KR950003335B1 - 류코트리엔 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

요약 없음.

Description

류코트리엔 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물
"아나필락시(과민증)의 서 반응 물질"(SRS-A)는 항원 도전시 비만 세포 및 호염기성 세포로부터 주로 분비되는 고도의 효능적인 기관지 협착물질인 것으로 알려져 있다. SRS-A는 사람의 천식에 대한 공개된 이의 효과외에도, 피부에서의 침투성의 변화를 일으키고 급성 피부 알레르기성 반응에 관련될 수 있다. 더우기, SRS-A는 심실 수축의 저하와 히스타민의 심장혈관 영향이 상승 작용에 영향을 미치는 것으로 나타나 있다.
천연 발생 류코트리엔의 발견과 SRS-A와의 이들의 관계는 SRS-A 및 기타 아라키돈산염 대사 산물에 흥미믈 불어 넣었다. 마우스, 랫트, 기니아피그 및 사람으로부터 얻은 SRS-A는 모두 하기 구조식들, 류코트리엔-C4(LTC4), 류코트리엔-D4(LTD4), 및 류코트리엔-E4(LTE4)위 혼합물들로써 특징지워진다.
Figure kpo00001
감작화된 사람과 동물의 폐조직의 항원 자극에 의해 분비된 류코트리엔 C4,D4및 E4는 효능적인 기관지협착, 증가된 모세혈관 침투성 및 개조된 점액 생성 및 이송의 원인이 된다. 따라서, 일반적으로 이들 류코트리엔들은 알레르기성 천식 및 기타 직접적인 과민성질병의 변이 생리학에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 LTC4, LTD4및 LTE4로 또는 말단 기관, 예컨대, 기관평활근의 다른 약리학적 활성 중재제의 영향을 길항화함으로서, 류코트리엔이 인자인 천식과 같은 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반식(Ⅰ) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나나낸다 :
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐 C4내지 C10알킬, 페닐 C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3, 내지 C9알킬(여기서, 페닐은 임의의 브로모, 클로로, 트리플루오로 메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 일치환 된다), 푸릴-C4, 내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이며 ; R2는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플로오로메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 니트로이거나, R1이 수소이고, R2는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기서, 페닐은 임의의 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 일치환된다), 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이며 ; R2는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 니트로이거나, R1이 수소이고, R2는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기서, 페닐은 임의로 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 일치환된다). 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이고 ; Y는 COR3,
Figure kpo00003
또는 (CH2)0-1-C-테트라졸릴이며, R3는 하이드록시 또는 아미노이고 ; R4는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 하이드록시이며 ; m은 0,1 또는 2이고 ; R은
Figure kpo00004
, CH(CO2H)CH2CO2H, CH2CH2Z 또는
Figure kpo00005
이며 ;
n은 0,1 또는 2이고 ; R5는 수소, 아미노, 또는 NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H이며 ; R6은 하이드록시, 아미노 또는 NHCH2CO2H이고 ; Z는 SO3H, SO2NH2또는 CN이며 ; R7은 수소, C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C4알케닐이고 ; R8은 수소, C1내지 C4알킬, 카르복실 또는 카르복스아미도이거나, R7및 R9가 수소 또는 C1내지 C4알킬일 경우, (CH2)PCO2H(여기서, p는 1 또는 2이다)이며 ; R9는 수소, C1-C4알킬이거나 CH2CO2H이고, 단, n이 0일 경우 R5는 수소이며, R7, R8및 R9은 모두 수소가 될 수 없다:
본 발명 화합물의 특정 부류는 일반식(Ⅱ)로 나타내는 일반식(Ⅰ)의 치환된 알칸산 유사체이다 :
Figure kpo00006
상기식에서 R1, R2및 R은 상기된 바와 같다.
이러한 부류의 화합물의 특정원은 R이 (CH2)1-3CO2H이거나
Figure kpo00007
이며, R1, R2, R7, R8및 R9가 상기한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물들이다.
이들 화합물들의 아속부류는 다음 일반식(Ⅲ)의 이산의 유도체들이다 :
Figure kpo00008
상기식에서, R1과 R2가 상기한 바와 같고, 특히 R1은 페닐알킬이다.
일반식(Ⅲ)의 화합물들은 다음 화합물들로 예시된다 :
(1) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)프로판산 ; (2) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2(8-페닐옥틸)페닐]프로판산 ; 및 (3) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로메틸페닐]프로판산.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 두번째 아속부류는 다음 일반식(Ⅳ)의 이산 유도체들이다 :
Figure kpo00009
상기식에서, R1과 R2가 상기한 바와 같고, 특히 R1은 페닐알킬이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 다음 화합물들로 예시된다 : (1) 2-(2-카르복시에틸티오)-2-(2-도데실페닐)-아세트산 ; 및 (2) 2-(2-카르복시에틸티오)-2-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]아세트산.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 세번째 아속부류는 다음 일반식(V)의 헤테로사이클릭 유도체들이다 :
Figure kpo00010
상기식에서, R1, R2, R7, R8및 R9이 상기한 것과 같다.
일반식(V)의 화합물들은 다음 화합물들로 예시된다 : (1) 2-(2-도데실페닐)-2-(1-메틸-4-프로필-5-카르복시-2-이미다졸릴티오)아세트산 ; 및 (2) 2-(2-도데실페닐)-2-(1,4-디메틸-5-카르복시-2-이미다졸릴티오)아세트산.
본 발명 화합물의 또다른 특정 부류는 일반식(Ⅵ)로 나타내는 일반식(Ⅰ)의 하이드록시 치환된 알칸산 유도체이다 :
Figure kpo00011
상기식에서, R1및 R2는 상기된 바와 같고, 특히 R1은 페닐알킬이다. R1및 R2는 상기된 바와 같고, 특히 R1은 페닐알킬이다.
일반식(Ⅵ)의 화합물들은 다음 화합물들로 예시된다 : (1) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로판산 ; 및 (2) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]-2-하이드록시 프로판산.
본 발명 화합물의 또 다른 부류는 일반식(Ⅶ)로 나타내는 일반식(Ⅰ)의 테트라졸릴 치환된 유사체들이다 :
Figure kpo00012
상기식에서, R1및 R2는 상기된 바와 같다.
일반식(Ⅶ)의 화합물들은 다음 화합물들로 예시된다 : (1) 4-티아-5-(2-도데실페닐)-5-(테트라졸-5-일) 펜탄산 ; 및 (2) 4-티아-5-(2-도데실페닐)-6-(테트라졸-5-일)헥산산.
일반식(Ⅰ) 화합물들중 몇가지는 이를테면 R4가 메틸, 메톡시, 플루오르 또는 하이드록시이거나 또는 R이 CH(CO2H)CH2CO2H 일때 물에 대한 4개의 입체 이성체들의 가능성을 부여한다. 실제로, 이들 화합물은 두개의 입체이성체의 혼합물로서 제조된다. 예컨대, 광학적 활성 아민들을 채택하는 분해 공정에 의해서, 분리된 2S, 3R 및 2R, 3S 부분입체 이성체들을 얻는다.
본 발명 화합물들은, 이들 구조에 따라 기술분야에 공지된 공정에 의해서 약제학적으로 허용되는 산 및 염기들과 염들을 형성할 수가 있다. 이들 허용되는 산들로는 무기 및 유기산, 예컨대, 염산, 황산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, P-톨루엔술폰산 및 아세트산이 포함된다. 이들 허용 염기로는 유기 및 무기 염기, 이를 테면, 암모니아, 아르기닌, 유기아민 및 알카리 금속염기가 포함된다. 일반식(Ⅰ)의 이산화합물들의 디칼륨과 디나트륨염들이 특히 유용하다.
Y가 CO2H인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1과 R2가 상기한 바와같은 다음 일반식(Ⅷ)의 알데히드 전구체로부터 편리하게 제조된다 :
Figure kpo00013
일반식(Ⅷ)의 화합물을 불활성 용매중에서 저온으로 요오드화아연의 존재하에 트리메틸실리시아니드로 처리하여 트리메틸실릴-보호된 시아노하이드린을 형성시킨다. 이것을 메탄올중의 기체 염화수소로 처리하여 메틸 2-하이드록시 아세테이트 유도체를 얻고 염화 티오닐을 가지고 2-클로로 아세테이트로 전환시킨다. 그 다음이 유용한 중간체를 치환된 티오닐과 반응시켜, 에스테르 보호 그룹을 제거후 일반식(Ⅰ)의 생성물을 얻는다.
Y가 CH2CO2H인 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 일반식(Ⅷ)의 적절한 알데히드와 에스테르화 브로모 아세테이트, 편리하기로는 t-부틸브로모 아세테이트를, 디메틸알루미늄 클로라이드, 아연분말 및 촉매량의 브롬화구리와 불활성 용매중에서 저온으로 반응시켜서 에스테르화 3-하이드록시 프로피오네이트 유도체를 얻고 이것을 트리플루오로아세트산중의 치환된 티올과 직접 반응시켜 제조한다. 또한, 테트라하이드로푸란중의 트리메틸보레이트 및 아연의 혼합물이 3-하이드록시 프로피오네이트 유도체를 제조하기 위해서 이용될 수 있다. 상기 반응에서의 에스테르화 2-브로모-프로피오네이트를 알데히드(Ⅷ)와 함께 이용하여 Y가 CH(CH3)CO2H인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
일반식(Ⅷ)의 알데하이드는 공지되어 있거나 아래에서 설명된 일반공정을 이용하여 쉽게 제조된다.
R1이 예컨대, 8 내지 13개 탄소원자를 포함하고 있는 알킬 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 알데하이드 전구체는 적절한 2-메톡시페닐-4,4-디메틸옥사졸린으로부터 제조한다[참조, Meyers et al. J. Org. Chem., 43, 1372(1978)].
R1이 예컨대, 7 내지 12개 탄소원자들을 함유하는 알콕시 라디칼인일반식(Ⅰ)의 화합물의 알데하이드 전구체는 적합한 2-하이드록시 벤조알데하이드를 상응하는 알킬화제로 O-알킬화시켜서 제조한다.
R1이 10 내지 12 탄소원자를 함유하는 1-알키닐 라디칼인 일반식(Ⅰ) 화합물의 알데하이드 전구체는 2-할로벤즈알데하이드를 요오드화 구리 및 (PO3)2PdCl2의 존재하에 적당한 1-알킨과 결합시켜서 제조한다[참조, Hagihara, et al, Synthesis 627(1980)]. 표준 상태하에 전구체를 함유하는 이들 알키닐을 접촉수소첨가 반응시켜 R1이 알킬이나 페닐 알킬 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 알데하이드 전구체를 얻는다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 알데하이드 전구체를 함유하는 티오알킬은 적절하게 치환된 할로티오알킬벤젠을 마그네슘 및 디메틸포름아미드와 반응시켜서 제조한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 알데하이드 전구체를 함유하는 페닐티오알킬은 적절하게 치환된 할로알킬벤즈알데하이드를 티오페놀 및 트리에틸아민으로 반응시켜서 제조한다.
또한, Y가 CH2CO2H인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, R1과 R2가 상기 한 바와 같고, R10이 에스테르 보호 그룹, 이를테면 t-부틸인 하기 일반식(Ⅸ)의 프로페노에이트 전구체로부터 제조한다 :
Figure kpo00014
일반식(Ⅸ)의 화합물은 나트륨 메톡사이드와 같은 알카리 금속 알콕사이드 및 치환된 티올의 혼합물과 반응시켜서 에스테르 보호 그룹을 제거후 일반식(Ⅰ)의 생성물을 얻는다.
일반식(Ⅸ)의 프로페노에이트 전구체는 일반식(Ⅷ)의 상응하는 알데하이드를 알킬(트리페닐포스포라닐리덴) 아세테이트와의 반응과 같은 일반적 공정에 의해서나, 상기한 바와 같이, 알데하이드를 3-하이드록시프로피오네이트 유도체로 전환시킨 다음, 제거반응을 시켜서 이중 결합을 형성시켜 제조한다. 프로페노에이트 전구체는 3-메탄술포닐옥시프로피오네이트 유도체를 트리에틸아민으로 처리하여 얻는다.
Y가 CH(OH)(CH2)mCO2H인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1,R2와 m이 상기한 바와 같고, R11은 메틸이나 에틸과 같은 저급 알킬인 하기 일반식(Ⅹ)의 에폭사이드 전구체로부터 제조한다 :
Figure kpo00015
일반식(Ⅹ)의 화합물을 불활성 용매중에서 트리에틸아민 및 치환된 티올과 반응시켜서 에스테르 보호 그룹을 제거후, 일반식(Ⅰ)의 생성물을 얻는다.
m이 2인 일반식(Ⅹ)의 에폭사이드 전구체는 일반식(ⅩⅠ)의 브로모벤젠 화합물의 그리냐드 유도체를, 아크롤레인과 반응시켜 상응 하는 엔을 유도체를 얻고 트리알킬오르토아세테이트로 처리한 다음 메타클로로퍼벤조산을 사용하여 에폭사이드화시켜 제조한다.
Figure kpo00016
m이 0인 일반식(Ⅹ)의 에폭사이드 전구체는 일반식(Ⅷ)의 알데하이드를, 저급 알킬클로로 아세테이트 및 알카리 금속알콕사이드, 이를 테면, 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 제조한다.
또한, Y가 CH(OH)COR3인 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 하기 실시예들에서 보다 상세하게 설명되는 바와 같이 R10이 저급 알킬인 일반식(Ⅸ)의 프로페노에이트 전구체로부터 제조한다.
Y가 (CH2)3CO2H인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1및 R2가 상기한 바와 같은 다음 일반식(ⅩⅡ)의 테트라하이드로-4H-피란-2-온 전구체로부터 제조한다 :
Figure kpo00017
일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 불활성 용매중에서 요오드화 아연 및 치환된 티올의 혼합물과 반응시키거나 트리플루오로아세트산중의 치환된 티올과 반응시켜 어떤 에스테르 보호 그룹을 제거한 후, 일반식(Ⅰ)의 생성물을 얻는다.
일반식(ⅩⅡ)의 테트라하이드로-4H-피란-2-온 전구체들은 일반식(ⅩⅠ)의 브로모벤젠 화합물의그리냐드 유도체를 클로로티탄 트리-이소프로폭사이드와 반응시킨 다음 5-옥소발레레이트 알킬에스테르와 반응시켜 제조한다.
일반식(Ⅰ)의 R-헤테로사이클릭 유도체를 제조하는데 필요한 2-티오이미다졸 전구체는 공지된 화합물이거나 표준 화학반응을 이용하여 편리하게 제조한다. 상기 R8및 R9에서 기재된 바와 같은 카르복실이나 카르복시메틸 치환체를 생성하는 바람직한 이들 반응물들은 알콕시 라디칼이 1개 내지 6개 탄소원자를 함유하는 상응하는 카르보알콕시 유도체로서 이용된다. 이때, 알콕시 치환체를 연속적으로 가수분해시켜 유리카르복실이나 카르복시메틸 치환된 생성물을 얻는다.
공지되어 있고 또 하기된 실시예들에 설명된 바와 같이 일반적인 공정들을 적절히 변경시켜서, 일반식(Ⅰ)에 의해서 정의된 다양한 화합물들을 얻는다.
본 발명 화합물의 류코트리엔 길항제 활성은 시험관내에서 기니아피그의 기관 조직의 류코트리엔 유도된 수축을 억제하고 생체내에서 기니아피그의 류코트리엔 유도된 기관지 협착을 억제할 수 있는 화합물의 효능에 의해서 측정된다. 다음의 방법을 이용했다 :
시험관내에서 :
횡단면 폭의 크기가 약 2 내지 3mm이고 길이가 3.5cm인 기니아피그(성숙한 숫놈 알비노 하트레이 혈통) 기관의 나선형 조각을 닫혀진 10ml 조직 욕중의 변형된 크레브스 완충액에 담그고 계속하여 95% O2/5% CO2를 주입시켰다. 그 조직들을 등장력을 기록하기 위해서 힘 치환 변환기에 실크 봉합으로 연결시켰다. 그 조직을 1시간 동안 평형시키고, 15분간 메클로페남산(1μM)으로 예비치리하여 내생적인 프로스타그란딘 반응을 제거한 다음 다시 30분간 시험 화합물이나 비히클 대조로 예비처리하였다. 3중의 조직들에서 LTD4에 대한 누적된 농도-반응 곡선이 LTD4의 농도를 계속 증가시킴으로써 생성되었다. 내부조직의 변동성을 극소화하기 위해서, LTD4에 의해서 유발된 수축을, 대조효능제, 카르바콜(10μM)에서 얻은 최대 반응의 백분율로서 표준화시켰다.
계산 :
시험화합물의 존재 및 부재시에 3중의 LTD4농도-반응곡선의 평균치를 로그 그라프지에 기입했다. 카르바콜에 의해 유발되는 30%의 수축을 유발시키기 위해 필요한 LTD4의 농도는 측정하고 EC30으로 정의했다. 시험 화합물에 대한-logK8값을 다음 방정식으로 측정했다.
Figure kpo00018
2. KB=시험화합물의 농도 / (×-1)
생체내에서 :
마취시킨, 무의식 상태로 호흡하는 기니아피그(성숙한 숫놈의 알비노 하트레이 혈통)를 북스코 폐 역학컴퓨터(Buxco pulmonary mechanics computer)로 모니터하였다. 기도 저항(RL)의 변화를, 상이한 압력변환기를 사용하여 공기호름과 폐의 투과압력을 측정하는 신호로부터 나온 동일 체적 지점에서 호흡과 호흡간의 기초로 하여 컴퓨터에 의해서 계산하였다. 동물들을 1mg/kg의 프로프라놀롤로 정맥내로 예비 처리한 다음 시험화합물이나 비히클 대조의 수용액을 모나간 분무기(Monaghan nebulizer)에 의한 연무질에 의해 100번 불어 넣었다. 이어서, LTD4를 기도내로 에어로졸화시켰다. 발생된 기관지 협착을 시험 화합물이나 비히클 대조의 주사전에 얻은 기준값과 비교하여 기도 저항의 변화%로 나타냈다. 각각의 기니아피그는 비히클 대조나 시험 화합물중 하나를 받았다.
계산 :
처리당 3 내지 6동물의 평균을, 대조 및 시험화합물-처리된 동물의 폐에 관한 매개 변수의 변화%를 사용하여 계산했다. 시험 화합물의 평균 억제%는 다음 방정식으로 계산했다.
Figure kpo00019
본 발명 화합물은 류코트리엔, 주로 류코트리엔 D4에 대한 생물학적으로 현저한 길항제 활성을 갖고 있다. 본 발명의 대표적 화합물의 길항제 활성을 아래에서 표로 나타냈다(다른 데이타는 실시예들에서 나타나 있다). -logK8값과, RL값은 상기 시험 원안으로부터 계산했다. 화합물들을 한번 이상 시험했을때, 여기에 주어진 -logK8값은 현재의 평균 데이타를 나타낸다.
Figure kpo00020
본 발명의 수많은 화합물들의 길항제 활성의 특성은 이를테면 염화칼륨, 카르바콜, 히스타민 및 PGF2와 같은 효능제에 대하여 비교적 낮은 수준의 길항작용에 의해서 입증되었다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 약제학적 담체나 희석제 및 천식의 증후군 및 기타 과민성 질환과 같은, 류코트리엔의 영향을 억제하기에 충분한 다량의 일반식(Ⅰ)의 화합물이나, 이 화합물의 알카리 금속염과 같은 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
약제학적 조성물이 용액이나 현탁액의 형태로 사용될 경우, 적합한 약제학적 담체나 희석제들의 예는, 수성계로는, 물 ; 비수성계로는 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 옥수수오일, 면실유, 낙화생유, 참기름, 액체파라핀 및 이것들의 물과의 혼합물 ; 고체계로서는 락토스, 카올린 및 만니톨 ; 및 에어로졸계로는 디클로로디플루오로메탄, 클로로트리플루오로에탄 및 압축된 이산화탄소가 포함된다. 또한, 약제학적 담체나 희석제외에, 본 발명의 조성물은 다른 성분들이 포함될 수도 있는데 이를 테면, 안정화제, 산화억제제, 보존제, 윤활제, 현탁화제 및 점도 조정제 등을 포함할 수도 있는데 이때 첨가되는 성분이 본 발명의 조성물의 치료작용에 유해한 영향을 미치지 않는것을 조건으로 한다.
