CN1040586A - 白三烯拮抗物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

由下面结构式(I)代表的化合物其中R，R1，R2及Y正如说明书所定义的，或是该化合物的药物上可以使用的盐是白三烯拮抗物，在治疗哮喘病之类的疾病(其中白三烯是重要因素)时是有用的。

Description

本申请是CN        86102482号申请的分案申请。
已经表明，过敏性迟缓反应物质（SRS-A）是一种强有力的使支气管收缩的物质，它主要是从肥大细胞释放的，在抗原引起的免疫应答上是嗜碱性的。SRS-A已被认为是人类哮喘病的主要传递质。SRS-A，除了对肺组织有明显的作用外，还能使皮肤的渗透性改变，并可能累及急性的皮肤过敏性反应。此外，SRS-A还能减弱室收缩作用和增强组胺的心血管效应。
由于发现了天然产生的白三烯（Leukotrienes）以及它们与SRS-A的密切关系，使得人们对SRS-A和其他的花生四烯酸盐代谢物增加了兴趣。由小鼠，大鼠、豚鼠和人所取得的SRS-A，其特征在于它们都是白三烯-C4（LTC4），白三烯-D4（LTD4），和白三烯-E4（LTE4）的混合物，它们的结构式表示如下。
基于抗原致敏的人和动物肺组织的激发作用，释放出的白三烯C4，D4和E4能引起强烈的支气管缩小，增加了微血管的渗透性，改变了粘液的生成和运转。因此，一般认为，这些白三烯在过敏性哮喘病的病理生理学上和其他直接的超敏感性疾病中起着关键性的作用。
由于本发明的化合物及其配成的药物可以在终末器官（例如气管平滑肌）对抗LTC4，LTD4和LTE4或其他药理活性介质的作用，因而在治疗象哮喘病这样一些白三烯为病因的疾病方面是有价值的。
本发明的化合物可用如下的结构通式（Ⅰ）表示。
Figure 891078657_IMG6
此处R1是C8到C13烷基，C7到C12烷氧基，C7到C12硫烷基，C10到C121-炔基，10-十一炔氧基，11-十二炔基，苯基-C4到C10烷基，苯基-C3到C9烷氧基，苯硫基-C3到C9带有苯基的烷基，此苯基可被下列任一基团一元取代：溴，氯，三氟甲基，甲氧基，甲硫基，或三氟甲硫基），呋喃基-C4到C10烷基，三氟甲基-C7到C12烷基或环己基-C4到C10烷基;
R2是氢，溴，氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基或硝基;或R1是氢而R2是C8到C13烷基，C7到C12烷氧基，C7到C12硫烷基，C10到C12的1-炔基，10-十一炔氧基，11-十二炔基，苯基-C4到C10烷基，苯基-C3到C9烷氧基，苯硫基-C3到C9带有一个苯基的烷基，此苯基可被下列任一基团一元取代：溴，氯，三氟甲基，甲氧基，甲硫基或三氟甲硫基，呋喃基-C4到C10烷基，三氟甲基-C7到C12烷基或环己基-C4到C10烷基;
Y是COR3，
Figure 891078657_IMG7
，或（CH2）0-1-C-四唑基;
R3是羟基或氨基;
R4是氢，甲基，甲氧基，氟或羟基;
m是0，1或2;
R是
Figure 891078657_IMG8
，CH（CO2H）CH2CO2H，CH2CH2Z
或
n是0，1或2;
R5是氢，氨基，或NHCOCH2CH2CH（NH2）CO2H;
R6是羟基，氨基，或NHCH2CO2H;
Z是SO3H，SO2NH2或CN;
R7是氢，C1到C4烷基或C3到C4炔基;
R8是氢，C1到C4烷基，羧基或酰胺基，或（CH2）pCO2H，其中p是1或2;此时R7和R9是氢或C1到C4烷基;
R9是氢，C1到C4烷基，或是CH2CO2H;但必需n是0，R5是氢而且R7，R8和R9不全是氢;或者是它的一种制药上可接受的盐。
本发明的一类特殊化合物是式Ⅰ的取代了的链烷酸类似物，可用结构式（Ⅱ）表示。
Figure 891078657_IMG10
其中R1，R2和R如上所述。
这类化合物中的个别化合物可用结构式（Ⅱ）表示，但其中的R应是（CH2）1-3CO2H或者
Figure 891078657_IMG11
而R1，R2，R7，R8和R9如上所述。
这些化合物的一个亚类为二酸类衍生物，可用如下的结构通式（Ⅲ）表示：
其中R1和R2如上所述，尤其此处R1是苯基烷基。
可用下面的化合物为例来说明式（Ⅲ）代表的化合物：
（1）3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）丙酸;
（2）3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸;和
（3）3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）-5-三氟甲基苯基〕丙酸。
具有结构式（Ⅱ）的化合物的第二亚类物质为结构式（Ⅳ）代表的二酸类衍生物，
其中R1和R2如上所述，尤其此处R1是苯基烷基。
可用下面一些化合物为例来说明式（Ⅳ）代表的化合物：
（1）2-（2-羧乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸;和
（2）2-（2-羧乙硫基）-2-〔2-（8-苯基辛基）-苯基〕乙酸。
具有结构式（Ⅱ）的化合物中的第三亚类为杂环衍生物，可用下面的结构通式（Ⅴ）表示
Figure 891078657_IMG14
其中R1，R2，R7，R8和R9如上所述。
可用下面的化合物为例来说明式（Ⅴ）代表的化合物：
（1）2-（2-十二烷苯基）-2-（1-甲基-4-丙基-5-羧基-2-咪唑硫基）乙酸;和
（2）2-（2-十二烷苯基）-2-（1，4-二甲基-5-羧基-2-咪唑硫基）乙酸。
本发明中另一类特殊化合物是式（Ⅰ）的羟基取代的链烷酸类似物，它们可用结构式（Ⅵ）表示，
其中R1和R2如上所述，尤其此处R1是苯基烷基。
可用下面的化合物为例来说明式（Ⅵ）的化合物：
（1）3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酸;和
（2）3-（2-羧乙硫基）-3-[2-（3-苯基辛基）-苯基]-2-羟基丙酸。
本发明的化合物中另一类物质是被四唑基取代的类似于式（Ⅰ）的化合物，它们可用结构式（Ⅶ）表示，
Figure 891078657_IMG16
其中R1和R2如上所述。
可用下面的化合物为例来说明式（Ⅶ）代表的化合物：
（1）4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-5-（四唑-5-基）戊酸;和
（2）4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-6-（四唑-5-基）己酸。
某些式（Ⅰ）化合物含有两个不对称中心，例如当R4是甲基，甲氧基，氟或羟基，或者R是CH（CO2H）CH2CO2H时就是如此。于是每个这样的化合物就有可能含有四种立体异构体。实际上，制得的这些化合物都是两种立体异构体的混合物，利用象具有光学活性的胺类等化合物进行拆分，制得了分离的2S，3R和2R，3S非对映体。
根据本发明各类化合物的结构，它们可以同药物上可接受的酸和碱作用形成盐，根据众所周知的方法，这些可接受的酸包括无机酸和有机酸，如盐酸，硫酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和乙酸。这些可接受的碱包括有机碱和无机碱，如氨，精氨酸，有机胺类和碱金属的碱类。式（Ⅰ）的二酸类化合物的二钾盐和二钠盐是特别有用的。
从具有下面结构式（Ⅷ）的醛类前体化合物出发，可以方便地制得具有结构式（Ⅰ）（其中Y是CO2H）的化合物。
Figure 891078657_IMG17
其中R1和R2如上所述。式（Ⅷ）表示的化合物在低温下，惰性溶剂中，在碘化锌存在时可以和氰化三甲基甲硅烷反应生成三甲基甲硅烷基保护的氰醇。将该化合物在甲醇中用气态氯化氢处理，得到2-羟基乙酸甲酯衍生物，这一衍生物和亚硫酰氯作用后转变为2-氯乙酸酯。这一有价值的中间体再与所选择的被取代的硫醇反应，当消去酯保护基团后，可得到式（Ⅰ）的产物。
式（Ⅰ）（其中Y是CH2CO2H）类化合物可用下面方法制备，在低温下和惰性溶剂中，将式（Ⅷ）化合物恰当的醛和溴乙酸酯，常用溴乙酸叔丁酯，与一个三元混合物反应即氯化二乙基铝，锌粉和催化剂量的溴化亚铜），生成三羟基丙酸酯衍生物，这种衍生物在三氟乙酸中可直接与取代的硫醇反应。另外，可以用硼酸三甲酯和锌的混合物在四氢呋喃中制备3-羟基丙酸酯衍生物。在上述反应中，可利用2-溴丙酸酯和醛式（Ⅷ），制得式（Ⅰ）类化合物，其中Y是CH（CH3）CO2H。
式（Ⅷ）的醛类化合物是已知物，或是可用下述一般方法容易制备的。
举例来说，当式（Ⅰ）中R1是一个含8到13个碳原子的烷基时，它所表示的化合物的醛类前体化合物可从适当的2-甲氧基苯基-4，4-二甲基噁唑啉来制备〔参见Meyers等人的文章，J.Org.Chem.，第43卷，1372页，（1978年）〕。
例如，当式（Ⅰ）中R1是一个含有7到12个碳原子的烷氧基时，则该醛前体化合物可从适当的2-羟基苯甲醛和相应的烷基化试剂进行邻位-烷基化反应来制备。
当式（Ⅰ）中R1是一个含10到12个碳原子的1-炔基时，则该醛前体化合物可以在碘化亚铜和（PO3）2PdCl2存在下使2-卤代-苯甲醛与适当的1-炔偶联而制得。〔见Hagihara等人所著Synthesis，627页（1980）〕。当式（Ⅰ）中R1是一个烷基或苯基烷基时，则该类的醛前体化合物可以通过这些含有前体基团的炔基在标准条件下催化氢化而制得。
将适当取代了的卤硫烷基苯与镁和二甲基甲酰胺反应可以制得含有式（Ⅰ）的醛类前体化合物的硫烷基化合物。
将适当取代了的卤代烷基苯甲醛与苯硫酚和三乙胺反应可以制得含有式（Ⅰ）类的醛前体的苯基硫烷基化合物。
另外，当式（Ⅰ）类化合物中Y是CH2CO2H时，可从具有下面结构式（Ⅸ）的丙烯酸前体来制备。
Figure 891078657_IMG18
其中R1和R2如前所述，而R10是一个酯保护基，例如叔-丁基。使式（Ⅸ）化合物和一个由碱金属醇盐（如甲醇钠）和取代的硫醇（消除掉酯保护基后）混合物进行反应便得式（Ⅰ）表示的化合物。
具有式（Ⅸ）的丙烯酸酯前体化合物可通过普通的方法由相应的具有式（Ⅷ）结构的醛类来制备，例如使其与一种（三苯基正膦亚基）乙酸烷基酯反应，或使该醛转化为3-羟基丙酸酯衍生物，如上所述，然后经过消除反应形成双键。此外，丙烯酸酯前体可以用三乙基胺处理3-甲磺酰基氧丙酸酯衍生物而制得。
具有式（Ⅰ）（其中Y是CH（OH）（CH2）mCO2H）的化合物可以环氧化物的前体来制得，环氧化物前体具有下面的结构式（Ⅹ）
Figure 891078657_IMG19
其中R1，R2和m如上所述，而R11是低碳烷基，如甲基或乙基。具有式（Ⅹ）的化合物在惰性溶剂中和三乙基胺与一定的被取代的硫醇反应，消去酯保护基团后，便得到具有式（Ⅰ）的化合物。
具有式（Ⅹ）（其中m是2）的环氧化物前体物可以这样制备：具有式（Ⅺ）的溴苯类格氏反应衍生物与丙烯醛反应生成相应的烯醇衍生物，再用三烷基原乙酸酯处理，接着用间-氯过苯甲酸进行环氧化作用。
Figure 891078657_IMG20
具有式（Ⅹ）（其中m是O）的环氧前体化合物可以用具有式（Ⅷ）的醛和一种氯乙酸低烷基酯以及一种碱金属醇盐（例如甲醇钠）反应而制得。
此外，具有式（Ⅰ）（其中Y是CH（OH）COR3）的化合物也可以用具有式（Ⅺ）（其中R10是低碳烷基）的丙烯酸酯前体化合物制得，这在以后的例子中将得到更充分地说明。
具有式（Ⅰ）（其中Y是（CH2）3CO2H）的化合物可以用具有下面结构式（Ⅻ）的四氢代-4H-吡喃-2-酮前体化合物来制备。
Figure 891078657_IMG21
其中的R1和R2如前所述。具有式（Ⅺ）的化合物在一种惰性溶剂中和由碘化锌和取代的硫醇组成的混合物反应，或在三氟乙酸中和取代的硫醇反应，消去所有的酯保护基后，得到具有式（Ⅰ）的产品。
制备具有式（Ⅻ）的四氢代-4H-吡喃-2-酮前体化合物可以使具有式（Ⅺ）的溴苯化合物的格利雅衍生物与氯化三异丙醇钛反应，然后再与5-氧代戊酸烷基酯反应。
制备具有式（Ⅰ）的R-杂环衍生物所需要的2-硫代咪唑前体化合物是已知物，或者可用标准的化学反应很方便地制得。最好使用具有羧基或羧甲基取代基的反应物（这在前面R8和R9中已经用到）作为相应的碳烷氧基衍生物，其中的烷氧基含有1到6个碳原子。一经产生，将烷氧基取代物随后进行水解，得到自由羧基或羧甲基取代的产物。
对所揭示的一般过程做适当修改，可以制得具有结构式（Ⅰ）的各种各样的化合物，这在以后的实例中将进一步叙述。
测量了本发明的化合物对白三烯的拮抗活性，方法是测量这些化合物对白三烯诱导发生的豚鼠气管组织在体外的收缩作用的抑制能力，和在豚鼠体内对白三烯诱导发生的支气管收缩的抑制能力。所使用的方法学如下：
在体外：把豚鼠（成年雄性哈特莱系白化体）气管的螺旋形长条（其横截面宽度约2到3毫米，长3.5厘米）泡在改良的克雷布斯（Krebs）缓冲液中，容器为带夹套的10毫升组织浴，用95%O2/5%CO2的混合气体连续通气。通过丝线缝合将组织连接到张力位移传输器上以便记录等长张力。使组织平衡1小时，用1微摩尔甲氯灭酸（meclofenamic acid）预处理15分钟以除去原有的前列腺素的响应，然后或者用测试化合物或者用载体对照再预处理30分钟。相继增加浴中LTD4的浓度，在三条相同的组织上可以得到对LTD4的累加浓度-响应的关系曲线。为了减少组织之间的差异，对LTD4激发的收缩作用规定了统一标准，即用参考兴奋剂碳酰胆碱（10微摩尔）的最大响应的百分数来表示。计算：对于加入和不加入测试化合物两种情况，将三回LTD4的浓度-响应曲线的平均值画在对数坐标纸上。相当于碳酰胆碱所激发的收缩作用的30%时所需要的LTD4的浓度定为EC30，其数值已经测定。用下面的公式测定测试化合物的-logKB值：
1. (EC30（有测试化合物）)/(EC30(有载体对照）) ＝剂量比＝x
2.KB＝测试化合物的浓度/（X-1）
在体内，在-Buxco肺力计算机上监测经过麻醉的，自然呼吸的豚鼠（成年雄性的哈特莱系白化体）。用差式压力传输器测量气管和经过肺的压力，由这些信号在连续呼吸的基础上，在等体积点用计算机计算出气管阻力（RL）的变化。实验动物用心得安（Propranolol）按1毫克/千克剂量静脉注射预处理，再用莫娜汉（Monaghan）喷雾器将测试化合物水溶液或载体对照物的气雾剂喷洒处理动物100次，于是LTD4就会雾化而进入气管，所引起的支气管收缩作用则通过气管阻力相对于基线值的百分变化反映出来，基线值是在注入测试化合物或载体对照物之前得到的。每只豚鼠或接受测试化合物或接受载体对照物的处理。
计算：对于对照物和测试化合物处理的动物中，用肺参数的百分变化计算每次处理的3到6只动物的平均值。由测试化合物产生的抑制百分率的平均值用下式计算：
抑制百分率＝ (RL（载体对照物）－RL(测试化合物）)/(RL(载体对照物）) ×100
本发明的化合物对于白三烯，主要是其中的D4，在生物学上有明显的对抗活性。本发明中有代表性的化合物的对抗活性列表如下（其他数据将在典型实例中给出）。-logKB值和RL值是从上述试验草案中计算得来的。如果对某一化合物做的试验不止一次，这里给出的-logKB值则为当时的平均数据。
体外        体        内
式（Ⅲ）的化合物        -logK        浓度        预处理时        对R的
