例120：化合物539
a型中间体：538(76mg)。
敏化剂：蒽(60mg)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0-2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物539。
化合物539：1H-NMR：δ＝6.34(d，1H，J＝10.3Hz)，6.22(d，1H)，6.09(dd，1H，J＝10.3Hz和14.9Hz)，6.01(d，1H)，5.69(dd，1H，＝8.8Hz和14.9Hz)，5.17(m，1H)，4.85(d，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.82(m，1H)，2.44(dd，1H)，2.25-2.10(m，2H)，2.05-1.10(m，13H)，1.06(d，3H)，0.87(s，9H)，0.87(s，9H)，0.55(s，3H)，0.07-0.03(m，12H)ppm。
制备例121：化合物541
a型中间体：540(120mg)。
敏化剂：蒽(115mg)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0-2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物541。
化合物541：1H-NMR：δ＝6.23(d，1H)，6.00(d，1H)，5.99(d，1H，J＝15.6Hz)，5.33(dd，1H，J＝8.8Hz和15.6Hz)，5.17(m，1H)，4.85(bd，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.87-2.60(m，5H)，2.44(dd，1H)，2.21(dd，1H)，2.16-1.10(m，16H)，1.55(bs，3H)，1.04(d，3H)，0.87(bs，18H)，0.55(s，3H)，0.07-0.03(m，12H)ppm。
制备例122：化合物543
a型中间体：542(300mg)。
敏化剂：蒽(200mg)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0-2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物543。
化合物543：1H-NMR：δ＝6.23(d，1H)，6.01(d，1H)，6.01(dd，1H，J＝1.1Hz和14.9Hz)，5.86(m，1H)，5.36(dd，1H，J＝8.8Hz和14.9Hz)，5.16(m，1H)，4.85(d，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.82(m，1H)，2.44(dd，1H)，2.37-0.80(m，23H)，1.04(d，3H)，0.87(s，18H)，0.55(s，3H)，0.07-0.03(m，12H)ppm。
制备例123：化合物545
a型中间体：544(214mg)。
敏化剂：蒽(150mg)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0-2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化化合物543。
化合物545：1H-NMR：δ＝6.23(d，1H)，6.19(dd，1H，J＝10.7Hz和14.9Hz)，6.00(d，1H)，5.69(d，1H，J＝10.7Hz)，5.43(dd，1H，J＝8.4Hz和14.9Hz)，5.17(m，1H)，4.85(d，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.81(m，1H)，2.44(dd，1H)，2.32-0.80(m，25H)，1.04(d，3H)，0.87(s，18H)，0.54(s，3H)，0.07-0.03(m，12H)ppm。
制备例124：化合物547
a型中间体：546(217mg)。
敏化剂：蒽(214mg)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0-2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化得到1(S)，3(R)-二(叔-丁基二甲基硅氧基)-20(R)-亚环丙基甲基-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物547)。
化合物547；1H-NMR：δ＝6.22(d，1H)，6.00(d，1H)，5.62(m，1H)，5.17(m，1H)，4.86(bd，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.79(m，1H)，2.44(dd，1H)，2.28(m，1H)，2.20(dd，1H)，2.02-0.80(m，17H)，0.96(d，3H)，0.87(s，9H)，0.87(s，9H)，0.45(s，3H)，0.09-0.02(m，12H)ppm。
制备例125：化合物549
a型中间体：546(175mg)。
敏化剂：蒽(157mg)。
溶剂：DCM。
经色谱法(0-2％v∶v，乙醚的石油醚溶液)纯化得到1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基硅氧基)-20(S)-亚环丙基甲基-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物549)。
化合物549：1H-NMR：δ＝6.23(d，1H)，6.01(d，1H)，5.61(m，1H)，5.17(m，1H)，4.86(bd，1H)，4.37(m，2H)，4.19(m，1H)，2.82(m，1H)，2.44(dd，1H)，2.32(m，1H)，2.21(dd，1H)，2.06-0.80(m，17H)，1.07(d，3H)，0.87(s，9H)，0.87(s，9H)，0.56(s，3H)，0.07-0.03(m，12H)ppm。
制备例126：化合物551
a型中间体：550(0.07g)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽(0.01g)。
溶剂：DCM(7ml)。