조성물과 약제학적 담체 또는 희석제의 성질은 물론 의도하는 투여 경로(즉, 비경구, 국소 또는 흡입 투여)에 좌우된다.
일반적으로, 천식의 예방 치료용으로 특별한 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 적합한 형태일 것이다. 따라서 이 조성물은 통상적인 분무기에 의하여 투여하기 위한 물중의 활성성분의 현탁액이나 용액으로 구성된다. 또한 조성물은 압축된 에어로졸 용기에서 투여하도록 통상적인 액화 추진액이나 압축 가스에 활성성분을 넣은 현탁액이나 용액으로 구성된다. 조성물은 또한, 분말 흡입장치로 투여하기 위한 고체 희석제로 희석시킨 고체활성성분으로 구성될 수도 있다. 상기 조성물에서, 담체나 희석제의 양은 다양하지만 바람직하게는 활성성분의 현탁액이나 용액이 대부분일 수 있다. 희석제가 고체일 경우 그것은 고체 활성성분보다 적거나, 같거나 더 많은 양으로 존재할 수도 있다.
비경구 투여용으로, 약제학적 조성물은 앰플 또는 수성이거나 비수성 액체 현탁액과 같은 무균 주사액제의 형태일 수 있다.
국소투여용으로, 약제학적 조성물은 크림이나 연고 형태일 수 있다.
보통 일반식(Ⅰ)의 화합물은 알레르기성 반응의 증후군을 억제하기에 충분한 비독성 양으로 구성되는 조성물로 동물 대상체에 투여된다. 이 방법을 이용할 경우 조성물의 용량은 각각의 투여에 350mg 내지 700mg의 활성 성분의 범위에서 선택된다. 편리하기는, 약 350mg~약 2800mg에서 선택된 일일용량 섭생법으로 동일양을 하루에 1~4회 투여할 수 있다.
따라서 설명된 약제학적 제제는 제약화학자의 통상적인 기술에 따라 적절하게 목적하는 최종 생성물로 제조한다.
알레르기성 반응의 중후군의 억제를 생성하는 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로동물 대상에서 투여함을 포함하여, 중재제 분비로부터 생성되는 알레르기성 반응의 증후군을 억제하는 방법이 본 발명의 범위내에 포함된다. 투여는 적합한 간격의 용량 단위로 하거나 필요한 만큼의 단일 용량으로 실시한다. 보통 이 방법은 알레르기성 증후군의 경감이 특별히 필요할 때 실시되게 된다. 그러나, 이 방법은 또한, 연속적이거나 예방적 치료로 유용하게 실시된다. 기술 분야의 전문가라면 치료되는 알레르기성 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여, 상기한 투여량 범위로 투여하기 위한 유효용량을 통상의 실험으로 결정할 수 있을 것이다.
본 발명 화합물은 단독으로 또는 히스타민 H1-수용체 길항제와 함께 단리시킨, 감작화된 기니아피그 기관(호흡과민증의 형태)의 항원-유도된 수축을 억제한다. 본발명 화합물을 예를 들면 2-(S)-하이드록시-3(R)-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐)]-프로판산(화합물 A) 또는 이의 라세미체이다. 히스타민, H1-수용체 길항제들을 예를 들면 메피라민 및 2-[4-(-브로모-3-메틸-피리드-2-일)부틸아미노]-5-[(6-메틸-피리드-3-일)메틸]-4-피리미돈(화합물 B)이다. 사용된 방법 및 얻은 결과는 다음과 같다 :
A. 시험관내에서 연구
1. 기니아피그 단리된 기관
성장한 숫놈(400-600g)의 알비노 하트레이 혈통 기니아피그들은, 0.7ml의 5% OA(오발부민) 용액을 근육내로 주사하여 OA에 활성적으로 감작화시켰다. 2주일 후에 항원 에어로졸 자극에 양성적인 반응을 나타내는 동물들을 다시 2주일간 기다린 후에 계속적으로 사용하기 위하여 선택했다. 보통의 비-감작화된 기니아피그들을 화합물 B와 메피라민의 KBS를 측정하는 연구에 이용했다. 기관을 제거하고, 과잉의 조직을 잘라내고, 나선형의 길고가느다란 조각으로 잘라서, 37￦로 유지된 변형된 크레브스-헨셀레이트 용액으로 충전된 물-채원지 10ml 조직욕조에 넣고 계속하여 95% O2-5% CO2를 붙어넣었다. 모든 조직을 사이클로옥시제나제 억제제인 1μM메클로페남산으로 처리하여, 프로스타노이드의 형성을 제거한후, 기관의 길고가는 조각을 2.0g의 수동 장력하에 놓고, 60분간 평형시켰다.
히스타민-유도된 수축을 억제하는 화합물 B의 능력은, 누적 히스타민 농도-반응 연구를 시작하기 전에 30분간 비히클 또는 1,10 또는 100nM 화합물 B로 조직들을 배양시켜서 측정했다. 메피라민으로 그에 상응하는 연구를 하기 위해서, 조직들을 비히클 또는 10,100 또는 1000nM 메피라민으로 배양시켰다. 상기 농도에 대한 극대 반응이 도달된 후, 히스타민의 농도를 계속 10배로 증가시켜서 각 조직에 대한 누적 농도-반응 곡선을 그렸다. 히스타민에 대한 모든 반응은 본 연구의 종류시에 욕에 10μM 카르바콜을 첨가시켜 표준화시켰다. 화합물 B 및 메피라민에 대한 해리상수(KBS)를 아룬락사나(Arunlakshana) 및 쉴드(Schild)의 방법(Brit, J. Pharmacol. 14 ; 18, 1959)에 의한 데이타로부터 측정하였다.
항원(OA)-도전에 대한 수축반응을 측정하는 한 세트의 실험에서 조직들은 0.1㎍/ml OA를 첨가하기 전에 1μM 화합물 B와 1μM 화합물 A(단독이나 혼합시켜서)로, 30분간 처리하지 않거나, 처리했다. 다른 세트의 실험에서, 메피라민(10μM)을 화합물 B 대신에 사용하고 화합물 A 라세미체(1μM)을 화합물 A대신에 사용했다. 모스카린성 효능제 카르바콜(10μM)을 첨가하여 극대 수축을 일으킨후 15분 동안 OA에 대한 수축 반응을 기록했다. OA에 대한 수축 반응을 표준 카르바콜 도전에 대한 반응 백분율로서 계산했다.
2. 사람에서 단리된 기관지
사람의 한쪽 폐의 피검물을 외상 희생자로부터, 이식 조직의 공여 기관을 제거함과 동시에 제거했다. 두번째 내지 7번째 발생에서의 기도 단편을 제거하기 전에 폐외의 기도에서 유조직을 주의깊게 절단했다. 세기관지는 과다한 조직을 제거하고 가늘고 긴 조각을 형성하게끔 세로 방향으로 개방하여 조직욕에 현탁시켰다. 인간의 세기관지를 30분간 인간 1gE 혈청(2.8μM/ml)으로 처리하여 피동적으로 감작화시켰다. 그 다음 조직들을 완전히 세척하고 양 항-인간 1gE로 도전시키기 전에 30분간 비히클에 노출시키거나 적절한 길항제에 노출시켰다. 이들 연구에서 화합물 A 라세미체(10μM)을 류코트리엔 길항제로서 사용하고 메피라민(10μM)을 H1-수용체 길항제로서 사용했다. 항원 도전에 대한 반응은 기니아피그 단리된 기관에 대해 측정했다.
B. 생체내에서 연구 :
1. 의식이 있는 기니아피그들
의식이 있는, OA-감작화된 기니아피그에서 화합물 B, 화합물 A라세미체 또는 메피라민을 시험하는데 사용한 모델은 에어로졸 용기로서 거꾸로 한 9-L유리 종모양의 용기에 동물들을 넣은 헤룩스헤이머(Herxheimer)의 기술을 변형시킨 것이다. 그 용기는 구동압력 5psi하의 340μl/분으로 계산된 비율로 에어로졸을 전달하는 데빌비스(Devilbiss) 40호 유리 분무기로 장치되어 있다. 여러가지 길항제의 효과를 시험하기 위해서, OA-감작화된 기니아피그를 에어로졸 용기에 놓고 1분 동안 선택한 약제의 에어로졸화된 0.1% 용액에 노출시켰다. 그 다음 다시 꺼내서 0.1% OA 에어로졸로 도전시키기 전에 59분간(연구 1) 이나 4분간 (연구 2) 그 용기에서 동물들을 옮긴다. 기니아피그들이 천식-유사 기관지-수축(즉, 기침이나 호흡곤란)의 징후와 증후군을 보일때 까지나, 실험이 종료될 즈음에 6분이 경과될 때까지 기니아 피그들은 항원 에어로졸을 받는다. 호흡곤란 개시까지의 시간(초)을 보호물질로 예비 처리하기 전에 후에 기록했다. 호흡곤란의 개시네 대한 연장된 시간을 길항제의 유효한 표시부분으로 이용했다. 그 연구가 완료되자마자 동물을 용기로부터 신속하게 제거하고 필요에 따라 의식을 회복시켰다.
기니아피그 단리된 기관에서의 화합물 B(10μM) 및 메피라민(10μM) 둘다가 OA-유도된 수축의 시작을 지연시키지만 궁극적인 극대 반응에는 아무런 영향을 미치지 않는다는 것이 상기 시험관내 연구에서 입증되었다. 대조적으로 화합물 A(1μM) 또는 이의 라세미체(1μM) 어느 것도 OA-유도된 수축의 초기상(0~5분)에 영향을 미치지 않지만 이 두가지 화합물들은 카르바콜에 의해서 생성된 것의 50~60% 내지 30~35%의 마지막상(5~15분)에서 일어나는 많은 량의 힘을 감소시켰다. OA에 대한 반응은 조직들이 다음 두가지 혼합물중의 하나로 미리 처리했을 때는 거의 없어졌다(단 10%의 카르바콜-유도된 반응만 남았다) : 화합물 A(1μM)와 화합물B(1μM) 또는 화합물 A 라세미체(1μM)와 메피라민(10μM). 유사하게는, 사람단리된 기관에서 메피라인(10μM) 및 화합물 A라세미체(10μM)의 혼합물이 항-IgE에 대한 반응을 거의 없애버렸다(단, 15%의 카르바콜-유도된 수축만 남았다).
상기 생체내 연구중에서, 에어로졸화된 OA(0.1%)로 도전시키기 전에 59분을 부여한 에어로졸화된 화합물 B 라세미체(1분 동안 0.1% 용액)는 OA-유도된 호흡곤란의 개시시간을 65초(대조) 내지 180초(처리됨)로 증가시켰다. 에어로졸화된 OA로 도전시키기 전 60분을 부여한 에어로졸화한 화합물 B(1분간 0.1% 용액)은 65초(대조) 내지 230초(처리됨)의 OA-유도된 호흡곤란의 개시시간을 증가시키고 ; 메피라인(0.1%)는 105초까지의 개시시간을 증가시켰다. 또다른 일련의 실험에서, OA-감작화된 기니아피그는 두가지 혼합물 ; 화합물 A 라세미체(0.1%)와 메피라인(0.1%) 또는 화합물 A 라세미체(0.1%)와 화합물 B(0.1%)중의 하나를 1분간 에어로졸 노출시켰다. 예비 처리후, 4분간 동물들을 에어로졸화된 OA(0.1%)로 도전시켰다. 이들 실후, 4분간 동물들을 에어로졸화된 OA(0.1%)로 도전시켰다. 이들 실험에서, 첫번째 혼합물은 60초(대조) 내지 190초(처리됨)까지의 OA-유도된 호흡곤란의 개시시간을 증가시켰고 ; 두번째 혼합물은 340초까지의 개시시간을 증가시키면서 훨씬 더 효과적이었다.
본 발명의 상기에서 설명한 바와 같은 약제학적 조성물들은 약제학적 담체 또는 희석제 및 항원-유발된 호흡과민증을 억제하기에 충분한 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 히스타민 H1-수용체 길항제의 혼합물을 함유한다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 상기 정의한 용량은 본 발명의 목적에 편리하게 이용되며 또 히스타민 H1-수용체 길항제에 대한 공지된 효과적인 용량이다. 단일 활성 성분에 대하여 상기한 투여방법은 히스타민 H1-수용체 길항제와 혼합되어 사용될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조와 이것의 약제학적 조성물로의 이들의 혼입을 예시한 것이며, 이것들은 본원에 첨부된 청구범위에 설명된 본 발명을 제외하는 것으로 생각해서는 안된다.
[실시예 1]
2-(카르복시메틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산의 제조
a) 2-(2-도데실페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린
증류한 테트라하이드로푸란(50ml)중의 새로 제조한 도데실 마그네슘 브로마이드(30.13mmol의 도데실 브로마이드 및 26.20mmol의 마그네슘으로 제조)에 테트라하이드로푸란(30ml)에 2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린[A. I. Meyers et al., J. Org. Chem., 43, 1372(1978)](17.88mmol)을 넣을 것을 첨가하였다. 생성 황색 용액을 주위온도에서 아르곤하에 20시간 교반했다. 용액을 빙수욕에서 냉각시키고 염화암모늄 수용액(100ml)로 급냉시켰다. 반응 생성물을 디에틸에테르(100ml)로 추출하여 유기상을 염화나트륨 포화 용액(50ml)으로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기상을 증발시켜서 무색의 오일을 얻고 용출제로서 헥산중의 5% 에틸 아세테이트로 실리카겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 담황색 오일로서 목적하는 생성물을 얻었다.
C23H37NO에 대한 원소분석 ;
이론치(%) : C ; 80.41, H ; 10.85, N ; 4.08.
실측치(%) : C ; 80.22, H ; 10.56, N ; 3.87.
(b) 2-(2-도데실페닐)-3, 4, 4-트리메틸옥사졸리늄 요오드
요오드와 메틸(20ml)중의 실시에 1(a) 화합물(17.2mmol)의 용액을 18시간 동안 아르곤 존재하에 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 고체 잔류물을 에틸 아세테이트(25ml)로 분쇄하여 백색 결정인 목적 생성물(융점 78~84℃)을 얻었다.
(c) 2-도데실 벤즈알데하이드
메단올(50ml) 중의 실시예 1(b)의 화합물(10.0mmol)의 빙냉용액에 15분에 걸쳐 소량의 수소화붕소나트륨(10.0mmol)에 첨가했다. 그 반응 혼압물을 30분간 교반시키고 그 다음 5% 수산화나트륨(50ml)으로 급냉시켰다. 그 반응 혼합물을 디메틸에테르(2×50ml)로 추출하고 그 추출물을 염수(50ml)로 세척하여 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 추출물을 증발시켜 오일을 얻고 아세톤(50ml)에 용해시켜 3N 염산(10ml)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤에 쌓이게 하고 16시간 동안 주위온도에서 교반했다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 디에틸에테르(50ml)와 물(50ml)에 분배시켰다. 수성을 다시 디에틸에테르(50ml)로 추출했다. 유기상을 합쳐서 염수(50ml)로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 유기상을 증발시켜서 오일을 얻고 용출제로서 헥산중의 2% 에틸아세테이트로 실라카겔상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하여 무색오일로서 목적생성물을 얻었다.
C19H30O에 대한 원소분석 ;
이론치(%) : C ; 83.15, H ; 11.02.
실측치(%) : C ; 82.59, H ; 10.65.
또한, 실시예 21(a)의 화합물을 목탄상의 10% 팔라듐의 존재하에 수소첨가시켜서(참조 실시예 7b) 2-도데실 벤즈알데하이드를 얻었다.
(d) 메틸 2-(2-도데실페닐-2-하이드록시 아세테이트
실시예 1(c)의 화합물(17.2mmol)을 염화메틸렌(20ml)에 용해하고 아르곤 존재하에 0℃에서 교반하였다. 요오드화아연(1.87mmol)을 첨가한 다음 트리메틸실릴 시아나이드(2.45ml, 18.3mmol)을 염화메틸렌(30ml)에 녹여 적가하였다. 0℃에서 1시간 후 빙욕을 제거하고 실온에서 1시간 동안 그 혼합물을 교반하였다. 용매를 휘발시켜 제거하고 메탄올(100ml)을 잔사물이 빙욕에서 냉각된 후 첨가한다. 과잉의 염화수소를 용액에서 기포발생시키는 한편 혼합물을 빙욕온도에서 교반했다. 그때 빙욕 제거하고 혼합물을 실온에서 18시간 교반했다. 물(20ml)을 첨가하고 혼합물을 2시간 교반했다. 용매를 증발시키고 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합쳐서 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실라카겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 등명한 무색의 액체로서 생성물을 얻었다.
(e) 메틸 2-클로로-2-(2-도데실페닐)아세테이트
실시예 1(d)의 화합물(12mmol)을 빙욕에서 아르곤하에 교반하고 티오닐 클로라이드(20ml)을 단일 부분에 가했다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 18시간 동안 아르곤중에서 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 20% 염화메틸렌/사염화탄소로 용출시키는 실라카겔 200g 상에서 섬광 크로마토그라피하여 등명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었다.
(f) 메틸 2-(카르보메톡시메틸티오)-2-(2-도데실페닐) 아세테이트
실시예 1(e)의 화합물(1.42mmol)을 염화메틸렌(5ml)에 용해시키고 그 혼합물을 아르곤하에 0℃에서 교반하였다. 메틸티오글리콜레이트(4.26mmol)을 가한 다음 트리에틸아민(1.56mmol)을 첨가했다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 5~10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 50g의 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그라피하여 등명한 무색의 액체로서 생성물을 얻었다.
(g) 2-(카르복시메틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산
실시예 1(f)의 화합물(0.9mmol)을 메탄올(7.2ml)에 용해시켜 빙욕에서 아르곤하에 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액(3.6ml, 3.6mmol)을 적가하고 빙욕을 제거했다. 실온에서 2시간 후, 메탄올을 증발시켜 제거하고 물(15ml)을 첨가하고 혼합물을 45℃까지 가온하였다. 실온에서 다시 2시간 후, 메탄올(15ml)를 가하였다. 그 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 증발 제거했다. 그 잔류물을 빙욕에서 냉각시키고 염산으로 산성화하여, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수황산 나트륨으로 건조하여 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트로 두번 재결정시키고 최종적으로 헥산으로 재결정시켜서 백색 결정 고체로서 목적 생성물을 얻었다.
융점 : 65~66℃, logKB.
C22H34O4S에 대한 원소분석 ;
이론치(%) : C ; 66.97, H ; 8.69, N ; 8.13.
실측치(%) : C ; 67.01, H ; 8.58, N ; 8.32.
이와 유사하게, 다음 화합물을 2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린과 적합한 할로겐화 알킬로 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
2-(카르복시메틸티오)-2-(2-데실페닐)아세트산 ; 및
2-(카르복시메틸티오)-2-(2-옥실페닐)아세트산.
[실시예 2]
2-(2-카르복시에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산의 제조
(a) 메틸-2-(2-카르보메톡시에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세테이트
실시예 1(e)의 화합물을(3.04mmol)을 염화메틸렌을(10ml)에 용해하고 0℃에서 아르곤중에 교반하였다. 염화메틸렌(5ml)중의 메틸 3-메틸캡토프로피오네이트(3.3mmol)과 트리에틸아민(3.3mmol)을 5분에 르캡토프로피오네이트(3.3mmol)과 트리에틸아민(3.3mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 아르곤하에 2.5일간 교반하였다. 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 100g의 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 등명한 무색의 액체로서 생성물을 얻었다.
(b) 2-(2-카르복시에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산
실시예 2(a)의 화합물(1.95mmol)을 메탄올(16ml)에 용해하고 0℃까지 냉각하고 한편 아르곤하에 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액(8ml, 8mmol)을 1분간에 걸쳐 적가하였다. 빙욕을 제거하고 그 혼합물을 18시간 교반하였다. 메탄올을 증발시켜 제거하고 그 잔류물을 빙욕에서 냉각시켜 염산으로 산성화시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 및 증발시켰다. 생성물을 미량의 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 먼저 결정화시키고 다음에 헥산으로 다시 재결정하여 백색 결정 고체로서 융점 44~46℃의 목적물질을 얻었다.
C23H36O4S에 대한 원소분석 ;
이론치(%) : C ; 67.61, H ; 8.88, S ; 7.85.