间（分）        抑制作用
R1R2
-C8H16苯基 CF 7.3 0.4% 30 93%
-C8H16苯基 H 7.1 0.4% 30 81%
-C12H25H 6.7 0.4% 30 62%
式（Ⅳ）的化合物
R1R2
-C8H16苯基 H 6.6
-C12H25H 6.3 0.4% 30 0%
式（Ⅴ）的化合物
R1R2R7，R8，R9
-C12H25H CH3，CO2H，丙基 6.8
-C12H25H CH3，CO2H，CH36.7 1% 5 61%
式（Ⅵ）的化合物
R1R2
-C12H25（赤） H 7.8
-C8H16苯基（赤） H 7.5
式（Ⅶ）的化合物
R1R2
-C12H25H -C-四唑基 6.0
-C12H25H -CH2-C-四唑基 7.4
相对于象氯化钾，碳酰胆碱，组胺和前列腺素F2这些兴奋剂的较低水平的拮抗作用，证明了本发明中许多化合物的拮抗活性的特殊性。
本发明提出的药品成分包括药用载体或稀释剂和一定量的具有结构式（Ⅰ）的化合物，或者是这些化合的适于药用的盐，如它们的碱金属盐，对白三烯产生的效应，如哮喘病或其他过敏性疾病的症状，有足够的抑制作用。
当地药品成分制成溶液或悬浮液形式使用时，合适的药剂载体或稀释剂包括：对含水体系，水;对非水体系，乙醇，甘油，丙二醇，玉米油，棉籽油，花生油，脂麻油，液体石蜡以及它们与水的混合物;对固体体系，乳糖，高岭土和甘露糖醇;对气雾剂体系，二氯二氟甲烷，三氟氯乙烷和压缩的二氧化碳。除了制药载体和稀释剂以外，这些药物成分中可能还包括其他的配料，如稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，润滑剂，悬浮剂，粘性调节剂等等，使用这些添加剂的条件是它们对药物成分的治疗作用没有破坏作用。
药物成分及其载体或稀释剂的性质当然将取决于要采用的给药方式，例如不经肠胃地，局部地或者用吸入法。
一般地说，尤其对哮喘病的预防性治疗，多采用适合于吸入法给药的形式。因此制成的药剂应是活性成分在水中的悬浮液或溶液形式，以便于用普通的喷雾器给药。此外，药物的活性成分还可制成通常的液化了的气雾剂或压缩气体的悬浮液或溶液，从高压气雾剂压缩器中给药。也可以将固体活性成分用固体稀释剂稀释，由粉末吸入装置中给药。在上述成分中，载体或稀释剂的用量可以改变，但在活性配料的悬浮液或溶液中，最好占居其中的主要比例。而固体稀释剂，它可以少于，等于或大于固体活性配料。
对于不经胃肠使用的药物成分，应是无菌注射液形式，如安瓿或含水悬液或非水悬液。
用于局部给药时，药剂应取霜或软膏形式。
通常，具有式（Ⅰ）的化合物用于试验动物时，其药剂组分量应是足以对过敏反应症状产生抑制的无毒量。当如此使用时，将每次给药的组分剂量选定在活性成分为350毫克到700毫克的范围内。为了方便，采用约从350毫克到2800毫克的日剂量方案，每日以等剂量给药1到4次。
这样一些药剂可按照药物化学家的常用技术制成适合于需要的最终产品。
抑制由于介质释放所产生的过敏反应症状的方法也包括在本公开的范围之内，这个方法包括将有效治疗剂量用于试验动物上，以便产生式（Ⅰ）化合物（最好以药剂组分形式）的所谓抑制作用。给药可以是每隔适当的时间以部分剂量分次给，也可以一次使用出全剂量。当过敏性症状特别需要缓解时，本方法通常将是实用的。但是，作为连续的预防性的治疗，本方法也是有用的。考虑到所治疗的过敏情况的严重程度等等因素用常规的试验测定投药的有效剂量，而此剂量又在上述范围以外，则靠技术熟练程度。
不论单独地还是与组胺H1-受体拮抗物联合使用，本发明的化合物都能对隔离的致敏的豚鼠气管的抗原诱导收缩作用（一种呼吸过敏症模型）产生抑制作用。本发明的典型的化合物是2（S）-羟基-3（R）-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-丙酸（化合物A）或者它的外消旋化合物。典型的组胺H1-受体拮抗物是新安替根（Mepyramine）和2-〔4-（5-溴-3-甲基-吡啶-2-基）丁基氨基〕-5-〔6-甲基-吡啶-3-基）甲基〕-4-嘧啶酮（化合物B）。所用的方法和得到的结果描述如下：
A.体外研究
1.豚鼠的离体气管。雄性成年（400～600克）哈特莱系白化体豚鼠通过肌内注射0.7毫升的5%卵清蛋白（OA）溶液使对卵清蛋白主动致敏。对抗原气雾剂的刺激作用两周后具有阳性反应的动物选出来以备再过两周后使用。在测定化合物B和新安替根的KBS值的测定中使用正常的，非致敏的豚鼠。取下气管，剪去多余的组织，切成螺旋形长条，置于带有水夹套的10毫升组织浴中，用改良的克雷布斯-汉斯莱特（Krebs-Hense-leit）溶液充满，保持在37℃，用95%O2/5%CO2混合气连续通气。将气管条置于2.0克被动张力下平衡60分钟，然后将所有组织用1微摩尔的甲氯灭酸（一种环氧合酶抑制剂）处理以消除前列腺素类化合物的生成。
在开始研究累积的组胺浓度应答关系以前，用载体或1，10或100纳摩尔的化合物B培育组织30分钟，由此来测定化合物B抑制组胺诱导的收缩作用的能力。至于使用新安替根的相应研究，则是用载体或10，100或1000纳摩尔的新安替根来培育组织。每当达到对前一种浓度的最大响应时，就将组胺浓度增加十倍，通过相继增加组胺的浓度，就可以对每个组织划出累积浓度-应答曲线来。在每个试验末，往浴中加入10微摩尔的碳酰胆碱，使所有对组胺的应答标准化。利用这些数据，按照Arunlakshana和Schild（Brit.J.Pharmacol.14卷 48页，1959）的方法测定了化合物B和新安替根的解离常数KBS。在测定抗原（OA）激发的收缩应答的一套试验中，在加入0.01微克/毫升的OA之前，组织不加处理，或者用1微摩尔的化合物B和1微摩尔的化合物A（单独用或联合使用）处理30分钟。在另一套试验中，用10微摩尔的新安替根来代替化合物B，化合物A的外消旋物（1微摩尔）代替化合物A。对于OA的收缩应答记录15分钟，此后，加入蕈毒碱类兴奋剂碳酰胆碱（10微摩尔）以产生最大的收缩。计算对OA的收缩应答，以对标准碳酰胆碱激发的应答的百分数表示。
2.人的离体支气管。在取下为移植用的供体的器官的同时，从外伤患者身上取下半叶肺标本。在截出从第2到第7区代的气管段以前，从肺外气管上仔细切除实质组织。将支气管的多余组织剪去，纵切开以形成长条，悬在组织浴中。将人的支气管用人的免疫球蛋白（IgE）血清（2.8微克/毫升）处理30分钟使其被动致敏。再将组织彻底洗涤并暴露在载体或适当的拮抗剂中30分钟，再用羊的抗人体免疫球蛋白攻击。在这个试验中，用化合物A的外消旋物（10微摩尔）作为白三烯的拮抗剂，用新安替根（10微摩尔）作为H1-受体的拮抗剂。按照前面对豚鼠离体气管进行研究时叙述的方法测定了对抗原攻击的应答。
B.体内研究
1.清醒的豚鼠。在清醒的用OA致敏的豚鼠身上试验化合物B，化合物A的外消旋物或新安替根，所用的模型是赫克斯海默（Herxheimer）技术的改良法，即将动物置于充作气雾室的倒置的9升玻璃钟罩内。上面装有DeVilbiss 40号的玻璃喷雾器，以便在驱动压力为5磅/吋2的条件下以预先计算的340微升/分的速率提供气雾剂。为了检测各种拮抗剂的效果，将被OA致敏了的豚鼠置于气雾室内并暴露于雾化的0.1%所选定的试剂溶液中1分钟。然后将动物移出小室，59分钟（试验1）或4分钟（试验2）以后，放回气雾室内并用0.1%OA气雾剂攻击。豚鼠接受抗原气雾剂，直到它们有了类哮喘病的支气管收缩的体征和症状（即咳嗽和呼吸困难）或等6分钟后试验结束时为止。在用保护性物质预处理以前和以后，都要记录下开始出现呼吸困难的时间（秒）。用开始出现呼吸困难的时间的延长来做为拮抗物的效率指标。实验完成时立刻把动物移出小室，必要时要设法使其复苏。
上面用豚鼠离体气管进行的体外研究证明，化合物B（1微摩尔）和新安替根（10微摩尔）都推迟了OA诱导的收缩作用，但不能影响最终的最大应答值。相反，化合物A（1微摩尔）和它的外消旋物（1微摩尔）对OA诱导的收缩作用的早期（0-5分钟）都没有影响，但两种化合物都减弱了后期（5-15分钟）产生的力，使之从相当于碳酰胆碱产生的力的50～60%减弱到30～35%。如果将组织用下面两种组合中的任何一种进行预处理，则对于OA的应答几乎被取消（只剩下相当于碳酰胆碱诱导应答的10%）。这两种组合是化合物A（1微摩尔）加上化合物B（1微摩尔）或者化合物A的外消旋物（1微摩尔）加上新安替根（10微摩尔）。同样地，在用人的离体支气管试验中，新安替根（10微摩尔）和化合物A的外消旋物（10微摩尔）的组合几乎取消了对于抗免疫球蛋白的应答（只剩下相当于碳酰胆碱诱导的收缩作用的15%）。
在上述的体内研究中，一次试验用气雾化的OA（0.1%）攻击以前59分钟时，用雾化的化合物B的外消旋物（0.1%溶液处理1分钟），就可以将OA引起的呼吸困难的起始时间从65秒（对照）增加到180秒（处理过）。在用气雾化的OA攻击以前60分钟时，用气雾化的化合物B（0.1%溶液处理1分钟），就可以将OA引起的呼吸困难的起始时间从65秒（对照）增加到230秒（处理过）;用新安替根（0.1%）可将这一起始时间增加到105秒。在另外几组试验中，被OA致敏的豚鼠暴露在下面两种组合之一的气雾剂中1分钟，这两种组合是：化合物A的外消旋物（0.1%）加新安替根（0.1%）或者化合物A的外消旋物（0.1%）加化合物B（0.1%），在预处理后4分钟，用气雾化的OA（0.1%）攻击试验动物。这些试验中，第一种组合将OA引起的呼吸困难的起始时间从60秒（对照）增加到190秒（处理过）。第二种组合的效力高得多，使这一起始时间增加到340秒。
如前所述，本发明的药剂组分中也包括载体或稀释剂和式（Ⅰ）化合物或其制药上可使用的盐以及组胺H1-受体拮抗物的组合，它们的含量应足以抑制抗原诱导的呼吸过敏反应。为此目的，上面定的式（Ⅰ）化合物的剂量是常用的，对于组胺H1-受体拮抗物的已知有效剂量也是常用的。上述对于单一活性成分的给药方法也可以同样地用于有组胺H1-受体拮抗物的组合。
下面的各例说明本发明的化合物的制备以及将其掺入到制剂组分中的方法，不能仅把这些看作是前面所附权项中本发明的限度。
例1
2-（羧甲硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸的制备
（a）2-（2-十二烷基苯基）-4，4-二甲基噁唑啉
将2-（2-甲氧基苯基）-4，4-二甲基噁唑啉（A.I.Meyers等人.J.Org.Chem.，43卷1372页，1978年）（17.88毫摩尔）的四氢呋喃溶液（30毫升）加入到新制备的溴化十二烷基镁（由30.13毫摩尔的溴代十二烷和26.20毫摩尔的镁制得）的重蒸四氢呋喃溶液（50毫升）中。在室温和氩气下将生成的黄色溶液搅拌20小时。该溶液用冰水浴冷却并用氯化铵水溶液（100毫升）骤冷。反应产物用100毫升乙醚萃取，用50毫升饱和氯化钠溶液洗涤有机相，再用无水硫酸镁干燥。蒸去有机相得到无色油状物，在硅胶上用快速色谱法以5%乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂将无色油纯化以得到所期望的产品，一种淡黄色的油状物。
按分子式C23H37NO进行分析，计算值C，80.41;H，10.85;N，4.08;实测值C，80.22;H，10.56;H，3.87。
（b）2-（2-十二烷基苯基）-3，4，4-三甲基噁唑啉的碘化物。
在碘甲烷（20毫升）中将17.2毫摩尔的例1（a）化合物的溶液在氩气保护下迴流18小时。真空下除去易挥发物，用乙酸乙酯（25毫升）研制固体残渣，得到所期望的产品，白色晶体，熔点78～84℃。
（c）2-十二烷基苯甲醛
将10.0毫摩尔的硼氢化钠分作小批量，用15分钟时间加入到用冰冷却的例1（b）化合物（10.0毫摩尔）的甲醇溶液中（50毫升）。让反应混合物搅拌30分钟，再用5%的氢氧化钠（50毫升）使之骤冷。反应混合物用乙醚萃取（2×50毫升），萃取物用50毫升盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。萃取物蒸发后得到油，将其溶于50毫升丙酮中，加入10毫升3N的盐酸。混合物用氩气冲洗并在室温下搅动16小时。真空下除去挥发物，残余物在50毫升乙醚和50毫升水之间分配。水相再用50毫升乙醚萃取。合并有机相，用50毫升盐水洗之，并用无水硫酸镁干燥。蒸发有机相得到一种油，用快速色谱法（硅胶为固定相，2%的乙酸乙酯己烷溶液为洗脱剂）将油纯化，得到期望的产品，无色油。
按分子式C19H30O分析，计算值：C，83.15;H，11.02;实测值：C，82.59;H，10.65。
另外，在10%的钯-活性炭存在时（见例7b）使例21（a）的化合物氢化得到2-十二烷基苯甲醛。
（d）2-（2-十二烷基苯基）-2-羟基乙酸甲酯
将17.2毫摩尔的例1（c）化合物溶解于20毫升的二氯甲烷中，在0℃和氩气下搅拌。加入1.87毫摩尔的碘化锌，再逐滴加入溶解在30毫升二氯甲烷中的氰化三甲基甲硅烷（2.45毫升，18.3毫摩尔）。在0℃保持1小时后，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，待残余物在冰浴中冷却后加入100毫升甲醇。将混合物在冰浴上搅动，同时通入过量的氯化氢。然后移去冰浴，将混合物在室温下搅动18小时。加入20毫升水，再将混合物搅动2小时。蒸去溶剂，含水残留物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用快速色谱法在硅胶上，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，将粗产品纯化，得到透明的无色液体。
（e）2-氯-2-（2-十二烷基苯基）乙酸甲酯。
将例1（d）化合物（12毫摩尔）在氩气下和冰浴中搅动，一次加入20毫升亚硫酰氯，移去冰浴后在氩气中将混合物搅动18小时。除去溶剂，用闪蒸色谱法在200克硅胶上，用20%的二氯甲烷/四氯化碳溶液洗脱得到无色透明的液体产品。
（f）2-（甲酯基甲硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸甲酯
把1.42毫摩尔的例1（e）化合物溶于5毫升二氯甲烷中，在0℃和氩气下搅动混合物。加入4.26毫摩尔的巯基乙酸甲酯，再加入1.56毫摩尔的三乙基胺。移去冰浴，在室温下将混合物搅动2.5小时。蒸去溶剂，残余物经快速色谱分离（硅胶50克，洗脱剂为5～10%乙酸乙酯/己烷溶液）得到的产品为无色透明液体。
（g）2-（甲酯基甲硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸
把例1（f）化合物（0.9毫摩尔）溶于7.2毫升甲醇中，在冰浴中和氩气下搅动。逐滴加入1N氢氧化钠溶液（3.6毫升，3.6毫摩尔），移去冰浴。室温下2小时后，除去甲醇，加入15毫升水，将混合物温热到45℃。再在室温下过2小时后，加入15毫升甲醇，将混合物搅动18小时后蒸去溶剂。剩余物在冰浴中冷却，用盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产品用己烷-乙酸乙酯两次重结晶，最后再用己烷重结晶，得到期望的产品，白色晶状固体，熔点65～66℃，-logKB值5.4。
按分子式C22H34O4S分析;计算值：C，66.97;H，8.69;S，8.13.实测值：C，67.01;H，8.58;S，8.32.