化合物551：1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.22(d，1H)，6.17(dd，1H)，6.00(d，1H)，5.70(d，1H)，5.43(dd，1H)，5.16(bd，1H)，4.85(bd，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.79(dd，1H)，2.43(dd，1H)，2.25-1.15(m，19H)，1.04(d，3H)，1.00(m，6H)，0.86(bs，18H)，0.54(s，3H)，0.05(bs，12H)ppm。
制备例127：化合物552
向保持在约-70℃的锂-衍生物303(由前体24-二苯基氧膦基-1(S)，3(S)-二-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯(0.13g，0.16mmol)和正丁基锂(0.1ml)制备)的无水THF(2ml)溶液中逐滴加入二乙基酮(0.025ml)的无水THF(0.25ml)溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，该反应混合物在室温下保持2小时，然后在40℃保持1小时，随后使用湿的THF淬灭反应，在水和乙醚之间分配并经常规后处理(色谱法：20％v∶v甲苯的石油醚溶液)得到化合物552：1H-NMR与结构相符。
制备例128：化合物535
a型中间体：534(0.09g)。
敏化剂：9-乙酰基-蒽(0.01g)。
溶剂：DCM(7ml)。
化合物535：1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.96(d，1H)，6.43(t，1H)，6.22(d，1H)，6.19(dd，1H)，6.01(d，1H)，5.15(m，1H)，4.84(d，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，2.82(d，1H)，2.41(dd，1H)，2.40-2.15(m，2H)，2.0-1.15(m，13H)，1.15(d，3H)，0.87(s，9H)，0.86(s，9H)，0.57(s，3H)，0.05(s，6H)，0.04(s，6H)ppm。
一般方法8(实施例4、14-18、23、25-27、29和36)
向保持在约25℃的适当甲硅烷基保护的中间体(约0.1mmol)的乙酸乙酯溶液(约0.3ml)和乙腈(4ml)的混合物中加入(通过塑料滴管)40％氢氟酸水溶液(0.5ml，约10mmol)。在相同温度下剧烈搅拌1小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和3N氢氧化钠(与pH试纸呈碱性反应)溶液之间分配，然后经常规后处理得到化合物I。
一般方法9(实施例1-3、5-13、28、30-33)
向适当甲硅烷基保护的中间体(0.1mmol)的THF(4ml)溶液中加入固体TBA-氟化物三水合物(0.13g，约0.4mmol)，并加热该溶液至60℃保持1小时。冷却后(当在放大工艺中THF体积超过30ml时，真空部分浓缩)，加入0.2M碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。经常规后处理得到混合物I。
实施例1：1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化 合物1)
在氩气中，于60℃加热519(2.1g，3.36mmol)和四正丁基氟化铵三水合物(5.42g，17.2mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液60分钟。冷却并真空浓缩后，在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配该反应混合物。有机相经水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经色谱法(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化。真空浓缩包含标题化合物的级分得到油状物，在甲酸甲酯中得无色结晶。化合物1：13C-NMR：δ＝147.7，143.1，138.2，132.9，132.8，125.3，125.0，124.3，17.1，111.8，70.8，66.9，56.4，45.9，45.3，42.9，40.5，40.4，29.1，27.8，25.9，23.6，22.3，20.8，18.2，12.3ppm。
实施例2：1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(Z)，24-五烯(化 合物2)
甲硅烷基保护的中间体：521(32mg，0.05mmol)。
化合物2：13C-NMR：δ＝147.7，143.1，136.0，134.8，132.9，125.0，121.9，120.6，117.1，111.7，70.8，66.9，56.6，56.4，45.9，45.3，42.9，40.5，34.7，29.1，27.4，26.4，23.6，22.3，20.8，18.1，12.4ppm。
实施例3：1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-20(S)-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24- 五烯(化合物3)
甲硅烷基保护的中间体：523(135mg，0.22mmol)。
经色谱法(40％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物3。
化合物3：13C-NMR：δ＝147.7，143.4，138.6，132.8，132.5，125.3，125.0，124.3，116.9，111.8，70.9，66.9，56.9，56.2，46.0，45.3，42.9，40.9，39.7，29.1，27.3，25.9，23.5，22.1，21.5，18.3，12.2ppm。
实施例4：1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-环-胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物4)
甲硅烷基保护的中间体：524(36mg)。
经色谱法(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物4。