실측치(%) : C ; 67.51, H ; 8.94, N ; 7.75.
[실시예 3]
2-(2-도데실페닐)-2-(1, 4-디메틸-5-카르복시-2-이미다졸릴티오) 아세트산의 제조
(a) 메틸 2-(2-도데실페닐)-2-(1.4-디메틸(5-카르브에톡시-2-이미다졸릴티오)아세테이트
디메틸-2-메르캡토-5-카르브에톡시이미다졸(1.33mmol)을 염화메틸렌(25ml)에 용해시키고 아르곤하에 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 50g의 실리카겔상에서 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
(b) 2-(2-도데실페닐)-2-(1.4-디메틸-5-카르복시-2-이미다졸릴티오) 아세트산
실시예 3(a)의 화합물(0.87mmol)을 메탄올(10.5ml)에 용해시키고 0℃에서 아르곤하에 교반시켰다. 1N 수산화나륨 용액(5.2ml, 5.2mmol)을 적가하고 혼합물을 아르곤하에 실온에서 44시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 물로 희석시켜, 빙욕에서 냉각시키고, 염산으로 pH를 4.0에 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 백색 결정상 고체로서 융점 104 내지 106℃의 목적 생성물을 얻었다.
C26H38N2O4S에 대한 원소분석 ;
이론치(%) : C ; 65.79, H ; 8.07, N ; 5.90, S ; 6.75.
실측치(%) : C ; 65.44, H ; 8.13, N ; 5.76, S ; 6.68.
다음 화합물을 실시예 3(a) 및 3(b)의 일반적인 공정을 이용하여 적당한 출발물질로부터 제조한다 : 2-(2-도데실페닐)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴티오)아세트산 ; 2-(2-도데실페닐)-2-(1-메틸-5-카르복스아미도-2-이미다졸릴티오)아세트산 ; 2-(2-도데실페닐)-2-(1-에틸-2-이미다졸릴티오)아세트산 ; 2-(2-도데실페닐)-2-(1-알릴-2-이미다졸릴티오)아세트산 및 2-(2-도데실페닐)-2-(1,4,5-트리메틸-2-이미다졸릴티오)아세트산.
[실시예 4]
3-아자-4-옥소-7-티아-8-(2-도데실페닐)노난디산의 제조
(a) 30아자-4-옥소-7-티아-8-(2-도데실페닐)-노난디산 디메틸에스테르
실시에 1(e)의 화합물(1.5mmol), 메틸-3-아자-4-옥소-6-메르캡토헥사노에니트(2.0mmol) 및 트리에틸아민(2.0mmol)을 염화메틸렌(25ml)에 용해하고 실온에서 아르곤하에 5일간 교반했다. 용매들을 증발제거하고 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 50g의 실라카겔 상에서 섬광 크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
(b) 3-아자-4-옥소-7-티아-8-(2-도데실페닐)-노난디산
실시예 4(a)의 화합물(0.81mmol)을 메탄올(6.5ml)에 용해하고 0℃에서 아르곤하에 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액 (3.25ml, 3.25mmol)을 적가하고 빙욕을 제거했다. 혼합물을 실온에서 아르곤하에서 21시간 동안 교반했다. 메탄올을 증발 제거하고 잔류물을 물로 희석시켜서 빙욕에서 냉각시키고 염산으로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 목적하는 생성물을 얻었다. 융점 105.5~107℃, -logKB값 6.4
C25H39NO5S·3/8H2O에 대한 원소분석 ;
이론치(%) : C ; 63.56, H ; 8.48, N ; 2.97, S ; 6.79.
실측치(%) : C ; 63.50, H ; 8.32, N ; 2.89, S ; 6.51.
실측치(%) : C ; 63.50, H ; 8.32, N ; 2.89, S ; 6.51.
[실시예 5]
2-(2-도데실페닐)-2-(1-메틸-4-프로필-5-카르복시-2-이미다졸릴티오)아세트산의 제조
(a) 메틸 2-(2-도데실페닐)-2-(1-메틸-4-프로필-5-카르보에톡시-2-이미다졸릴티오)아세테이트
실시예 1(e)의 화합물(1mmol), 1-메틸-2-메르캡토-4-프로필-5-카르브에톡시이미다졸(1.33mmol), 및 트리에틸아민(1.5mmol)을 염화메틸렌(25ml)에 용해하여 아르곤하에 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류가온하고 이어서 실온에서 18시간 교반했다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 50g의 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그라피하여 등명한 무색오일로서 생성물을 얻었다.
(b) 2-(2-도데실페닐)-2-(1-메틸-4-프로필-5-카르복시-2-이미다졸릴티오)아세트산
실시예 5(a)의 화합물(0.94mmol)을 메탄올(11.2ml)에 용해시키고 0℃에서 아르곤하에 교반시켰다. 1N 수산화나트륨 용액(5.6ml, 5.6mmol)을 적가하고 그 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 아르곤하에 교반하면서 45℃까지 7시간 가온한 다음 실온에서 18시간동안 교반했다. 묽은 염산으로 pH를 3.97까지 조절하고 그 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 에탈아세테이트/헥산으로 재결정시켜 융점 124-125℃의 백색 결정고체로서 목적생성물을 얻었다.
C28H42N2O4S에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 66.90, H ; 8.42, N ; 5.57, S ; 6.38.
실측치(%) : C ; 66.82, H ; 8.40, N ; 5.52, S ; 6.68.
[실시예 6]
2-(3-카르복시프로필티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산의 제조
(a) 메틸 2-(3-카르복시프로필티오)-2-(2-도데실페닐)아세테이트
실시예 1(e)의 화합물(1mmol), 4-메르캡토부티르산(1.33mmol) 및 트리에틸아민(3mmol)을 염화메틸렌(25ml)을 용해하고 5일간 아르곤하에서 실온에서 교반하였다. 용매를 뿜어내고 잔류물을 6 : 3 : 1의 염화메틸렌 : 에탄올 : 수산화암모늄으로 용출시키는 50g의 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하였다. 그 용출액으로 농축하여, 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 및 증발시켜 생성물을 얻었다.
(b) 2-(3-카르복시프로필티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산
실시예 6(a)의 화합물(0.34mmol)을 메탄올(3ml)에 용해하고 0℃에서 아르곤하에 교반하였다. 1N 수산화나트륨용액(1ml, 1mmol)을 적가하고 빙욕에서 제거하였다. 그 혼합물을 18시간 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 빙욕에서 냉각하여 염산으로 산화시켰다. 조생성물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하여 여과 및 증발시켰다. 미량의 에틸아세이트를 함유하는 헥산으로 재결정시켜서 목적 생성물을 융점 58-59℃의 백색 결정성 고체로서 얻었다. -logKb값 6.8,
C24H38O4S(0.15mol H2O)에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 67.77, H ; 9.08.
실측치(%) : C ; 67.80, H ; 9.37.
[실시예 7]
2-(2-카르복시에틸티오)-2-[2-(8-페닐옥틸)페닐]아세트산의 제조
(a) 2-(8-페닐옥틸)벤즈알데하이드
실시예 1(a), (b) 및 (c)의 공정에 따라 증류된 테트라하이드로푸란(40ml)중의 8-페닐옥틸마그네슘브로마이드(24.25mmol의 8-페닐옥틸브로마이드 및 21.27mmol의 마그네슘으로 부터 제조)의 용액에 테트라하이드로푸란(20ml)중의 2-(2-메톡시페닐)-4,4-디메틸옥사졸린(17.10mmol)을 첨가했다. [8-페닐옥틸브로마이드는 염화메틸렌중의 8-페닐옥탄올, 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀으로 부터 실시예 22(a)에서 설명한 공정과 동일한 방법으로 제조하였다]. 24시간 교반후, 반응 혼합물을 유사하게 후처리하여 오일로서 2-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-4,4-디메틸옥사졸린을 얻었다. 요오드화메틸(20ml)중의 옥사졸린(11.58mmol)의 용액을 18시간동안 아르곤하에서 환류시켰다. 휘발물질을 제거하여 백색고체로서 상응하는 3,4,4-트리메틸옥사졸리륨요오다이드를 얻었다.(융점 76.5-78℃). 메탄올(35ml)중의 요오다이드(9.46mmol)의 빙냉용액에 수소화붕소나트륨(9.20mmol)을 일부씩 첨가한다. 실시예 1(c)에서와 같이 반은 혼합물을 처리하여 오일로서 목적생성물을 분리하였다.
C21H26O에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 85.67, H ; 8.90.
실측치(%) : C ; 85.12, 85.22, H ; 8.94. 8.96.
(b)2-(8-페닐옥틸)-벤즈알데하이드의 또다른 제법
피리딘(150ml) 중의 5-헥시닐알콜(102mmol)용액을 아르곤하의 0℃로 냉각하고 p-톨루엔술포닐클로라이드(204mmol)을 첨가하였다. 그반응 혼합물을 18시간동안 약 4℃로 유지시키고 빙수에 붓고 그 다음 에테르에 취했다. 그 에테르 추출물을 찬 10% 염산, 물 및 염수로 세척했다. 유기층을 건조하고 진공에서 농축하여 5-헥시닐 p-톨루엔술포네이트를 얻었다. 미량의 트리페닐메탄을 함유하는 데 트라하이드로푸란(200ml)중의 페닐 아세틸렌(97mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 n-부틸리튬 (헥산중의 2.6mmol의 37.3ml)의 적가하였다. 용액을 10분간 0℃에서 교반하고 헥사메틸포스포아미드(21ml)을 적가했다. 10분간 교반후, 테트라하이드로푸란(200ml)중의 5-헥시닐 p-톨루엔술포네이트(97.1mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 에테르로 희석시켜서 유기층을 물과 염수로 세척했다. 건조한 유기용액을 농축시키고 생성물을 섬광 크로마토그라피로 정제하여 1-페닐옥타-1,7-디인을 얻었다. 트리에틸아민(100ml)중의 이 화합물(43mmol), 2-브로모벤즈알데하이드(35.8mmol), 요오드화구리(0.5mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ)클로라이드(0.7mmol)의 혼합물을 오일욕(95℃)에서 1시간동안 가열했다. 반응 혼합물은 0℃까지 냉각시키고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 10% 염산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 생성물을 얻어서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-(8-페닐-1, 7-옥타디닐)벤즈알데하이드를 얻었다. 에틸아세테이트(100ml) 및 목탄상의 10% 팔라듐(1g)중의 이 화합물(24.1mmol)의 용액을 15분간 실온에서 (40psi의 수소)수소화시켰다. 촉매를 여과시켜서 버리고 여액을 농축하여 2-(8-페닐옥틸)벤즈알데하이드를 얻었다.
(c) 메틸 2-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-2-하이드록시아세테이트
실시예 7(a) 또는 7(b)의 화합물(10mmol)을 염화메틸렌(10ml)에 용해하고 아르곤중에서 0℃로 교반했다. 요오드화아연(1.1mmol)을 가한다음 염화메틸렌(20ml)에 용해한 트리메틸실릴 시아나이드(1.47ml, 11mmol)을 적가하였다. 0℃에서 1시간후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발 제거하고 메탄올(60ml)을 빙욕온도에서 첨가하였다. 교반하면서 과량의 염화수소를 용액속에 주입시켰다. 빙욕을 제거하고 그 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반했다. 물(12ml)을 가하고 혼합물을 2시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조하고 여과증발시켰다. 조생성물을 20% 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키는 200g의 실리카겔상에서 섬광-크로마토그라피하여 등명한 무색 액체로서 생성물을 얻었다.
(d) 메틸 2-클로로-2-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]아세테이트
실시예 7(c)의 화합물(6.8mmol)을 빙욕에서 아르곤하에서 교반하여 염화티오닐(15ml)을 단일 부분으로 첨가했다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 20% 염화메틸렌/사염화탄소로 용출시켜 100g의 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 등명한 무색 액체로서 생성물을 얻었다.
(e) 메틸 2-(2-카르보메톡시에틸티오)-2-[2-(8-페닐옥틸)페닐]아세테이트
실시예 7(b)의 화합물 (5.4mmol), 매틸 3-메르캡토프로피오네이트(5.9mmol)및 트리에틸아민(5.9mmol)을 염화메틸렌(30ml)에 용해시키고 실온에서 5일간 아르곤하에 교반하였다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 10% 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키는 100g의 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 등명한 무색의 액체로서 생성물을 얻었다.
(f) 2-(2-카르복시에틸티오)-2-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]아세트산
실시예 7(e)의 화합물(3.3mmol)을 메탄올(25ml)에 용해하고 0℃에서 아르곤하에 교반하였다. 1N 수산화나트륨용액(13.2ml, 13.2mmol)을 첨가하고 빙욕을 제거했다. 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 증발시켜 제거하고 잔류물을 0℃에서 염산으로 산성화했다. 조생성물을 에텔아세테이트로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하여 여과 및 증발시켰다. 생성물을 미량의 에틸아세테이트로 함유하는 헥산으로 두번 재결정시켜 백색결정성 고체로서 86-87℃의 목적생성물을 얻었다.
C25H32O4S대한 원소분석
이론치(%) : C ; 70.60, H ; 7.53.
실측치(%) : C ; 69.72, H ; 7.47.
[실시예 8]
2-(2-카르복스아미도에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산의 제조
(a) 3-메르캡토프로피온아미드
클로로포름(250ml)중의 3,3'-디티오디프로피온산(0.04mol)의 현탁액에 염화티오닐(21m)와 4방울의 디메틸포름아미드를 가했다. 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하고 실온에서 18시간동안 정치시켰다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 톨루엔으로 공비시킨다. 잔류한 오일(산클로라이드)을 소량의 에테르에 녹이고 냉각 농축한 수산화암모늄(25ml)에 교반하면서 적가하였다. 15분간 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고 다량의 냉수로 세척하였다. 백색고체를 얻어서 오븐 건조하여 3,3'-디티오디프로피온아미드를 얻었다. 융점 178-180℃. 이 아미드(28.8mmol)을 아세톤(200ml)에 녹인 용액에 트리-n-부틸포스핀(63.5mmol)을 가한 다음 물(200ml)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 과량의 톨루엔으로 공비시켜서 그 잔류오일을 에테르로 처리했다. 분리한 고체를 여과하여 염화메틸렌에 용해시키고 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고 농축시켜서 융점 100-101℃의 고체생성물을 얻었다.
(b) 메틸-2-(2-카르복스아미도에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세테이트
염화메틸렌(10ml)중의 실시예 1(e)의 화합물 (1mmol)과 실시예 8(a)의 화합물(1.33mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.5mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 48시간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물, 5% 탄산칼륨 용액 및 물로 세척하고 건조, 농축하였다. 잔류한 오일을 냉각시켜 고체화하고 에테르로 분쇄하여 융점 119-120℃의 생성물을 얻었다.
(c) 2-(2-카르복스아미도에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산
메탄올(5ml)중의 실시예 8(b)의 화합물(0.446mmol)의 용액에 3M 탄산칼륨(5ml)을 가하고 혼합물을 48시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 고체 잔류물을 물에 다시 용해시켰다. 묽은 인산으로 고체가 분리될때 까지 pH를 조절하였다. 이 고체를 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척하여 건조 및 농축시켰다. 석유에테르로 분쇄하여 목적생성물을 얻었다. 융점 117-119℃ -logKB값 5.8.
C23H37NO3S에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 67.77, H ; 9.15, N ; 3.44.
실측치(%) : C ; 67.89, H ; 9.09, N ; 3.51.
[실시예 9]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)프로판산의 제조
(a)t-부틸3-하이드록시-3-(2-도데실페닐)-프로피오네이트
헥산중의 염화디에틸알루미늄(54.7mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(300ml)중의 촉매량의 브롬화구리(Ⅰ)(2.5mmol)와 아연분말(74.5mmol)을 넣은 슬러리에 첨가하는 한편 20℃에서 아르곤하에 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란중의 t-부틸 브로모아세테이트(49.8mmol)과 실시예1(c)의 화합물(54.7mmol)의 용액을 0℃에서 60분에 걸쳐 천천히 가했다. 혼합물을 24시간 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 그 혼합물을 여과하여 아연을 제거하고, 농축시켜서, 3N 염산으로 산성화하여 에테르로 추출했다. 유기추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이 물질을 헥산중의 8% 에틸아세테이트를 사용한 섬광 크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
(b) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)프로판산
빙-메틴올 욕에서 0℃까지 냉각시킨 트리플루오로아세트산(80ml)에 3-메르캡토프로피온산(25.6mmol)을 가하고, 염화메틸렌(20ml)중의 실시예9(a)의 화합물(12.8mmol)을 가한다. 그 혼합물을 24시간동안 아르곤하에 0℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 사염화탄소에 용해시켜 물로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이것을 헥산으로 재결정하여 목적 생성물을 얻었다. 융점 55-56℃
C24H38O4S에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 68.21, H ; 9.60, S ; 7.59.
실측치(%) : C ; 68.01, H ; 9.03, S ; 7.35.
[실시예 10]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)프로판산의 또다른 제조
(a) t-부틸-3-(2-도데실페닐)프로페노에이트
실시예 1(c)의 화합물(32mmol)을 톨루엔(50ml)에 용해시켜 빙수욕에서 0℃까지 냉각시키는 한편 아르곤하에서 교반하였다. t-부틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(32mmol)를 한 부분에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 24시간동안 가열시켰다. 톨루엔을 증발시키고 생성된 잔류물을 헥산중의 6% 에틸아세테이트 시스템을 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
(b) t-부틸 3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실-페닐)프로피오네이트
나트륨(155.5mmol)을 아르곤 대기하에 매탄올(200ml)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 빙욕조에서 0℃까지 냉각시키고 3-메르캡토프로피온산(78mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하고 실시예 10(a)의 화합물(7.8mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 빙수에 집어 넣고 10% 인산으로 pH6.5까지 산성화시켰다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기추출물을 합쳐서 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 증발시켰다. 생성 잔류물을 염화메틸렌중의 1.0% 메탄올 및 1.0% 포름산으로 섬광크로마토그라피하였다. 이것은 오일로서 생성물을 제공했다.
(c) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)프로판산
빙-메탄올 욕에서 -10℃까지 냉각시킨 실시예 10(b)의 화합물(5.6mmol)에 냉 트리플루오로아세트산(10-15ml)를 첨가하였다. 혼합물 2.5시간동안 아르곤하에 교반하였다. 증발시켜서 고체를 얻고, 디에틸에테르-헥산으로 재결정시켜 실시예 9의 생성물과 동일한 융점 55-56℃의 목적 생성물을 얻었다.
[실시예 11]
3-아자-4-옥소-7-티아-8-(2-도데실페닐)데칸디산의 제조
(a) 디-(t-부틸)-3-아자-4-옥소-7-티아-8-(2-도데실페닐)데칸디오에이트
실시예 10(b)의 화합물(1.3mmol)과 염화메틸렌(4ml)의 혼합물을 빙-메탄올 욕에서 아르곤하에 0℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 염화메틸렌(4ml)중의 글리신 t-부틸 에스테르(1.3mmol)의 용액과 1,3-디사이클로헥실보디이미드를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 24시간 교반하면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과한 다음 농축시켰다. 생성 잔류물을 헥산중의 20% 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그라피하여 생성물을 얻는다.
(b) 3-아자-4-옥소-7-티아-8-(2-도데실페닐)데칸디산
실시예 11(a)의 화합물(0.609mmol)과 염화메틸렌(2.0ml)의 혼합물을 빙-메탄올 욕에서 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(70ml)을 첨가하고 혼합물을 6시간동안 아르곤하에 교반하였다. 혼합물을 15℃로 30분간 가온한 다음 증발시켰다. 잔류물을 헥산중의 20% 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 섬광크로마토그라피 융점 64-65℃의 목적생성물을 얻었다.
-logKB값 6.4.
C26H41NO4S에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 65.10, H ; 8.62, N ; 2.92, S ; 6.68.
실측치(%) : C ; 64.86, H ; 8.71, N ; 2.84, S ; 6.80.