同样地，按照例1的一般方法，从2-（2-甲氧基苯基）-4，4-二甲基噁唑啉和适当的卤代烷可以制得下列化合物：
2-（羧甲硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸;和2-（羧甲硫基）-2-（2-辛基苯基）乙酸。
例2
制备2-（2-羧甲硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸
（a）2-（2-甲酯基乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸甲酯
将例1（e）化合物（3.04毫摩尔）溶于10毫升二氯甲烷中，在0℃和氩气下搅动。用5分钟的时间逐滴加入3-巯基丙酸甲酯（3.3毫摩尔）和三乙基胺（3.3毫摩尔）的二氯甲烷溶液5毫升。移去冰浴，混合物在室温和氩气保护下搅动2.5天。快速色谱分离（100克硅胶，10%乙酸乙酯/己烷洗脱）后得到的产品为无色透明液体。
（b）2-（2-羧乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸
将例2（a）化合物（1.95毫摩尔）溶于16毫升甲醇中，在氩气搅动下冷至0℃。用1分钟时间逐滴加入8毫升（8毫摩尔）的1N氢氧化钠溶液。移去冰浴，混合物搅动18小时。除去甲醇，残余物用冰浴冷却，盐酸酸化。粗产品用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用含有痕量乙酸乙酯的己烷使产品首次结晶，再用己烷重结晶得到所期望的产品，白色晶状固体，熔点44～46℃。
按分子式C23H36O4S分析;计算值：C，67.61;H，8.88;S，7.85.实测值：C，67.51;H，8.94;S，7.75.
例3
制备2-（2-十二烷基苯基）-2-（1，4-二甲基-5-羧基-2-咪唑硫基）乙酸
（a）2-（2-十二烷基苯基）-2-（1，4-二甲基-5-乙酯基-2-咪唑硫基）乙酸甲酯
将例1（e）化合物（1毫摩尔），三乙基胺（1.5毫摩尔）和1，4-二甲基-2-巯基-5-乙酯基咪唑（1.33毫摩尔）溶于25毫升二氯甲烷中，在氩气下搅动18小时。蒸去溶剂，残余物经快速色谱（50克硅胶，15%的乙酸乙酯/己烷为洗提液）纯化便得到产品。
（b）2-（2-十二烷基苯基）-2-（1，4-二甲基-5-羧基-2-咪唑硫基）乙酸
将例3（a）化合物（0.87毫摩尔）溶于10.5毫升甲醇中，在0℃和氩气下搅动。滴加1N氢氧化钠溶液（5.2毫升，5.2毫摩尔），将混合物在室温和氩气下搅动44小时。蒸去甲醇，剩余物用水稀释，在冰浴内冷却，用盐酸调其pH到4.0。产品经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产品用乙酸乙酯/己烷溶液重结晶，得到期望的产品，白色晶状固体，熔点104～106℃。
按照分子式C26H38N2O4S分析：计算值：C，65.79;H，8.07;N，5.90;S，6.75.实测值：C，65.44;H，8.13;N，5.76;S，6.68.
利用例3（a）和3（b）的一般方法，由适当的原料可以制得下列化合物：
2-（2-十二烷基苯基）-2-（1-甲基-2-咪唑硫基）乙酸;
2-（2-十二烷基苯基）-2-（1-甲基-5-酰胺基-2-咪唑硫基）乙酸;
2-（2-十二烷基苯基）-2-（1-乙基-2-咪唑硫基）乙酸;
2-（2-十二烷基苯基）-2-（1-烯丙基-2-咪唑硫基）乙酸;和
2-（2-十二烷基苯基）-2-（1，4，5-三甲基-2-咪唑硫基）乙酸。
例4
制备3-氮杂-4-氧代-7-硫杂-8-（2-十二烷基苯基）壬烷二酸
（a）3-氮杂-4-氧代-7-硫杂-8-（2-十二烷基苯基）壬二酸二甲酯。
将例1（e）化合物（1.5毫摩尔），3-氮杂-4-氧代-6-巯基己酸甲酯（2.0毫摩尔），和三乙基胺（2.0毫摩尔）溶于25毫升二氯甲烷中，在室温和氩气下搅动5天。除去溶剂，剩余物用快速色谱（硅胶50克，洗提液为50%的乙酸乙酯/己烷溶液）法纯化以得到产品。
（b）3-氮杂-4-氧代-7-硫杂-8-（2-十二烷基苯基）-壬二酸
将例4（a）化合物（0.81毫摩尔）溶于6.5毫升甲醇中并在0℃和氩气下搅动。滴加1N氢氧化钠溶液（3.25毫升，3.25毫摩尔），移去冰浴。将混合物在室温和氩气下搅动21小时。除去甲醇，残物用水稀释，在冰浴中冷却，用盐酸酸化。产物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产品用乙酸乙酯/己烷重结晶得到期望的产品，熔点105.5～107℃，-logKB值为6.4。
按分子式C25H39NO5S·3/8H2O分析：计算值：C，63.56;H，8.48;N，2.97;S，6.79.实测值：C，63.50;H，8.32;N，2.89;S，6.51.
例5
制备2-（2-十二烷基苯基）-2-（1-甲基-4-丙基-5-羧基-2-咪唑硫基）乙酸
（a）2-（2-十二烷基苯基）-2-（1-甲基-4-丙基-5-乙酯基-2-咪唑硫基）乙酸甲酯
将例1（e）化合物（1毫摩尔），1-甲基-2-巯基-4-丙基-5-乙酯基咪唑（1.33毫摩尔），和三乙基胺（1.5毫摩尔）溶于25毫升二氯甲烷中，在氩气和室温下搅动18小时。将反应混合物加热迴流8小时，再在室温搅动18小时。除去溶剂，残留物用快速色谱法（50克硅胶，10%乙酸乙酯/己烷洗提液）纯化，得到产品，呈无色透明的油状。
（b）2-（2-十二烷基苯基）-2-（1-甲基-4-丙基-5-羧基-2-咪唑硫基）乙酸
将例5（a）化合物（0.94毫摩尔）溶于11.2毫升甲醇中，在氩气和0℃下搅动。滴加1N氢氧化钠溶液（5.6毫升，5.6毫摩尔），将混合物在室温搅动18小时，然后温热到45℃在氩气下搅动7小时，再在室温下搅动18小时。用稀盐酸调pH至3.97，产品用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到期望的产物，为白色晶状固体，熔点124～125℃。
按分子式C28H42N2O4S分析，计算值：C，66.90;H，8.42;N，5.57;S，6.38。实测值：C，66.82;H，8.40;N，5.52;S，6.68.
例6
制备2-（3-羧丙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸
（a）2-（3-羧丙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸甲酯
将例1（e）化合物（1毫摩尔），4-巯基丁酸（1.33毫摩尔），和三乙基胺（3毫摩尔）溶于25毫升二氯甲烷中，在室温和氩气下搅动5天。真空下除去溶剂，残留物用闪蒸色谱法（50克硅胶，6∶3∶1的二氯甲烷∶乙醇∶氢氧化铵为洗提液）纯化。流出液浓缩后用盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤蒸发后得到产品。
（b）2-（3-羧丙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸
将例6（a）化合物（0.34毫摩尔）溶于3毫升甲醇中，在氩气和0℃下搅动。滴加1N氢氧化钠溶液（1毫升，1毫摩尔），移去冰浴。将混合物在室温下搅动18小时。除去溶剂，残留物在冰浴中冷却，用盐酸酸化。粗产品经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。用含有痕量乙酸乙酯的己烷溶液重结晶后得到产品，白色晶状固体，熔点58～59℃，-logKB值为6.8。
按分子式C24H38O4S（0.15摩尔的H2O）分析，计算值：C，67.77;H，9.08;实测值：C，67.80;H，9.37.
例7
制备2-（2-羧乙硫基）-2-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕乙酸
（a）2-（8-苯基辛基）苯甲醛
按照例1（a），（b）和（c）的程序，将2-（2-甲氧苯基）-4，4-二甲基噁唑啉（17.10毫摩尔）的四氢呋喃溶液（20毫升）加入到8-苯基辛基镁的溴化物（由24.25毫摩尔的8-苯基辛基镁的溴化物和21.27毫摩尔的镁制得）的重蒸四氢呋喃溶液中（40毫升）。〔8-苯基辛基溴化物是由8-苯基辛醇，四溴化碳和三苯膦在二氯甲烷中按照类似于例22（a）中叙述的过程制得的〕。搅动24小时后，反应混合物进行同样地处理，得到2-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-4，4-二甲基噁唑啉，呈油状。噁唑啉（11.58毫摩尔）的碘甲烷溶液（20毫升）经过在氩气下迴流18小时后，除去易挥发成分，得到相应的3，4，4-三甲基噁唑啉的碘化物，呈白色固体（熔点76.5～78℃）。将该碘化物（9.46毫摩尔）的甲醇溶液（35毫升）用冰冷却，分批加入硼氢化钠（9.20毫摩尔）。反应混合物经过如例1（c）的过程处理后，分离出期望的产品，呈油状。
按分子式C21H26O分析，计算值：C，85.67;H，8.90.实测值：C，85.12，85.22;H，8.94，8.96.
（b）2-（8-苯基辛基）苯甲醛的另一种制备方法
将5-己炔醇（102毫摩尔）的吡啶溶液（150毫升）在氩气下冷至0℃，加入对-甲苯磺酰氯（204毫摩尔）。将反应混合物在约4℃下保持18小时后，倒入冰水中，再用乙醚提取。乙醚萃取液用冷的10%盐酸，水和盐水洗涤。有机层经干燥和真空浓缩后得到对甲苯磺酸5-己炔酯。将苯基乙炔（97毫摩尔）的含有痕量三苯甲烷的四氢呋喃溶液（200毫升）冷至0℃，然后滴加正丁基锂的己烷溶液（37.3毫升2.6摩尔）。将得到的溶液在0℃搅动10分钟，再滴加21毫升六甲基磷酰胺。再搅动10分钟后，加入对甲苯磺酸5-己炔酯（97.1毫摩尔）的四氢呋喃溶液200毫升。反应混合物在室温搅动18小时，用乙醚稀释，有机层用水和盐水洗涤。将干燥后的有机溶液浓缩，产物用快速色谱法纯化，得到1-苯基辛-1，7-二炔。该化合物（43毫摩尔）和2-溴苯甲醛（35.8毫摩尔），碘化亚铜（0.5毫摩尔）和氯化双（三苯膦）钯（Ⅱ）（0.7毫摩尔）在三乙基胺（100毫升）中的混合溶液放在95℃油浴中加热1小时。将反应混合物冷至0℃，过滤，将滤液浓缩。残留物溶于乙醚，用10%盐酸，水和盐水洗涤。有机层干燥后浓缩，得到的产品经闪蒸色谱法纯化得到2-（8-苯基-1，7-辛二炔基）苯甲醛。将该化合物（24.1毫摩尔）在乙酸乙酯中的溶液，（100毫升）10%钯-活性碳（1克）存在时进行氢化反应，在室温下反应15分钟，（氢气压力40磅/吋2）。滤去催化剂，浓缩溶液得到2-（8-苯基辛基）苯甲醛。
（c）2-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-2-羟基乙酸甲酯
将例7（a）或7（b）化合物（10毫摩尔）溶于10毫升二氯甲烷中，在0℃和氩气下搅动。加入1.1毫摩尔碘化锌，然后滴加溶于20毫升二氯甲烷中的氰代三甲基甲硅烷溶液（1.47毫升，11毫摩尔），在0℃保持1小时后移去冰浴，混合物在室温下搅动1小时。除去溶剂，在冰浴温度下加入60毫升甲醇。边搅动使通入过量的氯化氢。移去冰浴，混合物在室温搅动18小时。加入12毫升水，再将混合物搅动2小时。蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产品用快速色谱法（200克硅胶，20%乙酸乙酯/己烷洗提液）纯化，得到的产物为无色透明的液体。
（d）2-氯-2-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕乙酸甲酯
将例7（c）化合物（6.8毫摩尔）在冰浴中和氩气下搅动，一次加入15毫升亚硫酰氯。移去冰浴，反应混合物再搅动18小时。除去溶剂，残留物用快速色谱法（100克硅胶，20%二氯甲烷/四氯化碳为洗提液）提纯后得到无色透明液体。
（e）2-（2-甲酯基乙硫基）-2-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕乙酸甲酯
将例7（d）化合物（5.4毫摩尔），3-巯基丙酸甲酯（5.9毫摩尔）和三乙基胺（5.9毫摩尔）溶于30毫升二氯甲烷中，在室温和氩气下搅动5天。蒸去溶剂，残留物用快速色谱法（100克硅胶，10%的乙酸乙酯/己烷洗为提液）纯化后，得到无色透明液体。
（f）2-（2-羧乙硫基）-2-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕乙酸
将例7（e）化合物（3.3毫摩尔）溶于25毫升甲醇中，在0℃和氩气下搅动。加入1N氢氯化钠溶液（13.2毫升，13.2毫摩尔），移去冰浴。将混合物在室温下搅动18小时。除去甲醇，残余物在0℃用盐酸酸化。粗产品经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，和蒸发。再用含有痕量乙酸乙酯的己烷使产品重结晶两次，得到所期望的产品为白色晶状固体，熔点86～87℃。
按分子式C25H32O4S分析，计算值：C，70.06;H，7.53。实测值：C，69.72;H，7.47。
例8
制备2-（2-酰胺基乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸
（a）3-巯基丙酰胺
将亚硫酰氯（21毫升）和4滴二甲基甲酰胺加入到3，3′-二硫代二丙酸（0.04摩尔）的三氯甲烷（250毫升）悬浮液中。混合物迴流加热1小时，室温静置18小时。反应混合物经真空浓缩，与甲苯共沸。将残留油（酰基氯）溶在少量乙醚中，边搅动，边滴加冷的浓氢氧化铵（25毫升）。搅动持续15分钟。混合物经过滤并用大量冷/水洗涤。得到白色固体，烘箱干燥后得到3，3′-二硫代二丙酰胺，熔点178～180℃。往该酰胺（28.8毫摩尔）的丙酮溶液（200毫升）中加入三正丁基膦（63.5毫摩尔），再加入200毫升水。该混合物在室温搅动18小时。反应混合物经真空浓缩，与过量甲苯共沸，残留的油用乙醚处理，析出的固体经过滤后，再溶于二氯甲烷，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到固体产品，熔点100～101℃。
（b）2-（2-酰胺基乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸甲酯
在例1（e）化合物（1毫摩尔）和例8（a）化合物（1.33毫摩尔）的二氯甲烷溶液（10毫升）中加入三乙基胺（1.5毫摩尔），混合物在室温下搅动48小时。反应混合物用水，5%的碳酸钾溶液和水洗涤，干燥和浓缩。残余的油冷却后固化，用乙醚研磨后得到产品，熔点119～120℃。
（c）2-（2-酰胺基乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸
在例8（b）化合物（0.446毫摩尔）的甲醇溶液（5毫升）中加入3M的碳酸钾（5毫升），混合物搅动48小时。反应混合物经真空浓缩，固体残渣再用水溶解，用稀磷酸调pH直到有固体析出。该固体用乙酸乙酯提取，用水洗涤，干燥，浓缩。用石油醚研磨后得到期望的产品，熔点为117～119℃，-logKB值为5.8。
按分子式C23H37NO3S分析，计算值：C，67.77;H，9.15;N，3.44.实测值：C，67.89;H，9.09;N，3.51
例9
制备3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）丙酸
（a）3-羟基-3-（2-十二烷基苯基）丙酸叔丁酯
将氯化二乙基铝（54.7毫摩尔）的己烷溶液在20℃和氩气下边搅动边加入到下列物质组成的浆中：锌粉（74.5毫摩尔）和催化剂量的溴化亚铜（2.5毫摩尔）在无水四氢呋喃（300毫升）中的混合物。产生的混合物用冰-甲醇浴冷至0℃。将溴乙酸叔丁酯（49.8毫摩尔）和例1（c）化合物（54.7毫摩尔）在无水四氢呋喃中的溶液在0℃用60分钟时间缓慢加入。混合物搅动24小时，然后升到室温。混合物经过滤除去锌粉，浓缩后，用3N盐酸酸化，用乙醚萃取。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发后得到粗品。此物再经快速色谱（8%乙酸乙酯/己烷）法纯化得到产品。
（b）3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）丙酸
在用冰-甲醇浴冷至0℃的三氟乙酸（80毫升）中，先加入3-巯基丙酸（25.6毫摩尔），再加入例9（a）化合物（12.8毫摩尔）的二氯甲烷溶液（20毫升）。混合物在0℃和氩气下搅动24小时。反应混合物经浓缩后，残余物溶于四氯化碳并用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发后得到粗产品。再用己烷重结晶得到期望的产品，熔点55～56℃。
按分子式C24H38O4S分析，计算值：C，68.21;H，9.06;S，7.59。实测值：C，68.01;H，9.03;S，7.35。
例10
制备3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）丙酸的另一方法
（a）3-（2-十二烷基苯基）丙烯酸叔丁酯
在氩气下边搅拌，边将例1（c）化合物（32毫摩尔）溶于甲苯（50毫升）中并用冰水浴冷至0℃。一次加入（三苯基正膦亚基）乙酸叔丁酯（32毫摩尔）混合物在110℃加热24小时。蒸去甲苯后残余物用快速色谱法（6%乙酸乙酯/己烷体系）纯化得到产品。
（b）3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）丙酸叔丁酯
在常压氩气下将155.5毫摩尔的钠慢慢加入到200毫升甲醇中。混合物用冰浴冷至0℃，逐滴加入3-巯基丙酸（78毫摩尔）。该混合物搅动30分钟后，再滴加例10（a）化合物（7.8毫摩尔）。反应混合物搅动24小时后将溶剂蒸掉。残余物用冰水提取，用10%磷酸酸化到pH6.5。产品经乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。得到的残渣用快速色谱法（1.0%甲醇和1.0%甲酸的二氯甲烷溶液）纯化，得到的产品呈油状。
（c）3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-丙酸
在用冰-甲醇浴冷至-10℃的例10（b）化合物中（5.6毫摩尔），加入冷的三氟乙酸（10～15毫升）。混合物在氩气下搅动2.5小时，蒸发后得一固体，经乙醚/己烷重结晶后得到期望的产品，熔点55～56℃，与例9的产品相同。
例11
制备3-氮杂-4-氧代-7-硫杂-8-（2-十二烷基苯基）癸二酸
（a）3-氮杂-4-氧代-7-硫杂-8-（2-十二烷基苯基）癸二酸二叔丁酯
在氩气保护下用冰-甲醇浴将例10（b）化合物（1.3毫摩尔）和二氯甲烷（4毫升）的混合物冷至0℃，在此混合物中加入甘氨酸叔丁酯（1.3毫摩尔）的二氯甲烷溶液（4毫升）和1，3-二环己基碳化二亚胺。移去冰浴，反应物搅动24小时。反应混合物经过滤后浓缩。得到的残渣用快速色谱法（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷洗提液）纯化得到产品。
（b）3-氮杂-4-氧代-7-硫杂-8-（2-十二烷基苯基）癸二酸
用冰-甲醇浴将例11（a）化合物（0.609毫摩尔）和二氯甲烷（2.0毫升）的混合物冷至0℃。加入三氟乙酸（70毫升），混合物在氩气下搅动6小时。混合物热到15℃保持30分钟，然后蒸发。残余物用快速色谱法（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷洗提液）纯化得到预期产品，熔点64-65℃，-logKB值为6.4。
按分子式C26H41NO5S分析，计算值：C，65.10;H，8.62;N，2.92;S，6.68。实测值：C，64.86;H，8.71;N，2.84;S，6.80.