化合物4：1H-NMR：δ＝6.37(d，J＝11Hz，1H)，6.34(bd，J＝10Hz，1H)，6.11(dd，J＝10Hz，J＝15Hz，1H)，6.01(d，J＝11Hz，1H)，5.56(dd，J＝9Hz，J＝15Hz，1H)，5.32(bs，1H)，5.00(bs，1H)，4.43(m，1H)，4.23(m，1H)，2.83(dd，J＝4Hz，J＝11Hz，1H)，2.59(dd，J＝4Hz，J＝13Hz 1H)，2.31(dd，J＝6Hz，J＝13Hz，1H)，2.2-1.2(m，16H)，1.10(m，4H)，1.07(d，J＝7Hz，3H)，0.58(s，3H)ppm。
实施例5：1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-环-20(S)-胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)24-五烯(化合物5)
甲硅烷基保护的中间体：525(165mg，0.26mmol)。
经色谱法(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物5。
化合物5：13C-NMR：δ＝147.7，143.2，139.5，132.9，127.1，125.0，123.9，119.1，117.0，111.8，70.8，66.8，56.9，56.2，46.0，45.3，42.9，40.7，39.8，29.1，27.3，23.5，22.1，21.3，12.3，2.4，2.2ppm。
实施例6：1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-桥亚甲基-胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物6)
甲硅烷基保护的中间体：526(348mg，0.55mmol)。
用甲酸甲酯从粗产物中直接结晶分离，省略色谱法步骤。
化合物6：13C-NMR：δ＝147.6，143.1，142.8，137.2，133.0，125.0，123.9，121.0，117.1，111.8，70.8，66.9，56.4，56.4，45.9，45.3，42.9，40.4，40.4，31.3，29.9，29.1，27.8，23.6，22.2，20.8，17.2，12.3ppm。
实施例7：1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-桥亚甲基-20(S)-胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物7)
甲硅烷基保护的中间体：527(150mg，0.23mmol)。
经色谱法(40％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物7。
化合物7：13C-NMR：δ＝147.7，143.3，142.6，137.6，132.8，125.0，123.8，121.1，116.9，111.8，70.9，66.9，56.9，56.2，46.0，45.3，42.9，40.8，39.8，31.3，29.9，29.1，27.3，23.5，22.1，21.5，17.1，12.2ppm。
实施例8：1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(E)-五 烯(化合物9)
甲硅烷基保护的中间体：528(148mg，0.23mmol)。
用甲酸甲酯结晶纯化化合物9
化合物9：1H-NMR：(在六氘代丙酮中)δ＝6.29(d，1H)，6.25(dd，1H，J＝11.1Hz和15.1Hz)，6.09(d，1H)，5.99(d，1H，J＝11.1Hz)，5.52(dd，1H，J＝8.8Hz和15.1Hz)，5.31(m，1H)，4.86(m，1H)，4.39(m，1H)，4.17(m，1H)，3.96(d，2H)，3.86(d，OH)，3.68(t，OH)，3.62(d，OH)，2.87(m，1H)，2.50(dd，1H)，2.29(dd，1H)，2.20(m，1H)，1.72(bs，3H)，2.10-1.20(m，13H)，1.08(d，3H)，0.60(s，3H)ppm。
实施例9：1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断-20(S)-胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(E)-五烯(化合物10)
甲硅烷基保护的中间体：529(0.126g，0.2mmol)。
化合物10：13C-NMR：δ＝147.7，143.2，141.8，134.5，132.9，125.5，125.0，123.4，117.0，111.8，70.9，68.7，66.8，56.8，56.2，46.0，45.3，42.9，41.0，39.8，29.1，27.2，23.5，22.1，21.3，14.2，12.3ppm。
实施例10：1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(Z)- 五烯(化合物11)
甲硅烷基保护的中间体：530(24mg，0.04mmol)。
化合物11：1H-NMR：δ＝6.38(d，1H)，6.22(dd，1H，J＝11.1Hz和14.9Hz)，6.01(d，1H)，5.88(d，1H，J＝11.1Hz)，5.51(dd，1H，3＝8.8Hz和14.9Hz)，5.32(m，1H)，5.00(m，1H)，4.43(m，1H)，4.24(s，2H)，4.22(m，1H)，2.83(m，1H)，2.60(dd，1H)，2.31(dd，1H)，2.13(m，1H)，1.85(bs，3H)，1.05(d，3H)，2.08-0.80(m，16H)，0.56(s，3H)ppm。
实施例11：1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断-20(S)-胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(Z)-五烯(化合物12)
甲硅烷基保护的中间体：531(17mg，0.03mmol)。
化合物12：1H-NMR：δ＝6.37(d，1H)，6.20(dd，1H，J＝11.1Hz和14.9Hz)，6.01(d，1H)，5.89(d，1H，J＝11.1Hz)，5.52(dd，1H，J＝9.5Hz和14.9Hz)，5.33(m，1H)，5.00(m，1H)，4.43(m，1H)，4.24(s，2H)，4.22(m，1H)，2.81(m，1H)，2.60(dd，1H)，2.31(dd，1H)，1.86(bs，3H)，0.94(d，3H)，2.20-0.80(m，17H)，0.50(s，3H)ppm。