[실시예 12]
2-메틸-3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)프로판산의 제조
(a) 메틸 2-메틸-3-하이드록시-3-(2-도데실페닐)프로파노에이트
증류된 테트라하이드로푸란(10ml)중의 아연분말(15mmol)과 브롬화구리(Ⅰ)(5mmol)의 현탁액에 25℃에서 디에틸알루미늄 클로라이드(10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 다음, 빙-메탄올 욕에서 0℃까지 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(10ml)중의 실시예 1(c)의 화합물(10mmol)과 메틸 d, 1-2-브로모피로피오네이트(10mmol)의 용액을 냉각한 현탁액에 적가하였다. 생성 혼합물을 3시간동안 25℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 그 여과액을 물로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 생성물을 얻었다.
(b) 메틸 2-메틸-3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)프로파노에이트
트리플루오로아세트산(15ml)와 3-메르캡토프로피온산(2.4ml)의 용액에, 0℃에서 실시예 12(a)의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반하여 증발시켰다. 생성 잔류물을 헥산중의 20% 초산에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 섬광크로마토그라피하여 에리트로(erythro) 및 트레오(threo) 이성체 생성물의 혼합물을 얻었다.
(c) 2-메틸-3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)프로판산
10% 수산화나트륨(50ml), 메탄올(12ml) 및 에틸렌글리콜 디메틸 에테르의 용액에 실시예 12(b)의 화합물과 혼합물(93.9mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반했다. 그때 그 반응 혼합물을 빙-메탄올 욕에서 0℃까지 냉각시키고 염산으로 pH3.5까지 산성화시켜 디에틸에테르로 추출하여, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 증발시켰다. 생성된 이성체 혼합물을 헥산중의 30% 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 섬광크로마토그라피하여 4 : 1 의 트레오 및 에리트로 이성체 혼합물을 얻었다.
C24H40O4S에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 68.77, H ; 9.23.
이성체A(에리트로)에 대한 실측치(%) : C ; 68.59, H ; 9.29.
이성체B(트레오)에 대한 실측치(%) : C ; 68.30, H ; 9.23.
이성체A -logKB값 6.4 ; 이성체B -logKB값 5.5.
다음 참조문헌에 근거한 분할 : [J. Canceill, J-J Basseller and J. Jacques, Bull. Soc. Chim., 1967, 1024]
[실시예 13]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로판산의 제조
(a) t-부틸 3-[2-(8-페닐옥틸페닐]-3-하이드록시프로파노에이트
테트라하이드로푸란(7ml)과 트리메틸보레이트(7ml) 중의 실시예 7(a) 또는 7(b)의 화합물을 교반하면서 아연금속(8.8mmol)에 25℃에서 적가하였다. 5분후, t-부틸브로모아세테이트(6.79mmol)을 모두 즉시 첨가하고 그 혼합물을 24시간 교반했다. 추가로 2ml의 t-부틸브로모아세테이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 0℃까지 냉각시켜 빙-냉 수산화 암모늄/물/글리세린을 교반하면서 적가하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 그 잔류물을 5% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카상에서 섬광크로마토그라피하여 등명한 오일로서 생성물을 얻었다.
C27H38O3에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 78.98, H ; 9.33.
실측치(%) : C ; 79.09, H ; 9.33.
(b) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]프로판산
실시예 13(a)의 화합물(5.5mmol)을 아르곤하에, 염화메틸렌(25ml)에 용해시켜, (-15℃까지 냉각시키고 3-메르캡토프로피온산(16.6mmol)을 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(25ml)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 -15℃에서 유지시킨 다음 온도를 5시간 동안 0℃까지 상승되게 했다. 혼합물을 2시간 교반한 다음, 진공에서 0℃로 냉각시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 재용해시켜 중화시까지 물로 세척하고 건조, 농축하였다. 생성 오일을 20% 에틸아세테이트/헥산/0.5% 포름산으로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그라피하였다. 적절한 분획을 합쳐서 농축하고 염화메틸렌에 넣어 중화시까지 물로 세척하고, 건조 농축하였다. 이 오일을 15% 에틸아세테이트/헥산/0.5% 포름산으로 용출시키는 실리카상에서 섬광크로마토그라피하여 목적생성물을 오일로서 얻었다. 이 오일(1.1477mmol)을 탄산칼륨 수용액(9.6ml, 2.869mmol)과 휘저었다. 용액을 실온에서 1시간 교반한 다음 50 : 50 아세토니트릴/물로 용출시키는 역상 지지체에서, 섬광 크로마토그라피하여 동결 건조후 이칼륨염을 얻었다. 융점 270℃(분해).
C26H32H32SO4K23/4 H2O에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 58.67, H ; 6.34, S ; 60.2.
실측치(%) : C ; 58.73, H ; 6.13, S ; 6.25.
[실시예 14]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로메틸]
(a) 2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로메틸벤즈알데하이드
염화메틸렌(50ml)중의 2-브로보-5-트리플루오로메틸 벤조 니트릴(20.16mmol)의 용액에, 실온에서 아르곤하에, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(25mmol, 25ml 헥산)를 적가하고 생성 용액을 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 에테르 (50ml)로 희석시켜, 얼음에서 냉각시키고, 염산(50ml, 3N)을 주의깊게 첨가하여 급냉시켰다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 15분간 격렬하게 교반했다. 유기층을 염수(50ml)로 세척하고 황산 마그네슘-목탄으로 처리하여 증발시켰다. 생성오일을 증류시켜 정제하여 2-브로모-5-트리플루오로메틸벤즈알데하이드를 얻었다. 비점 50-55℃, 0.05mm Hg에서, 이 화합물(16.24mmol), 1-페닐옥타-1, 7-디인(19.54mmol, 실시예 7b에서 제조), 요오드화구리(0.19mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(Ⅱ)(0.34mmol)을 트리에틸아민(50ml)에 혼합한 혼합물을 30분간 아르곤하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각 및 여과하였다. 여액을 증발시켜, 에테르(100ml)에 취하여, 염산(50ml, 3N)과 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘-목탄으로 처리하였다. 여과 및 증발시켜서 오일을 남게하고 섬광크로마토그라피(5% 에테르/헥산)로 정제하여 오일인 2-(8-페닐옥타디인-1,7-일)-5-트리플루오로메틸벤즈알데하이드를 얻었다. 이 화합물(13.26mmol)을 에틸아세테이트(100ml)에 넣은 용액을 30분간 목탄으로 처리한 다음 여과했다. 그다음 용액을 50 psi의 수소하에 목탄상의 10% 팔라듐(502mg)과 함께 약 90분간 진탕시켰다. 반응 혼합물의 박충크로마토그라피는 알데하이드가 알콜로 50% 환원된 것으로 나타냈다. 알콜을 다시 산화시키기 위해서, 팔라듐 촉매를 여과해내서 이산화망간(20g)을 첨가했다. 이 혼합물을 18시간 아르곤하에 실온에서 교반했다. 여과 및 증발시켜 오일을 얻고 섬광크로마토그라피(2% 에테르/헥산)로 정제하여 오일로서 생성물을 얻었다.
(b) t-부틸3-[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로메틸페닐]-3-하이드록시프로파노에이트
실시예 13(a)의 공정에 따라, 실시예 14(a)의 화합물(5.1mmol)을 표제생성물로 전환시켰다.
(c) t-부틸 3-[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로메틸페닐]-3-메탄술포닐옥시프로파노에이트
실시예 14(b)의 화합물(2.0mmol)을 아르곤하에 염화메틸렌(10ml)에 용해시켜 -10℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(6.6mmol)을 가한 다음 염화메틸(3ml)중의 메탄 술포닐클로라이드(2.2mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 30분간 냉각하면서 교반하고 얼음/물/염화메틸렌에 부었다. 유기층을 분리시켜 찬 염화암모늄용액과 물 및 염수로 세척하고 건조 농축시켜서 오일로서 생성물을 얻었다.
(d) t-부틸3-[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로메틸페닐]프로페노에이트
실시예 14(c)의 화합물(1.97mmol)을 염화메틸렌(10ml)에 아르곤하에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. 염화메틸렌(5ml)중의 트리에틸아민(6.3mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 18시간 동안 실온으로 가온하고 얼음/물/염화메틸렌에 부었다. 유기층을 분리하여 찬염화암모늄용액, 물 및 염수로 세척한 다음 건조 농축시켜서 오일로서 생성물을 얻었다.
또한, 실시예 14(a)의 화합물을 t-부틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트와 반응시켜서 실시예 14(d)의 생성물을 얻는다.
(e) t-부틸 3-(2-카르복시에틸티오)-[2-(8-페닐옥틸]-5-트리플루오로메틸페닐]프로파노에이트
실시예 10(b)의 공정에 따라, 실시예 14(d)의 화합물(1.86mmol)을 표제생성물로 전환시켰다.
(f) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로메틸페닐]프로판산
실시예 10(c)의 공정에 따라, 실시예 14(e)의 화합물(1.65mmol)을 트리플루오로아세트산(6ml)으로 가수분해시킨 다음 실시예 13(b)에서 설명한 바대로 후처리하여 오일로서 목적 생성물을 얻었다. 그 오일(1.16mmol)을 탄산칼륨수용액(2.9mmol)로 유사하게 처리하여 동결 건조시킨 후 이칼륨염을 얻는다.
C27H31F3O4S.K21/4 H2O에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 54.84, H ; 5.37.
실측치(%) : C ; 55.06, H ; 5.79.
[실시예 15]
5-(2-카르복시에틸티오)-5-(2-도데실페닐)-4-하이드록시펜탄산의 제조
(a) 2-도데실브로모벤젠
아세토니트릴(800ml) 중의 1-브로모운데칸(0.34mol)의 용액에 아르곤하에, 트리페닐포스핀(0.37mol)을 가하고 혼합물 24시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 용매를 진공에서 제거했다. 생성오일을 아세토니트릴(100ml)에 다시 용해시켜 에테르(1.21)를 가했다. 에테르를 따라내고 그 공정을 4번 반복했는데, 이때 고체가 에테르로부터 석출되었다. 고체를 수거하고 에테르로 세척하고 대기 건조시켜 포스포늄염을 얻었다. 포스포늄염(16.2mmol)를 아르곤하에, 테트라하이드로푸란(66ml)에 용해시켜 0℃까지 냉각하고 n-부틸리튬(7.4ml, 헥산 중의 2.2M, 16.2mmol)을 10분에 걸쳐 적가했다. 이 용액을 0℃에서 15분간 교반한 다음 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 2-브로모벤즈알데하이드(13.5mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가했다. 그 반응 혼합물을 15분간 교반한 다음 용매를 진공에서 제거시켰다. 에테르를 잔류물에 첨가하여 18시간 동안 안치시켰다. 에테르층을 껌상 잔류물에서 여과해버리고 잔류물을 에테르로 3번 처리했다. 에테르 추출물을 합쳐서 농축하고 헥산으로 용출시키기는 실리카상에서 섬광크로마토그라피하여 시스-및 트란스 2-(1-도데세닐)브로모벤젠의 혼합물을 얻었다. 혼합물(5.57mmol)을 톨루엔(75ml) 및 에탄올(75ml)에 용해시킨 다음 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 촉매(0.7g)을 첨가했다. 현탁액을 30분간 아르곤으로 기체를 바꾸고 1시간 동안 아르곤하에 수소로 정제했다. 혼합물을 6시간 동안 50psi에서 수소 첨가한 다음 60분간 동안 수소 압력하에 방치시켰다. 반응 혼합물을 2시간 진탕시키고, 아르곤으로 기포를 발생시켜 고체를 여과했다. 여액을 농축하고 잔류물을 에테로 분쇄하여 여과했다. 이 여액을 목탄, 실리카로 처리하여 여과했다. 여액을 농축시켜 잔류물을 헥산에 재용해시키고 실리카로 처리했다. 여액을 농축하여 고체 생성물을 수득했다.
(b) 1-(2-도데실페닐)-1-하이드록시-2-프로펜
테트라하이드로푸란(5ml) 중의 실시예 15(a) 화합물(6.15mmol)을 아르곤하에 마그네슘 터닝(5.63mmol)와 테트라하이드로푸란(2ml)에 적가하고 그 혼합물 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 새로 증류한 아크롤레인(5.12mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 2시간 환류시키고 냉각시켜 빙-냉 10% 염산을 첨가했다. 또, 1시간 교반후 층들을 분리하고 수성층을 1번 추출했다. 추출물을 합하여 건조, 농축시키고 조 생성물을 10% 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카상에서 섬광크로마토그라피하여 생성물을 얻는다.
(c) 에틸 5-(2-도데실페닐)-E-4-펜테노에이트
실시예 15(b)의 화합물(2.7mmol)을 트리에틸오르토아세테이트(18.9mmol)에 용해시켜 프로피온산(0.16mmol)을 첨가했다. 혼합물을 아르곤으로 씻어 버리고 오일욕(140℃)에서 1-1.5시간 동안 가열시키고, 그 반응에서 생긴 에탄올을 증류시켜 제거했다. 반응혼합물을 농축하고 잔류물을 4% 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카상에서 섬광크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
(d) 에틸 5-(2-도데실페닐)-E-4.5-에폭시펜타노에이트
실시예 15(C)의 화합물(1.28mmol)을 염화메틸렌에 용해시켜 아르곤하에 10℃까지 냉각하고 염화메틸렌(7ml) 중의 메타-클로로퍼벤조산(1.50mmol)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고 디에틸에테르를 그 반응 혼합물에 가하고 유기층을 5% 중찬산나트륨용액 및 염화나트륨포화용액으로 세척하였다. 건조시킨 유기추출물(황산나트륨으로 건조)을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻고 2% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카상에서 섬광크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
(e) 에틸 5-(2-도데실페닐)-5-(2-카르보메톡시에틸티오)-4-하이드록시펜타노에이트 및 이의 락톤메탄올(10-ml) 중의 실시예 15(d)의 화합물(0.695mmol)의 용액에 메틸 3-메르캡토프로피오네이트(2.0mmol)을 첨가했다. 15분후 메탄올 중의 트리에틸아민(2.75mmol)의 용액을 적가하고 그 혼합물을 아르곤하에 암실에서 60시간 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 염화메틸렌으로 공비시켰다. 조생성물을 8% 에틸아세테이트/헥산으로 먼저 용출시키고 다음에는 15% 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그라피하여 락톤 및 직쇄 생성물의 2 : 1 혼합물을 얻었다.
(f) 5-(2-카르복시에틸티오)-5-(2-도데실페닐)-4-하이드록시펜탄산
실시예 15(e)에서 얻은 혼합물(0.6mmol)을 메탄올(4ml)에 용해시켜 물(1ml) 중의 수산화나트륨(3.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 농축시켜 인산으로 pH를 4까지 조절했다. 생성물을 에테르로 추출하고, 건조된 추출물을 농축시켰다. 잔류한 오일을 에테르에 넣고 물과 염화나트륨 포화요액을 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 오일로서 목적생성물을 얻었다. -logKB값 6.2(활성 한번, 비활성 두번, 평균값 2.07)
C26H42O5S에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 69.29, H ; 9.39.
실측치(%) : C ; 69.25, H ; 9.00.
[실시예 16]
5-(2-도데실페닐)-4-하이드록시-5-(1-메틸-5-카르복시-2-이미다졸릴티오)펜탄산의 제조
(a) 에틸 5-(2-도데실페닐)-5-(1-메틸-5-카르보메톡시-2-이미다졸릴티오)-4-하이드록시-펜타노에이트 및 이의 락론
트리에틸아민(0.32ml)과 메탄올(25ml) 중의 1-메틸-5-카르보메톡시-2-티오-이미다졸(1.71mmol)의 용액을 실온에서, 아르곤하에, 실시예 15(d)의 화합물(0.9mmol)에 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 60시간동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 염화메틸렌과 공비시켰다. 조생성물을 10% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하여 25% 에틸아세테이트이다. 조생성물을 10% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하여 25% 에틸아세테이트/헥산으로까지 진행시키는 실리카상에서 섬광 크로마토그래피하여 락톤과 직쇄 생성물의 혼합물을 얻었다.
(b) 5-(2-도데실페닐)-4-하이드록시-5-(1-메틸-5-카르복시-2-이미다졸릴티오)펜탄산
실시예 16(a)의 혼합물(0.7mmol)을 메탄올(8ml)에 용해시켜 수산화나트륨용액(1.5ml 물 중의 0.143g)을 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 10% 인산으로 pH를 4까지 조절하여 이 생성물을 에테르/에틸아세테이트로 추출하였다. 유기추출물을 물 및 염화나트륨포화용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 진공에서 제거하고 잔류물을 에테르와 공비시켜서 융점 79-82℃의 고체로서 목적생성물을 얻었다. -logKB값 5.9.
C28H42N2O5S.1/2H2O에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 63.73, H ; 8.21, N ; 5.31.
실측치(%) : C ; 63.68, H ; 7.95, N ; 5.30.
[실시예 17]
5-(2-카르복시에틸티오)-5-(2-도데실페닐)펜탄산의 제조
(a) 6-(2-도데실페닐)-테트라하이드로-4-H-피란-2-온
-78℃ 냉각된 테트라하이드로푸란 중의 실시예15(a)의 화합물 헥산 중의 크로로티탄 트리이소프로폭사이드(5.6mmol)의 용액을 적가했다(티탄시약은 티탄 테트라-이소프로폭사이드 및 4염화 티탄으로 제조되었다). 이 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 티탄 중간체를 이 온도에서 10분간 교반했다. 그 다음 혼합물을 -15℃까지 냉각시키고 테트라하이드로푸란 중의 메틸 5-옥소발레레이트(5.1mmol)의 용액을 적가했다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 얼음/10% 염산으로 급냉시켰다. 에테르를 첨가하고 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 건조시킨 유기추출물을 농축시키고 조 생성물을 10% 에틸아세테이트/헥산으로 용출시킨 다음 1% 아세톤/염화메틸렌이나 염화메틸렌 단독으로 용출시키는 실리카상에서 섬광 크로마토그래피하여 락톤 생성물을 분리했다.
(b)5-(2-카르복시에틸티오)-5-(2-도데실페닐)펜탄산
1, 2-디클로로에탄(15ml) 중의 실시예 17(a)의 화합물(0.5mmol), 3-메프캡토프로피온산(0.5ml)과 요오드화아연(0.5mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응혼합물을 빙-수로 급냉시켜 사염화탄소(85ml)로 희석시켰다. 분리시킨 유기층을 사염화탄소로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 오일로서 목적생성물을 얻었다. -logKB값 5.5.
C26H42O4S에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 69.29, H ; 9.39.
실측치(%) : C ; 69.06, H ; 9.29.
[실시예 18]
5-(2-도데실페닐)-5-(1-메틸-5-카르복시-2-이미다졸릴티오)펜탄산의 제조
트리플루오로아세트산(15ml) 중의 실시예 17(a)의 화합물(0.51mmol)과 1-메틸-5-카르보메톡시-2-티오이미다졸(0.55mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌과 빙수에 분배하였다. 수성층을 분리하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜 5-(2-도데실페닐)-5-(1-메틸-5-카보메톡시-2-이미다졸릴티오)펜탄산을 얻었다. 메틸 에스테르 중간체를 헥산 중의 30%의 에틸 아세테이트와 0.4% 포름산으로 실리카상에서 섬광 크로마토그라피하여 정제후, 메탄올(15ml)중의 10% 수산화나트륨(2ml)와 40% 수산화나트륨(5방울)으로 실온에서 18시간동안 가수분해시켰다. 이 혼합물을 3N염산으로 산성화하고 염화 메틸렌으로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜 오일로서 목적생성물을 얻었다. -logKB값 5.2.
C28H42N2O4S.1/2H2O에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 65.72, H ; 8.47, N ; 5.47.
실측치(%) : C ; 65.62, H ; 8.21, N ; 4.92.
[실시예 19]
2-(카르복시메틸티오)-2-(2-운데실옥시페닐)아세트산의 제조
(a) 2-운데실옥시벤즈알데하이드
체로쳐서 건조한 디메틸포름아미드(10ml)중의 석유에텔로 미리 세척한 수소화나트륨(10.0mmol)의 교반현탁액에 디메틸포름아미드(1ml) 중의 살리실알데하이드(10.1mmol)의 용액을 적가했다. 이 반응 혼합물에 운데실 브로마이드(10.0mmol)를 적가하여 혼합물을 질소하에 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산(50ml)에 넣고, 10% 수산화나트륨(2×50ml) 및 염화나트륨포화용액(50ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘과 목탄으로 건조시켰다. 휘발성 물질들을 증발시켜서 무색의 액체를 얻고 용출제로서, 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트로 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하여 오일로서 목적생성물을 얻었다.
c18H28O2에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 78.21, H ; 10.21.