例12
制备2-甲基-3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）丙酸
（a）2-甲基-3-羟基-3-（2-十二烷基苯基）丙酸甲酯
在锌粉（15毫摩尔）和溴化亚铜（Ⅰ）（5毫摩尔）在25℃的重蒸四氢呋喃中的悬浮液（10毫升）中加入氯化二乙基铝（10毫摩尔）。混合物搅动5分钟后，在冰-甲醇浴中冷至0℃。将例1（c）化合物（10毫摩尔）和d，1-2-溴丙酸甲酯（10毫摩尔）的四氢呋喃溶液（10毫升）滴加到上述冷的悬浮液中。得到的混合物在25℃搅动3小时。过滤反应混合物，将滤液用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发后得到产品。
（b）2-甲基-3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）丙酸甲酯。
将例12（a）化合物在0℃下加入到三氟乙酸（15毫升）和3-巯基丙酸（2.4毫升）的溶液中。反应混合物搅动3小时后蒸发。得到的残余物用快速色谱法（在硅胶上，20%乙酸乙酯/己烷洗脱）得到的产品是赤，苏异构体的混合物。
（c）2-甲基-3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）丙酸
在10%氢氧化钠（50毫升），甲醇（12毫升），和乙二醇二甲醚的溶液中加入例12（b）化合物的混合物（93.9毫摩尔）。混合物在25℃搅动24小时。然后将反应混合物在冰-甲醇浴中冷至0℃并用盐酸酸化到pH        3.5，用乙醚萃取，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。得到的异构体混合物用快速色谱法（硅胶，30%乙酸乙酯/己烷洗提液）分离，得到4∶1的苏，赤异构体混合物。
按分子式C25H40O4S分析，计算值：C，68.77;H，9.23;异构体A（赤）＊实测值：C，68.59;H，9.29。异构体B（苏）＊实测值：C，68.30;H，9.23。异构体A的-logKB值6.4;异构体B的-logKB值5.5。
＊测定参照以下文献：J.Canceill，J-J.Basseller and J.Jacques，Bull.Soc.Chim.，1967年，1024页。
例13
制备3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸
（a）3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-3-羟基丙酸叔丁酯
将例7（a）或7（b）化合物（6.79毫摩尔）的四氢呋喃（7毫升）和硼酸三甲酯（7毫升）溶液在25℃边搅拌边滴加到金属锌（8.8毫摩尔）上。5分钟后，一次加入溴乙酸叔丁酯（6.79毫摩尔），将混合物搅动24小时。再加入2毫升溴乙酸叔丁酯，混合物在室温搅动36小时。反应混合物用乙醚稀释，冷至0℃，边搅动边滴加冰冷的氢氧化铵/水/甘油。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物用快速色谱法（硅胶，5%乙酸乙酯/己烷洗提液）纯化得到无色透明的油。
按分子式C27H38O3分析，计算值：C，78.98;H，9.33.实测值：C，79.09;H，9.33。
（b）3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸.
将例13（a）化合物（5.5毫摩尔）溶于25毫升二氯甲烷中，在氩气保护下，将溶液冷至-15℃，加入3-巯基丙酸（16.6毫摩尔）。用30分钟时间滴加三氟乙酸（25毫升）。反应混合物在-15℃保持30分钟，然后使温度升至0℃保持5小时。混合物搅动2小时，再在0℃真空浓缩。残余物重新溶解在二氯甲烷中，用水洗至中性，干燥并浓缩。得到的油用闪蒸色谱法（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷/0.5%甲酸洗提液）分离。合并相当的部分，浓缩后，用二氯甲烷提取，水洗至中性，干燥并浓缩。该油用闪蒸色谱法（硅胶，15%乙酸乙酯/己烷/0.5%甲酸洗提液）分离，得到预期的产品为一种油。用碳酸钾水溶液（9.6毫升，2.869毫摩尔）将此油迴荡20分钟。将溶液在室温搅动1小时，在反向支持剂上进行快速色谱分离，用50∶50的乙腈/水洗脱，冷冻干燥后得到二钾盐，熔点270℃（分解）。
按分子式C26H32SO4K2·3/4H2O分析，计算值：C，58.67;H，6.34;S，6.02.实测值：C，58.73;H，6.13;S，6.25.
例14
制备3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）-5-三氟甲基苯基〕丙酸
（a）2-（8-苯基辛基）-5-三氟甲基苯甲醛
将二异丁基氢化铝（25毫摩尔，25毫升己烷）在室温和氩气下滴加到2-溴-5-三氟甲基苯基氰（20.16毫摩尔）的二氯甲烷溶液中（50毫升），所得到的溶液搅动30分钟。反应混合物用50毫升乙醚稀释，在冰中冷却，仔细加入50毫升3N盐酸使溶液骤冷。移去冰浴，混合物剧烈搅动15分钟。有机层用盐水（50毫升）洗涤，硫酸镁-活性炭处理，蒸发。生成的油用蒸馏法纯化，得到2-溴-5-三氟甲基苯甲醛，沸点50～55℃（0.05毫米汞柱压力）。将该化合物（16.24毫摩尔）和1-苯基辛-1，7-二炔（19.54毫摩尔，按例7b方法制备），碘化亚铜（0.19毫摩尔）和双（三苯基膦）氯化钯（Ⅱ）（0.34毫摩尔）在三乙基胺中（50毫升）的混合物溶液在氩气下迴流30分钟。反应混合物经冷却后过滤。使滤液蒸发，提取到乙醚（100毫升）中，用盐酸（50毫升，3N）和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁-活性炭处理。过滤和蒸发后留下一种油，再用快速色谱法（5%乙醚/己烷）纯化，生成2-（8-苯基辛二烯-1，7-基）-5-三氟甲基苯甲醛为一种油。该化合物（13.26毫摩尔）在100毫升乙酸乙酯中的溶液用活性炭处理30分钟，再过滤。溶液在50磅/吋2的氢气下与10%的钯-活性炭（502毫克）一起摇动约90分钟。反应混合物的薄层色谱分析指出，大约50%的醛还原为醇。为了使醇再氧化，滤去钯催化剂，加入20克二氧化锰。这一混合物再在室温和氩气下搅动18小时。过滤和蒸发后得到一种油，将油用快速色谱法（2%乙醚/己烷）纯化，得到的产品是一种油。
（b）3-〔2-（8-苯基辛基）-5-三氟甲基苯基〕-3-羟基丙酸叔丁酯
按照例13（a）的程序，将例14（a）化合物（5.1毫摩尔）转变为标题的产品。
（c）3-〔2-（8-苯基辛基）-5-三氟甲基苯基〕-3-甲磺酰基-氧-丙酸叔丁酯.
将例14（b）化合物（2.0毫摩尔）在氩气下溶于二氯甲烷（10毫升）中，溶液冷至-10℃。加入三乙基胺（6.6毫摩尔），再滴加甲磺酰氯（2.2毫摩尔）的二氯甲烷溶液（3毫升）。混合物在冷却下搅动30分钟后倒进冰/水/二氯甲烷中。分出的有机层用冷的氯化铵溶液，水和盐水洗涤，干燥并浓缩后得到一种油状产品。
（d）3-〔2-（8-苯基辛基）-5-三氟甲基苯基〕丙酸叔丁酯
将例14（c）化合物（1.97毫摩尔）在氩气下溶于二氯甲烷（10毫升）中，溶液冷至0℃。滴加三乙基胺（6.3毫摩尔）的二氯甲烷溶液（5毫升）。混合物温热至室温保持18小时，再倒进冰/水/二氯甲烷中。分出的有机层分别用冷的氯化铵溶液，水，盐水洗涤，干燥浓缩后得到的产品是一种油。
另外，使例14（a）化合物与（三苯基正膦亚基）乙酸叔丁酯反应也可制得例14（d）产品。
（e）3-（2-羧乙硫基）-〔2-（8-苯基辛基）-5-三氟甲基苯基〕丙酸叔丁酯
按照例10（b）的程序将例14（d）化合物（1.86毫摩尔）转变为标题的产品。
（f）3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）-5-三氟甲基苯基〕丙酸
按照例10（c）的程序，将例14（e）化合物（1.65毫摩尔）用三氟乙酸（6毫升）水解，再按例13（b）的步骤处理，得到预期产品，为一种油。该油（1.16毫摩尔）同样用碳酸钾水溶液（2.9毫摩尔）处理，冷冻干燥后得到二甲盐。
按分子式C27H31F3O4S·K2·1/4H2O分析，计算值：C，54.84;H，5.37.实测值：C，55.06;H，5.79.
例15
制备5-（2-羧乙硫基）-5-（2-十二烷基苯基）-4-羟基戊酸
（a）2-十二烷基溴苯
在1-溴代十一烷（0.34摩尔）的乙腈（800毫升）溶液中，在氩气下加入三苯基膦（0.37摩尔），混合物迴流24小时。反应混合物冷至室温，真空除去溶剂。剩下的油再溶于100毫升乙腈中，加入1.2升乙醚。滗去乙醚并重复该步骤4次。此时有固体从乙醚中析出。收集的固体用乙醚洗涤，空气干燥，得到鏻盐。后者（16.2毫摩尔）在氩气下溶于四氢呋喃（66毫升）中，冷至0℃，用10分钟时间滴加正丁基锂（7.4毫升，2.2M的己烷溶液，16.2毫摩尔）。该溶液在0℃下搅动15分钟，再用10分钟时间滴加2-溴苯甲醛（13.5毫摩尔）的四氢呋喃溶液（15毫升）。反应混合物搅动15分钟后在真空下除去溶剂。残余物中加入乙醚，静置18小时。从粘的残物中滤出乙醚，残物再用乙醚处理3次。合并的乙醚提取液经浓缩和快速色谱（硅胶，己烷洗提液）分离，得到顺式-和反式-2-（1-十二烯基）溴苯的混合物。取此混合物（5.57毫摩尔）溶于甲苯（75毫升）和乙醇（75毫升）中，再加入0.7克氯化三（三苯膦）铑催化剂。悬浮液用氩气脱气30分钟，在氩气下用氢气吹洗1小时。混合物在50磅/吋2压力下氢化6小时，再令其在该氢气压力下静置60小时。将反应混合物振摇2小时，吹入氩气，滤出固体。将滤液浓缩，残余物在乙醚中研磨后过滤。该滤液用活性炭、硅胶处理再过滤。滤液经浓缩，残余物重新溶于己烷中，用硅胶处理。滤液浓缩后得到固体产品。
（b）1-（2-十二烷基苯基）-1-羟基-2-丙烯
将例15（a）化合物（6.15毫摩尔）的四氢呋喃（5毫升）溶液在氩气下滴加到镁屑（5.63毫摩尔）和四氢呋喃（2毫升）中，混合物迴流1.5小时。反应混合物冷却后，滴加新蒸过的丙烯醛（5.12毫摩尔）的四氢呋喃溶液（5毫升）。混合物迴流2小时，冷却，加入冰冷的10%盐酸。再搅动1小时后，分层后将水层萃取一次。合并的提取液经干燥，浓缩后，将粗产品用快速色谱（硅胶，10%乙酸乙酯/己烷洗提液）法分离，得到产品。
（c）5-（2-十二烷基苯基）-E-4-戊烯酸乙酯
将例15（b）化合物（2.7毫摩尔）溶于原乙酸三乙酯（18.9毫摩尔）中，加入丙酸（0.16毫摩尔）。混合物用氩气吹洗，并在油浴（140℃）中加热1到1.5小时，蒸除反应产生的乙醇。反应混合物浓缩后，残余物用快速色谱（硅胶，4%乙酸乙酯/己烷洗提液）分离，得到产品。
（d）5-（2-十二烷基苯基）-E-4，5-环氧戊酸乙酯
将例15（c）化合物（1.28毫摩尔）溶于二氯甲烷中，在氩气下冷至10℃，边搅动，边滴加间-氯过苯甲酸（1.50毫摩尔）的二氯甲烷溶液（7毫升）。混合物在室温下搅动18小时。往反应混合物中加入乙醚，有机层用5%碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥过的有机萃取液经真空浓缩后得到粗产品，粗品经快速色谱（硅胶，2%乙酸乙酯/己烷洗提液）分离后得到产品。
（e）5-（2-十二烷基苯基）-5-（2-羰甲氧基乙硫基）-4-羟基戊酸乙酯和它的内酯
在例15（d）化合物（0.695毫摩尔）的甲醇溶液（10毫升）中加入3-巯基丙酸甲酯（2.0毫摩尔）。15分钟后，滴加三乙基胺（2.75毫摩尔）的甲醇溶液，混合物在暗处氩气下搅动60小时。反应混合物经真空浓缩，与二氯甲烷共沸。粗产品用快速色谱（硅胶固定相，先后用8%乙酸乙酯/己烷和15%乙酸乙酯/己烷洗脱）分离，得到内酯和直链产物为2∶1的混合物。
（f）5-（2-羧乙硫基）-5-（2-十二烷基苯基）-4-羟基戊酸
将例15（e）中所得到的混合物（0.6毫摩尔）溶于甲醇（4毫升）中，加入氢氧化钠（3.0毫摩尔）的水溶液（1毫升）。混合物在室温下搅动18小时，浓缩，用磷酸把pH调到4。产品萃取到乙醚中，浓缩干燥过的萃取液。残余的油用乙醚提取，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，再经硫酸钠干燥。将有机层在真空下浓缩，留下所要的产品，是一种油。-logKB值6.2（活化的一次，未活化的两次，平均值2.07）。
按分子式C26H42O5S分析，计算值：C，69.29;H，9.39.实测值：C，69.25;H，9.00.