实施例12：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-甲基-5-乙基-5-羟基-1(E)，3(E)-庚二 烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物13)
甲硅烷基保护的中间体：532(90mg，0.13mmol)。
化合物13：13C-NMR：δ＝147.7，143.0，140.2，137.5，133.0，125.0，124.6，124.0，117.1，111.8，78.4，70.8，66.8，56.4，56.4，46.0，45.3，42.9，40.5，40.4，31.8，29.1，27.7，23.6，22.3，20.6，14.2，13.5，12.3，7.7ppm。
实施例13：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-环丙基-1(E)，3-丁二烯基)-9，10-断孕 甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物14)
甲硅烷基保护的中间体：533(0.10mg，0.16mmol)。
用甲酸甲酯结晶纯化化合物14。
化合物14：13C-NMR：δ＝147.8，147.7，143.1，137.0，133.0，129.9，125.0，117.1，111.8，110.5，70.8，66.9，56.5，56.4，46.0，45.3，42.9，40.4，40.3，29.1，27.6，23.6，22.2，20.6，12.8，12.3，5.5ppm。
实施例14：1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，24-四烯-22-炔 (化合物15)
甲硅烷基保护的中间体：1002(100mg，0.16mmol)。
经色谱法(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物15。
化合物15：13C-NMR：δ＝147.4，146.1，142.6，132.9，124.7，117.0，111.6，105.4，96.4，78.9，70.6，66.6，56.1，55.8，45.6，45.1，42.7，39.5，28.8，28.3，26.3，24.4，23.2，22.1，21.6，20.5，12.3ppm。
实施例15：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-甲基-5-羟基-1，3-己二炔基)-9，10-断 孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物16)
甲硅烷基保护的中间体：1004(41mg，0.06mmol)。
化合物16：13C-NMR：δ＝147.7，142.7，133.2，124.9，117.1，111.8，85.8，80.6，70.8，67.4，66.8，65.6，65.4，55.9，55.6，45.9，45.2，42.9，39.3，31.2，29.1，28.2，27.3，23.5，21.9，20.5，12.4ppm。
实施例16：1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(5-乙基-5-羟基-1，3-庚二炔基)-9，10-断 孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物17)
甲硅烷基保护的中间体：1006(66mg，0.1mmol)
化合物17：13C-NMR：δ＝147.6，142.4，133.4，124.8，117.4，111.9，85.1，78.8，72.7，70.9，69.4，66.9，65.3，55.9，55.8，45.9，45.3，42.9，39.6，34.3，29.0，28.4，26.3，23.3，22.2，21.0，12.5，8.5ppm。
实施例17：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-乙基-5-羟基-1，3-庚二炔基)-9，10-断 孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物18)
甲硅烷基保护的中间体：1008(69mg，0.1mmol)
化合物18：13C-NMR：δ＝147.7，142.7，133.2，124.9，117.1，111.8，85.2，79.0，72.7，70.8，69.4，66.9，65.6，55.9，55.6，45.9，45.3，42.9，39.3，34.3，29.1，28.2，27.3，23.5，22.0，20.4，12.4，8.5ppm。
实施例18：1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(4，4-二溴-1，3-丁二烯-1-基)-9，10-断-孕 甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物8)
甲硅烷基保护的中间体：520(75mg，0.1mmol)
色谱纯化化合物8(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)。
化合物8：13C-NMR：δ＝147.4，145.7，142.6，137.0，132.9，124.7，124.7，116.9，111.6，88.1，70.6，66.6，56.4，55.9，45.7，45.0，42.7，40.7，39.5，28.8，26.9，23.2，21.8，20.5，12.1ppm。
实施例19：1(S)-氟-3(R)-羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯 (化合物21)
经一般方法8(但是将反应时间延长至5小时)，将化合物522(0.8g，2.1mmol)脱甲硅烷化成相应的醇，8-β-羟基-desAB-胆甾-22(E)，24-二烯。使用Dess-Martin periodinane(0.7g)处理保持在约5℃的搅拌的该醇(0.39g，1.5mmol)的干燥DCM(10ml)溶液。30分钟后加入5％碳酸氢钠水溶液和10％硫代硫酸钠水溶液并持续搅拌10分钟，随后用乙醚稀释并进行常规后处理得到相应的酮，8-氧代-desAB-胆甾-22(E)，24-二烯。将该酮(67mg，0.25mmol)的THF(3ml)溶液缓慢地加入保持在约-70℃的膦氧化物II(A＝F，B＝CH2)(0.5mmol)的锂-衍生物(用1当量正丁基锂就地生成)的无水THF(4ml)溶液中。在相同温度下搅拌2小时并升至室温后，使用湿的乙醚淬灭反应并经常规后处理(色谱法：2％v∶v乙醚的石油醚溶液)得到化合物21的TBS衍生物。用一般方法9脱甲硅烷化生成化合物21。
化合物21：1H-NMR与结构相符。
实施例20：1(S)，3(R)-二羟基-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7(E)，22(E)，24-四烯(化 合物22)
经一般方法8(但是将反应时间延长至5小时)，将化合物522(0.8g，2.1mmol)脱甲硅烷化成相应的醇，8-β-羟基-desAB-胆甾-22(E)，24-二烯。使用Dess-Martin periodinane(0.7g)处理保持在约5℃的搅拌的该醇(0.39g，1.5mmol)的干燥DCM(10ml)溶液。30分钟后加入5％碳酸氢钠水溶液和10％硫代硫酸钠水溶液并持续搅拌10分钟，随后用乙醚稀释并进行常规后处理得到相应的酮，8-氧代-desAB-胆甾-22(E)，24-二烯。将该酮(67mg，0.25mmol)的THF(3ml)溶液缓慢地加入保持在约-70℃的膦氧化物II(A＝O-TBS，B＝H2)(0.5mmol)的锂新生物(用1当量正丁基锂就地生成)的无水THF(4ml)溶液中。在相同温度下搅拌2小时并升至室温后，使用湿的乙醚淬灭反应并经常规后处理(色谱法：2％v∶v乙醚的石油醚溶液)得到化合物22的二-TBS衍生物。用一般方法9脱甲硅烷化生成化合物22。
化合物22：1H-NMR与结构相符。
实施例21：1(S)，3(S)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯 (化合物23)
该化合物按照与化合物29类似的方式用5型中间体制备，所述中间体是通过用丙酮代替二乙基酮按照类似于化合物552的方法获得的。
化合物23：1H-NMR与结构相符。
实施例22：1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16，22(E)，24-六 烯(化合物24)
该化合物与化合物1(实施例1)的制备类似，但使用2a型中间体开始进行反应(制备例1和101)，该中间体按照与W09100855中由101制备202所述类似的方式由104制备。
化合物24：1H-NMR与结构相符。
实施例23：1(S)，3(R)-二羟基-26，26，26，27，27，27-六氟-9，10-断胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物25)
甲硅烷基保护的中间体：535(55mg)。
色谱法：50％v∶v乙酸乙酯的石油醚溶液。
化合物25：1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.96(d，1H)，6.43(t，1H)，6.35(d，1H)，6.18(dd，1H)，6.01(d，1H)，5.31(bs，1H)，4.98(bs，1H)，4.41(m，1H)，4.22(m，1H)，2.80(dd，1H)，2.57(dd，1H)，2.30(m，2H)，2.05-1.20(m，8H)，1.10(d，3H)，0.58(s，3H)ppm。
实施例24：包含化合物1的胶囊
将化合物1溶解于花生油中形成终浓度10μg化合物1/ml油的溶液。将10重量份的明胶、5重量份的甘油，0.08重量份的山梨酸钾和14重量份的蒸馏水混合并加热形成软明胶胶囊。然后向其中填充100μl化合物1的油溶液，从而使每粒胶囊包含1μg的化合物1。
实施例25：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4，4-二溴-1，3-丁二烯-1-基)-9，10-断-孕 甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物27)
甲硅烷基保护的中间体：537(101mg，0.13mmol)。
经色谱法(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物27。
化合物27：13C-NMR：δ＝147.7，145.3，142.7，137.3，133.2，125.0，124.9，117.3，111.8，88.3，70.8，66.9，56.2，55.8，46.0，45.3，42.9，40.6，40.3，29.0，27.6，23.5，22.3，20.0，12.3ppm。
实施例26：1(S)，3(R)-二羟基-26，27-二甲基-9，10-断胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物28)
甲硅烷基保护的中间体：551(70mg)。
经色谱法纯化化合物28：50％v∶v乙酸乙酯的石油醚溶液。
化合物28：13C-NMR(CDCl3)：δ＝147.4，143.9，142.9，138.4，132.7，124.8，123.9，122.7，116.9，111.6，70.6，66.7，56.2，56.2，45.7，45.1，42.7，40.3，40.2，29.3，28.9，27.6，23.6，23.4，22.1，20.6，13.2，12.4，12.1ppm。
实施例27：1(S)，3(S)-二羟基-26，27-二甲基-9，10-断胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物29)
甲硅烷基保护的中间体：552(25mg)。
经色谱法纯化化合物30：50％v∶v乙酸乙酯的石油醚溶液。
化合物29：1H-NMR：δ＝6.42(d，1H)，6.17(dd，1H)，6.00(d，1H)，5.70(d，1H)，5.43(dd，1H)，5.28(bd，1H)，4.98(d，1H)，4.29(m，1H)，4.03(m，1H)，2.84(dd，1H)，2.64(bd，1H)，2.55(dd，1H)，2.43(dd，1H)，2.20-1.15(m，19H)，1.04(d，3H)，1.00(m，6H)，0.56(s，3H)ppm。
实施例28：1(S)，3(R)-二羟基-24-甲基-26，27-桥亚甲基-9，10-断胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物30)