실측치(%) : C ; 77.92, H ; 9.95.
(b) 2-(카르복시메틸티오)-2-(2-운데실옥시페닐)아세트산
실시예 1(d)-1(f)의 일반적인 방법을 이용하여 실시예 19(a)의 화합물을 목적생성물로 전환시킨다.
다음 화합물들은 적절하게 치환된 하이드록시벤즈알데하이드와 적합한 알킬 수소화물에서 상기한 일반적인 방법들에 따라 제조한다.
2-(카르복시메틸티오)-2-(2-노닐옥시페닐)아세트산 ; 2-(카르복시메틸티오)-2-(5-메톡시-2-운데실옥시페닐)아세트산 ; 2-(카르복시메틸티오)-2-(5-브로모-2-운데실옥시페닐)아세트산 ; 및 2-(카르복시메틸티오)-2-(5-니트로-2-운데실옥시페닐)아세트산, 2-(카르복시메틸티오)-2-(2-운데실티오페닐)아세트산은 2-운데실티오벤즈알데하이드로부터 제조하였다.
[실시예 20]
알콕시벤즈알데하이드 중간체의 또 다른 제조
(a) 2-운데실옥시벤즈알데하이드
디메틸포름아미드(10ml) 중의 살리실알데하이드(10.15mol), 운데실 브로마이드(10.3mmol) 및 탄산칼륨(11.7mmol)의 혼합물을 1시간동안, 100℃까지 가열한 다음 냉각시킨다. 반응 혼합물을 헥산에 넣고 5% 수산화나트륨 및 염수로 세척한다. 무수황산 마그네슘과 목탄으로 처리 후, 휘발물을 진공하에서 제거하고 잔류물을 섬광 크로마토그라피로 정제하여 목적생성물을 얻는다.
[실시예 21]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(1-도데신-1-일)페닐]프로판산의 제조
(a) 2-(1-도데신-1-일)벤즈알데하이드
새로 증류시킨 트리에틸아민(30ml) 중의 2-브로모벤즈알데하이드(10.05mmol), 1-도데신(12.03mmol), 요오드화구리(0.11mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)파라듐클로라이드(0.20mmol)의 혼합물을 1시간동안 환류 가열시켜서 백색 침전물을 생성시켰다. 반응혼합물을 냉각, 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 건조한 다음 디에틸에테르(50ml)에 녹이고 염수(50ml)로 세척했다. 무수황산 마그네슘과 목탄으로 처리후, 용액을 증발시켜 흑색 오일을 얻고 섬광 크로마토그라피(2% 디에틸 에테르/헥산)하여 목적생성물을 얻었다.
(b) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(1-도데신-1-일)페닐]프로판산
실시예13의 일반적인 방법을 이용하여, 실시예 21(a)의 화합물을 목적 화합물로 전환시켰다.
[실시예 22]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(6-페닐헥실옥시)페닐]프로판산의 제조
(a) 2-(6-페닐헥실옥시)벤즈알데하이드
체로쳐서 건조한 테트라히이드로푸란(5ml) 중의 6-페닐헥산(19.8mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(30ml, 29.1mmol) 중의 디보란의 용액으로 0℃에서 4시간 동안 환원시켜 6-페닐헥산올을 얻었다. 헥사놀(약 19.8mmol)과 4브롬화탄소(21.98mmol)을 염화메틸렌(50ml)에 빙냉 용액에 트리페닐포스핀(22.30mmol)의 염화메틸렌(50ml)용액을 넣고 생성용액을 2.5시간 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고 잔류물을 에테르(100ml)에 넣어 얼음에서 냉각시키고 여과하였다. 여액을 증발시키고, 증류하여 6-페닐헥실 브로마이드를 오일로서 생성시킨다. 이 브로마이드(800mmol), 살리실 알데하이드(8.19mmol) 및 탄산칼륨(9.33mmol)을 디메틸포름아미드(10ml)에 녹인 혼합물을 100℃까지 가열하고 1시간동안 그 온도로 유지했다. 냉각시킨 반응 혼합물을 헥산(50ml)에 취하여 5% 수산화나트륨(50ml) 및 염화나트륨 포화용액(50ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘과 목탄으로 건조했다. 증발시켜 무색의 오일을 얻고 헥산 중의 5% 에틸아세테이트의 용액을 용출액으로 하는 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하고 오일로서 목적생성물을 얻었다.
C19H22O2에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 80.82, H ; 7.85.
실츨치(%) : C ; 80.62, H ; 7.72.
(b) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(6-페닐헥실옥시)페닐]프로판산
실시예13의 일반적인 방법을 이용하여, 실시예 22(a)의 화합물을 목적생성물로 전환시켰다.
[실시예 23]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-2-(12,12,12-트리플루오로도데실)페닐]프로판산의 제조
(a) 2-(12,12,12-트리플루오로도데실)벤즈알데하이드
실시예 1(a), (b) 및 (c)의 공정에 따라, 12,12,12-트리플루오로 도데실 마그네슘 브로마이드(29.19mmol의 12,12,12-트리플루오로 도데실 브로마이드 및 25.71mmol)의 마그네슘으로부터 제조)를 테트라하이드로푸란 중의 2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린(20, 17mmol)의 용액과 반응시켜서 2-[2-(12,12,12-트리플루오로도데실)-페닐]-4,4-디메틸옥사졸린을 생성시켰다. 올사졸린(14.39mmol)을 메트요오다이드염으로 전환시킨 다음 수소화붕소나트륨(13.43mmol)으로 환원시켜서 오일로서 목적생성물을 생성시킨다.
C19H27F3O에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 69.49, H : 8.29.
실측치(%) : C ; 69.14, H ; 8.31.
[12,12,12-트리플루오로 도데실 브로마이드를, 12-브로모도데칸산을 과량의 사플루오르 화항과 압력하에 125℃에서 10시간 동안 반응시켜서 얻었다.]
(b) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(12,12,12-트리플루오로도데실)페닐]프로판산
실시예 13의 일반적인 공정을 이용하여 실시예 23(a)의 화합물을 목적화합물로 전환시켰다.
[실시예 24]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-사이클로헥실옥틸)페닐]프로판산의 제조
(a) 2-(8-사이클로헥실옥틸)벤즈알데하이드
미량의 트리페닐메탄을 함유하는 새로이 증류한 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 1-헥신(49.6mmol)의 빈냉 용액에 헥산(49.5mmol) 중의 n-부틸리튬을 적가하였다. 첨가를 중단한 약 10분 후, 체로쳐서 건조한 헥사메틸포스포르아미드(57.mmol)을 첨가하여 용액을 10분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(10ml)중의 2-사이클로헥실에틸 브로마이드(51.3mmol)의 용액을 첨가하고 그 반응 혼합물을 실온까지 올린 온도에서 약 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 에테르(100ml)에 취하고 물(3×100ml)과 염화나트륨 용액(100ml)으로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 오일을 남기고 섬광크로마토그라피로 정제하여 1-사이클로헥실옥트-3-인을 얻었다. 이 화합물(20.8mmol)을 프로필렌디아민 중의 수소화 칼륨(36.8mmol)의 용액으로 처리하여 이성체 8-사이클로헥실옥트-1-인을 오일로서 얻었다. 트리에틸아민(35ml) 중의 2-브로모벤즈알데하이드(12.59mmol), 8-사이클로헥실옥트-1-인(14.87mmol), 요오드화구리(0.17mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(0.26mmol)의 혼합물을 1.5시간 아르곤하에 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각, 여과하고 여액을 증발시켰다. 그 결과 잔류물을 에테르(100ml)에 녹이고, 3N염산(50ml)과 염화나트륨 포화용액(50ml)으로 세척한 다음 무수황산 마그네슘 및 목탄으로 건조하였다. 이 용액을 증발시켜서 옹일을 생성하고 섬광 크로마토그라피하여 (2% 에테르/헥산)정제하고 오일로서 2-(8-사이클로헥실-1-옥티닐)벤즈알데하이드를 얻었다. 이 벤즈알데하이드(10.22mmol)를 에틸아세테이트 중의 목탄상의 10% 팔라듐으로 수소 첨가시켜 크로마토그라피후(3% 에텔/헥산), 오일로서 목적생성물을 얻었다.
C21H32O에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 83.94, H ; 10.73.
실측치(%) : C ; 82.70, 82.53, H ; 10.49, 10.68.
(b) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-사이클로헥실옥틸)페닐]프로판산
실시예13의 일반적인 방법을 이용하여, 실시예 24(a)의 화합물을 목적생성물로 전환시킨다.
[실시예 25]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(11-도데시닐)페닐]프로판산의 제조
(a) 2-(11-도데시닐)벤즈알데하이드
아르곤에서 -15℃까지 냉각시킨 테트라하이드로푸란(25ml) 중의 트리메틸실릴아세틸렌(66.6mmol) 용액에 n-부틸리튬(25.6ml, 헥산에서 2.6M)을 적가하였다. 생성 용액을 15분간 교반시키고 헥사메틸 포스포르아미드(25ml)를 가하였다. 15분간 교반시킨 후 용액을 -78℃까지 더 냉각시켜 테트라하이드로푸란(150ml) 중의 1,10-데실디브로마이드(66.6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 빙수/에테르에 부었다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 건조, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그라피(실리카컬럼, 헥산으로 용출)로 정제하고 12-트리메틸실릴 11-도데시닐 브로마럼, 헥산으로 용출)로 정제하여 12-트리메틸실릴 11-도데시닐 브로마이드를 얻었다. 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 이 화합물(26.15mmol)을 마그네슘 터닝(22.35mmol)에 가한 후 생성된 그리냐드시약에 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린(14.9mmol)을 가하였다. 용액을 18시간 동안 실온으로 아르곤하에서 교반시키고 냉각하여 수성 염화암모늄을 적가하였다. 반응혼합물을 물과 에테르로 희석시킨 다음 유기층을 건조 증발시켜 얻은 생성물을 섬광 크로마토그라피로 정제하여 2-(12-트리메틸실릴 11-도데시닐페닐)-4,4-디메틸옥사졸린을 얻었다. 메틸 요오다이드(25ml) 중의 상기 화합물(7.36mmol)의 용액을 15시간 동안 환류시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하여 반고체 2-(12-트리메틸실릴 11-도데시닐페닐)-3,4,4-트리메틸옥사졸리늄 요오다이드를 얻었다. 메탄올 중의 이 화합물의 냉가된(0℃) 용액(6.96mmol)에 수호화붕소나트륨(7.30mmol)을 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 저은 뒤 5% 수산화나트륨 용액을 급냉시켰다. 생성물을 에테르에서 추출, 건조 농축시켜 얻은 오일을 아세톤(50ml)에 용해시켰다. 염산(10ml, 3N)를 가한 후 혼합물을 실온에서 18시간 동안 저었다. 진공에서 아세톤을 제거한 뒤 잔류물을 물과 에테르에 분배시켰다. 유기층을 건조 농축하여 얻은 생성물을 섬광크로마토그라피로 정제하여 오일로서 2-(12-트리메틸실릴 11-도데시닐)벤즈알데하이드를 얻었다.
이 화합물을 (2.86mmol)을 아르곤하에서 메탄올(10ml)에서 용해시킨 뒤 탄산칼륨(100mg)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 저은 후 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에서 용해시킨 뒤 용액을 5% 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시킨 용액을 농축하여 오일로서 목적 2-(11-도데시닐) 벤즈알데하이드를 얻었다.
실시예13의 일반적인 방법을 사용하여 실시예 25(a)의 화합물을 목적 화합물로 전환시킨다.
[실시예 26]
4-티아-5-(2-도데실페닐)-5-(테트라졸-5-일)펜탄산의 제조
(a) 2-도데실벤조산
테트라하이드로푸란(200ml) 중의 디이소프로필아민(14.1ml, 0.1mol) 용액을 0℃에서 n-부틸 리튬(2.43M 용액 41.2ml, 0.1mol)으로 처리, 5분 동안 교반시켜 리튬 디이소프로필아미드(0.1mol)를 함유하고 있는 용액을 제조하였다. 여기에 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 o-톨루산(6.8g, 0.05mol) 용액을 가하였다. 빙욕을 제거하고 짙은 적색의 용액을 30분간 교반시켰다. 피펫을 사용하여 이 용액을 -20℃에서 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 운데실브로마이드(11.8g, 0.05mol) 용액에 주입시켰다. 주입 후에, 빙욕을 제거하고 용액을 30분동안 교반시켰다. 소량의 물을 가한 후 감압하에서 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 물에 넣어 3N의 염산으로 산성화한 뒤 에테르로 추출하였다. 에테르를 건조, 증발시킨 후 잔류물을 아세토니트릴 및 헥산으로부터 재결정시켜 생성물을 얻었다.
(b) 2-도데실벤질 알콜
에테르(200ml) 중의 실시예 26(a)의 화합물(19.0g, 66mmol) 용액을 0℃에서 에테르(500ml) 중의 수소화리튬알루미늄(2.5g 66mmol)의 교반된 슬러리 서서히 가하였다. 빙욕을 제거하고 2시간 동안 계속 교반시켰다. 주의깊게 물(2.5ml)을 가한 후 이어서 수산화나트륨 용액(3.75ml) 및 물(6.25ml)을 가하였다. 고체를 여과한 뒤 이 여액을 증발시키고, 조잔류물을 아세토니트릴로 재결정시켜 목적생성물을 얻었다.
(c) 2-도데실벤질 니트릴
0℃에서 염화메틸렌(300ml) 및 피리딘(5.1ml, 63mmol)의 혼합물 중의 실시예 26(b) 화합물(11.7g, 42mmol) 용액을 천천히 티오닐 클로라이드(7.5g, 63mmol)로 처리했다. 빙욕을 제거한 뒤 4시간 동안 계속 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 에테르에 넣었다. 에테르를 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 조 2-도데실벤질 크로라이드를 얻었다.
조 클로라이드를 디메틸포름아마이드(20ml)에 용해시킨 뒤 디메틸포름아마이드(50ml) 중의 차가운 시안화칼륨(4.13g, 63mmol)의 현탁액(0℃)에 가하였다. 빙욕을 제거한 뒤 23℃에서 18시간 동안, 95℃에서 30분간 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세척하여 건조 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 재결정시켜 생성물을 얻었다.
(d) 5-(2-도데실벤질)테트라졸
디메틸포름아마이드(50ml) 실시예 26(c)의 화합물(4.0g, 14mmol) 중의 아지드화나트륨(95.48g, 84mmol) 및 염화암모늄(4.5g, 83mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 135℃로 30분간 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 물(100ml)에 넣고 진한 염산으로 산성화한 뒤 에테르로 완전히 추출했다. 추출물을 물로 수회세척하고, 건조, 증발시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로 재결정시켜 생성물을 얻었다.
(e) 메틸 4-티아-5-(2-도데실페닐)-5-테트라졸-5-일)펜타노에이트
0℃에서 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 디이소프로필아민(0.85ml, 6.1mmol)의 용액을 n-부틸리튬(6.1mmol)로 처리하였다. 5분 후 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 실시예 26(d)의 화합물(1.0g, 3.05mmol)의 용액을 가하였다. 짙은 황색의 용액을 30분간 교반시킨 다음 -78℃까지 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 2-카르보메톡시에틸-p-톨루엔-티오설포네이트(0.48g, 3.05mmol)용액을 가하였다. 용액을 23℃까지 가온한 후 30분간 교반시켜 물(100ml)에 부었다. 혼합물을 3N의 염산으로 산성화시킨 뒤 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 1N의 염산으로 세척하고, 건조, 증발시켰다. 조 화합물을 헥산 : 에틸아세테이트를 7 : 3의 비율로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
위에서 사용한 2-카르보메톡시에틸-p-톨루엔티오설포네이트는 아세톤(200ml) 중의 디-2-카르보메톡시에틸디설파이드(6.66g, 28mmol) 용액을 물(20ml) 중의 질산은(4.76g, 28mmol) 용액과 반응시킨 다음 따뜻한 물(60ml) 중의 나트륨 p-톨루엔 설피네이트(6.0g, 28mmol) 용액과 반응시켜 얻었다. 1시간 동안 교반시킨 후에 반응혼합물을 여과했다. 여액을 에틸아세테이트로 농축, 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 뒤 건조, 증발시켜 목적 티오설포네이트를 얻었다.
(f) 4-티아-5-(2-도데실페닐)-5-(테트라졸-5-일)펜탄산
메탄올(3ml) 중의 실시예 26(e)에서 제조한 에스테르(120mg, 0.27mmol)용액을 물(6ml)로 희석시켰다. 이 현탁액에 10% 수산화나트륨 용액(0.5ml)을 가한 후 등명한 용액을 11시간 동안 23℃에서 교반시켰다. 물 (5ml)을 가하고, 용액을 3N의 염산으로 산성화시킨 뒤 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 건조 증발시켰다. 조 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산 : 아세트산 50 : 50 : 0.5의 비율로 용출하는 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 생성물을 얻었다. 핵 자기공명 및 질량 분석 자료를 통하여 그 구조를 확인했다.
[실시예 27]
4-티아-5-(2-도데실페닐)-5-카르복스아미도펜탄산의 제조
(a) 2-(2-도데실페닐)아세트산
물(20ml) 및 에탄올(60ml) 중의 실시예 26(c)의 화합물(5.4g, 19mmol) 및 수산화나트륨(4.0g, 0.1mmol)의 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 물(100ml)을 가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 3N 염산으로 산성화시키고 생성 고체를 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 건조, 증발시켜 생성물을 얻었다.
(b) 2-(2-카르보메톡시에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산
-20℃에서 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 디이소프로필아민(4.6ml, 33mmol)의 용액을 n-부틸리튬(36mmol)으로 처리하였다. 5분 후 온도를 0℃까지 올리고 테트라하이드로푸란(10ml) 및 헥사메틸포스포르아미드(5ml)의 혼합물 중의 실시예 27(a) 화합물(5.0g, 16.4mmol)의 용액을 가하였다. 1시간동안 교반시킨 후, 용액을 -78℃에서 테트라하이드로부란(30ml) 중의 2-카르보메톡시에틸-p-톨루엔티오설포네이드(5.98g, 16.4mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 30분 후 물(200ml)을 차가운 반응 혼합물에 가하였다. 23℃까지 가온하고, 3N의 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출했다. 추출물을 물과 1N 염산으로 세척하고, 건조 증발시켰다. 조 잔류물을 핵산 : 에틸아세테이트 : 염산 80 : 19.5 : 0.5비율의 혼합물로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 오일로서 생성물을 얻었다.
(c) 2-(2-카르보메톡시에틸티오)-2-(2-도데실페닐) 아세틸 클로라이드
염화메틸렌(15ml) 중의 실시예 27(b)의 화합물(500mg, 1.18mmol)의 용액을 아르곤하의 실온에서 교반시킨 후 옥살릴 클로라이드(0.114ml, 1.3mmol), 피리딘(0.01ml, 0.12mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 뒤 용매를 제거하여 생성물을 얻었다.
(d) 메틸 4-티아-5-(2-도데실페닐)-5-카르복스아미도펜타노에이트
아르곤하의 빙욕에서 교반된 실시예 27(c)의 화합물(330mg, 0.75mmol)에 진한 수산화암모늄(2ml)을 가하고 혼합물을 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고 무수의 황산나트륨으로 건조, 여과 및 증발시켜 생성물을 얻었다.
(c) 4-티아-5-(2-도데실페닐)-5-카르복스아미도-펜탄산
실시예 27(d)의 화합물(256mg, 0.61mmol)을 메탄올에 욕해시키고 0℃에서 아르곤하에서 교반시켰다. 수산화나트륨(1.8ml, 1.8mmol) 1N 용액을 적가한 후, 빙욕을 제거하고 실온에서 18시간 동안 혼합물을 교반시켰다. 메탄올을 증발시켜 잔류물을 빙욕에서 냉가시킨 후 묽은 염산으로 산성화한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하고 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시켜 융점이 99-105℃, -logKB값이 5.1인 생성물을 얻었다.
C23H37NO3S에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 67.77, H ; 9.15, N ; 3.44.
실측치(%) : C ; 67.83, H ; 9.17, N ; 3.04.