例16
制备5-（2-十二烷基苯基）-4-羟基-5-（1-甲基-5-羧基-2-咪唑硫基）戊酸
（a）5-（2-十二烷基苯基）-5-（1-甲基-5-甲酯基-2-咪唑硫基）-4-羟基-戊酸乙酯和它的内酯
在室温和氩气下边搅动，边将1-甲基-5-羰甲氧基-2-硫代咪唑（1.71毫摩尔）的三乙基胺（0.32毫升）和甲醇（25毫升）溶液滴加到例15（d）化合物（0.9毫摩尔）中。混合物搅动60小时，真空浓缩，与二氯甲烷共沸。粗产品经快速色谱（硅胶，10%乙酸乙酯/己烷洗提液，进一步用25%的乙酸乙酯/己烷洗提液）分离，得到内酯和直链产品的混合物。
（b）5-（2-十二烷基苯基）-4-羟基-5-（1-甲基-5-羧基-2-咪唑硫基）戊酸
将例16（a）化合物（0.7毫摩尔）溶于8毫升甲醇中，边搅拌边滴加氢氧化钠（0.143克，1.5毫升水）溶液。混合物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。用10%磷酸把pH调到4，产品萃取到乙醚/乙酸乙酯中。有机萃取液用水，饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。真空除去有机溶剂，残余物与乙醚共沸，得到预期产品，为固体，熔点79～82℃，-logKB值5.9。
按分子式C28H42N2O5S·1/2H2O分析，计算值：C，63.73;H，8.21;N，5.31.实测值：C，63.68;H，7.95;N，5.30.
例17
制备5-（2-羧乙硫基）-5-（2-十二烷基苯基）戊酸
（a）6-（2-十二烷基苯基）-四氢化-4-H-吡喃-2-酮
将由例15（a）化合物（6.15毫摩尔）制得的格利雅试剂和镁（5.7毫摩尔）在四氢呋喃中的混合物冷至-78℃，滴加氯化三异丙醇钛（5.6毫摩尔）的己烷溶液（钛试剂是由四异丙醇钛和四氯化钛制得的）。让反应混合物慢慢升到室温，在此温度下将钛介质搅动10分钟。混合物再冷至-15℃，滴加5-氧代戊酸甲酯（5.1毫摩尔）的四氢呋喃溶液。反应混合物在室温搅动2小时，用冰/10%盐酸使之骤冷。加入乙醚，有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥过的有机萃取液经浓缩，粗产品用快速色谱法（硅胶固定相，先后用10%乙酸乙酯/己烷，1%丙铜/二氯甲烷或单独的二氯甲烷洗提）分离内酯产物。
（b）5-（2-羧乙硫基）-5-（2-十二烷基苯基）戊酸
将例17（c）化合物（0.5毫摩尔），3-巯基丙酸（0.5毫升）和碘化锌（0.5毫摩尔）在1，2-二氯乙烷（15毫升）中的混合物在室温下搅动3天。反应混合物用冰水骤冷，用四氯化碳（85毫升）稀释。分出的有机层用四氯化碳洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发后得到期望的产品，为一种油，-logKB值5.5。
按分子式C26H42O4S分析，计算值：C，69.29;H，9.39.实测值：C，69.06;H，9.29.
例18
制备5-（2-十二烷基苯基）-5-（1-甲基-5-羧基-2-咪唑硫基）戊酸
将例17（a）化合物（0.51毫摩尔）和1-甲基-5-甲酯基-2-硫代咪唑（0.55毫摩尔）的混合物溶于15毫升三氟乙酸中，在室温搅动18小时。反应混合物蒸发后的残余物分配在二氯甲烷和冰水中，水层分出后用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，蒸发后得到5-（2-十二烷基苯基）-5-（1-甲基-5-甲酯基-2-咪唑硫基）戊酸。这一甲基酯中间体先用快速柱层析法（硅胶，30%乙酸乙酯/己烷和0.4%的甲酸洗提液）纯化，再用10%氢氧化钠（2毫升）和40%氢氧化钠（5滴）在15毫升甲醇中室温下水解18小时。混合物用3N盐酸酸化，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，蒸发后得到期望的产品，为一种油。-logKB值5.2。
按分子式C28H42N2O4S· 1/2 H2O分析，计算值：C，65.72;H，8.47;N，5.47.实测值：C，65.62;H，8.21;N，4.92。
例19
制备2-（羧甲硫基）-2-（2-十一烷氧基苯基）乙酸
（a）2-十一烷氧基苯甲醛
在搅动下往氢氧化钠（10.0毫摩尔，预先用石油醚清洗过）在分子筛干燥过的二甲基甲酰胺（10毫升）的悬浮液中，滴加水杨醛（10.1毫摩尔）的二甲基甲酰胺溶液1毫升。反应混合物中再加入溴代十一烷（10.0毫摩尔），混合物在室温和氮气保护下搅动16小时。用50毫升己烷提取反应混合物，用10%的氢氧化钠（2×50毫升）和饱和氯化钠（50毫升）洗涤。有机相用无水硫酸镁和活性炭干燥。蒸去易挥发物得到无色液体，经快速色谱（硅胶，2%的乙酸乙酯/己烷为洗提液）纯化得到所要的产品，是一种油。
按分子式C18H28O2分析，计算值：C，78.21;H，10.21.实测值：C，77.92;H，9.95.
（b）2-（羧甲硫基）-2-（2-十一烷氧基苯基）乙酸
利用例1（d）-1（f）中的一般方法，将例19（a）化合物转化为期望的产品。
按照上述一般方法，由适当的取代羟基苯甲醛和适当的卤代烷可制得下列化合物：
2-（羧甲硫基）-2-（2-壬氧基苯基）乙酸;
2-（羧甲硫基）-2-（5-甲氧基-2-十一烷氧基苯基）乙酸;
2-（羧甲硫基）-2-（5-溴-2-十一烷氧基苯基）乙酸;和
2-（羧甲硫基）-2-（5-硝基-2-十一烷氧基苯基）乙酸。
2-（羧甲硫基）-2-（2-十一烷硫基苯基）乙酸是由2-十一烷硫基苯甲醛制备的。
例20
烷氧基苯甲醛中间体的另一种制备方法
（a）2-十一烷氧基苯甲醛
将水杨醛（10.15毫摩尔），溴代十一烷（10.3毫摩尔）和碳酸甲（11.7毫摩尔）在二甲基甲酰胺（10毫升）中的混合物加热到100℃保持1小时，然后冷却。反应混合物用己烷提取，用5%的氢氧化钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁和活性炭处理后，真空除去易挥发物，残余物用快速色谱法纯化得到期望的产品。
例21
制备3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（1-十二炔-1-基）苯基〕丙酸
（a）2-（1-十二炔-1-基）苯甲醛
将2-溴苯甲醛（10.05毫摩尔），1-十二炔（12.03毫摩尔），碘化亚铜（0.11毫摩尔）和双（三苯膦）钯氯化物（0.20毫摩尔）在新蒸的三乙基胺（30毫升）中的混合物加热迴流1小时，产生一种白色沉淀。反应混合物冷却并过滤。滤液减压蒸发至干，溶于50毫升乙醚中，用50毫升盐水洗涤。用无水硫酸镁和活性炭处理后，将溶液蒸发得到一种暗色的油。此油经快速色谱（2%乙醚/己烷）纯化得到期望的产品。
（b）3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（1-十二炔-1-基）苯基〕丙酸
利用例13的一般方法，可将例21（a）化合物转变为所要的产品。
例22
制备3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（6-苯基己氧基）苯基〕丙酸
（a）2-（6-苯基己氧基）苯甲醛
将6-苯基己酸（19.8毫摩尔）在分子筛干燥过的四氢呋喃中的溶液（5毫升）在0℃用乙硼烷的四氢呋喃溶液（30毫升，29.1毫摩尔）还原4小时得到6-苯基己醇。在冰冷却的己醇（大约19.8毫摩尔）和四溴化碳（21.98毫摩尔）的二氯甲烷溶液中（50毫升）中加入三苯膦（22.30毫摩尔）二氯甲烷溶液（50毫升），得到的溶液搅拌2.5小时。蒸去易挥发物，残余物用乙醚（100毫升提取，冰中冷却，过滤。滤液经蒸发、蒸馏得到6-苯基溴己烷，为一种油。将该溴化物（8.00毫摩尔）和水杨醛（8.19毫摩尔），碳酸钾（9.33毫摩尔）的混合物的二甲基甲酰胺（10毫升）溶液加热到100℃，在此温度保持1小时。反应混合物冷却后用己烷（50毫升）提取，用5%的氢氧化钠（50毫升）和饱和氯化钠（50毫升）洗涤。有机相用无水硫酸镁和活性炭干燥，蒸发后得到一种无色油，用快速色谱（硅胶，5%乙酸乙酯/己烷洗提液）分离，得到所要的产品，是一种油。
按分子式C19H22O2分析，计算值：C，80.82;H，7.85.实测值：C，80.62;H，7.72.
（b）3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（6-苯基己氧基）苯基〕丙酸
利用例13的一般方法，可将例22（a）化合物转变为所要的产品。
例23
制备3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（12，12，12-三氟十二烷基）苯基〕丙酸
（a）2-（12，12，12-三氟十二烷基）苯甲醛
按照例1（a），（b）和（c）的步骤，使溴化12，12，12-三氟十二烷基镁（由29.19毫摩尔的溴化12，12，12-三氟十二烷和25.71毫摩尔的镁反应制得）和2-（2-甲氧基苯基）-4，4-二甲基噁唑啉（20.17毫摩尔）在四氢呋喃中反应，生成2-〔2-（12，12，12-三氟十二烷基）苯基〕-4，4-二甲基噁唑啉。将此噁唑啉（14.39毫摩尔）转变成碘甲烷的盐，再用硼氢化钠（13.43毫摩尔）还原生成的预期产品为一种油。
按分子式C19H27F3O分析，计算值：C，69.49;H，8.29.实测值：C，69.14;H，8.31.
〔溴代12，12，12-三氟十二烷是通过12-溴十二酸和过量的四氟化硫在125℃加压下反应10小时而制得的〕
（b）3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（12，12，12-三氟十二烷基）苯基〕丙酸
利用例13的一般方法，例23（a）化合物可能变为所要的产品。
例24
制备3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-环己基辛基）苯基〕丙酸
（a）2-（8-环己基辛基）苯甲醛
在1-己炔（49.6毫摩尔）的含有痕量三苯甲烷的冰冷却的新蒸四氢呋喃（50毫升）溶液中，滴加正丁基锂的己烷溶液（49.5毫摩尔）。加料完成后约十分钟时，加入分子筛干燥过的六甲基磷酰胺（57.5毫摩尔），溶液搅动10分钟。加入2-环己基溴代乙烷的四氢呋喃（10毫升）溶液，反应混合物搅拌约3小时。温度也随之升至室温。混合物用100毫升乙醚提取，用水（3×100毫升）和氯化钠溶液（100毫升）洗涤。有机相用硫酸镁干燥，蒸干后留下一种油，经闪蒸色谱纯化得到1-环己基辛-3-炔。该化合物（20.8毫摩尔）在丙二胺中用氢化钾（36.8毫摩尔）处理，得到同分异构的8-环己基辛-1-炔，为一种油。将2-溴苯甲醛（12.59毫摩尔），8-环己基辛-1-炔（14.87毫摩尔），碘化亚铜（0.17毫摩尔）和双（三苯膦）氯化钯（Ⅱ）（0.26毫摩尔）在三乙基胺（35毫升）中的混合物在氩气下迴流1.5小时。反应混合物经冷却，过滤，蒸发滤液。得到的残渣溶解于100毫升乙醚中，用50毫升3N盐酸和饱和氢化钠溶液（50毫升）洗涤提取液，再用无水硫酸镁和活性炭干燥，溶液经过蒸发得到一种油，用快速色谱纯化（2%乙醚/己烷）后得到2-（8-环己基-1-辛炔基）苯甲醛，是一种油。该苯甲醛（10.22毫摩尔）在乙酸乙酯中用10%的钯-活性炭氢化，色谱（3%乙醚/己烷）分离后，得到预期产品，一种油。
按分子式C21H32O分析，计算值：C，83.94;H，10.73.实测值：C，82.70，82.53;H，10.49，10.68.