甲硅烷基保护的中间体：541(47mg，0.072mmol)。
经色谱法(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物30。
化合物30：1H-NMR：δ＝6.38(d，1H)，6.01(d，1H)，5.99(d，1H，J＝15.7Hz)，5.33(m，1H)，5.32(m，1H)，5.00(m，1H)，4.43(m，1H)，4.23(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.79-2.65(m，4H)，2.60(dd，1H)，2.31(dd，1H)，2.22-1.16(m，18H)，1.56(bs，3H)，1.05(d，3H)，0.57(s，3H)ppm。
实施例29：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4，4-二氯-1，3-丁二烯-1-基)-9，10-断-孕 甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物31)
甲硅烷基保护的中间体：539(70mg，0.10mmol)。
经色谱法(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物31。
化合物31：13C-NMR：δ＝147.7，144.6，142.6，133.2，129.2，124.9，122.4，118.9，117.3，111.8，70.8，66.9，56.3，55.9，46.0，45.3，42.9，40.6，40.3，29.0，27.6，23.5，22.3，20.2，12.3ppm。
实施例30：1(S)，3(R)-二羟基-26，27-桥亚乙基-9，10-断胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物32)
甲硅烷基保护的中间体：543(300mg，0.46mmol)。
经色谱法(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物32。
化合物32：13C-NMR：δ＝147.6，145.1，143.1，137.6，132.9，125.7，125.0，120.4，117.1，111.8，70.8，66.8，56.4，45.9，45.2，42.8，40.5，40.4，33.9，29.3，29.1，27.8，26.4，26.3，23.6，22.2，20.8，12.3ppm。
实施例31：1(S)，3(R)-二羟基-26，27-桥亚丙基-9，10-断胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物33)
甲硅烷基保护的中间体：545(200mg，0.30mmol)。
经色谱法(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物22。
化合物33：13C-NMR：δ＝147.6，143.1，140.9，138.5，132.9，125.0，123.6，122.1，117.1，111.8，70.8，66.9，56.5，56.4，46.0，45.3，42.9，40.4，37.2，29.2，29.1，28.4，27.8，27.7，26.9，23.6，22.3，20.7，12.3ppm。
实施例32：1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-亚环丙基甲基-9，10-断-孕甾 -5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物34)
甲硅烷基保护的中间体：547(143mg，0.24mmol)。
经色谱法(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物34。
化合物34：13C-NMR：δ＝147.7，143.4，132.8，125.1，125.0，118.0，116.9，111.8，70.9，66.9，56.9，56.1，46.0，45.3，42.9，39.9，39.8，29.2，27.3，23.6，22.1，20.9，12.4，2.1，1.9ppm。
实施例33：1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-亚环丙基甲基-9，10-断-孕甾 -5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物35)
甲硅烷基保护的中间体：549(111mg，0.18mmol)。
经色谱法(50％v∶v，乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化化合物35。
化合物35：13C-NMR：δ＝147.7，143.2，132.9，125.0，124.5，118.5，117.0，111.7，70.8，66.9，56.8，56.4，45.9，45.3，42.9，40.4，39.7，29.1，27.5，23.6，22.3，20.5，12.2，2.3，1.9ppm。
实施例36：20-表-1(S)，3(R)-二羟基-26，26，26，27，27，27-六氟-9，10-断胆甾 -5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物36)
该化合物的制备类似于化合物25(实施例23)，但使用20-表-1(S)，3(R)-二-TBS-氧-9，10-断-胆-5(E)，7(E)，10(19)，22(E)-四烯-24-醇开始反应。
化合物36：1H-NMR与结构相符。

Claims (23)

1.式I化合物及其前药以及立体异构体形式
Figure A2003801019310002C1
其中：
R1和R2可以相同或不同，表示卤素、(C1-C6)烃基，其任选地被一或两个羟基或一个或多个氟原子取代，
或者，R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成(C3-C6)碳环，
或者，R1和R2其中之一与R3合在一起形成一个直连键，从而构成一个三键，
或者，R1和R2均表示氢；
当R3没有与R1和R2其中之一形成直连键时，其表示氢或(C1-C3)烃基；
X表示(E)-乙烯、(Z)-乙烯、亚乙炔基或一个键；
Y和Z独立地表示氢或甲基；
C#16和C#17之间的键用虚线表示，表明所述的键可以是单键也可以是双键，在单键的情况下环取代的投影是β；