[실시예 28]
2-(2-도데실페닐)-5-설포-3-티아펜탄산의 제조
(a)메틸2-(2-도데실페닐)-5-설포-3-티아펜타노에이트
실시예 1(e)의 화합물(0.75g, 2.13mmol)을 아르곤하의 염화 메틸렌(5ml)에서 용해시키고 트리에틸아민(0.41ml, 2.98mmol)을 가하고 이어서 나트륨 티오에틸설포네이트(0.49g, 2.98mmol)을 가하였다. 디메틸포름아미드(7ml)를 가하고 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉 3N 염산/에틸아세테이트에 부었다. 분리된 유기층을 중성이 되도록 물과 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 농축시켜 생성물을 얻었다.
(b) 2-(2-도데실페닐)-5-설포-3-티아펜탄산
실시예 28(a)의 화합물(0.37g, 0.8mmol)을 메탄올(4ml)에 용해시킨 후 수산화나트륨 용액(물 1.5ml 중의 0.128g)을 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시킨 뒤 메탄올을 진공에서 제거하고 수성잔류물을 아세토니트릴/물을 50 : 50으로 용출하는 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하였다. 아세토니트릴을 진공에서 제거한 후 물을 동결건조시켜 백색 고체의 이나트륨 염, 수화물로서 바라는 생성물을 얻었는 바, -logKB값이 5.8이었다.
C22H34O5S2·Na3·3/4 H2O에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 52.62, H ; 7.13.
실측치(%) : C ; 52.41, H ; 7.09.
실시예 29
2-(2-도데실페닐)-4-카르복시-3-티아헥산디산의 제조
(a) 5-카르보메톡시-5-(2-도데실페닐)-3-카르복시-4-티아펜탄산
실시예 1(e) 화합물(0.99g, 2.8mmol)을 디메틸포름아마이드(10ml)에 용해시킨 뒤, 트리에틸아민(2.2ml, 15.8mmol)을 가한 다음 2-티오부탄디산(2.2ml, 15.8mmol)을 가하였다. 약 10분후에 트리에틸아티오부탄디산(2.2ml, 15.8mmol)을 가하였다. 약 10분후에 트리에틸아민(1ml)과 디메틸포름아마이드(10ml)를 더 가한 후 실온의 아르곤하에서 12시간 동안 계속저었다. 반응 혼합물을 얼음으로 차게한 10% 염산/에틸아세테이트에 붓고 층으로 분리시켰다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조, 증발시킨 후에 2개의 입체이성체의 혼합물로서 생성물을 얻었다.
(b) 2-(2-도데실페닐)-4-카르복시-3-티아헥산디산
실시예 29(a)의 화합물(1.3g, 2.995mmol)을 메탄올(15ml)에 용해시킨 후 교반시키면서 수산화나트륨(물 3ml 중의 0.72g) 용액을 적가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반시킨 후, 3시간 동안 35℃까지 가온하여 24시간 동안 교반시켰다. 진공에서 메탄올을 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트/묽은 염산에 용해시켰다. 유기층을 물과 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 농축시켜 잔류오일을 얻었다. 이를 15-25% 에틸 아세테이트/헥산/0.5% 포름산으로 용출하는 실리카 컬럼에서 섬광 크로마토그라피하여 융점이 85-89℃-log KB값이 5.8인 생성물을 얻었다.
C24H36O6S에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 63.69, H ; 8.02.
실측치(%) : C ; 63.54, H ; 8.02.
[실시예 30]
2-(2-설폰아미도에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산의 제조
실시예 28(a)의 화합물(1g, 2.18mmol)을 디메틸포름아마이드(5ml)에 용해한 뒤, 디메틸포름아마이드(1ml) 중의 티오닐클로라이드(0.19ml, 2.62mmol)를 적하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 유지한 뒤 18시간 동안 -15℃에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 가온한 뒤 티오닐 클로라이드(0.1ml)를 더 가하고 1시간 동안 0℃에서 계속 교반시켰다. 혼합물을 빙수/에틸 아세테이트에 붓고 유기층을 물과 염화나트륨 용액으로 세척하고 나서 건조, 농축했다. 잔류물을 1-2% 에틸아세테이트/헥산/0.5% 포름산으로 용출하는 실리카럴럼에서 섬광 크로마토그라피하여 오일로서 생성물을 얻었다.
(b) 메틸 2-(2-설폰아미도에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세테이트
얼음/메탄올로 차게한 실시예 30(a)의 화합물(0.29g, 0.609mmol)에 얼음으로 차게한 수산화암모늄(3ml)을 가하였다. 1분 동안 혼합물을 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 나서 물을 가하였다. 유기층을 물과 염화나트륨 용액으로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 25% 에틸아세테이트/헥산/0.5% 포름산으로 용출하는 실리카 컬럼에서 섬광 크로마토그라피하여 오일로서 생성물을 얻었다.
(c) 2-(2-설폰아미도에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산
실시예 30(b)의 화합물(154.5mg, 0.3375mmol)을 메탄올(1ml)에서 용해, 0℃까지 냉가한 후 수성 수산화나트륨(4.1mg, 물 4ml 중의 1.0125mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분간 유지한 후 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 진공에서 메탄올을 제거하고 잔류물을 묽은 염산/에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염산나트륨용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 융점이 56-58℃이고 -log KB값이 5.1인 고체의 생성물을 얻었다.
C22H37NO4S2에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 59.56, H ; 8.41, N ; 3.16.
실측치(%) : C ; 59.66, H ; 8.38, N ; 302.
[실시예 31]
3-(S-글루타티오닐)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로판산의 제조
3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-3-하이드록시프로판산(85mg, 0.24mmol 실시예 13(a)의 화합물을 가수분해하여 얻음)을 아르곤하에 염화메틸렌(7ml)에서 용해시킨 후 0℃까지 냉각시켰다. 글루타티온(88mg, 0.288mmol)을 가한 후 트리플루오로아세트산(14ml)를 적가하고 빙냉현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 저온 뒤 진공하여 0℃에서 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산(10ml)에서 재용해시킨 후 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 산을 진공에서 제거한 후 잔류물을 염화 메틸렌으로 공비시켰다. 조잔류물을 0.3M의 탄산칼륨 용액(29ml)에서 용해시킨 후 30% 아세토니트릴/물로 용출하는 역상 지지체상에서 크로마토그라피하였다. 진공에서 아세토니트릴을 제거하고 물을 동결건조시켜 삼칼륨염, 수화물로서 바라는 화합물의 백색 고체를 얻었다. -log KB값은 5.4였다.
C33H42N3O8S K31.5 H2O에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 50.49, H ; 5.78, N ; 5.35.
실측치(%) : C ; 50.40, H ; 5.92, N ; 5.27.
[실시예 32]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로판산 및 3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로피온아미드의 제조
(a) 에틸 3-(2-도데실페닐)프로페노에이트
실시예1(c)의 화합물(3.3g, 12mmol)과 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(4.6g, 13.2mmol)을 톨루엔(50ml)에 용해시켜 아르곤하에 교반시키고 75분 동안 환류 가열했다. 용매를 제거한 뒤 잔류물을 4% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는 200g 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 등명한 무색 오일로서 생성물을 얻었다.
(b) 3-(2-도데실페닐)프로프-2-엔-1-올
실시예 32(a)의 화합물(4.0g, 11.6mmol)을 톨루엔(50ml)에 용해한 뒤 아르곤하에서 교반시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중의 1.5M 용액 16.7ml, 25mmol) 용액을 15분간 적가했다. 최대온도는 41℃였다. 다시 15분간 교반시킨후 반응 혼합물에 주의 깊게 메탄올(2.9ml, 70mmol)을 적가하고 이어서 물(1.35ml, 75mmol)을 가하여 후처리하였다. 다 가한후에 에틸아세테이트(100ml)를 부가하고 침전이 형성될때까지 혼합물을 15분간 교반시켰다. 여과한 후 이를 증발시켜 조 생성물을 얻었고 15% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는 200g의 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
(c) 3-(2-도데실페닐)-2,3-에폭시프로판-1-올
실시예 32(b)의 화합물(3.3g, 10.9mmol)을 염화 메틸렌(100ml)에 용해시킨뒤 실온하의 아르곤에서 교반시켰다. 0.5N의 중탄산나트륨 수용액(30ml)을 가한 후 45분간 조금씩 m-클로로퍼벤조산(85%)(2.21g, 10.9mmol)를 가했다. 추가로 30분간 더 교반시킨후, 층을 분리하여 수성층을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨후 여과, 증발시켰다. 잔류물을 15% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는 200g의 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 무색의 등명한 오일로서 생성물을 얻었다.
(d) (3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)프로판-1,2-디올
실시예 32(c)의 화합물(2.94g, 9.24mmol)을 2%의 트리에틸아민을 포함하고 있는 메탄올(15ml)에 용해한 다음 아르곤하에 실온에서 15분간 교반시켰다. 메틸 메르캡토프로피오네이트(1.72ml, 15.2mmol) 및 트리에틸아민(3.83ml, 27.5mmol)을 메탄올(15ml)에 가하고 상기 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 혼합물을 교반시킨후, 용매를 제거하고 잔류물을 20% 에틸아세테이트/핵산으로 용출하는 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
(e) 2-(2-카르보메톡시에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트알데하이드
실시예 32(d)의 화합물(3g, 6.84mmol)을 디에틸에테르(13ml)에 용해시킨후 물중탕의 실온에서 교반시켰다. 디에틸에테르중의 과요오드산 포화용액(138ml)을 한번에 가허여 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 8% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는 250g의 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
(f) 메틸 3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로피오네이트 및 3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로피온아미드
실시예 32(e)의 화합물(2.5g, 6.16mmol)을 염화 메틸렌(25ml)에 용해시킨뒤 아르곤하의 0℃에서 교반시켰다. 요오드화아연(200mg, 0.63mmol)과 트리메틸실릴 시아나아드(0.89ml, 6.45mmol)를 차례로 가했다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 메탄올(25ml)을 가했다. 혼합물을 다시 빙욕에서 냉각시킨후 과량의 염화수소를 용액내로 주입시켰다. 빙욕을 제거하고 18시간 동안 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 물을 가하고 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 15-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 다음을 얻었다 :
에리트로-메틸-3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로피오네이트 ; 트레오-메틸 3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로피오네이트 ; 에리트로-3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-3-하이드록시프로피온아미드 ; 및 트레오-3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로피온아미드.
(g) 트레오-3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로판산
실시예 32(f)의 트레오 프로피오네이트(550mg, 1.18mmol)를 메탄올(15ml)에서 용해한후 0℃에서 아르곤하에 교반시켰다. 수소화나트륨 1N 용액(4.5ml, 4.5mmol)을 적가하였다. 빙욕을 제거하고 18시간 동안 혼합물을 교반시켰다. 용매를 제거하고 수성 잔류물을 0℃에서 묽은 염산으로 산성화했다. 에틸아세테이트로 추출한 후 무수황산나트륨에서 건조, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시켜 융점이 73.5-75℃이고 -log KB값이 6.1인 순수한 생성물을 얻었다.
C24H38O5S에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 65.72, H ; 8.73.
실측치(%) : C ; 65.33, H ; 8.68.
(h) 에리트로-3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로판산
실시예 32(f)의 에리트로 프로피오네이트(205mg, 0.44mmol)을 메탄올(7ml)에 용해한 후 빙욕중의 아르곤에서 교반시켰다. 수산화 나트륨 1N 용액(1.74ml, 1.75mmol)을 적가한 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 제거하고, 잔류물을 빙욕에서 냉각시킨 다음 묽은 염산으로 산성화시킨뒤 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산나트륨에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시켜 융점이 67.5-69℃인 순수한 생성물을 얻었다.
C24H38O5S에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 65.72, H ; 8.73.
실측치(%) : C ; 65.71, H ; 8.83.
(i) 트레오-3-(2-카르복시에틸티오-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로피온아미드
실시예 32(f)의 트레오 프로피온아미드(230mg, 0.51mmol)를 메탄올(5ml)에 용해한 후 빙욕의 아르곤하에서 교반시켰다. 수산화나트륨 1N 용액(0.6ml, 0.6mmol)을 적가한뒤 빙욕을 제거하고 18시간 동안 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 메탄올을 제거하고 잔류물을 0℃에서 묽은 염산으로 산성화시킨뒤 에틸아세테이트로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 증발시켜 얻은 조 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시켜 융점이 97.5-102℃, -log KB값이 5.3인 생성물을 얻었다.
C24H39NO4S에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 65.87, H ; 8.98, N ; 3.20.
실측치(%) : C ; 65.55, H ; 8.66, N ; 3.11.
(i) 에리트로-3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로피온아미드
실시예 32(f)의 에리트로 프로피온아미드(210mg, 0.47mmol)을 메탄올(5ml)에 용해시킨후 빙욕중의 아르곤에서 교반시켰다. 수산화나트륨 1N 용액(0.6ml, 0.6mmol)을 적가한 후 빙욕 제거, 실온에서 18시간 동안 혼합물을 교반시켰다. 메탄올을 제거하고 잔류물을 빙욕에서 냉각시킨뒤 묽은 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하여 무수황산나트륨에서 건조, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이를 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시켜 융점이 99-100.5℃, -logKB값이 5.5인 생성물을 얻었다.
C24H39NO4S에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 65.87, H ; 8.98, N ; 3.20.
실측치(%) : C ; 66.01, H ; 9.02, N ; 3.25.
이 실시예에서 에리트로=2S, 3R 및 2R, 3S라세미체 및 트레오=2R,3R 및 2S,3S 라세미체.
[실시예 33]
4-티아-5-(2-도데실페닐)-6-(테트라졸-5-일)헥산산의 제조
(a) 에틸 2-(테트라졸-5-일)-2-(2-도데실벤조일)아세테이트
-20℃, 테트라하이드로푸란(25ml)중의 i-프로필사이클로헥실아민(4.6ml, 28mmol)용액을 헥산중의 n-부틸리튬 2.12M 용액(13.2ml, 28mmol)으로 처리했다. 30분간 교반시킨후에 용액을 -78℃까지 냉각시키고 테트라하이드로푸란(5ml) 및 헥사메틸포스포르아미드(5ml)중의 에틸 2-(테트라졸-5-일) 아세테이트용액(2.17g, 14mmol)을 가하였다. 온도를 -20℃로 상승시키고 용액을 1시간동안 교반시켰다.
2-도데실벤조일클로라이드는 염화메틸렌중의 2-도데실벤조산(4.06g, 14mmol) 및 과량의 티오닐클로라이드로 부터 23℃에서 1시간동안 제조했다. 용매를 증발시키고 산클로라이드를 정제함이 없이 사용했다. 테트라하이드로푸란(15ml)중의 이 산클로라이드 용액을 위에서 제조한 차가운 빙 이음이온용액에 가한후 2.12M의 n-부틸리튬(6.6ml)을 더 가하였다. 용액을 -20℃까지 가온하고 1시간 동안 교반시킨뒤 차가운 1N 염산에 부었다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 증발시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로 재결정시켰다.
(b)
Figure kpo00021
-(테트라졸-5-일)-2-도데실아세토페논
아세트산(12ml) 및 진한 염산(12ml)중의 실시예 33(a)의 화합물(3.5g, 8.2mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨후, 물(50ml)로 희석시키고 고체를 여과하여 물로 세척하였다. 고체를 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척하여 건조시키고 증발시켜 생성물을 얻었다.
(c)
Figure kpo00022
-(5-테트라졸릴메틸)-2-도데실-벤질 알콜
에탄올(20ml)중의 실시예 33(b)의 화합물(2.24g, 6.3mmol)용액을 과량의 수소화붕소나트륨으로 처리한후 23℃에서 4시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물을 넣고 산성화시킨 다음 에테르와 에틸아세테이트의 혼합물로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하였다. 클로로포름으로 용출시켜 불순물을 세척한후 클로로포름중의 에틸아세테이트 혼합물(4 : 6)로 용출시켜 생성물을 얻었다.
(d) 메틸 4-티아-5-(2-도데실페닐-6-(테트라졸-5-일)헥사노에이트
트리플루오로아세트산(5ml)와 메틸 메르캡토프로피오네이트(0.5ml)중의 실시예 33(c)의 화합물(0.3g,0.84mmol)용액을 70℃에서 20분간 가열하고 나서 완전히 증발시켰다. 잔류물을 우선 불순물이 제거되도록 클로로포름으로 용출하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하였다. 에틸아세테이트 : 클로로포름 1 : 1비율의 혼합물로 용출시켜 생성물을 얻었다.
(e) 4-티아-5-(2-도데실페닐)-6-(테트라졸-5-일)헥산산
메탄올(5ml)와 물(10ml)중의 실시예 33(d) 화합물(200mg, 0.44mmol)의 교반 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액(1.5ml)으로 처리한 후 9.5분 동안 55℃까지 가열하였다. 용액을 냉각시켜 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출했다. 추출물을 건조시키고 증발시킨후 잔류물을 에틸아세테이트 : 헥산 3 : 1비율의 혼합물로 용출하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 생성물을 얻었다. 핵자기 공명 및 질량분석에 의하여 구조를 확인하였다.
[실시예 34]
2-(2-시아노에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산의 제조
(a) 메틸 2-(2-시아노에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세테이트
염화메틸렌(5ml)중의 실시예 1(e)의 화합물(704mg, 2mmol) 및 3-메르갭토프로피오니트릴(232mg,2.66mmol) 용액에 트리에틸아민(3mmol)을 가한 후 48시간 동안 실온에서 혼합물을 교반시켰다. 반응혼합물을 물, 5% 탄산칼륨 용액, 물로 세척하고, 건조, 여과 및 농축하여 오일로서 생성물을 얻었다.
(b) 2-(2-시아노에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산
메탄올(5ml) 및 수성 탄산칼륨(5ml,3M)중의 실시예 34(a) 화합물(0.3g,0.81mmol)용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨후 물에 재용해시켰다. 수성 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 세척, 건조 및 농축시켜 -log KB값이 5.4인 생성물을 얻었다.
C23H35NO2S에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 70.90, H ; 9.05, N ; 3.59
실측치(%) : C ; 70.15, H ; 9.08, N ; 3.90.
[실시예 35]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]-2-하이드록시
(a) 메틸 3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-2,3-에폭시프로피오네이트
실시예 7(a) 화합물(2.94g,10mmol)을 디에틸에테르(25ml)에서 용해시킨후 0℃, 아르곤하에서 교반시켰다. 메틸 클로로아세테이트(1.32ml,15mmol)와 나트륨메톡사이드(810mg,15mmol)를 차례로 가했다. 빙욕온도에서 혼합물을 2.5시간 동안 교반시켰다. 소량의 물을 가하고, 에테르 층을 분리한 후 무수황산나트륨에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 5-30% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는 80g의 실리카겔상에서 섬광크로마토그라피하여 생성물을 얻었다.
(b) 메틸 3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-2-하이드록시프로피오네이트
실시예 35(a)의 화합물(1.2g,3.28mmol)을 2%의 트리에틸아민이 들어있는 메탄올(20ml)에 용해시킨후 실온하의 아르곤하에서 교반시켰다. 메틸 3-메르갭토프로피오네이트(0.623ml,5.45mmol)과 트리에틸아민(1.45ml,9.84mmol)을 메탄올(15ml)에 용해시켜 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 20% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하여 바라는 생성물과 이의레지오 이성체인 메틸 2-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-3-하이드록시프로피오네이트의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 100g의 중성 알루미나에서 재크로마토그라피하여 목적 생성물을 분리해냈다.
(c) 에리트로-3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-2-하이드록시프로판산
실시예 35(b)의 목적 생성물(320mg, 0.66mmol)을 메탄올(10ml)에 용해시킨후 빙욕 온도의 아르곤하에서 교반시켰다. 1N 수산화나트륨(2.5ml,2.5mmol)용액을 적가하고 빙욕을 제거한후 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고나서 18시간 동안 냉각시켰다. 잔류물을 물로 희석시킨 다음 묽은 염산을 가하여 pH을 3.5로 조정했다. 에틸아세테이트로 추출한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨후 여과, 증발시켜 얻은 조 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산 : 포름산 30 : 70 : 0.5의 비율로 용출되는 20g의 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 유리산의 생성물을 얻었다.