（b）3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-环己基辛基）苯基〕丙酸
利用例13的一般方法，将例24（a）化合物转变为期望的产品。
例25
制备3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（11-十二炔基）苯基〕丙酸
（a）2-（11-十二炔基）苯甲醛
将三甲基甲硅基乙炔（66.6毫摩尔）的四氢呋喃溶液（25毫升）冷至-15℃，在氩气下滴加正丁基锂（25.6毫升的2.6M的己烷溶液）。所得溶液搅拌15分钟，加入25毫升六甲基磷酰胺。搅拌15分钟后，溶液进一步冷到-78℃，一次加入1，10-二溴癸烷（66.6毫摩尔）的四氢呋喃溶液150毫升。令反应混合物升至室温，然后倒入冰水/乙醚中。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，剩下的产品用闪蒸色谱纯化（硅胶柱，用己烷洗脱），得到12-三甲基甲硅基11-十二炔基溴化物。将该化合物（26.15毫摩尔）的四氢呋喃溶液（50毫升）加到镁屑（22.35毫摩尔）上，在产生的格利雅试剂中加入2-（2-甲氧基苯基）-4，4-二甲基噁唑啉（14.9毫摩尔）的四氢呋喃溶液（30毫升）。溶液在室温和氩气下搅动18小时，冷却，滴加氯化铵水溶液。反应混合物用水和乙醚稀释，有机层干燥蒸发后留下产物，经快速色谱纯化后得到2-（12-三甲基甲硅基11-十二炔基苯基）-4，4-二甲基噁唑啉。将该化合物（7.36毫摩尔）的碘甲烷溶液（25毫升）迴流15小时。真空除去易挥发物，留下半固体状态的2-（12-三甲基甲硅基11-十二炔基苯基）-3，4，4-三甲基噁唑啉的碘化物。在该化合物（6.96毫摩尔）的冷（0℃）的甲醇溶液（30毫升）中，分批加入硼氢化钠（7.30毫摩尔）。反应混合物搅拌30分钟，然后用5%的氢氧化钠溶液骤冷。产物用乙醚提取，干燥的提取液经浓缩留下一种油，用50毫升丙酮将其溶解。加入盐酸（10毫升，3N），混合物在室温搅动18小时，真空除去丙酮，残余物分配于水和乙醚中，有机层经干燥浓缩后得到产品，用快速色谱法纯化后得到一种油，即2-（12-三甲基甲硅基        11-十二炔基）苯甲醛。将该化合物（2.86毫摩尔）溶于10毫升甲醇中，在氩气下，加入100毫克碳酸钾。混合物在室温下搅拌18小时，真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷，溶液用5%的碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤，经过干燥的溶液浓缩后得到预期的油状产物2-（11-十二炔基）苯甲醛。
（b）3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（11-十二炔基）苯基〕丙酸
利用例13的一般方法，例25（a）化合物可被转变为预期的产品。
例26
制备4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-5-（四唑-5-基）戊酸。
（a）2-十二烷基苯甲酸
二异丙基胺（14.1毫升，0.1摩尔）在四氢呋喃（200毫升）中的溶液在0℃用正丁基锂（41.2毫升的2.43M的溶液，0.1摩尔）处理，搅拌5分钟，制得含二异丙基酰胺锂（0.1摩尔）的溶液。在此溶液中加入邻位甲苯甲酸（6.8克，0.05摩尔）的四氢呋喃溶液50毫升。移去冰浴，将深红色的溶液搅动30分钟。将该溶液慢慢吸移到-20℃的溴代十一烷（11.8克，0.05摩尔）的四氢呋喃溶液（50毫升）中。加料后移去冷浴，溶液搅拌30分钟。加入少量水，减压除去绝大部分四氢呋喃。残余物倒入水中，用3N盐酸酸化，乙醚萃取。干燥和蒸发后残渣用乙腈重结晶，再用己烷重结晶，得到产品。
（b）2-十二烷基苯甲醇
将例26（a）化合物（19.0克，66毫摩尔）的乙醚溶液（200毫升），边搅动边缓慢地加入到氢化铝锂（2.5克，66毫摩尔）和500毫升乙醚组成的0℃的浆液中。移去冰浴，连续搅拌2小时，小心地加入2.5毫升水，再加3.75毫升10%的氢氧化钠溶液，和6.25毫升水。滤去固体，蒸发滤液，粗的残余物用乙腈重结晶得到产品。
（c）2-十二烷基苯甲基腈
将例26（b）化合物（11.7克，42毫摩尔）在300毫升二氯甲烷和5.1毫升吡啶（63毫摩尔）的混合物中的溶液在0℃用亚硫酰氯（7.5克，63毫摩尔）缓慢处理。移去冰浴，连续搅动4小时。蒸去溶剂，残余物用乙醚提取。将乙醚用水洗，干燥，蒸发后得到粗的2-十二烷基苄基氯。
这种粗的氯化物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，将该溶液加到氰化钾（4.13克，63毫摩尔）的冷的二甲基甲酰胺（50毫升）悬浮液中。移去冰浴，连续地在23℃搅动18小时和在95℃搅动30分钟。将反应混合物倒在冰上，用乙醚萃取。将萃取液用水洗，干燥，蒸发。残余物用甲醇重结晶后得到产品。
（d）5-（2-十二烷基苯基）四唑
将例26（c）化合物（4.0克，14毫摩尔），叠氮化钠（5.48克，84毫摩尔）和氯化铵（4.5克，83毫摩尔）在二甲基甲酰胺（50毫升）中组成的混合溶液在氩气下，在135℃加热3小时。混合物冷却后倒入100毫升水中，用浓盐酸酸化后，用乙醚彻底抽提。萃取物用水洗涤几次，干燥和蒸发。粗产品用乙腈重结晶，得到产品。
（e）4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-5-（四唑-5-基）戊酸甲酯
将二异丙胺（0.85毫升，6.1毫摩尔）的四氢呋喃（10毫升）溶液在0℃时用正丁基锂（6.1毫摩尔）处理。5分钟后，加入例26（d）化合物（1.0克，3.05毫摩尔）的四氢呋喃溶液（5毫升）。将此深黄色溶液搅拌30分钟，然后冷却到-78℃。加入对-甲苯硫代磺酸2-羰甲氧基乙酯（0.84克，3.05毫摩尔）的四氢呋喃溶液（5毫升）中。将溶液温热到23℃，搅拌30分钟后倒入100毫升水中。混合物用3N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和1N盐酸洗涤，干燥，蒸发，粗产品经硅胶色谱分离，用己烷：乙酸乙酯，7∶3，洗脱得到产品。
上面使用的对-甲苯硫代磺酸2-甲酯基乙酯是通过下述方法制得的：二-2-甲酯基乙基二硫化物（6.66克，28毫摩尔）的丙酮溶液（200毫升）和硝酸银（4.76克，28毫摩尔）的水溶液（20毫升）反应后，再和对甲苯亚磺酸钠（6.0克，28毫摩尔）的温水溶液（60毫升）反应。搅动1小时后，将反应混合物过滤。滤液经浓缩和乙酸乙酯提取。提取物用水洗，干燥，蒸发，得到预期的硫代磺酸盐。
（f）4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-5-（四唑-5-基）戊酸
用6毫升水将例26（e）中制得的酯（120毫克，0.27毫摩尔）的甲醇溶液（3毫升）稀释。在得到的悬浮液中加入10%的氢氧化钠溶液（0.5毫升），得到的透明溶液在23℃搅拌11小时。加入5毫升水，此溶液用3N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。萃取物经干燥、蒸发。粗产品在硅胶上层离，以乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为50∶50∶0.5的溶液洗脱，得到产品，核磁共振谱和质谱数据肯定了它的结构。
例27
制备4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-5-酰胺基戊酸
（a）2-（2-十二烷基苯基）乙酸
将例26（c）化合物（5.4克，19毫摩尔）和氢氧化钠（4.0克，0.1摩尔）在20毫升水中和60毫升乙醇中的溶液迴流8小时。加入100毫升水，过滤此混合物。滤液用3N盐酸酸化，生成的固体提取到乙酸乙酯中，将萃取物干燥，蒸发后得到产品。
（b）2-（2-甲酯基乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸
二异丙基胺（4.6毫升，33毫摩尔）的四氢呋喃溶液（40毫升）在-20℃用正丁基锂（36毫摩尔）处理。5分钟后，温度升至0℃，加入例27（a）化合物（5.0克，16.4毫摩尔）在10毫升四氢呋喃和5毫升六甲基磷酰胺的溶液。搅拌1小时后，将此溶液在-78℃慢慢加入到对甲基硫代磺酸2-甲酯基乙酯（5.98克，16.4毫摩尔）的四氢呋喃溶液（30毫升）中。30分钟后，于该冷的反应混合物中加入200毫升水。温度升到23℃，用3N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。萃取物用水和1N盐酸洗涤，干燥，蒸发。粗的残余物在硅胶上层析，用己烷∶乙酸丁酯∶乙酸为80∶19.5∶0.5的混合溶液洗脱，得到油状产品。
（c）2-（2-甲酯基乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酰氯
将例27（b）化合物（500毫克，1.18毫摩尔）的二氯甲烷溶液（15毫升）在室温和氩气下搅拌，加入草酰氯（0.114毫升，1.3毫摩尔），再加入吡啶（0.01毫升，0.12毫摩尔）。反应混合物在室温搅拌30分钟，除去溶剂得到产品。
（d）4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-5-酰胺基戊酸甲酯
例27（c）化合物（330毫克，0.75毫摩尔）在冰浴中和氩气下，边搅动边加入2毫升浓氢氧化铵，混合物搅动15分钟。反应混合物用水洗释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到产物。
（e）4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-5-酰胺基戊酸
将例27（d）化合物（256毫克，0.61毫摩尔）溶于甲醇中，并在0℃和氩气下搅拌。滴加1N氢氧化钠溶液（1.8毫升，1.8毫摩尔），移去冰浴，混合物在室温搅拌18小时。蒸去甲醇，残余物在冰浴中冷却，用稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，过滤，蒸发，粗产品经乙酸乙酯/己烷重结晶得到产品。熔点99～100.5℃，-logKB值5.1。
按分子式C23H37NO3S分析，计算值：C，67.77;H，9.15;
例28
制备2-（2-十二烷基苯基）-5-磺基-3-硫杂戊酸
（a）2-（2-十二烷基苯基）-5-磺基-3-硫杂戊酸甲酯
将例1（e）化合物（0.75克，2.13毫摩尔）在氩气下溶于5毫升二氯甲烷中，加入三乙基胺（0.41毫升，2.98毫摩尔），再加入硫乙基磺酸钠（0.49克，2.98毫摩尔）。加入二甲基甲酰胺（7毫升），混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物倒入冰冷的3N盐酸/乙酸乙酯中，分出的有机层用水洗至PH显中性，再用氯化钠溶液洗涤，干燥和浓缩后得到产品。
（b）2-（2-十二烷基苯基）-5-磺基-3-硫杂戊酸
将例28（a）化合物（0.37克，0.8毫摩尔）溶于4毫升甲醇中，滴加氢氧化钠溶液（0.128克溶于1.5毫升水）。混合物在室温搅拌18小时，真空除去甲醇，含水的残余物经快速色谱分离（50∶50的乙腈/水为洗提液）。真空除去乙腈，冷冻干燥除去水，留下白色固体，即为所期望的产品，为含水二钠盐，-LogKB值5.8。
按分子式C22H34O5S2·Na2·3/4H2O分析，计算值：C，52.62;H，7.13。实测值：C，52.41;H，7.09。
例29
制备2-（2-十二烷基苯基）-4-羧基-3-硫杂己二酸
（a）5-甲酯基-5-（2-十二烷基苯基）-3-羧基-4-硫杂戊酸
将例1（e）化合物（0.99克，2.8毫摩尔）溶于10毫升二甲基甲酰胺中，加入三乙基胺（2.2毫升，15.8毫摩尔），再加入2-硫代丁二酸（0.59克，3.94毫摩尔）。大约10分钟后，再加入1毫升三乙基胺和10毫升二甲基甲酰胺在室温和氩气下持续搅拌12小时。将反应混合物倒入冰冷的10%盐酸/乙酸乙酯中，分层。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，蒸发后得到产品，是两种空间异构体的混合物。
（b）2-（2-十二烷基苯基）-4-羧基-3-硫杂己二酸
将例29（a）化合物（1.3克，2.995毫摩尔）溶于15毫升甲醇中，边搅拌，边逐滴加入氢氧化钠（0.72克于3毫升水中）。混合物搅动48小时，温热到35℃保持3小时，再搅动24小时。真空除去甲醇，残余物溶于乙酸乙酯/稀盐酸中。有机层用水和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩后得到残余的油。该油用快速色谱（硅胶柱，用15-25%乙酸乙酯/己烷/0.5%甲酸洗脱）分离得到产物，熔点85-89℃，-logKB值5.8。
按分子式C24H36O6S分析，计算值：C，63.69;H，8.02。实测值：C，63.54;H，8.02。
例30
制备2-（2-胺磺酰乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸
（a）2-（2-氯磺酰乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸甲酯
将例28（a）化合物（1克，2.18毫摩尔）溶于5毫升二甲基甲酰胺中，滴加亚硫酰氯（0.19毫升，2.62毫摩尔）的二甲基甲酰胺溶液（1毫升）。混合物在0℃保持1小时，再在-15℃冷冻18小时。反应混合物热至0℃，再加入0.1毫升亚硫酰氯，在0℃持续搅动1小时。混合物倒入冰水/乙酸乙酯中，有机层用水和氯化钠溶液洗涤，然后干燥和浓缩。残余物进行快速色谱分离（硅胶柱，用1-2%乙酸乙酯/己烷/0.5%甲酸洗脱），得到的产品为一种油。
（b）2-（2-磺胺乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸甲酯
将例30（a）化合物（0.29克，0.609毫摩尔）冷冻于冰/甲醇中，加入冰冷的氢氧化铵3毫升。混合物搅动1分钟，用乙酸乙酯稀释，然后加入水。有机层用水和氯化钠溶液洗涤，再用硫酸镁干燥，浓缩得到一种油。该油经快速色谱分离（硅胶柱，25%乙酸乙酯/己烷/0.5%甲酸为洗脱液）得到一种油状产品。
（c）2-（2-磺胺乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙酸
将例30（b）化合物（154.5毫克，0.3375毫摩尔）溶于1毫升甲醇中，冷至0℃，滴加氢氧化钠水溶液（4.1毫克，1.0125毫摩尔，4毫升水）。混合物在0℃保持15分钟，再在室温下搅动72小时。真空除去甲醇，残余物用稀盐酸/乙酸乙酯提取，有机层用水和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。残余物在己烷中研磨，得到固体产品，熔点56-58℃，-logKB值5.1。
按分子式C22H37NO4S2分析，计算值：C，59.56;H，8.41;N，3.16。实测值：C，59.66;H，8.38;N，3.02。
例31
制备3-（S-谷胱甘肽基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸
将3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-3-羟基丙酸（85毫克，0.24毫摩尔，由例13（a）化合物水解产生）在氩气下溶于7毫升二氯甲烷中，溶液冷至0℃。加入谷胱甘肽（88毫克，0.288毫摩尔），然后在此冰冷的悬浮液中逐滴加入14毫升三氟乙酸。混合物在0℃搅拌2小时，在0℃真空浓缩。将残余物再溶解于10毫升三氟乙酸中，在室温下搅动18小时。真空除去酸后，残余物与二氯甲烷共沸。粗产品溶于0.3M碳酸钾溶液中（29毫升）在反相支持剂上进行色谱分离，用30%乙腈/水洗脱。真空除去乙腈，冷冻干燥除水，剩下白色固体即为预期产品（含有结晶水的三钾盐）。-logKB值5.4。
按分子式C33H42N3O8SK31.5H2O分析，计算值：C，50.49;H，5.78;N，5.35。实测值：C，50.40;H，5.92;N，5.27。
例32
制备3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酸和3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酰胺
（a）3-（2-十二烷基苯基）丙烯酸乙酯
将例1（c）化合物（3.3克，12毫摩尔）和（羰乙氧基亚甲基）三苯基磷烷（4.6克，13.2毫摩尔）共同溶于50毫升甲苯中，在氩气下搅拌并加热迴流75分钟。蒸去溶剂，残余物进行快速色谱分离（200克硅胶，4%乙酸乙酯/己烷洗脱），得到的产品为无色透明的油。
（b）3-（2-十二烷基苯基）丙-2-烯-1-醇
将例32（a）化合物（4.0克，11.6毫摩尔）溶于50毫升甲苯中，在氩气下搅拌。二异丁基氢化铝（16.7毫升的1.5M甲苯溶液，25毫摩尔）用15分钟时间滴加到上述溶液中。最高温度是41℃。再搅拌15分钟后，向反应混合物中再仔细地滴加甲醇（2.9毫升，70毫摩尔），再加水（1.35毫升，75毫摩尔）。然后加入100毫升乙酸乙酯。混合物搅动15分钟，其间有沉淀生成。过滤，蒸发滤液后得到粗产品，经快速色谱分离（200克硅胶，15%乙酸乙酯/己烷为洗提液）得到产品。
（c）3-（2-十二烷基苯基）-2，3-环氧丙-1-醇
将例32（b）化合物（3.3克，10.9毫摩尔）溶于100毫升二氯甲烷中，在室温和氩气下搅动。加入30毫升0.5N的碳酸氢钠溶液，再用45分钟时间分批加入间氯过苯甲酸（85%）（2.21克，10.9毫摩尔）。再搅动30分钟后，两相分开，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物用快速色谱（200克硅胶，15%乙酸乙酯/己烷为洗脱液）分离，得到产品为一种无色透明的油。
（d）3-（2-甲酯基乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）丙-1，2-二醇
将例32（c）化合物（2.94克，9.24毫摩尔）溶于含有2%三乙基胺的甲醇（15毫升）中。在室温和氩气下搅拌。将巯基丙酸甲酯（1.72毫升，15.2毫摩尔）和三乙基胺（3.83毫升，27.5毫摩尔）溶于15毫升甲醇，并将此溶液用10分钟时间滴加到上述溶液中。混合物在室温搅拌18小时，然后蒸去溶剂，残余物经快速色谱分离（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷为洗脱液）得到产品。