A表示羟基、氟或氢；
B表示CH2或H2；
3位的构型与天然维生素D3具有相同的构型(正常)，或3位的构型与天然维生素D3相反(表)；
条件是当X表示(E)-乙烯或(Z)-乙烯时，R1和R2其中之一与R3一起不能形成直连键以构成三键；
进一步的条件是当X表示一个键时，R1和R2不为氢；
进一步的条件是式I化合物不为3(S)-羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯。
2.根据权利要求1的化合物，其中当R1和R2分开时，分别表示溴、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-丙基、2-丙基、环丙基、2-羟基-2-丙基、2-甲基-2-丙基、3-戊基或3-羟基-3-戊基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2是相同的，均表示氢、甲基、乙基、溴、氯或三氟甲基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3碳环、C4碳环、C5碳环或C6碳环。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1和R2合在一起是亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，例如R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3碳环、C4碳环、C5碳环或C6碳环。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2是通过从直链、支链或环状饱和的C1-6烃除去一个氢原子得到的基团。
7.根据权利要求1-6的化合物，其中A是羟基或氟。
8.根据权利要求1的化合物，其中R2构成三键的一部分，R1表示支链的(C1-C6)烃基，其任选地被一或两个羟基取代。
9.根据权利要求7的化合物，其中R1表示-CMe3、-C(OH)Me2或-C(OH)Et2。
10.根据权利要求1的化合物，其中R3表示氢、甲基或环丙基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2其中之一与R3合在一起形成一个直连键，从而构成一个三键。
12.根据权利要求1-11的化合物，其中3位的构型与天然维生素D3的构型相同(正常)。
13.根据权利要求1-11的化合物，其中3位的构型与天然维生素D3相反(表)。
14.根据权利要求1的化合物，其选自
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物1)，
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(Z)，24-五烯(化合物2)，
20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物3)，
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物4)，
20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物5)，
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-桥亚甲基-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物6)，
20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-桥亚甲基-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物7)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(4，4-二溴-1，3-丁二烯-1-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物8)，
1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(E)-五烯(化合物9)，
20(S)，1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(E)-五烯(化合物10)，
1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(Z)-五烯(化合物11)，
20(S)，1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(Z)-五烯(化合物12)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-甲基-5-乙基-5-羟基-1(E)，3(E)-庚二烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物13)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-环丙基-1(E)，3-丁二烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物14)，
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，24-四烯-22-炔(化合物15)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-甲基-5-羟基-1，3-己二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物16)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(5-乙基-5-羟基-1，3-庚二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物17)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-乙基-5-羟基-1，3-庚二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物18)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5，5-二甲基-1，3-己二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物19)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(5，5-二甲基-1，3-己二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物20)，