아르곤하에서 이 산(230mg,0.5mmol)을 빙욕에서 교반시키면서 물(5ml)중의 탄산칼륨 용액(276mg,2.0mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시킨뒤 약 6컬럼 부피의 물을 사용하는 C18컬럼으로 염과 과량의 탄산칼륨을 제거하였다. 그런 다음 생성물을 1 : 1의 아세토니트릴과 물로 용출하여 용매를 증발시키고 수성잔류물을 동결건조시켜 이칼륨 염, 수화물을 얻었다.
C26H34O5S·2K·H2O에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 56.49, H ; 6.20, S ; 5.80.
실측치(%) : C ; 56.12, H ; 6.47, S ; 5.51.
유사하게는, 실시예 7(b)의 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드를 1-페닐옥타-1,7-디인과 반응시켜 3-(8-페닐-1,7-옥타디이닐)벤즈알데하이드를 얻었고, 3-(8-페닐옥틸)벤즈알데하이드로 환원시켜 실시예 35(a), (b)와 (c)에 기술된 방법으로 이성체의 혼합물로서 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[3-(8-페닐옥틸)페닐]-2-하이드록시프로판산, 이칼륨 염, 수화물을 얻었는바 -log KB값이 6.2였다.
C26H32O5S·K2·2 1/4 H2C에 대한 원소 분석
이론치(%) : C ; 54.28, H ; 6.39.
실측치(%) : C ; 54.05, H ; 6.14.
[실시예 36]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]-2-하이드록시프로판산의 분리
[제 1 방법]
피리딘(500ml)중의 실시예 35(b)의 라세미체디메틸 에스테르(28.0g, 0.0576mmol)를 아르곤하에 -5℃에서 피리딘(500ml)중의 N-트리클로로에톡시카르보닐-L-프롤린(89.0g,0.288mol)의 산클로라이드의 현탁액으로 10분 이상 처리했다. 노랑색 용액을 25℃까지 가온한 다음 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 25 : 75의 비율과 에틸아세테이트 : 헥산을 사용하는 1.5kg의 실리카겔에서 크로마토그라피하여 프로필 부분입체이성체의 1 : 1 혼합물을 얻었다. 에틸 아세테이트와 1, 2-티클로로 에탄올 1 : 99의 비율로 사용하는 1.5kg의 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 목적하는 2S, 3R 부분입체이성체 19.2g(88%)을 얻었다.
Figure kpo00023
=-58.6°(C=4, CHCl3).
600ml의 1,2-디메톡시에탄중의 2S,3R 프로필에스테르(19.0g, 0.025mmol)의 교반 용액에 0℃에서 10분동안 수성 0.75N 수산화리튬 200ml를 가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반시킨후, 반응혼합물을 빙초산으로 pH6까지 산성화한 뒤 농축시켜 1, 2-디메톡시에탄을 제거하였다. 수성 용액을 5℃까지 냉각시키고 3N 염산으로 pH3까지 산성화한 뒤 에틸아세테이트로 추출했다. 건조시킨 에틸아세테이트 용액을 농축시키고 에틸아세테이트 : 헥산 : 포름산을 50 : 50 : 1의 비율로 사용하는 650g의 실리카겔상에서 크로마토그라피한다음 메탄올 : 물 : 초산을 80 : 20 : 1의 비율로 사용하는 350g의 옥타데실실릴 실리카겔에서 크로마토그라피하여 -log KB값이 8.5인 목적 화합물2(s)-하이드록시-3(R)-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로판산 8.0g(70%)을 얻었다 ;
Figure kpo00024
=-41.1°(C=1,CHCl3).
[제 2 방법]
700ml의 이소프로판올중의 실시예 35(c)의 라세미체 이산(63.5g, 0.138mmol)을 200ml의 이소프로판올중의 (R)-4-브로모-
Figure kpo00025
-펜에틸아민 용액(57.1g,0.286mol)으로 처리했다. 생성 용액을 3시간 동안 교반시켜 2S,3R 디아민 염을 결정화 시켰다. 현탁액을 5℃까지 냉각시켜 여과하고 염을 에탄올로 두번 재결정시켜 2S, 3R 디아민염 37.7g(72%)을 얻었다. 융점 : 146-147℃
Figure kpo00026
= -15.8°(C=1, CH3OH)
디아민염(37.7g,0.0497mol)을 400ml의 차가운 0.5N 수성 염산에 조금씩 가했다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후 에틸아세테이트 용액을 0.5N염산으로 세번 세척하였다. 에틸아세테이트용액을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 건조 및 농축하여 목적하는 2(S)-하이드록시-3(R)-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]-프로판산 19.5g(97%)을 얻었다 ;
Figure kpo00027
=-40.8°(C=1, CHCl3).
[실시예 37]
2(S)-하이드록시-3(R)-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]-프로판산, 디아르기닌염
메탄올 200ml중의 2(S)-하이드록시-3(R)-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]-프로판산(0.58g,1.27mmol)의 용액을 무수 아르기닌(0.441g,2.53mmol)으로 처리했다. 혼합물을 용액이 완결될때까지 가열하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄했다. 진공에서 여과, 건조시켜 융점이 172-176℃인 유동성 백색고체로서 디아르기닌염 0.98g(96%)을 얻었다.
[실시예 38]
2(S)-하이드록시-3(R)-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]프로판산, 이나트륨염
에탄올 40ml와 물 0.4ml의 혼합물중의 2(S)-하이드록시-3(R)-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]-프로판산(3.18g,6.94mmol)용액을 밀리포어(0.45m)여과기에 넣었다. 여액을 27ml에탄올중의 수산화나트륨(0.556g,13.9mmol)용액으로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고 에탄올로 세척한 다음, 진공하에 23℃에서 4시간 동안, 60℃에서 3시간 동안 건조시켜 융점이 220℃ 이상인 유동성 백색 고체로서 이나트륨염 3.12g(89.7%)을 얻었다.
C26H32O5S.2Na.1/10 C2H5OH에 대한 원소분석
C26H32O5S.2Na1/10 C2H5OH에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 61.54, H ; 6.48, S ; 6.32
실측치(%) : C ; 61.47, H ; 6.50, S ; 6.33.
[실시예 39]
2-하이드록시-3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-운데실옥시페닐)프로판산의 제조
(a) 2-운데실옥시-5-메톡시벤즈알데하이드
체질하여 건조시킨 디메틸포름아미드 100ml중의 2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드(10g,65.7mmol)의 용액에 새로-분쇄된 단산칼륨(10g,72.3mmol)과 운데실 브로마이드(15ml,67.3mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반시키고 실온까지 냉각시킨후 빙냉수/헥산에 넣었다. 유기층을 분리하고 유기 추출물을 얼음으로 차게한 5% 수산화나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 목탄으로 처리한 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 노랑색 고체를 헥산으로 재결정시켜 백색 고체의 생성물 16.2g(80%)을 얻었다.
(b)2-운데실옥시-5-하이드록시벤즈알데하이드
메탄 설폰산 100ml중의 2-운데실옥시-5-메톡시벤즈알데하이드(16.2g,52.9mmol)을 실온에서 48시간동안 L-메티오닌(16g,0.1057mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 얼음물과 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기추에서 제거하였다. 생성된 고체를 헥산으로 두번 재결정시켜 융점이 66-67℃인 백색 고체로서 생성물 7.7g(50%)을 얻었다.
C18H28O3에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 73.93, H ; 9.65.
실측치(%) : C ; 73.64, H ; 9.56.
(c) 2-하이드록시-3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(운데실옥시-5-하이드록시페닐]프로판산
실시예 35(a)-(c)의 방법 및 반응물로서 2-운데실옥시-5-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 생성물을 얻었다.
C23H36O7S에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 60.50, H ; 7.95.
실측치(%) : C ; 60.85, H ; 8.12.
유사하게 실시예 35(a)-(c)의 방법에 따라 실시예 19(a)의 2-운데실옥시벤즈알데하이드를 사용하여 -log KB값이 7.2인 이칼륨염으로서 2-하이드록시-3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-운데실옥시페닐)프로판산을 얻었다.
C23H34O6S.K2에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 53.46, H ; 6.63, S ; 6.20.
실측치(%) : C ; 53.22, H ; 6.74, S ; 6.02.
[실시예 40]
2-하이드록시-3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(10-운데실닐옥시)페닐]프로판산의 제조
염화메틸렌 400ml중의 11-하이드록시운데신(10g, 59.4mmol)의 빙-냉 용액에 아르곤하에서 조금씩 사브롬화탄소(40.5g, 0.1224mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 저은후 트리페닐포스핀(29.43g,0.1122mmol)을 가하였다. 반응을 0℃에서 15분간 유지한 다음 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 진공에서 염화메틸렌을 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 처리한 후 합한 유기추출물을 진공에서 농축했다. 조 생성물을 직쇄 헥산으로 용출하는 실리카에서 섬광 크로마토그라피하여 정제함으로써 무색오일로서 7.2g(52%)의 11-브로모 운데신을 얻었다. 실시예 20 및 39(a)의 방법에 따라 디메틸포름아미드중의 살리실알데하이드, 11-브로모운데신 및 탄산칼륨의 혼합물을 반응시켜서 2-(10-운데시닐옥시)벤즈알데하이드를 얻었다.
실시예 35(a)-(c)의 방법을 사용하여 2-(10-운데시닐옥시)벤즈알데하이드로부터 -log KB값이 6.7인 이칼륨염으로서 생성물을 얻었다.
C23H30O6S.K2에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 53.88, H ; 5.90, S ; 6.25.
실측치(%) : C ; 54.23, H ; 5.94, S ; 5.92.
[실시예 41]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-메톡시프로판산의 제조
(a) 메틸 2-메톡시-3-하이드록시-3-(2-도데실페닐)-프로피오네이트
테트라하이드로푸란(10ml)중의 디-i-프로필아민(0.77ml,5mmol)용액에 -78℃, 아르곤하에서 n-부틸리튬(2.1ml,5.5mmol)을 가하였다. 15분후 테트라하이드로푸란(2ml)중의 메틸 메톡시아세테이트(0.52g,5mmol)를 교반시키면서 적가하였다. 생성된 엔올레이트 용액을 -78℃에서 45분간 교반시켰다. 테트라하이드로푸란(2ml)중의 2-도데실벤즈알데하이드(1.65g,6mmol)용액을 가하였다. 생성된 엷은 푸른색의 혼합물은 1.5시간후에 침전되었다. 반응 혼합물을 염화암모늄 표화용액으로 급냉시킨후 에테르와 빙수로 희석시켰다. 수성층을 에테르로 추출했다. 유기층을 합하여시켜 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조 증발시켜 얻은 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카, 15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제했다. 분획을 모으니 620mg(33%)이 되었다.
(b) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-메톡시프로피온산
아르곤하에 0℃에서 트리플루오로아세트산(10ml) 및 3-메르갭토프로피온산(1ml, 0.01mol)용액에 한꺼번에 메틸 2-메톡시-3-하이드록시-3-(2-도데실페닐)프로피오네이트(0.45g,1.2mmol)을 가하였다. 실온에서 18시간동안 반응 혼합물을 교반시킨후 증발시켰다. 잔류물을 사염화탄소 80ml에 넣고 물로 잘 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조, 증발시켜 얻은 모노에틸 에스테르를 수산화나트륨용액(10%) 2ml와 메탄올 15ml)에서 18시간동안 가수분해하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 빙수로 희석시키고 염산용액(3N)을 사용하여 pH3까지 중화시켰다. 산성 수성층을 에테르로 추출한 후 합한 추출물을 황산 마그네슘에서 건조, 증발시켜 조생성물을 얻었다. 생성물을 섬광 걸럼 크로마토그라피(실리카, 0.3%의 포름산을 사용하는 헥산중의 20% 에틸아세테이트로 정제시켰다. 분획을 모아 -log KB값이 7.5인 이성체의 혼합물 165mg(30%)을 얻었다.
C25H40O5S에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 66.34, H ; 8.91, S ; 7.08.
실측치(%) : C ; 66.40, H ; 8.90, S ; 6.72.
[실시예 42]
2-메톡시-3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로판산의 제조
(a) 메틸 2-메톡시-3-하이드록시-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로파노에이트
디이소프로필아민(5.7ml, 0.041mol)과 n-부틸리튬(16ml, 0.041mol)을 아르곤하에서 -78℃까지 냉각시킨 테트라하이드로푸란(50ml)에 차례로 서서히 가했다. 15분 후에 테트라하이드로푸란(10ml)중의 메틸메톡시아세테이트(4.25g, 0.041mmol)를 적가하였다. 용액을 30분간 교반시켜 테트라하이드로푸란(10ml)중의 2-(8-페닐옥틸)벤즈알데하이드 용액을 적가하였다. 2시간후 반응혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 급냉시킨 다음 빙수로 희석시켰다. 수성층을 에테르로 추출했다. 합한 에테르 추출물을 10% 수산화나트륨(빙냉)으로 세척한후 황산마그네슘에서 건조, 여과 및 증발시켜 목적생성물을 얻었다.
(b) 메틸 2-메톡시-3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-[2-8-페닐옥틸)페닐]프로파노에이트
아르곤하에서 0℃까지 급냉시킨 트리플루오로아세트산(100ml)에 메틸 3-메르캡토프로파노에이트(0.5ml, 4.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 10분동안 교반시킨후 빙욕을 제거했다. 메틸 2-메톡시-3-하이드록시-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로파노에이트(1.5g, 4mmol)를 가하고 18시간동안 혼합물을 교반시켰다. 반응혼합물을 증발시킨후 염화메틸렌에서 교반시켰다. 유기층을 10% 수산화나트륨(빙냉)과 냉수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 실리카겔상의 섬광 크로마토그라피하여 목적생성물을 얻었다.
(c) 2-메톡시-3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로판산
메탄올(5ml)중의 메틸 2-메톡시-3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로파노에이트(0.5807g,1.2mmol)를 아르곤하에 0℃까지 냉각 시킨후에 10% 수산화나트륨(1.5ml,3.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간동안 교반시켰다. 메탄올을 증발시킨후 혼합물을 물로 희석시켰다. 수성층의 pH를 묽은 염산을 사용하여 2까지 조정한 다음 에테르로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 생성물의 부분입체이성체 혼합물을 헥산중의 23% 에틸아세테이트와 0.5% 포름산을 사용하는 실리카컬럼에서 분리했다. 5회 반복한 후 분획을 분석칼럼에서 분석했다. 분리해낸 두부분입체이성체의 순도는 99% 이상이었다. 에리트로 이성체의 수율은 28%이고 트레오 이성체의 수율은 22%였다.
에리트로 이성체 : C27H36SO51/8 H2O에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 68.28, H ; 7.64.
실측치(%) : C ; 68.12, H ; 7.63.
트레오 이성체 : C27H36SO51/2 H2O에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 67.33, H ; 7.53.
실측치(%) : C ; 67.18, H ; 7.54.
[실시예 43]
2-플루오로-3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로판산의 제조
(a) 에틸 2-플루오로-3-하이드록시-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로파노에이트
증류된 테트라하이드로푸란(250ml)중의 아연분말(4.8g, 0.074mol)과 브롬화구리(Ⅰ)의 현탁액에 25℃, 아르곤하에서 교반시키면서 헥산중의 디에틸 알루미늄클로라이드(0.054mol,54ml)용액에 가하였다. 생성 혼합물을 -20℃까지 냉각시킨후, -20℃에서 90분에 걸쳐 2-(8-페닐옥틸)벤즈알데하이드(0.049mol,9.0g)용액을 가하였다. 반응 2-(8-페닐옥틸)벤즈알데하이드(0.049mol,9.0g)용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온까지 가온하였다. 2시간후 아연을 여과하여 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨후 잔류물을 헥산중의 10% 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔에서 크로마그라피하여 목적생성물을 얻었다.
(b) 에틸 2-(8-페닐옥틸)-α-플루오로신나메이트
실시예 43(a)의 화합물(0.03mol,12g)을 염화 메틸렌(150ml)에 용해시킨후 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.75mol, 105ml)을 아르곤하에서 0℃를 유지하면서 가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 후 메탄설포닐 클로라이드(0.45mol, 35ml)를 천천히 가하였다. 부가가 끝난후, 반응혼합물을 실온으로 가온하였다. 17시간후 혼합물을 빙냉 3N염산으로 세척하고, 이어서 빙수 및 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 염화 메틸렌으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시킨 다음 목탄으로 활성화시키고, 여과한 후 염화메틸렌을 증발시켜 10g의 조생성물을 얻었다.
(c) 2-플루오로-3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로판산
나트륨(0.52mol,12g)을 소량씩 메탄올(400ml)에 가한후 아르곤하에서 0℃까지 냉각시킨 다음 용해시켰다. 1시간후 3-메르캡토프로피온산을 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한후 실시예 43(b)의 화합물을 가하였다. 약 18시간후, 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음 물을 가하고 나서 실온으로 가온하였다. 가수분해에 이어서 혼합물을 냉각시키고 pH3까지 산성화시킨 다음 에테르로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 부분입체이성체 혼합물을 헥산중의 25% 에틸 아세테이트와 0.5% 포름산을 사용하는 실리카겔컬럼으로 분리하여 에리트로 이성체 150mg과 트레오이성체 40mg을 얻었다. 에리트로 이성체의 -log KB값은 7.4였고, 트레오 이성체의 경우는 7.1이었다.
에리트로 이성체 C26H33SO4F에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 67.14, H ; 7.15.
실측치(%) : C ; 66.81, H ; 7.31
[실시예 44]
3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(7-(3-트리플루오로메틸페닐티오)헵틸)페닐]프로판산의 제조
(a) 2-(7-브로모헵틸)벤조산
새로 증류한 테트라하이드로푸란(200ml), 헥사메틸포스포르아미드(20ml) 및 톨루산(0.22mol,30g) 용액에 아르곤하에서 0℃까지 냉각시킨 다음 n-부틸리튬(0.44mol,170ml)을 가했다. 이 혼합물을 테트라하이드로푸란(200ml) 및 헥사메틸포스포르아미드(20ml)중의 1,6-디브로모헥산(0.55mol,84ml)용액에 천천히 가한 다음 0℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 여러시간동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란을 증발시킨후 반응혼합물을 에테르와 1N 수산화나트륨으로 분배시켰다. 수성층을 제거한 후 서서히 진한 염산으로 pH8.5까지 산성화했다. 수용액층을 에테르로 추출했다.
유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨후 여과하여 조생성물 23g을 얻었다. 헥산중의 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카에서 섬광 쿠로마토그라피하여 목적생성물을 얻었다.
(b) 2-(7-브로모헵틸)벤질 알콜
2-(7-브로모헵틸)벤조산(8.0g,0.027mol)과 증류한 테트라하이드로푸란(75ml)에 실온하의 아르곤하에서 디보란(40ml,0.04mol)을 가했다. 반응 혼합물을 아르곤하의 실온에서 약 18시간동안 저은후 0℃까지 냉각시켜 에탄올로 급냉시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 무색 오일을 염화메틸과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조 여과시켰다. 생성된 오일을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카에서 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물을 얻었다.
(c) 2-(7-브로모헵틸)벤즈알데하이드
0℃까지 냉각시킨 에틸 아세테이트(150ml)에 산화망간(15g)와 2-(7-브로모헵틸)벤질알콜(3.39g,1.2mmol)을 차례로 가했다. 반응혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 1시간동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 18시간동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과, 증발시켜 목적 화합물을 얻었다.
(d) 2-[7-(3-트리플루오로메틸페닐티오)헵틸]벤즈알데하이드
N,N-디메틸포름아미드(30ml) 및 2-(7-브로모헵틸)벤즈알데하이드(1.5g, 5mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)중의 3-트리플루를 가했다. 반응 혼합물을 1시간동안 90℃까지 가열하여 나서 서서히 실온으로 냉각시키면서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 증발시킨후 염화메틸렌으로 희석시켰다. 용액을 증발시킨 다음 헥산중의 8% 에틸아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 목적생성물을 얻었다.
(e) t-부틸 3-하이드록시-3-[2-(7-(3-트리플루오로메틸페닐티오)헵틸)페닐]프로파노에이트
증류한 테트라하이드로푸란(20ml)중의 아연분말(0.25g,3mmol)과 브롬화구리(Ⅰ)(0.02g,0.129mmol)의 현탁액에 25℃, 아르곤하에서 교반시키면서 헥산중의 디에틸 염화알루미늄(2.8ml,2.8mmol)를 가했다. 생성된 혼합물을 -20℃까지 냉각시킨 다음 테트라하이드로푸란(6ml)중의 2-[7-(3-트리플루오로메틸페닐티오)헵틸]벤즈알데하이드(1.08g,2.8mmol) 및 t-부틸브로모아세테이트(0.42ml,2.8mmol)용액을 -20℃에서 서서히 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간후 아연을 여과하여 에테르로 세척하였다. 용매를 증발시킨후 잔류물을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 목적생성물을 얻었다.