（e）2-（2-羰甲氧基乙硫基）-2-（2-十二烷基苯基）乙醛
将例32（d）化合物（3克，6.84毫摩尔）溶于13毫升乙醚中，使用水浴在室温搅动。将138毫升的高碘酸在乙醚中的饱和溶液一次加入。混合物搅动2分钟，反应混合物立即用快速色谱分离（250克硅胶，8%乙酸乙酯/己烷为洗脱液）得到产品。
（f）3-（2-羰甲氧基乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酸甲酯和3-（2-羰甲氧基乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酰胺
将例32（e）化合物（2.5克，6.16毫摩尔）溶于二氯甲烷（25毫升）中，在0℃氩气下搅动。先后加入碘化锌（200毫克，0.63毫摩尔）和氰化三甲基甲硅烷（0.89毫升，6.45毫摩尔）。移去冰浴，混合物再在室温搅动1小时。蒸去溶剂，加入甲醇（25毫升），混合物在冰浴中冷却，向溶液中通入过量的氯化氢。移去冰浴，混合物在室温搅动18小时。加入水，混合物搅动2小时。蒸去溶剂，残余物进行快速色谱分离（硅胶，15-50%乙酸乙酯/己烷为洗脱液）得到赤-3-（2-羰甲氧基乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酸甲酯;苏-3-（2-甲酯基乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酸甲酯;赤-3-（2-羰甲氧基乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酰胺;和苏-3-（2-甲酯基乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酰胺。
（g）苏-3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酸
将例32（f）中的苏式丙酸酯（550毫克，1.18毫摩尔）溶于15毫升甲醇中，在0℃氩气下搅动。滴加IN氢氧化钠溶液（4.5毫升，4.5毫摩尔）。移去冰浴，混合物搅动18小时。除去溶剂，含水残余物用稀盐酸在0℃酸化。用乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发后得到粗产品。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到纯品，熔点73.5-75℃，-logKB值6.1。
按分子式C24H38O5S分析，计算值：C，65.72;H，8.79。实测值：C，65.33;H，8.68。
（h）赤-3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酸
将例32（f）中的赤式丙酸酯（205毫克，0.44毫摩尔）溶于7毫升甲醇中，在冰浴中氩气下搅动。滴加IN氢氧化钠溶液（1.75毫升，1.75毫摩尔）。移去冰浴，混合物搅动18小时。蒸去甲醇，残余物在冰浴中冷却，用稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到纯产品，熔点67.5-69℃。
按分子式C24H38O5S分析，计算值：C，65.72;H，8.73。实测值：C，65.71;H，8.83。
（i）苏-3-（2-羧乙硫基-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酰胺
将例32（f）中苏式丙酰胺（230毫克，0.51毫摩尔）溶于5毫升甲醇中，在冰浴中氩气下搅动。滴加IN氢氧化钠溶液（0.6毫升，0.6毫摩尔）。移去冰浴，将混合物在室温搅动18小时。蒸去甲醇，残余物在0℃用稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发得到粗产品，再用乙酸乙酯/己烷重结晶得到产品，熔点97.5-102℃，-logKB值5.3。
按分子式C24H39NO4S分析，计算值：C，65.87;H，8.98;N，3.20。实测值：C，65.55;H，8.66;N，3.11。
（j）赤-3-（2-羧乙硫基）-3-（2-十二烷基苯基）-2-羟基丙酰胺
将例32（f）中的赤式丙酰胺（210毫克，0.47毫摩尔）溶于5毫升甲醇中，在冰浴中氩气下搅动。滴加IN氢氧化钠溶液（0.6毫升，0.6毫摩尔）。移去冰浴，混合物在室温搅动18小时。蒸去甲醇，剩余物用冰浴冷却，用稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产品，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到产品，熔点99-100.5℃，-logKB值5.5。
按分子式C24H39NO4S分析，计算值：C，65.87;H，8.98;N，3.20。实测值：C，66.01;H，9.02;N，3.25。本例中赤＝2S，3R和2R，3S外消旋物，而苏＝2R，3R和2S，3S外消旋物。
例33
制备4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-6-（四唑-5-基）己酸
（a）2-（四唑-5-基）-2-（2-十二烷基苯甲酰基）乙酸乙酯
将异-丙基环己胺（4.6毫升，28毫摩尔）在四氢呋喃（25毫升）中的溶液在-20℃时用正丁基锂的2.12M的己烷溶液（13.2毫升，28毫摩尔）处理，搅动30分钟以后，将溶液冷至-78℃，加入2-（四唑-5-基）乙酸乙酯（2.17克，14毫摩尔）在5毫升四氢呋喃和5毫升六乙基磷酰胺中的溶液。温度升至-20℃，溶液搅动1小时。
2-十二烷基苯甲酰氯是由2-十二烷基苯甲酸（4.06克，14毫摩尔）和过量的亚硫酰氯在二氯甲烷中和在23℃下反应1小时制得的。蒸发溶剂以后，不必纯化该酰氯即可使用。该酰氯的四氢呋喃溶液（15毫升）加入到上面制得的冷的二价阴离子溶液中，接着加入2.12M正丁基锂（6.6毫升）。溶液升至-20℃，搅动1小时，倒入冷的IN盐酸中。混合物用乙醚萃取。萃取物用水洗涤，干燥和蒸发。粗产品用乙腈重结晶。
（b）α-（四唑-5-基）-2-十二烷基乙酰苯酮
将例33（a）化合物（3.5克，8.2毫摩尔）的乙酸溶液（12毫升）和浓盐酸（12毫升）一起迴流4小时，冷却并用50毫升水稀释以后，滤出固体，用水洗之。将此固体溶于氯仿，水洗，干燥，蒸发后得到产品。
（c）α-（5-四唑基甲基）-2-十二烷基苯甲醇
将例33（b）化合物（2.24克，6.3毫摩尔）溶于20毫升乙醇中，用过量的硼氢化钠处理，在23℃搅动4小时。反应混合物倒入水里，酸化并用乙醚和乙酸乙酯的混合物萃取。萃取物经水洗，干燥和蒸发。残余物在硅胶上做色谱分离，用氯仿洗去杂质，再用乙酸乙酯和氯仿混合液（4∶6）洗脱，得到产品。
（d）4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-6-（四唑-5-基）己酸甲酯
将例33（c）化合物（0.3克，0.84毫摩尔）的三氟乙酸（5毫升）溶液和巯基丙酸甲酯（0.5毫升）一起加热，在70℃保持20分钟，然后彻底蒸发。残余物在硅胶上色谱分离，首先用氯仿洗脱以除去杂质。再用乙酸乙酯和氯仿1∶1的混合液洗脱，得到产品。
（e）4-硫杂-5-（2-十二烷基苯基）-6-（四唑-5-基）己酸
将例33（d）化合物（200毫克，0.44毫摩尔）和5毫升甲醇，10毫升水组成的混合液搅拌下用1.5毫升10%的氢氧化钠溶液处理，加热到55℃保持9.5分钟。将溶液冷却，酸化，乙酸乙酯萃取。萃取物经干燥，蒸发。残余物在硅胶上色谱分离，乙酸乙酯和己烷（3∶1）的混合物洗脱得到产品。核磁共振谱和质谱数据证实了它的结构。
例34
制备2-（2-氰乙硫基）-2-（2-+二烷基苯基）乙酸
（a）2-（2-氰乙硫基）-2-（2-+二烷基苯基）乙酸甲酯
在例1（e）化合物（704毫克，2毫摩尔）和3-巯基丙腈（232毫克，2.66毫摩尔）的二氯甲烷（5毫升）溶液中加入三乙基胺（3毫摩尔），混合物在室温搅动48小时。反应混合物用水，5%碳酸钾溶液和水洗涤，干燥，过滤和浓缩后得到油状产品。
（b）2-（2-氰乙硫基）-2-（2-+二烷基苯基）乙酸
例34（a）化合物（0.3克，0.81毫摩尔）的5毫升甲醇溶液和碳酸钾水溶液（5毫升，3M）一起在室温下搅动18小时。将反应混合物在真空浓缩，再溶于水。水溶液用乙酸乙酯萃取，酸化，用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥和浓缩后得到产品，-logKB值5.4。
按分子式C23H35NO2S分析，计算值：C，70.90;H，9.05;N，3.59。实测值：C，70.15;H，9.08;N，3.90。
例35
制备3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-2-羟基丙酸
（a）3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-2，3-环氧丙酸甲酯
将例7（a）化合物（2.94克，10毫摩尔）溶于25毫升乙醚中，溶液在0℃、氩气下搅动。加入氯乙酸甲酯（1.32毫升，15毫摩尔），再加入甲醇钠（810毫克，15毫摩尔）。混合物在冰浴温度搅动2.5小时。加入少量水，分出乙醚相，用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残余物在180克硅胶上进行快速，色谱分离用5-30%的乙酸乙酯/己烷洗脱得到产品。
（b）3-（2-甲酯基乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-2-羟基丙酸甲酯
将例35（a）化合物（1.2克，3.28毫摩尔）溶于含2%三乙基胺的甲醇（20毫升）中，並在室温和氩气下搅动。将3-巯基丙酸甲酯（0.623毫升，5.45毫摩尔）和三乙基胺（1.45毫升，9.84毫摩尔）溶于15毫升甲醇，将此溶液滴加到上述溶液中。将混合物搅动18小时。蒸去溶剂，残余物用20%的乙酸乙酯/己烷洗提，得到的是一个混合物，即预期的产品及其区域异构体（regioisomer）2-（2-甲酯基乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-3-羟基丙酸甲酯。该混合物在100克中性氧化铝上再进行色谱分离，得到预期产品。
（c）赤-3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-2-羟基丙酸
例35（b）中预期的产品（320毫克，0.66毫摩尔）溶于10毫升甲醇，在氩气和冰浴温度下搅动。滴加1N氢氧化钠溶液（2.5毫升，2.5毫摩尔），移去冰浴，混合物在室温搅动2.5小时，然后冷冻18小时。再在室温搅动1小时以后，蒸去甲醇，残余物用水稀释，用稀盐酸将pH调到3.5。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤蒸发得到粗产品。在20克硅胶上经快速层析用30∶70∶0.5的乙酸乙酯∶己烷∶甲酸洗脱得到游离酸产品。
该酸（230毫克，0.5毫摩尔）在氩气保护下，用碳酸钾（276毫克，2.0毫摩尔）水溶液（5毫升）处理，同时在冰浴中搅动。将混合物在0℃搅动10分钟，然后在C18柱上脱盐，用大约6倍于柱体积的水除去盐和过量的碳酸钾。产品再用1∶1的乙腈和水洗脱，将溶剂蒸发，含水残余物经冷冻干燥后得到带水的二钾盐。
按分子式C26H34O5S分析，计算值：C，56.49;H，6.20;S，5.80。实测值：C，56.12;H，6.47;S，5.51。
同样地，按照例7（b）的步骤使3-溴苯甲醛与1-苯基辛-1，7-二炔反应生成3-（a-苯基-1，7-辛二炔基）苯甲醛，进一步还原得到3-（8-苯基辛基）苯甲醛，后者再按照例35（a），（b）和（c）步骤反应生成3-（2-羧乙硫基）-3-〔3-（8-苯基辛基）苯基〕-2-羟基丙酸的含水二钾盐，是其异构体混合物，其-logKB值6.2。
按分子式C26H32O5S·K22 1/4 H2O分析，计算值：C，54.28;H，6.39.实测值：C，54.05;H，6.14。
例36
分析3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-2-羟基丙酸
方法Ⅰ
例35（b）中的外消旋二甲酯（28.0克，0.0576摩尔）溶于500毫升吡啶中在氩气下，-5℃，用10分钟的时间，用N-三氯乙氧基羰基-L-脯氨酸（89.0克，0.288摩尔）的酰氯在500毫升吡啶中的悬浮液处理。产生的黄色溶液升到25℃并搅动12小时。反应混合物经浓缩和色谱分离（15千克硅胶，25∶75的乙酸乙酯∶己烷为洗脱液）得到43.7克的脯胺酰基非对映异构体的1∶1的混合物。在15千克硅胶上层析，用1∶99的乙酸乙酯∶1，2-二氯乙烷为洗脱液，得到19.2克（88%）的预期的2S，3R非对映异物体;[α]24℃ D＝-58.6°（C＝4，CHCl3）
将200毫升0.75N的氢氧化锂水溶液在0℃，用10分钟时间，加入到搅动着的2S，3R脯氨酰基酯（120克，0.025摩尔）的600毫升1，2-二甲氧基乙烷溶液中。在0℃搅动4小时后，反应混合物用冰醋酸酸化到pH6，浓缩除去1，2-二甲氧基乙烷。将此水溶液冷至5℃，用3N盐酸酸化到pH3，用乙酸乙酯萃取。干燥过的乙酸乙酯溶液经浓缩和色谱分离（650克硅胶，50∶50∶1的乙酸乙酯∶己烷∶甲酸为洗脱液），进一步色谱分离是在350克十八烷基甲硅基硅胶上，用80∶20∶1的甲醇∶水∶乙酸为洗脱液，得到8.0克（70%）的预期的2（S）-羟基-3（R）-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸，-logKB值8.5;〔α〕24℃ D＝-41.1°（C＝1，CHCl3）
方法Ⅱ
将例35（c）的外消旋二酸（63.5克，0.138摩尔）的异丙醇溶液（700毫升），在25℃用（R）-4-溴-α-苯乙胺（57.1克，0.286摩尔）的200毫升异丙醇溶液处理。所得溶液搅动3小时，产生2S，3R二胺盐结晶。将此悬浮物冷至5℃，过滤，用乙醇将此盐重结晶两次，得到37.7克（72%）的2S，3R二胺盐;熔点146-147℃;〔α〕24℃ D＝-15.8°（C＝1，CH3OH）。
该二胺盐（37.7克，0.0497摩尔）分批加入到400毫升0.5N的冷盐酸中。混合物用乙酸乙酯萃取，此乙酸乙酯溶液用0.5N盐酸洗涤3次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到19.5克（97%）的预期的2（S）-羟基-3（R）-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸;〔α〕24℃ D＝-40.8°（C＝1，CHCl3）。
例37
2（S）-羟基-3（R）-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸，二精胺酸盐
2（S）-羟基-3（R）-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸（0.58克，1.27毫摩尔）的200毫升甲醇溶液用无水精氨酸（0.441克，2.53毫摩尔）处理。该混合物加热至完全形成溶液，蒸去溶剂。残余物在丙酮中研磨。过滤，真空干燥后得到二精氨酸盐（0.98克，96%），是一种自由流动的白色固体，熔点172-176℃。
例38
2（S）-羟基-3（R）-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸，二钠盐。
2（S）-羟基-3（R）-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸（3.18克，6.94毫摩尔）溶于40毫升乙醇和0.4毫升水的混合溶剂中，通过微孔过滤器（0.45毫米）。滤液用氢氧化钠（0.556克，13.9毫摩尔）的27毫升乙醇溶液处理。将沉淀出的固体过滤，用乙醇洗涤，在23℃真空中干燥4小时，在60℃真空中干燥3小时，产生的二钠盐是一种自由流动的白色粉末，3.12克（89.7%），熔点＞220℃。
按分子式C26H33O5S·2Na·1/10 C2H5OH分析，计算值：C，61.54;H，6.48;S，6.32。实测值：C，61.47;H，6.50;S，6.33。
例39
制备2-羟基-3-（2-羧乙硫基）-3-（2-+-烷氧基苯基）丙酸
（a）2-+-烷氧基-5-甲氧基苯甲醛
将2-羟基-5-甲氧基苯甲醛（10克，65.7毫摩尔）溶于100毫升分子筛干燥过的二甲基甲酰胺中，在此溶液中加入新磨碎的碳酸钾（10克，72.3毫摩尔）和溴代十一烷（15毫升，67.3毫摩尔）。反应混合物在100℃搅动1小时，冷至室温，然后倒入冰冷的水/己烷中。分为两层，有机萃取物用冰冷却的5%氢氧化钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，用活性炭处理，真空浓缩。生成的黄色固体从己烷中重结晶，得到16.2克（80%）的白色固体产品。
（b）2-+-烷氧基-5-羟基苯甲醛
2-+-烷氧基-5-甲氧基苯甲醛（16.2克，52.9毫摩尔）的100毫升甲磺酸溶液在室温用L-甲硫氨酸（16克，0.1057摩尔）处理48小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用冰冷却的水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，活性炭处理，真空除去溶剂。生成的固体用己烷重结晶两次，得到7.7克（50%）的白色固体产品，熔点66-67℃。
按分子式C18H28O3分析，计算值：C，73.93;H，9.65.实测值：C，73.64;H，9.56。
（C）2-羟基-3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（+-烷氧基-5-羟基苯基〕丙酸
按照例35（a）-（c）的步骤，利用2-+-烷氧基-5-羟基苯甲醛作为反应物，可以得到产品。
按分子式C23H36O7S分析，计算值：C，60.50;H，7.95。实测值：C，60.85;H，8.12。
类似地，利用例19（a）的2-+-烷基苯甲醛，按照例35（a）-（c）的步骤，可以制得2-羟基-3-（2-羧乙硫基）-3-（2-+-烷基苯基）丙酸，是一种二钾盐，-logKB值7.2。
按分子式C23H34O6SK2分析，计算值：C，53.46;H，6.63;S，6.20。实测值：C，53.22;H，6.74;S，6.02。
例40
制备2-羟基-3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（10-+-烷氧基）苯基〕丙酸