1(S)-氟-3(R)-羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物21)，
1(S)，3(R)-二羟基-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7(E)，22(E)，24-四烯(化合物22)，
1(S)，3(S)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物23)，
1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16，22(E)，24-六烯(化合物24)，
1(S)，3(R)-二羟基-26，26，26，27，27，27-六氟-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物25)，
3(S)，26-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(E)-五烯(化合物26)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4，4-二溴-1，3-丁二烯-1-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物27)，
1(S)，3(R)-二羟基-26，27-二甲基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物28)，
1(S)，3(S)-二羟基-26，27-二甲基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物29)，
1(S)，3(R)-二羟基-24-甲基-26，27-桥亚甲基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物30)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4，4-二氯-1，3-丁二烯-1-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物31)，
1(S)，3(R)-二羟基-26，27-桥亚乙基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物32)，
1(S)，3(R)-二羟基-26，27-桥亚丙基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物33)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-亚环丙基甲基-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物34)，
1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-亚环丙基甲基-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物35)，
20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-26，26，26，27，27，27-六氟-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物36)。
15.用于治疗的权利要求1-14任一项所述的化合物。
16.一种药物组合物，包含权利要求1-14任一项所述的化合物，并任选地包含其他治疗活性化合物以及药学上可接受的载体。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述的其他治疗活性化合物选自磷结合剂、类固醇和抗增殖剂。
18.一种治疗或预防以异常的细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病、癌症、白血病、乳腺癌、脑神经胶质癌、骨肉瘤、黑素瘤、骨髓纤维化、牛皮癣、原发性甲状旁腺功能亢进症、糖尿病、盘状和系统性红斑狼疮、自身免疫型慢性皮肤病、高血压、痤疮、脱发、皮肤老化、AIDS、神经变性疾病、阿耳茨海默氏病、宿主对移植物的反应和移植物对宿主的反应、移植排异反应、类固醇诱导的皮肤萎缩和骨质疏松症、以及诱导成骨作用的方法，该方法包括任选地与其他治疗活性成分一起给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1-14任一项所述的化合物。
19.一种治疗或预防继发性甲状旁腺功能亢进症的方法，该方法包括任选地与其他治疗活性成分一起给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1-14任一项所述的化合物。
20.根据权利要求18的方法，其中继发性甲状旁腺功能亢进症与肾衰竭有关。
21.根据权利要求18-20任一项的方法，其中，所述的其他治疗活性化合物选自磷结合剂、类固醇和抗增殖剂。
22.权利要求1-14任一项所述的化合物任选地与其他治疗活性化合物一起在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗或改善选自下述的疾病：以异常的细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病、癌症、白血病、乳腺癌、脑神经胶质癌、骨肉瘤、黑素瘤、骨髓纤维化、牛皮癣、原发性甲状旁腺功能亢进症、继发性甲状旁腺功能亢进症、与肾衰竭有关的继发性甲状旁腺功能亢进症、糖尿病、盘状和系统性红斑狼疮、自身免疫型慢性皮肤病、高血压、痤疮、脱发、皮肤老化、AIDS、神经变性疾病、阿耳茨海默氏病、宿主对移植物的反应和移植物对宿主的反应、移植排异反应、类固醇诱导的皮肤萎缩和骨质疏松症，以及用于诱导成骨作用。
23.根据权利要求22的用途，其中所述的其他治疗活性化合物选自磷结合剂、类固醇和抗增殖剂。
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