(f) 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(7-(3-트리플루오로메틸페닐티오)헵틸)페닐]프로판산
0℃까지 냉각된 트리플루오로아세트산(20ml)에 3-메르토프로피온산(0.26ml,3mmol)와 t-부틸 3-하이드록시-3-[2-(7-(3-트리플루오로메틸페닐티오)헵틸)페닐]프로파노에이트를 차례로 가했다. 혼합물을 1시간동안 교반시켜 증발시켰다. 생성된 잔류물을 사염화탄소로 희석시킨 다음 빙수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 생성된 오일을 섬광 크로마토그라피하여 -log KB값이 6.8인 목적생성물을 얻었다.
C26H31O2S2O4F3에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 59.07, H ; 5.91.
실측치(%) : C ; 59.50, H ; 6.02.
유사하게 실시예 44(d)-(f)의 방법에 따라 지시된 티오페놀을 사용함으로써 목적생성물을 얻었다 :
티오페놀 생성물
4-메톡시티오페놀3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(7-(4-메톡시페닐티오)-헵틸)페닐]프로판산,-logKB값5.9
티오페놀 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(7-페닐티오헵틸)-페닐]프로판산, -log KB값 5.9
[실시예 45]
2-하이드록시-3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-(2-푸릴)옥틸)페닐]프로판산의 제조
(a) 2-(7-트리페닐포스포늄 브로모헵틸)벤조산
실시예 44a(a)에 따라 제조한 톨루엔(100ml), 트리페닐포스핀(9.68g, 37mmol) 및 2-(7-브로모헵틸)벤조산(10g,0.033M)의 혼합물을 3일 동안 80℃까지 가열했다. 생성된 검을 헥산과 염화메틸렌으로 차례로 분쇄함으로써 끈적끈적한 고체의 생성물을 얻었다.
(b) 2-[(7-(Z)-옥테닐-8-(2-푸릴)페닐]벤조산
-60℃까지 냉각시킨 테트라하이드로푸란(75ml)에 2-(7-트리페닐포스포니움 브로모헵틸) 벤조산(4.3g,7.7mmol)를 가했다. 생성된 현탁액에 아르곤하에서 20분동안 천천히 n-부틸리티움(6.55ml,0.02M)을 가했다. 그리고 나서 반응 혼합물을 40분간 교반시켰다. 헥사메틸포스포르아미드(17.5ml)를 조금씩 가한후 테트라하이드로푸란(25ml)중의 2-푸르알데하이드(0.77ml,9mmol)를 가했다. 혼합물을 -60℃에서 20분간 교반시킨후 빙욕에 넣어 천천히 실온까지 가온하였다. 용매를 증발시킨후 잔류물을 에테르와 차가운 3N 염산 사이에 넣었다. 유기층을 황산막네슘을 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 생성된 오일을 섬광 크로마토그라피하여 목적생성물을 얻었다.
(c) [2-(8-(2-푸릴)옥틸)페닐]벤조산
에틸아세테이트(150ml), 2-[(7-(Z)-옥테닐-8-(2-푸릴)페닐]벤조산(1.8g,6mmol) 및 목탄상의 10% 팔라듐(91mg)을 아르곤하에 수소첨가 플라스크에 넣었다. 4시간동안 수소첨가반응을 실시했다. 혼합물을 여과, 증발시켜 목적생성물을 얻었다.
(d) [2-(8-(2-푸릴)옥틸)페닐]벤질 알콜
0℃까지 냉각시킨 새로 증류한 테트라하이드로푸란(30ml)에 수소화리튬 알루미늄(0.23g,5.8mmol)를 조금씩 가했다. 혼합물을 5분동안 교반시켜 0℃로 온도를 유지하면서 실시예 45(c)의 화합물을 가하였다. 반응혼합물을 빙수, 수산화나트륨 및 물을 차례로 사용하여 급냉시켰다. 에테르 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시켜 목적생성물을 얻었다.
(e) [2-(8-(2-푸릴)옥틸)페닐]벤즈알데하이드
아르곤하에 0℃까지 냉각시킨 산화망간(10g) 및 에틸 아세테이트(70ml)의 현탁액을 에틸 아세테이트(10ml)중의 실시예 45(d) 화합물(1.4g,5mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 가온한 다음 3시간동안 교반시켰다. 혼합물을 여과, 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔에서 섬광 크로마토그라피하여 목적생성물을 얻었다.
(f) 메틸[2-(8-(2-푸릴)옥틸)페닐]-2,3-에폭시프로파노에이트
메틸 클로로아세테이트(0.2ml,22mmol)를 아르곤하에서 염화메틸렌(5ml) 및 실시예 45(e)의 화합물(0.4561g,6mmol)에 가한후, -20℃까지 냉각시켰다. 메탄올 용액(0.4ml,2mmol)중의 25% 나트륨 메톡사이드를 신속히 가한 후 혼합물을 0℃로 서서히 가온하였다. 혼합물을 0℃에서 한시간동안 교반시키고 나서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 얼음으로 급냉시킨후 냉수와 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 목적생성물을 얻었다.
(g) 메틸 2-하이드록시-3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-[2-(8-(2-푸릴)옥틸)페닐]프로파노에이트
2% 트리에틸아민이 들어있는 메탄올(8.3ml)에 실시예 45(f)의 화합물(0.4327g,1.2mmol)을 가한후 아르곤하의 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 메틸 3-메르캡토프로피오네이트(0.23ml,2mmol)과 트리에틸아민(0.53ml,3mmol)을 메탄올(5.3ml)에 용해시킨후 실온에서 이를 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시키고 증발시켰다. 그리고나서 헥산중의 20% 에틸아세테이트를 사용하는 알루미늄상에서 크로마토그라피하여 목적생성물을 얻었다.
(h) 2-하이드록시-3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-(2-푸릴)옥틸)페닐]프로판산
메틸 2-하이드록시-3-(2-카르보메톡시에틸티오)-3-[2-(8-(2-푸릴)옥틸)페닐]프로파노에이트(0.068g,014mmol)을 메탄올(2.0ml)에서 용해시킨후 아르곤하에서 0℃까지 냉각시키고 나서 1N 수산화나트륨 용액(0.54ml)을 적가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 5시간후 메탄올을 증발시키고 잔류물을 물로 희석시켰다. 수성층의 pH를 묽은 염산을 사용하여 2로 조정했다. 산성층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 황산마그네슘에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 섬광 크로마토그라피하여 -log KB값이 7.7인 부분입체이성체의 혼합물로서 목적생성물을 얻었다.
C24H32S O6에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 62.38, H ; 6.98.
실측치(%) : C ; 62.19, H ; 7.15.
[실시예 46]
본 발명의 조성물의 특정양태로서, 실시예9(b), 35(c), 36,37 또는 38의 화합물과 같은 활성 성분을 0.4%의 농도로 25mmol의 탄산나트륨에 용해시켜 바람직한 에어로졸 중량의 드러그를 전달하도록 조정된 가류에서 작동하는 분사기로 에어로졸화시켰다.
[실시예 47]
본 발명의 조성물의 추가의 특정 양태로서, 실시예 14(f),35(c),36,37,38의 화합물같은 활성성분을 1.0%의 농도로 만니톨과 혼합하여, 바람직한 중량의 드러그를 전달하도록 조정된 분말흡입장치로 투여하였다.

Claims (42)

  1. 일반식(a)의 적절히 보호되고 치환된 티올을 일반식(b)의 화합물과 반응시킨 다음 모든 그룹을 탈보호시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00028
    상기식에서, R1는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기에서 페닐은 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 임의로 일치환된다), 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이고 ; R2는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 니트로이거나, R1이 수소이고, R2는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기에서, 페닐은 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 임의의 일치환된다), 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이며 ; Y는 CH(OH)(CH2)mCO2H이고 ; m은 0,1 또는 2이며 ; R은
    Figure kpo00029
    , CH(CH2H)CH2CO2H, CH2CH2Z 또는
    Figure kpo00030
    이고 ; n은 0, 1 또는 2 이며 ; R5는 수소, 아미노 또는 NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H이고 ; R6는 하이드록시, 아미노 또는 NHCH2CO2H이며 ; Z는 SO3H, SO2NH2또는 CN이고 ; R7은 수소, C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C4알케닐이며 ; R8은 수소, C1내지 C4알킬, 카르복실 또는 카르복스아미도 또는 (CH2)pCH2H(여기에서, R7과 R9가 수소 또는 C1내지 C4알킬일 경우 p는 1 또는 2이다)이고 ; R9는 수소, C1내지 C4알킬 또는 CH2CO2H이며 ; 단, n이 0일때 R5는 수소이어야 하며, R7, R8및 R9는 모두 수소가 될 수 없고 ; R11은 저급알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 메틸 3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-2,3-에폭시프로피오네이트와 메틸 3-메르캡토프로피오네이트를 반응시켜 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-2-하이드록시프로판산을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 부분입체이성체의 에리트로 혼합물을 분리하여 2(S)-하이드록시-3(R)-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-프로판산을 제조하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 생성물을 그의 이나트륨염으로 전환시키는 방법.
  5. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :
    Figure kpo00031
    상기식에서, R1은 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기에서 페닐은 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 임의로 일치환된다), 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이고 ; R2는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 니트로이거나, R1이 수소이고, R2는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기에서, 페닐은 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 임의의 일치환된다), 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이며 ; Y는 COR3,
    Figure kpo00032
    또는 (CH2)0-1-C-테트라졸릴이며 ; R3는 하이드록시 또는 아미노이고, R4는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 하이드록시이며 ; m은 0,1 또는 2이며 ; R은
    Figure kpo00033
    , CH(CO2H)CH2CO2H, CH2CH2Z 또는
    Figure kpo00034
    이고 ; n은 0, 1 또는 2 이며 ; R5는 수소, 아미노 또는 NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H이고 ; R6는 하이드록시, 아미노 또는 NHCH2CO2H이며 ; Z는 SO3H, SH2NH2또는 CN이고 ; R7는 수소, C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C4알케닐이며 ; R8은 수소, C1내지 C4알킬, 카르복실 또는 카르복스아미도 또는 (CH2)pCH2H(여기에서, R7과 R9가 수소 또는 C1내지 C4알킬일때 p는 1 또는 2이다)이고 ; R9는 수소, C1내지 C4알킬 또는 CH2CO2H이며 ; 단, n이 0일때 R5는 수소이어야 하며, R7, R8및 R9는 모두 수소는 아니다.
  6. 제 5 항에 있어서, 다음 일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :
    Figure kpo00035
    상기식에서, R, R1및 R2는 상기 제 5 항에 정의된 바와같다.
  7. 제 6 항에 있어서, R이 (CH2)1-3CO2H 또는
    Figure kpo00036
    (여기에서, R7, R8및 R9는 상기 제 5 항에 정의된 바와같다)인 화합물,
  8. 제 7 항에 있어서, 다음 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물 :
    Figure kpo00037
    상기식에서, R1및 R2는 상기 제 5 항에 정의된 바와같다.
  9. 제 8 항에 있어서, R1이 페닐-C4내지 C10알킬 라디칼인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, 3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실패닐)프로판산인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로판산인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로메틸페닐]-프로판산인 화합물.
  13. 제 7 항에 있어서, 다음 일반식(Ⅳ)로 나타내는 화합물 :
    Figure kpo00038
    상기식에서, R1및 R2는 상기 제 5 항에 정의된 바와같다.
  14. 제13항에 있어서, R1이 페닐-C4내지 C10알킬 라디칼인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 2-(2-카르복시에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 2-(2-카르복시에틸티오)-2-[2-(8-페닐옥틸)페닐]아세트산인 화합물.
  17. 제 7 항에 있어서, 다음 일반식(Ⅴ)로 나타내는 화합물 :
    Figure kpo00039
    상기식에서, R1, R2, R7, R8및 R9는 상기 제 5 항에 정의된 바와같다.
  18. 제17항에 있어서, 2-(2-도데실페닐)-2-(1-메틸-4-프로필-5-카르복시-2-이미다졸릴티오)-아세트산 ; 또는 2-(2-도데실페닐)-2-(1,4-디메틸-5-카르복시-2-이미다졸릴티오)아세트산인 화합물.
  19. 제 5 항에 있어서, 다음 일반식(Ⅵ)으로 나타내는 화합물 :
    Figure kpo00040
    상기식에서, R1및 R2는 상기 제 5 항에 정의된 바와같다.
  20. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐-C4내지 C10알킬 라디칼인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 에리트로-3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-도데실페닐)-2-하이드록시프로판산인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, 에리트로-3-(2-카로복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-2-하이드록시프로판산인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 2(S)-하이드록시-3(R)-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 디아르기닌염 형태의 화합물.
  25. 제23항에 있어서, 이나트륨염 형태의 화합물.
  26. 제 5 항에 있어서, 다음 일반식(Ⅶ)로 나타내는 화합물 :
    Figure kpo00041
    상기식에서, R1및 R2는 상기 제 5 항에 정의된 바와같다.
  27. 제26항에 있어서, 4-티아-5-(2-도데실페닐)-5-(테트라졸-5-일)펜탄산인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, 4-티아-5-(2-도데실페닐)-6-(테트라졸-5-일)헥산산인 화합물.
  29. 제 6 항에 있어서, 3-아자-4-옥소-7-티아-8-(2-도데실페닐)노난디산 ; 2-(3-카로복시프로필티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산 ; 2-(2-카르복시아미도에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산 ; 2-(2-도데실페닐)-5-설포-3-티아펜탄산 ; 2-(2-도데실페닐)-4-카르복시-3-티아헥산디산 ; 2-(2-설폰아미도에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산 ; 또는 2-(2-시아노에틸티오)-2-(2-도데실페닐)아세트산인 화합물.
  30. 제 6 항에 있어서, 3-아자-4-옥소-7-티아-8-(2-도데실페닐)데칸디산 또는 3-(S-글루타티오닐)-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]프로핀산인 화합물.
  31. 제 7 항에 있어서, 5-(2-카로복시에틸티오)-5-(2-도데실페닐) 펜탄산 또는 5-(2-도데실페닐)-5-(1-메틸-5-카르복시-2-이미다졸릴티오) 펜탄산인 화합물.
  32. 제 5 항에 있어서, 5-(2-도데실페닐)-4-하이드록시-5-(1-메틸-5-카르복시-2-이미다졸릴티오)-펜탄산인 화합물.
  33. 약제학적 담체 또는 희석제 및 류코트리엔의 효과를 억제하기에 충분한 무독성량의 제 5 항의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하여 류코트리엔의 효과를 억제하는 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 에어로졸제제 또는 무균용액의 형태이거나, 흡입, 비경구 또는 국소투여로 투여하기에 적합한 형태의 악제학적 조성물.
  35. 약제학적 담체 또는 희석제, 항원-유도된 호흡성 과민증을 억제하기에 충분한 무독성량의 제 5 항의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 히스타민 H1-수용체 길항제를 포함하여 항원-유도된 호흡성 과민증을 억제하는
  36. 제35항에 있어서, 활성성분이2(S)-하이드록시-3(R)-(2-카르복시에틸티오)-3-[(2-(8-페틸옥틸)페닐]-프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-[(6-메틸피리드-3-일)메틸]-4-피리미돈인 약제학적 조성물.
  37. 제 5 항에 있어서, 류코트리엔 길항제로서 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  38. 제 5 항에 있어서, 천식의 재료에 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  39. 제 5 항에 있어서, 3-(2-카르복시에틸티오)-3-(2-운데실옥시페닐)-2-하이드록시프로판산 ; 에리트로-3-(2-카르복시에틸티오-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-2-플루오로프로판산 ; 또는 3-(2-카르복시에틸티오)-3-[2-(8-(2-푸릴)옥틸)페닐]-2-하이드록시프로판산인 화합물.
  40. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :
    Figure kpo00042
    상기식에서, R1는 C8알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기에서 페닐은 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, C1내지 C4알콕시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 임의로 단일 치환된다), 티에닐-C4내지 C10알킬, 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이고 ; R2는 수소, 브로로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1내지 C4알콕시 또는 니트로이거나, R1이 수소이고, R2는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12알킬티오, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기에서, 페닐은 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, C1내지 C4알콕시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 임의로 단일 치환된다), 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이며 ; q는 0, 1 또는 2이고, 단, q가 1 또는 2일 경우 R1과 R2중 어느것도 알킬티오 또는 페닐티오알킬이 아니어야 하며 ; Y는 COR3,
    Figure kpo00043
    또는 (CH2)0-1-C-테트라졸릴이며 ; R3는 C1내지 C6알콕시 또는 하이드록시이며 ; R4는 수소, 메틸, C1내지 C4알콕시, 플루오로 또는 하이드록시이고 ; m은 0,1 또는 2이며 ; R은
    Figure kpo00044
    , CH(CH2H)CH2CO2H, CH2CH2Z 또는
    Figure kpo00045
    이고 ; n은 0 내지 6이며 ; R5는 수소, 아미노 또는 NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H이며 ; R6는 하이드록시, 또는 C1내지 C6알콕시이고 ; Z는 SO3H, SO2NH2또는 CN이며 ; R7는 수소, C1내지 C4알킬, 또는 C3내지 C4알케닐이며 ; R8은 수소, C1내지 C4알킬, 카르복실 또는 카르복스아미도 또는 (CH2)pCO2R12(여기에서, R7과 R9가 수소 또는 C1내지 C4알킬일 경우 p는 1 또는 2이고, R12는 C1내지 C6알킬 또는 수소이다)이며 ; R9는 수소, C1내지 C4알킬 또는 CH2CH2R13(여기에서, R13은 C1내지 C6알킬 또는수소이다)이고, 단, (1)n이 0일 경우 R5는 수소이거나, (2) R7, R8및 R9가 모두 수소가 아니거나, (3) R3와 R6는 둘다 하이드록시가 아니거나, (4) R12와 R13가 둘다 수소인 경우 R3는 하이드록시가 아니다.
  41. 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물 :
    Figure kpo00046
    상기식에서, R1는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기에서, 페닐은 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, C1내지 C4알콕시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 임의로 단일 치환된다), 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이고 ; R2는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1내지 C4알콕시 또는 니트로이거나, R1이 수소이고, R2는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12알킬티오, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기에서, 페닐은 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, C1내지 C4알콕시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 임의로 모노 치환된다), 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이며 ; m은 0, 1 또는 2이고 ; R11은 저급알킬이다.
  42. 일반식(a)의 적절히 보호되고 치환된 티올을 일반식(d)의 화합물과 반응시킨 다음 모든 그룹을 탈보호시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 악제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00047
    상기식에서, R1은 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기에서 페닐은 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 임의로 단일 치환된다), 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이고 ; R2는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 니트로이거나, R1이 수소이고, R2는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C12내지 C121-알키닐, 10-운데시닐옥시, 11-도데시닐, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 페닐티오-C3내지 C9알킬(여기에서, 페닐은 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸티오로 임의로 단일치환된다), 푸릴-C4내지 C10알킬, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬 또는 사이클로헥실-C4내지 C10알킬이며 ; Y는 CH2CO2H이고 ; R은 (CH2)n,
    Figure kpo00048
    , CH(CH2H)CH2CO2H, CH2CH2Z 또는
    Figure kpo00049
    이고 ; n은 0, 1 또는 2 이며 ; R5는 수소, 아미노 또는 NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H이고 ; R6는 하이드록시, 아미노 또는 NHCH2CO2H이며 ; Z는 SO3H, SH2NH2또는 CN이고 ; R7는 수소, C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C4알키닐이며 ; R8은 수소, C1내지 C4알킬, 카르복실 또는 카르복스아미도 또는 (CH2)pCH2H(여기에서, R7과 R9가 수소 또는 C1내지 C4알킬일 경우 p는 1 또는 2이다)이고 ; R9는 수소, C1내지 C4알킬 또는 CH2CO2H이며 ; R10은 에스테르보호그룹이고 ; 단 n이 0일때 R5는 수소이어야 하며, R7, R8및 R9모두가 수소는 아니다.
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