将四溴化碳（40.5克，0.1224毫摩尔）一次加入到冰冷却的11-羟基+-炔（10克，59.4毫摩尔）的400毫升二氯甲烷溶液中。反应混合物在0℃搅动5分钟，加入三苯膦（29.43克，0.1122摩尔）。使反应在0℃再保持15分钟，室温搅动3小时。真空除去二氯甲烷，残余物用己烷处理，合並的有机萃取物並在真空中浓缩。粗产品用快速色谱纯化，用直链己烷为洗脱液，得到7.2克（52%）的11-溴代+-炔，是一种无色油。按照例20和39（a）的步骤，使水杨醛，11-溴代+-炔和碳酸钾在二甲基甲酰胺中的混合物进行反应，得到2-（10-+-炔氧基）苯甲醛。
按照例35（a）-（c）的步骤，从2-（10-+-炔氧基）苯甲醛可制得产品，是二钾盐形式，-logKB值6.7。
按分子式C33H30O6S·K2分析，计算值：C，53.88;H，5.90;S，6.25。实测值：C，54.23;H，5.94;S，5.92
例41
制备3-（2-羧基乙硫基）-3-（2-+二烷基苯基）-2-甲氧基丙酸
（a）2-甲氧基-3-羟基-3-（2-+二烷基苯基）丙酸甲酯。
取二-异-丙胺（0.77毫升，5毫摩尔）的四氢呋喃（10毫升）溶液，在-78℃和氩气气氛中加入正丁基锂（2.1毫升，5.5毫摩尔）。15分钟后，边搅动边滴加甲氧基乙酸甲酯（0.52克，5毫摩尔）的四氢呋喃（2毫升）溶液。得到的稀醇化物溶液在-78℃搅动45分钟。加入2-+二烷基苯甲醛（1.65克，6毫摩尔）的四氢呋喃（2毫升）溶液。产生的浅蓝色混合物在1.5小时后变成悬浮液。反应混合物用饱和的氯化铵溶液骤冷，用乙醚和冰水稀释。水相用乙醚萃取，合並的有机萃取物用饱和的氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，蒸发后得到产品，产品用快速柱层析纯化（硅胶，15%乙酸乙酯/己烷），收集洗脱的有关部分，得到620毫克（33%）产品。
（b）3-（2-羧乙硫基）-3-（2-+二烷基苯基）-2-甲氧基丙酸。
将2-甲氧基-3-羟基-3-（2-+二烷基苯基）丙酸甲酯0.45克，1.2毫摩尔）在0℃和氩气下一次加入到三氟乙酸（10毫升）和3-巯基丙酸（1毫升，0.01摩尔）的溶液中。反应混合物在室温搅动18小时，蒸发。残余物用80毫升四氯化碳提取，用水彻底洗涤。有机相用硫酸镁干燥，蒸发，得到一甲基酯。该酯在2毫升10%氢氧化钠溶液和15毫升甲醇中在室温水解18小时。将反应混合物减压浓缩，残余物用冷水稀释，用3N盐酸中和到pH3。将酸性的水相用醚萃取，合並的萃取物用硫酸镁干燥，然后蒸发得到粗产品。产品用快速柱层析纯化（硅胶，20%的乙酸乙酯己烷溶液（含有0.3%甲酸），相应级分收集一起得到165毫克（30%）的异物体混合物，-logKB值7.5。
按分子式C25H40O5S分析，计算值：C，66.34;H，8.91;S，7.08。实测值：C，66.40;H，8.90;S，6.72。
例42
制备2-甲氧基-3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸
（a）2-甲氧基-3-羟基-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸甲酯。
将50毫升四氢呋喃冷至-78℃，在氩气下先后缓慢加入二异丙胺（5.7毫升，0.041摩尔）和正丁基锂（16毫升，0.041摩尔）。15分钟以后，滴加甲氧基乙酸甲酯（4.25克，0.041摩尔）的四氢呋喃（10毫升）溶液。将生成的溶液搅动30分钟，然后滴加2-（8-苯基辛基）苯甲醛的四氢呋喃（10毫升）溶液。两小时后，将反应混合物用饱和的氯化铵溶液制止，再用冰水稀释。水层用乙醚萃取，合並的乙醚萃取物用10%氢氧化钠（冰冷却的）洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发后得到预期产品。
（b）2-甲氧基-3-（2-甲酯基乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸甲酯
将3-巯基丙酸甲酯（0.5毫升，4.5毫摩尔）在0℃和氢气下加入三氟乙酸（100毫升）中。混合物搅动10分钟，然后移去冰浴。加入2-甲氧基-3-羟基-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸甲酯（1.5克，4毫摩尔），混合物搅动18小时。将反应混合物蒸发並用二氯甲烷稀释。有机层先后用冰冷却的10%氢氧化钠和冰水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。在硅胶上快速层析后得到预期产品。
（c）2-甲氧基-3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸
将2-甲氧基-3-（2-甲酯基乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸甲酯（0.5807克，12毫摩尔）的甲醇（5毫升）溶液在氩气下冷至0℃，然后加入10%的氢氧化钠（1.5毫升，3.5毫摩尔）。使混合物升至室温，搅动2小时。蒸去甲醇，混合物用水冲稀。用稀盐酸将水层调到pH2並用醚萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。在硅胶柱上，用23%乙酸乙酯的己烷溶液加上0.5%的甲酸为洗脱液可将产品的非对映异构体分开。5次色谱分离，相应的级分在分析柱上分析，得到两种非对映异构体，其纯度都在99%以上。赤式异构体产率为28%，而苏式异构体产率为22%。
赤式异构体：按分子式C27H36SO5·1/8H2O分析：计算值：C，68.28;H，7.64实测值：C，68.12;H，7.63.苏式异构体：按分子式C27H36SO5· 1/2 H2O分析：计算值：C，67.33;H，7.53。实测值：C，67.18;H，7.54
例43
制备2-氟-3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸
（a）2-氟-3-羧基-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕-丙酸乙酯
将氯化二乙基铝（0.054摩尔，54毫升）的己烷溶液在25℃和氩气下边搅动边加入到锌粉（4.8克，0.074摩尔）和溴化亚铜在重蒸四氩呋喃（250毫升）中的悬浮液中。生成的混合物冷至-20℃，在此温度用90分钟时间慢慢加入2-（8-苯基辛基）苯甲醛（0.049摩尔，14.5克）和溴氟代乙酸乙酯（0.049摩尔，9.0克）组成的溶液。使反应混合物升至室温。两小时后，将锌粉滤去，用乙醚洗涤。蒸去溶剂，将残余物在硅胶上用快速色谱分离用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到预期产品。
（b）2-（8-苯基辛基）-α-氟代肉桂酸乙酯
将例43（a）化合物（0.03摩尔，12克）溶于150毫升二氯甲烷中並冷至0℃，保持体系处于0℃在氩气下加入三乙基胺（0.75摩尔，105毫升）。将混合物冷至-20℃，慢慢加入甲磺酰氯（0.45摩尔，35毫升）。完成加料以后，使反应混合物升至室温。17小时以后，混合物依次用冰冷却的3N盐酸，冰水和碳酸氢钠洗涤。水相用二氯甲烷洗涤，有机相用硫酸镁和活性炭干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，得到10克粗产品。
（c）2-氟-3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-苯基辛基）苯基〕丙酸
将钠（0.52摩尔，12克）少量多次地加到400毫升甲醇中，在氩气下冷至0℃，令其溶解。1小时后，所有的钠进入溶液，加入3-巯基丙酸。令反应混合物升至室温，加入例43（b）化合物。大约18小时后，将混合物冷至0℃，加入水，再使之升到室温。水解以后，将混合物冷却，酸化到pH3，用乙醚萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。用硅胶柱，25%的乙酸乙酯的己烷溶液加上0.5%的甲酸洗脱，可将非对映异构体的混合物分离，生成150毫克的赤式异构体和40毫克的苏式异构体。它们的-logKB值分别为7.4（赤）和7.1（苏）。赤式异构体按分子式C26H33SO4F分析，计算值：C，67.14;H，7.15。实例值：C，66.81;H，7.31。
例44
制备3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（7-（3-三氟甲基苯硫基）庚基）苯基〕丙酸
（a）2-（7-溴代庚基）苯甲酸
将正丁基锂（0.44摩尔，170毫升）在0℃和氩气下加到新蒸的四氢呋喃（200毫升），六甲基磷酰胺（20毫升）和甲苯甲酸（0.22摩尔，30克）的混合溶液中。该混合物再慢慢加到1，6-二溴己烷（0.55摩尔，84毫升）的200毫升四氢呋喃和20毫升六甲基磷酰胺的溶液中冷至0℃。反应混合物在0℃搅动几个时。蒸去四氢呋喃，反应混合物在冷的乙醚和IN氢氧化钠中分配。移出水层，用浓盐酸将其慢慢酸化到pH8.5，再用醚萃取。
有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤后产生23克粗产品。用7%乙酸乙酯的己烷溶液在硅胶上进行快速色谱分离得到预期产品。
（b）2-（7-溴庚基）苯甲醇
将乙硼烷（40毫升，0.04摩尔）在室温和氩气下加入到2-（7-溴庚基）苯甲酸（8.0克，0.027摩尔）和75毫升重蒸四氢呋喃中。反应混合物在室温和氩气下搅拌大约18小时，冷至0℃，用甲醇抑制反应。蒸去溶剂得到无色的油，将其在二氯甲烷和水中分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤。生成的油在硅胶上用10%乙酸乙酯己烷溶液进行快速色谱分离得到预期产品。
（c）2-（7-溴庚基）苯甲醛
将150毫升乙酸乙酯冷至0℃，先后加入15克氧化锰和2-（7-溴庚基）苯甲醇（3.39克，1.2毫摩尔）。令反应混合物慢慢升至室温，搅动1小时。再将混合物冷至0℃，搅动18小时。随后将其过滤，蒸发，得到预期产品。
（d）2-〔7-（3-三氟甲基苯硫基）庚基〕苯甲醛
在N，N-二甲基甲酰胺（30毫升）和2-（7-溴庚基）苯甲醛（1.5克，5毫摩尔）的混合物中，加入3-三氟甲基苯硫酚（1.0毫升，8毫摩尔）和三乙基胺（3.0毫升，0.02摩尔）在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。反应混合物加热到90℃保持1小时，然后搅动1.5小时，同时令其慢慢冷至室温。混合物用甲苯稀释并蒸发。再用二氯甲烷稀释，将溶液蒸发并用8%乙酸乙酯的己烷溶液进行快速层析得到预期产品。
（e）3-羟基-3-〔2-（7-（3-三氟甲基苯硫基）庚基）苯基〕丙酸叔丁酯
将氯化二乙基铝（2.8毫升，2.8毫摩尔）的己烷溶液，在25℃和氩气下，边搅动边加入到锌粉（0.25克，3毫摩尔）和溴化亚铜（Ⅰ）（0.02克，0.129毫摩尔）在20毫升重蒸四氢呋喃中的悬浮液中。得到的混合物冷至-20℃，在此温度下，将2-〔7-（3-三氟甲基苯硫基）庚基〕苯甲醛（1.08克，2.8毫摩尔）和溴乙酸叔丁酯（0.42毫升，2.8毫摩尔）的四氢呋喃（6毫升）溶液慢慢加入到上述混合物中。使反应混合物升至室温。2小时后，将锌粉滤出，并用醚洗涤。蒸去溶剂，残余物在硅胶上做快速色谱，用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到预期产品。
（f）3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（7-（3-三氟甲基苯硫基）庚基）苯基〕丙酸
将20毫升三氟乙酸冷至0℃，先后加入3-巯基丙酸（0.26毫升，3毫摩尔）和3-羟基-3-〔2-7-（3-三氟甲基苯硫基）庚基）苯基〕丙酸叔丁酯。反应混合物搅动1小时，蒸发。产生的残余物用四氯化碳稀释，用冰水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。得到的油经快速层析得到预期产品，-logKB值6.8。
按分子式C26H31S2O4F3分析，计算值：C，59.07;H，5.91。实测值：C，59.50;H，6.02.
同样，按照例44（d）-（f）的步骤，利用指定的苯硫酚，可制得相应的产品：
苯硫酚        产物
4-甲氧基苯硫酚        3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（7
-（4-甲氧基苯硫基）庚基）苯基〕丙酸
-logKB值5.6
苯硫酚        3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（7
-苯硫基庚基）苯基〕丙酸
-logKB值5.9
例45
制备2-羟基-3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-（2-呋喃基）辛基）苯基〕丙酸
（a）2-（7-三苯基鏻溴庚基）苯甲酸
甲苯（100毫升），三苯膦（9.68克，37毫摩尔）和2-（7-溴庚基）苯甲酸（10克，0.033M，如例44（a）方法制得）三者的混合物加热到80℃保持3天。生成的胶质物先后在己烷和二氯甲烷中研磨，得到一种发粘的固体，是产品。
（b）2-〔7-（Z）-辛烯基-8-（2-呋喃基）苯基〕苯甲酸
将75毫升四氢呋喃冷至-60℃，加入2-（7-三苯基鏻溴庚基）苯甲酸（4.3克，7.7毫摩尔）。再将正丁基锂（6.55毫升，0.02M）用20分钟时间，在氩气下慢慢加到上面得到的悬浮液中。反应混合物再搅动40分钟。然后一次加入17.5毫升六甲基磷酰胺，再加入2-糠醛（0.77毫升，9毫摩尔）的四氢呋喃（25毫升）溶液。混合物在-60℃搅动20分钟，然后放在冰浴中使其慢慢升至室温。蒸去溶剂，残余物在乙醚和冷的3N盐酸中分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。得到的油用快速色谱法分离得到期望的产品。
（c）〔2-（8-（2-呋喃基）辛基）苯基〕苯甲酸
在氢化反应瓶中放入乙酸乙酯（150毫升），2-〔（7-（Z）-辛烯基-8-（2-呋喃基）苯基〕苯甲酸（1.8克，6毫摩尔）和10%钯-活性炭（91毫克），氩气保护。让氢化反应进行4小时，然后将混合物过滤并蒸发得到需要的产品。
（d）〔2-（8-（2-呋喃基）辛基）苯基〕苯甲醇
将新蒸过的四氢呋喃（30毫升）冷至0℃，一次加入氢化锂铝（0.23克，5.8毫摩尔）。将混合物搅动5分钟，保持其温度为0℃，再加入例45（c）化合物。反应混合物用冰水，再用氢氧化钠，然后用水抑制反应。乙醚萃取物用硫酸镁干燥，过滤得到预期产品。
（e）〔2-（8-（2-呋喃基）辛基）苯基〕苯甲醛
将氧化锰（10克）和乙酸乙酯（70毫升）的悬浮液在氩气下冷至0℃，将例45（d）化合物（1.4克，5毫摩尔）的乙酸乙酯（10毫升）溶液加入到上述悬浮液中。令反应混合物慢慢升至室温，搅动3小时。混合经过滤，蒸发，生成的油在硅胶上进行快速色谱分离，得到预期产品。
（f）〔2-（8-（2-呋喃基）辛基）苯基〕-2，3-环氧丙酸甲酯
将氯乙酸甲酯（0.2毫升，22毫摩尔）在氩气下加入到5毫升二氯甲烷和例45（e）化合物（0.4561克，6毫摩尔）中。混合物冷至-20℃，将25%的甲醇钠的甲醇溶液（0.4毫升，2毫摩尔）很快加入，让混合物慢慢升至0℃，在0℃搅动1小时，然后使其升至室温。用冰使混合物抑制反应，并使在冷水和二氯甲烷中分配。有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到预期的产品。
（g）2-羟基-3-（2-甲酯基乙硫基）-3-〔2-（8-（2-呋喃基）辛基）苯基〕丙酸甲酯。
将例45（f）化合物（0.4327克，1.2毫摩尔）加到含2%三乙基胺的甲醇（8.3毫升）中，混合物在室温氩气下搅动10分钟。将3-巯基丙酸甲酯（0.23毫升，2毫摩尔）和三乙基胺（0.53毫升，3毫摩尔）溶于甲醇（5.3毫升），并将此溶液在室温下滴加到上述混合物中。将反应混合物在室温搅动24小时，然后蒸发。剩余物质用氧化铝层析，以20%乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液得到预期产品。
（h）2-羟基-3-（2-羧乙硫基）-3-〔2-（8-（2-呋喃基）辛基）苯基〕丙酸
2-羟基-3-（2-甲酯基乙硫基）-3-〔2-（8-（2-呋喃基）辛基）苯基〕丙酸甲酯（0.068克，0.14毫摩尔）溶于2.0毫升甲醇，在氩气下冷至0℃，滴加1N氢氧化钠溶液0.54毫升。移去冰浴，使反应混合物升至室温。5小时后，蒸去甲醇，残余物用水稀释，用稀盐酸将水层调到pH2。用乙酸乙酯萃取酸水层，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物在硅胶上进行快速色谱分离，得到期望的产品，为其非对映异构体混合物，-logKB值7.7。
按分子式C24H32SO6分析，计算值：C，62.38;H，6.98.实测值：C，62.19;H，7.15.
例46
本例作为本发明组成上的一个特殊实施例，即将一种活性组分，如例9（b），35（c），36，37或38的化合物溶于25毫摩尔的碳酸钠中，使其浓度为0.4%，用喷雾器使之雾化，空气流速要根据所要输送的雾化药物的量进行调节。
例47
此例是本发明组成的一个补充的特殊实施例，即将一种活性组分，如例14（f），35（c），36，37或38化合物，按照1.0%的浓度与甘露糖醇混合，通过粉末吸入装置给药，根据需要输送的药量调节装置。

Claims (1)

1、结构通式(Ⅹ)所示的化合物的制备方法：
式中：
R1是C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12烷硫基，C10至C121-炔基，10-十一炔氧基，11-十二炔基，苯基-C4-10烷基，苯基-C3-9烷氧基，苯硫基-C3-9烷基(其中的苯基可被溴、氯、三氟甲基、甲氧基、甲硫基或三氟甲硫基等基团中任一基团取代)，呋喃基-C4-10烷基，三氟甲基-C7-12烷基或环己基-C4-10烷基；
R2是氢，溴，氯、甲基，三氟甲基，甲氧基或硝基；
m是0，1或2；
R11是低碳烷基；
该方法包括：
(a)当m是0，1或2时，可用适当的氧化剂与式(Ⅸ)的化合物反应：
式中R1和R2的定义如前所述，R10是低碳烷基，或者
(b)当m=0时，可用α-囟代酯与式(Ⅷ)化合物反应：
Figure 891078657_IMG4
式中，R1和R2的定义如前所述。
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